DE60203995T2

DE60203995T2 - Triazoloverbindungen als mmp-inhibitoren

Info

Publication number: DE60203995T2
Application number: DE60203995T
Authority: DE
Inventors: Charles Andrianjara; Henry Jacobelli; Bernard Gaudilliere; Francine Breuzard
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2001-02-14
Filing date: 2002-02-11
Publication date: 2005-09-22
Anticipated expiration: 2022-02-12
Also published as: MXPA03007249A; US20020151558A1; DE60203995D1; AR032677A1; HN2002000038A; WO2002064595A1; US6849637B2; EP1362048B1; JP2004521908A; ATE294805T1; CA2437588A1; BR0207270A; SV2002000875A; PA8539501A1; ES2239216T3; PE20020885A1; EP1362048A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclisierte Chinazoline, die zur Herstellung medizinaler Produkte zur Behandlung von Leiden geeignet sind, die eine Therapie mit einem Matrix-Metalloprotease-13 (MMP-13)-Inhibitor einschließt. Diese medizinalen Produkte sind insbesondere zur Behandlung bestimmter inflammatorischer Zustände, wie rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, ebenso wie bestimmter proliferativer Zustände, wie Krebs, geeignet.
Technologischer Hintergrund der Erfindung
Matrix-Metalloproteasen (MMPs) sind Enzyme, die an der Erneuerung des extrazellulären Matrixgewebes, z.B. Knorpel, Sehnen und Gelenke, beteiligt sind. MMPs bewirken die Zerstörung des extrazellulären Matrixgewebes, was in einem nicht-pathologischen physiologischen Zustand durch dessen simultane Regeneration kompensiert wird.
Unter normalen physiologischen Bedingungen wird die Aktivität dieser extrem aggressiven Peptidasen durch spezialisierte Proteine kontrolliert, die MMPs inhibieren, z.B. die Gewebeinhibitoren der Metallprotease (TIMPs).
In pathologischen Situationen findet ein irreversibler Abbau von Gelenkknorpel statt, wie es bei rheumatischen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, der Fall ist. Bei diesen Krankheitsbildern herrscht der Prozess des Knorpelabbaus vor, was zu einer Zerstörung des Gewebes führt und in einem Verlust der Funktion resultiert.
Mindestens zwanzig verschiedene Matrix-Metalloproteasen sind bis heute identifiziert worden, und sie werden in vier Gruppen unterteilt, den Kollagenasen, den Chelatinasen, den Stromelysinen und den MMPs vom Membran-Typ (MT-MMPs).
Matrix-Metalloprotease-13 (MMP-13) ist eine MMP vom Kollagenase-Typ, die die vorherrschende Kollagenase darstellt, die während der Osteoarthritis beobachtet wird, in deren Verlauf der Chondrozyt die Zerstörung des Knorpels steuert.
Ein lokales Gleichgewicht der Aktivitäten von MMPs und TIMPs ist für die Erneuerung der extrazellulären Matrix kritisch. Modifikationen dieses Gleichgewichts, die zu einem Überschuss an aktiven MMPs relativ zu ihrem Inhibitor führen, induzieren eine pathologische Zerstörung von Knorpel, was insbesondere bei rheumatoider Arthritis und bei Osteoarthritis beobachtet wird.
Im Stand der Technik besteht ein Bedarf für neue MMP-Inhibitoren, spezieller für MMP-13-Inhibitoren, um das Ungleichgewicht bei der Erneuerung von extrazellulärem Matrixgewebe zu verhindern und/oder zu korrigieren und Zustände, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, periodontale Erkrankungen, inflammatorische Darmerkrankung, Psoriasis, Multiple Sklerose, Herzinsuffiziens, Atherosklerose, Asthma, chronisches unspezifisches respiratorisches Syndrom (COPDs), altersbedingte Maculardegeneration (ARMD) und Krebs zu verhindern oder zu behandeln.
MMP-Inhibitorverbindungen sind bekannt. Die meisten dieser MMP-Inhibitoren sind nicht für nur eine MMP selektiv, wie z.B. diejenigen, die von Montana und Baxter (2000) oder von Clark et al. (2000) beschrieben worden sind.
Es besteht ein Bedarf im Stand der Technik für neue Inhibitoren, die gegenüber Matrix-Metalloprotease-13 aktiv sind, um das therapeutische Arsenal zu bereichern, das zur Behandlung von Krankheitsbildern eingesetzt werden kann, die mit der Zerstörung der extrazellulären Matrix und mit Krebs in Verbindung stehen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft cyclisierte Chinazoline der Formel (I)

worin:
W für N oder C-R₁ steht; wobei R₁ ausgewählt ist aus:
– einem Wasserstoffatom,
– OR₅, SR₅, wobei R₅ ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl und Aryl-(C₁-C₆)-alkyl,
– (C₁-C₆)-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Aryl, Heteroaryl und Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit (CH₂)p-OH oder (CH₂)p-NH₂ substituiert sind, in denen p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, X für N oder C-R₂ steht, wobei R₂ ausgewählt ist aus:
– einem Wasserstoffatom,
– NR₆R₇, OR₆, SR₆, wobei R₆ und R₇ identisch oder verschieden sind und aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl und Aryl-(C₁-C₆)-alkyl ausgewählt sind,
– (C₁-C₆)-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Aryl, Heteroaryl und Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit (CH₂)p-OH oder (CH₂)p-NH₂ substituiert sind, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, Y für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel, -NH und -N-(C₁-C₆)-Alkyl, Z für eine Gruppe steht, ausgewählt aus:
– Sauerstoff, Schwefel,
– und -NR₈, wobei R₈ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, und
– wenn Y Sauerstoff, Schwefel oder -N-(C₁-C₆)-Alkyl ist, Z gegebenenfalls für ein Kohlenstoffatom steht, das gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, aromatischem Heterocyclyl, nicht-aromatischem Heterocyclyl und Cycloalkyl, substituiert ist, n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 8 ist, Z₁ eine Gruppe -CR₉R₁₀ darstellt, wobei R₉ und R₁₀ identisch oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Halogen, NR₅R₁₁, OR₅, SR₅ und C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁ identisch oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₆)-Alkyl stehen, und
– wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthält,
– und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder einem Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, A für eine Gruppe steht, ausgewählt aus:
– einem aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Monocyclus, der 0 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und
– einem Bicyclus, bestehend aus zwei aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ringen, die identisch oder verschieden sein können und 0 bis 4 Heteroatome umfassen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, die Gruppe(n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -NO₂, -SCF₃, -CF₃, -OCF₃, -NR₅R₁₁, -OR₅, -SR₅, -SOR₅, -SO₂R₅, -(CH₂)_kSO₂NR₅R₁₁, -X₁(CH₂)_kC(=O)OR₅, -(CH₂)_kC(=O)OR₅, -X₁-(CH₂)_kC(=O)NR₅R₁₁, -(CH₂)_kC(=O)NR₅R₁₁ und -X₂-R₁₂, wobei:
– X₁ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel, gegebenenfalls substituiert mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen, und Stickstoff, substituiert mit Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl,
– k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist,
– R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl,
– X₂ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂-, einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Sauerstoffatomen, und einem Stickstoffatom, substituiert mit Wasserstoff oder einer (C₁-C₆)-Alkylgruppe,
– R₁₂ für einen aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl und Amino, und, wenn der Ring heterocyclisch ist, der dann 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, R₃ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus:
– Wasserstoff,
– (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆-Alkenyl), (C₂-C₆)-Alkinyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Amino, Cyano, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Cycloalkyl, -C(=O)NR₅R₁₁, -C(=O)OR₅, -OR₅ und SR₅, wobei R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, wie voranstehend hierin definiert sind,
– und der Gruppe der Formel:
– worin p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 8 ist,
– Z₂ für -CR₁₄R₁₅ steht, wobei R₁₄ und R₁₅, identisch oder verschieden, für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Phenyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Halogen, Amino, -OR₅, -NR₅R₁₁, -SR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁, identisch oder verschieden, wie voranstehend hierin definiert sind, und
– wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthält,
– und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₂ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann,
– B für eine Gruppe steht, ausgewählt aus:
– einem aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Monocyclus, der 0 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und
– einem Bicyclus, der aus zwei aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ringen besteht, die identisch oder verschieden sein können und 0 bis 4 Heteroatome umfassen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
– q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist,
– die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, (C₁-C₆)-Acyl, -(CH₂)_kNR₁₆R₁₇, -X₃-(CH₂)_kNR₁₆R₁₇, -N(R₁₆)C(=O)R₁₇, -N(R₁₆)C(=O)OR₁₇, -N(R₁₆)SO₂R₁₇, -N(SO₂R₁₆)₂, -OR₁₆, S(O)_k1R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, -X₃(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -X₃(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇ und -X₄-R₁₈, wobei:
– X₃ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Sauerstoffatomen, und Stickstoff, substituiert mit einem Wasserstoffatom oder einer (C₁-C₆)-Alkylgruppe,
– k für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 steht,
– k₁ für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht,
– R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl,
– X₄ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂- , einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen, und einem Stickstoffatom, substituiert mit einem Wasserstoffatom oder einer (C₁-C₆)-Alkylgruppe,
– R₁₈ für einen aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus und (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Oxo, Cyano, Tetrazol, -NR₅R₁₁ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁ wie voranstehend hierin definiert sind, und, wenn der Ring heterocyclisch ist, er 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
– R₁₉ für eine (C₁-C₆)-Alkylengruppe steht,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Inhibitoren, insbesondere als selektive Inhibitoren, des Enzyms Matrix-Metalloprotease-13 (MMP-13) nützlich.
Ebenso betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z, und A wie oben definiert sind, Y O ist und Z O ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7a):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7g) in Gegenwart einer Base umfasst:
worin hal ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, ist und worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
was die Verbindung der allgemeinen Formel (7c) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenso ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie oben definiert sind, Y O ist und Z -NR₈ ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7a):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7i):
worin R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
durch Aktivieren der Säurefunktion mit einem Aktivator, wie O-[(Ethoxycarbonyl)cyanomethylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TOTU), in Gegenwart von Diisopropylethylamin (DIPEA) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7d) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie voranstehend definiert sind.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenso ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie oben definiert sind, Y O ist und Z S ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7a):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7j):
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
durch Aktivieren der Säurefunktion mit einem Aktivator, wie TOTU, in der Gegenwart von DIPEA in einem Lösungsmittel, wie DMF, umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7e) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie oben definiert sind, Y O ist und Z O ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7b):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
mit der Verbindung der Formel (7h):
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
in der Gegenwart einer Base, wie Triethylamin (TEA), umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7c) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z, und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie oben definiert sind, Y O ist und Z -NR₈ ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7b)
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
mit der Verbindung der Formel (7i):
worin R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, in der Gegenwart einer Base, wie TEA, umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7d) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie oben definiert sind, Y O ist und Z S ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7b):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7j) umfasst:
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
was die Verbindung der allgemeinen Formel (7e) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie oben definiert sind, Y O ist und Z -CHRa ist, worin Ra für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, aromatischem Heterocyclyl, nicht-aromatischem Heterocyclyl und Cycloalkyl, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7b):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7k) umfasst:
worin Ra für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, aromatischem Heterocyclyl, nicht-aromatischem Heterocyclyl und Cyloalkyl, Hal für ein Halogenatom steht, und R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7f) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, Ra, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), in der W, X, R₃, R₄, n, m, Z, Z₁ und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, und Y S ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung (8a) ist, die für alle Verbindungen der Formeln (7c), (7d), (7e) und (7f) steht:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
mit Lawesson-Reagens oder P₂S₅ umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (8b) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie oben definiert sind, Y für NH steht und Z für O steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung (9a):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7h) umfasst:
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
was die Verbindung der allgemeinen Formel (9b) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, Z für -NR₈ steht und Y für NH steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung (9a):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7i) umfasst:
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind,
was die Verbindung der allgemeinen Formel (9c) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, Z für S steht und Y für NH steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung (9a):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7j) umfasst:
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, was die Verbindung der allgemeinen Formel (9d) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, Z für -CHRa steht, worin Ra für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, aromatischem Heterocyclyl, nicht-aromatischem Heterocyclyl und Cycloalkyl, und Y für N-Rb steht, wobei Rb eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung (7f):
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, und worin Ra wie hierin voranstehend definiert ist,
mit Rb-NH₂, wobei Rb für eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe steht, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (10a) ergibt, die einen speziellen Fall der Verbindungen der Formel (I) darstellt:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁, Ra, Rb und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Exzipiens umfasst.
Die Erfindung betrifft ebenso die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines medizinalen Produkts, das zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Leidens gedacht ist, wobei Therapie durch Inhibierung von Matrix-Metalloproteasen, und insbesondere von MMP-13, involviert ist, z.B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, periodontalen Erkrankungen, inflammatorischer Darmerkrankung, Psoriasis, Multipler Sklerose, Herzinsuffizienz, Atherosklerose, Asthma, chronischem unspezifischem respiratorischem Syndrom (COPDs), altersbedingter Maculardegeneration (ARMD) und Krebs.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Leidens, wobei Therapie durch Inhibierung von Matrix-Metalloproteasen, und insbesondere von MMP-13, involviert ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Konzentration einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten umfasst.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Anmelderin hat erfindungsgemäß neue Verbindungen identifiziert, die Matrix-Metalloprotease-Inhibitoren sind, und insbesondere hat sie neue Verbindungen identifiziert, die MMP-13-Inhibitoren sind.
Der Gegenstand der Erfindung sind somit cyclisierte Chinazoline der Formel (I):
worin W, X, Y, Z, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, gegebenenfalls die racemischen Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und ebenso die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen:
W für C-R₁ steht und X für N oder C-R₂ steht, wobei R₁ und R₂, identisch oder verschieden, aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind,
Y für O steht,
Z für ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe steht,
n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist,
Z₁ für eine Gruppe -CR₉R₁₀ steht, wobei R₉ und R₁₀, identisch oder verschieden, für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Halogen, -NR₅R₁₁, -OR₅, -SR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁, identisch oder verschieden, für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₆)-Alkyl stehen, und
– wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält,
– und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwassserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder einem Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann,
R₃, R₄ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind.
Die Erfindung betrifft ebenso Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R₃ für die Gruppe der Formel:

steht,
– in der p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist,
– Z₂ für -CR₁₄R₁₅ steht, wobei R₁₄ und R₁₅, identisch oder verschieden, für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, und, wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält,
– B für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl,
– q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist,
– die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₁₆R₁₇, -OR₁₆, -SO₂R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, -O(CH₂)_kC(=O)OR₁₆ (CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -O(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇ und -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, wobei k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl und R₁₉ für eine (C₁-C₆)-Alkylengruppe steht, W, X, Y, Z, Z₁, n, m, A und R₄ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind.

Die Erfindung betrifft ebenso die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen:

n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist,
Z₁ für eine Gruppe -CR₉R₁₀ steht, wobei R₉ und R₁₀ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, und
– wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält,
– und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ mit einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder einem Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann,
A für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist,
die Gruppe(n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₅R₁₁, -OR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl,
W, X, Y, Z und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind.

Spezieller betrifft die Erfindung ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), in der:

W für C-R₁ steht und X für N oder C-R₂ steht, wobei R₁ und R₂, identisch oder verschieden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl,
Y für O steht,
Z für ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe steht,
n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist,
Z₁ für eine Gruppe -CR₉R₁₀ steht, wobei R₉ und R₁₀, identisch oder verschieden, eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, und
– wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthält,
– und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann,
A für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist,
die Gruppe(n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₅R₁₁, -OR₅, SO₂R₅, -(CH₂)_kSO₂NR₅R₁₁, -X₁(CH₂)_kC(=O)OR₅, -(CH₂)_kC(=O)OR₅, -X₁-(CH₂)_kC(=O)NR₅R₁₁, -(CH₂)_kC(=O)NR₅R₁₁ und -X₂-R₁₂, worin:
– X₁ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und -NH,
– k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist,
– R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl,
– X₂ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂-, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist,
– R₁₂ für einen aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt ist/sind aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl und Amino, und, wenn der Ring heterocyclisch ist, er 1 bis 4 Heteroatome umfasst, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind;
R₃ für die Gruppe der Formel:
steht,
– worin p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 ist,
– Z₂ für -CR1₄R₁₅ steht, wobei R₁₄ und R₁₅, identisch oder verschieden, für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Phenyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Halogen, Amino, OR₅, SR₅ und -C(=O)OR₅, worin R₅ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert ist, und
– wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen umfasst,
– und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₂ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann,
– B für eine Gruppe steht, ausgewählt aus:
– einem aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Monocyclus, der 0 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und
– einem Bicyclus, der aus zwei aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ringen besteht, die identisch oder verschieden sein können und 0 bis 4 Heteroatome umfassen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
– q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist,
– die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₁₆R₁₇, -OR₁₆, -SO₂R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, -X₃(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -X₃(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇ und -X₄-R₁₈, wobei:
– X₃ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einer -NH-Gruppe,
– k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist,
– R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl,
– X₄ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂-, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist,
– R₁₈ für einen aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl und Amino, und, wenn der Ring heterocyclisch ist, er 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und
– R₁₉ für eine (C₁-C₆)-Alkylengruppe steht.

Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen:

W für C-R₁ steht und X für N oder C-R₂ steht, wobei R₁ und R₂, identisch oder verschieden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl,
Y für O steht,
Z für ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe steht,
n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist,
Z₁ eine Gruppe -CR₉R₁₀ darstellt, wobei R₉ und R₁₀, identisch oder verschieden, für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, und
– wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält,
– und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann,
A für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist,
die Gruppe(n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₅R₁₁, OR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl,
R₃ für die Gruppe der Formel:
steht,
– worin p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist,
– Z₂ für -CR₁₄R₁₅ steht, wobei R₁₄ und R₁₅, identisch oder verschieden, für eine Gruppe, ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, stehen, und
– wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält,
– und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₂ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann,
– B für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl,
– q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist,
– die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₁₆R₁₇, -OR₁₆, -SO₂R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, -X₃(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -X₃(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇ und -X₄-R₁₈, wobei:
– X₃ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einer -NH-Gruppe,
– k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist,
– R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl,
– X₄ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂-, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist,
– R₁₈ für einen aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl und Amino, und, wenn der Ring heterocyclisch ist, er 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und
– R₁₉ eine (C₁-C₆)-Alkylengruppe darstellt.

Die Erfindung betrifft auch ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin:

W für C-R₁ und X für N oder C-R₂ steht, wobei R₁ und R₂, identisch oder verschieden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl,
Y für O steht,
Z ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe darstellt,
n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist,
Z₁ eine Methylengruppe darstellt, und
– wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält,
– und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann,
A eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl,
m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist,
die Gruppe(n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₅R₁₁, -OR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl,
R₃ für die Gruppe der Formel:
steht,
– worin p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist,
– Z₂ für -CR₁₄R₁₅ steht, wobei R₁₄ und R₁₅ unabhängig voneinander für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, und, wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält,
– B für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl,
– q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist,
– die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₁₆R₁₇, -OR₁₆, -SO₂R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, O(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -O(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇ und -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇, wobei:
– k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist,
– R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl,
- R₁₉ für eine (C₁-C₆)-Alkylengruppe steht.

Die Erfindung betrifft auch ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin n gleich 1 ist.
Die Erfindung betrifft auch ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin Z₁ für eine Gruppe CR₉R₁₀ steht, wobei R₉ und R₁₀ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
Die Erfindung betrifft auch ein cylisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin A für einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Monocyclus oder eine 3,4-Methylendioxy phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen R₄, wie in der Verbindung der Formel (I) definiert, substituiert ist, steht.
Die Erfindung betrifft auch ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin A für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einer Gruppe R₄, wie in der Verbindung der Formel (I) definiert, substituiert ist.
Die Erfindung betrifft auch ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin A für eine Phenylgruppe steht, m gleich 1 ist und R₄ für eine Methoxygruppe oder ein Fluoratom steht.
Die Erfindung betrifft auch ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin A für eine 4-Pyridinylgruppe steht, und m gleich null ist.
Die Erfindung betrifft auch ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin Z für eine -NH-Gruppe steht und Y für ein Sauerstoffatom steht, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Erfindung betrifft auch ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin W für eine -CH-Gruppe steht und X für ein Stickstoffatom steht.
Die Erfindung betrifft auch ein cyclisiertes Chinazolin der allgemeinen Formel (I), worin R₃ für eine Gruppe der Formel:
steht,
worin p gleich 1 ist, Z₂ für eine Methylengruppe steht, B für eine Phenylgruppe steht, q zwischen 0 und einschließlich 1 liegt, R₁₃ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus -CN, -(CH₂)_k- C(=O)OR₁₆, -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇ und -(C=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇, wobei k, R₁₆, R₁₇ und R₁₉ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind.
Unter den voranstehend definierten Gruppen sind die folgenden Substituenten besonders bevorzugt:

– Halogen: F, Cl, Br und I, vorzugsweise F, Br und Cl,
– (C₁-C₆)-Alkyl: linear oder verzweigt, wobei es 1 bis 6, und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
– Halogen-(C₁-C₆)-alkyl: Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, und vorzugsweise Trihalogenmethyl;
– (C₁-C₆)-Alkoxy: linear oder verzweigt, das 1 bis 6, und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
– (C₂-C₆)-Alkenyl: das 2 bis 6, und vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Allyl;
– (C₂-C₆)-Alkinyl: das 2 bis 6, und vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise Propargyl;
– Aryl: ein Monocyclus oder Bicyclus, der 5 bis 10, und vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
– Heteroaryl: Aryl, wie hierin voranstehend definiert, worin eines bis vier Kohlenstoffatome durch ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt ist/sind. Beispiele derartiger Gruppen, die ein Heteroatom enthalten, sind unter anderem Furyl, Thienyl und Pyridyl.
– Heterocyclus: dieser Begriff umfasst das oben definierte Heteroaryl, teilweise hydriertes Heteroaryl und Cycloalkyl, worin ein bis vier Kohlenstoffatome durch ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, ersetzt ist/sind.
– Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei Alkyl 1 bis 6, und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und Aryl 5 bis 10, und vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält;
– Cycloalkyl: Monocyclus oder Bicyclus, der 3 bis 10, und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
– Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei Alkyl 1 bis 6, und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und Cycloalkyl 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält;
– eine Mehrfachbindung bedeutet eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen.

Unter den Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, sind die folgenden Verbindungen:
Benzyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxylat,
4-Pyridylmethyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxylat,
N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid,
N-(4-Pyridylmethyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid,
N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-imidazol[1,2-α]chinazol-7-ylcarboxamid,
N-(4-Pyridylmethyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-imidazol[1,2-α]chinazol-7-ylcarboxamid,
N-(4-Methoxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-7-carboxamid,
N-[3-(4-Pyridylsulphanyl)propyl]-4-benzyl-5-oxy-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo-[4,3-α]chinazolin-7-carboxamid,
N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-(4-cyanobenzyl)-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid,
Methyl-4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoat,
Methyl-4-{7-[(4-methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoat,
Methyl-4-{7-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoat,
(2-Dimethylaminoethyl)-4-[7-(4-fluorbenzylcarbamoyl)-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl]benzoat,
4-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid,
N-(Pyridin-4-ylmethyl)-4-(4-cyanobenzyl)-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid,
Methyl-(4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenylacetat,
Methyl-(4-{7-[(4-methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)acetat,
Methyl-(4-{7-[(pyridin-4-yl)methylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)acetat,
N-(Pyridin-4-ylmethyl)-4-[3-(pyridin-4-yl)-2-propen-1-yl]-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid,
4-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid,
4-{7-[(4-Methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure,
4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure,
4-{7-[(Pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure,
4-{7-[(4-Fluor)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure,
(4-{7-[(4-Methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure,
(4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure, und
(4-{7-[(Pyridin-4-yl)methylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure.
Unter den voranstehend aufgeführten Verbindungen sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt:
Benzyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxylat,
4-Pyridylmethyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxylat,
N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid,
N-(4-Methoxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-7-carboxamid,
N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-(4-cyanobenzyl)-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid,
Methyl-4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoat,
Methyl-4-{7-[(4-methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoat,
4-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-7-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid,
Methyl-(4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)acetat,
Methyl-(4-{7-[(4-methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)acetat,
4-{7-[(4-Methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure,
4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure,
4-{7-[(Pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure,
4-{7-[(4-Fluor)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure,
(4-{7-[(4-Methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure,
(4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure, und
(4-{7-[(Pyridin-4-yl)methylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I). Einen Übersichtsartikel der pharmazeutisch annehmbaren Salze findet man in J. Pharm. Sci., 1977, Bd. 66:1–19. Jedoch bedeutet der Ausdruck "pharmakologisch annehmbare Salze einer Verbindung der Formel (I) mit einer basischen Funktion" die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I), die aus nicht-toxischen Mineralsäuren oder organischen Säuren gebildet werden, wie z.B. die Salze der Bromwasserstoffsäure, der Chlorwasserstoffsäure, der Schwefelsäure, der Phosphorsäure, der Salpetersäure, der Essigsäure, der Bernsteinsäure, der Weinsäure, der Zitronensäure, der Maleinsäure, der Hydroxymaleinsäure, der Benzoesäure, der Fumarsäure, der Toluolsulfonsäure, der Isethionsäure und dergleichen. Die verschiedenen quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls in dieser Kategorie von erfindungsgemäßen Verbindungen eingeschlossen. Zusätzlich bedeutet der Ausdruck "pharmakologisch annehmbare Salze einer Verbindung der Formel (I) mit einer Säurefunktion" die herkömmlichen Salze der Verbindungen der Formel (I), die aus nicht-toxischen Mineralbasen oder organischen Basen gebildet werden, wie z.B. den Hydroxiden von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen (Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium), Aminen (Dibenzylethylendiamin, Trimethylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Benzylamin und dergleichen) oder quaternären Ammoniumhydroxiden, wie Tetramethylammoniumhydroxid.
Wie voranstehend erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Matrix-Metalloprotease-Inhibitoren, und insbesondere Inhibitoren des Enzyms MMP-13.
In dieser Hinsicht wird ihre Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen oder Leiden empfohlen, wobei eine Therapie durch MMP-13-Inhibierung involviert ist. Beispielsweise kann die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen während der Behandlung eines Krankheitszustandes empfohlen werden, bei dem eine Zerstörung des extrazellulären Matrixgewebes involviert ist, und am speziellsten während der Behandlung von Krankheitszuständen, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, periodontalen Erkrankungen, inflammatorischer Darmerkrankung, Psoriasis, Multipler Sklerose, Herzinsuffiziens, Atherosklerose, Asthma, chronischem unspezifischen respiratorischen Syndrom (COPD), altersbedingter Maculadegeneration (ARMD) und Krebs.
Selektivität der Verbindungen der Formel (I) für das Enzym MMP-13
Die meisten der im Stand der Technik beschriebenen Matrix-Metalloprotease-Inhibitoren sind nicht-selektive Inhibitoren, die dazu in der Lage sind, gleichzeitig mehrere Matrix-Metalloproteasen zu inhibieren. Beispielsweise inhibieren Verbindungen, wie CGS-27.023A und AG-3340 (Montana und Baxter (2000)) gleichzeitig MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 und MMP-13, d.h., diese Verbindungen des Standes der Technik inhibieren gleichzeitig MMPs vom Kollagenase-, Gelatinase- und Stromelysin-Typ.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist gezeigt worden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) selektive MMP-13-Inhibitoren darstellen.
Der Ausdruck "selektiver Inhibitor" von MMP-13 bedeutet eine Verbindung der Formel (I), deren IC₅₀-Wert für MMP-13 mindestens 5-mal geringer ist als der für eine von MMP-13 verschiedene Matrix-Metalloprotease gemessene IC₅₀ Wert, und vorzugsweise mindestens 10-mal, 15-mal, 20-mal, 30-mal, 40-mal, 50-mal, 100-mal oder 1000-mal, geringer ist als der für eine von MMP-13 verschiedene Matrix-Metalloprotease gemessene IC₅₀-Wert.
Der Ausdruck "von MMP-13 verschiedene Matrix-Metalloprotease" bedeutet vorzugsweise eine MMP, die aus MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 und MMP-14 ausgewählt ist.
Insbesondere ist gemäß der vorliegenden Erfindung gezeigt worden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), und spezieller die Familie von Verbindungen, die als Beispiele in der vorliegenden Beschreibung angegeben ist, einen IC₅₀-Wert für das Enzym MMP-13 besitzen, der im Allgemeinen 1000-mal geringer ist als der Wert ihrer IC₅₀ Werte für andere Matrix-Metalloproteasen, insbesondere für MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 und MMP-14.
Daraus resultiert, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Leiden besonders nützlich sind, die hauptsächlich mit einem physiologischen Ungleichgewicht zwischen den MMP-13-Enzymen und deren Inhibitoren in natürlichem Gewebe in Verbindung stehen.
PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNG DER VERBINDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie voranstehend definiert, und ein pharmazeutisch annehmbares Exzipiens umfasst.
Die Erfindung betrifft ebenso die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie voranstehend definiert, zur Herstellung eines medizinalen Produkts, das zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Leidens gedacht ist, wobei eine Therapie durch Inhibierung von Matrix-Metalloproteasen involviert ist, und insbesondere zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Leidens, wobei eine Therapie durch Inhibierung der Matrix-Metalloproteasen vom Typ 13 (MMP-13) involviert ist.
Eine MMP-13-Inhibitorverbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung ist besonders zur Behandlung aller Krankheitszustände von Nutzen, die durch einen Abbau des extrazellulären Matrixgewebes hervorgerufen worden sind, und spezieller zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, periodontaler Erkrankung, inflammatorischer Darmerkrankung, Psoriasis, Multipler Sklerose, Herzinsuffiziens, Atherosklerose, Asthma, chronischem unspezifischen respiratorischen Syndrom (COPD), altersbedingter Maculadegeneration (ARMD) und Krebs.
In einer ganz bevorzugten An und Weise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie gemäß der vorliegenden Erfindung definiert ist, eingesetzt um Arthritis, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, zu behandeln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der Form von Zusammensetzungen verabreicht, die für die Natur und die Schwere des zu behandelnden Leidens geeignet sind. Die tägliche Dosierung beim Menschen liegt üblicherweise zwischen 2 mg und 1 g des Produkts, die bei einer oder mehreren Dosierungseinnahmen absorbiert werden können. Die Zusammensetzungen werden durch Verfahren hergestellt, die dem Fachmann auf diesem Gebiet geläufig sind, und sie umfassen im Allgemeinen 0,5 Gew.-% bis 60 Gew.-% des aktiven Wirkstoffs (Verbindung der Formel I) und 40 Gew.-% bis 99,5 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Vehikels.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden somit in Formen hergestellt, die mit dem gewünschten Weg der Verabreichung kompatibel sind. Beispielsweise können die folgenden pharmazeutischen Formen ins Auge gefasst werden, obwohl die im Folgenden angegebene Liste nicht beschränkend ist:
1) Formen zur oralen Verabreichung
Trinkbare Lösungen, Suspensionen, Briefchen mit Pulver für eine trinkbare Lösung, Briefchen mit Pulver für eine trinkbare Suspension, magenresistente Gelkapseln, Formen zur verzögerten Freisetzung, Emulsionen, HPMR-Kapseln oder -Gelkapseln oder unter der Zunge zu schmelzende Lyophilisate.
2) Formen zur parenteralen Verabreichung
Intravenöser Weg:
Wässrige Lösungen, Wasser/Cosolvens/Lösungen, Lösungen, die ein oder mehrere solubilisierende Mittel verwenden, kolloidale Suspensionen, Emulsionen, nanopartikuläre Suspensionen, die zur Injektion von Formen mit verzögerter Freisetzung, dispergierten Formen und Liposomen eingesetzt werden können.
Subkutaner/intramuskulärer Weg:
Zusätzlich zu den Formen, die intravenös eingesetzt werden können und die ebenso für die subkutanen und intramuskulären Wege eingesetzt werden können, können auch andere Typen von Formen, wie Suspensionen, dispergierte Formen, Gele mit verzögerter Freisetzung und Implantate mit verzögerter Freisetzung, eingesetzt werden.
3) Formen zur topischen Verabreichung:
Unter den gängigsten topischen Formen, die unterschieden werden, befinden sich Cremes, Gele (wässrige Phasen, die mit Polymeren geliert worden sind), Pflaster, die direkt auf die Haut aufzuklebende Verbandmaterialien sind und die zur Behandlung von Dermatose ohne perkutane Penetration der aktiven Substanz eingesetzt werden können, Sprays, Emulsionen und Lösungen.
4) Formen zur pulmonalen Verabreichung:
Formen, wie Lösungen für Aerosole, Pulver für Inhalatoren und andere geeignete Formen werden in dieser Kategorie unterschieden.
5) Formen zur nasalen Verabreichung:
Dies betrifft hierin insbesondere Lösungen für Tropfen.
6) Formen zur rektalen Verabreichung:
Suppositorien und Gele werden unter anderem ausgewählt.
Ebenso ist es möglich, die Verwendung von Formen ins Auge zu fassen, die die Verabreichung ophthalmischer Lösungen oder die vaginale Verabreichung des aktiven Wirkstoffs gestatten.
Eine andere wichtige Kategorie der pharmazeutischen Form, die im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, betrifft Formen zur Verbesserung der Löslichkeit des aktiven Wirkstoffs. Beispielsweise kann man ins Auge fassen, wässrige Lösungen von Cyclodextrin und spezieller Formen, die Hydroxypropyl-β-cyclodextrin umfassen, zu verwenden. Ein detaillierter Überblick über diese An von pharmazeutischer Form wird in dem Artikel geboten, der unter der Literaturstelle Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142–1169, 85, (11), 1996, veröffentlicht ist und auf den in der vorliegenden Patentanmeldung expressis verbis Bezug genommen wird.
Die verschiedenen pharmazeutischen Formen, die oben empfohlen worden sind, sind im Detail in dem Buch "Pharmacie galénique" von A. Lehir (veröffentlicht von Masson, 1992 (6. Auflage)) beschrieben, auf das in der vorliegenden Patentanmeldung expressis verbis Bezug genommen wird.
VERFAHREN ZUR SYNTHESE VON INTERMEDIATVERBINDUNGEN, DIE ZUR HERSTELLUNG EINES CYCLISIERTEN CHINAZOLINS DER FORMEL (I) NÜTZLICH SIND
A. Erstes Verfahren
Dieses Verfahren ermöglicht es, die Synthese von Intermediatverbindungen zu erreichen, die in der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nützlich sind, in der W für C-R, steht, X für N steht, und R₁, R₃, R₄, Y, Z, Z₁, n, m und A wie allgemeiner in der vorliegenden Beschreibung definiert sind.
Dieses Verfahren wird im nachfolgenden Schema 1 veranschaulicht:
Schema 1
Im voranstehenden Schema 1 steht T₁ für eine austauschbare Gruppe, z.B. Brom, oder eine Schutzgruppe, wie z.B. COOEt, und T₂ steht für eine Gruppe, die aus Aryl, Alkyl und Cycloalkyl ausgewählt ist.
In diesem Verfahren wird das 2-Hydrazino-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1a) in einer ersten Stufe mit einem Alkylcarbonsäure-, Cycloalkylcarbonsäure- oder Arylcarbonsäurechlorid (oder gegebenenfalls einem Phosgen-Derivat) gekoppelt, was das entsprechende Hydrazidintermediat ergibt, das in einer zweiten Stufe in ein 1-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl- (oder ggf. Hydroxyl)-triazolo[4,3-α]chinazolin-5-on (1b) durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungs mittel cyclisiert wird. Es versteht sich natürlich, dass das Säurechloridreagens T₂-OOCl durch ein reaktives Derivat der Säure, z.B. einen Orthoester, ersetzt werden kann.
Das Verfahren zur Synthese der Intermediatverbindungen (1a) ist in der unter der Nr. WO 00/666584 veröffentlichten PCT-Patentanmeldung offenbart.
B. Verfahren 2
Dieses Verfahren bildet ebenso ein Verfahren zur Synthese von Intermediaten, die in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sind, wobei W für C-R₁ steht, X für N steht und R₁, R₃, R₄, Y, Z, Z₁, n, m und A wie allgemeiner in der vorliegenden Beschreibung definiert sind.
Dieses Verfahren wird im folgenden Schema 2 dargestellt.
Schema 2
Methyl-4-aminoisophthalat (2a) wird mit Benzylisothiocyanat in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Essigsäure, behandelt, was 3-Benzyl-6-(methoxycarbonyl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-on (2b) ergibt. Diese Verbindung wird in einem refluxierenden Alkohol in der Gegenwart von Hydrazinhydrat erwärmt, was das entsprechende Hydrazin ergibt, das wiederum durch Umsetzung mit einem Carbonsäure-Derivat R1COOH (z.B. einem Säurechlorid oder einem Orthoester) cyclisiert wird. Das erhaltene 4-Benzyl-7-(methoxycarbonyl)-4,5-dihydrotriazolo[4,3-α]chinazolin-5-on (2d) wird unter Verwendung von Aluminiumchlorid in Benzol an N4 debenzyliert, und das intermediäre sekundäre Lactam wird nachfolgend mit einem Halogenid in der Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, substituiert. Das erhaltene N-substituierte Analogon (2f) wird dann hydrolysiert, vorzugsweise in einem sauren Medium, was die entsprechende Säure (2g) ergibt, die nachfolgend einer Kupplungsreaktion vom Peptid-Typ unterzogen werden kann.
Zur Synthese bestimmter Verbindungen kann die Reihenfolge der Stufen in dem obigen Verfahren modifiziert werden. Wenn beispielsweise R₃ para-Cyanobenzyl ist, wird Stufe 5 zuletzt durchgeführt, weil die para-Cyanobenzylgruppe den Bedingungen von Stufe 6 nicht standhalten würde.
C. Verfahren 3
Dieses Verfahren erlaubt die Herstellung von Intermediatverbindungen, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sind, wobei W für C-R₁ steht, X für C-R₂ steht und R₁, R₂, R₃, R₄, Y, Z, Z₁, n, m und A wie allgemeiner in der vorliegenden Beschreibung definiert sind.
Dieses Verfahren wird im nachfolgenden Schema 3 veranschaulicht:
Schema 3
3-Benzyl-6-brom-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-on (3a) wird in Abhängigkeit vom Fall mit einem 2-Aminoacetal oder einem 2-Aminoketon in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, in der Gegenwart eines Peroxids zur Initiierung der Oxidation des Ausgangs-Thiols und zu seiner Umwandlung in Abhängigkeit von den Umständen in eine besser austauschbare Gruppe behandelt. Das erhaltene Intermediat-Aminoketon (3d) oder Aminoacetal (3b) wird leicht in der Gegenwart einer Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Isopropanol, in das 4-Benzyl-6-brom-4,5-dihydroimidazolo[1,2-α]chinazolin-5-on (3c) oder (3e) in Abhängigkeit vom gewünschten Substitutionsgrad cyclisiert. Das Bromatom in 7-Stellung kann dann nachfolgend gegen eine mögliche Carboxylfunktion (siehe beispielsweise Schema 5) ausgetauscht werden.
D. Verfahren 4
Dieses Verfahren gestattet die Synthese von Intermediatverbindungen, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sind, in denen W für N steht, X für C-R₂ steht und R₂, R₃, R₄, Y, Z, Z₁, n, m und A wie allgemeiner in der vorliegenden Beschreibung definiert sind.
Dieses Verfahren wird im folgenden Schema 4 veranschaulicht:
Schema 4
5-Brom-2-hydrazinobenzoesäure (4a) wird mit einem Alkyl-N-cyanoimidat behandelt, was in einer einzigen Stufe das 4-Benzyl-6-brom-4,5-dihydrotriazolo[2,3-α]chinazolin-5-on (4b) ergibt. Diese Verbindung wird mit einem Halogenid in der Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, substituiert, was das N4-substituierte Analogon (4c) ergibt. Das Bromatom in 7-Stellung kann dann nachfolgend gegen eine mögliche Carboxylfunktion ausgetauscht werden (siehe beispielsweise Schema 5).
E. Verfahren 5
Dieses Verfahren veranschaulicht eine bevorzugte Ausführungsform von Intermediatstufen zur Synthese einer Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, wodurch der Substituent R₃ in einige der Intermediatverbindungen eingeführt wird, deren Herstellung durch die voranstehend beschriebenen Verfahren 1 bis 4 oder durch das nachfolgende Schema 5 veranschaulicht wird.
Dieses Verfahren zur Synthese von Intermediatverbindungen in der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegende Erfindung wird im folgenden Schema 5 veranschaulicht.
Schema 5
Im voranstehenden Schema 5 steht T₃ für (C₁-C₆)-Alkyl.
4-Benzyl-7-brom-4,5-dihydrotriazolo[4,3-α]chinazolin-5-on, -triazolo[2,3-α]chinazolin-5-on oder -imidazo[4,3-α]chinazolin-5-on (5a) wird durch eine Austauschreaktion mit Kupfercyanid in einem Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidinon, in das entsprechende 7-Cyano-Derivat (5b) umgewandelt. Die Nitrilfunktion wird in saurem Medium, z.B. in der Gegenwart von Schwefelsäure, hydrolysiert, und die erhaltene Carbonsäure (5c) wird nachfolgend mit einem Alkohol in saurem Medium zu (5d) verestert. Dieses Intermediat wird dann mit Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie Benzol, an N4 debenzyliert und in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon, mit einem Halogenid substituiert, was Verbindung (5f) ergibt.
Der Ester (5f) wird schließlich im sauren Medium zur entsprechenden Carbonsäure (5g) hydrolysiert.
Die ersten beiden Stufen des voranstehenden Schemas 5 finden auch für die oben beschriebenen Intermediate Anwendung, in denen R₃ bereits eingeführt worden ist.
F. Verfahren 6
Dieses Verfahren gestattet die Synthese von Intermediatverbindungen, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sind, wobei W für N steht, X für N steht und R₃, R₄, Y, Z, Z₁, n, m und A wie allgemeiner in der vorliegenden Beschreibung definiert sind.
Schema 6
Das Verfahren zur Synthese von Intermediatverbindungen (6a) ist in der unter WO 00/66584 veröffentlichten PCT-Patentanmeldung offenbart.
Die Gruppe T₄ stellt eine Schutzgruppe, z.B. CO₂Me, oder eine austauschbare Gruppe, z.B. ein Halogenatom, dar.
Das Chinazolin-4-on (6a) kann in das 4,5-Dihydrotriazolo[4,5-α]chinazolin-5-on (6b) durch Einwirken von Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Natriumazid in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, umgewandelt werden.
Anstelle der angegebenen Reagentien können Phosphorpentachlorid und Trimethylsilylazid ebenso zur Durchführung dieser Cyclisierung eingesetzt werden.
VERFAHREN ZUR SYNTHESE DER VERBINDUNGEN DER FORMEL (I)
A. Verfahren 1
Dieses Verfahren gestattet die Synthese von Verbindungen der Formel (I), in der Y ein Sauerstoffatom ist und W, X, R₃, R₄, Z, Z₁, n, m und A wie allgemeiner in der vorliegenden Beschreibung definiert sind.
Dieses erste Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I) wird im folgenden Schema 7 veranschaulicht:
Schema 7
Im voranstehenden Schema 7 steht hal für ein Halogenatom, R₈ für ein Wasserstoffatom, eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe, eine Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe, R_a steht für ein Wasserstoffatom, eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe, einen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus oder eine Cycloalkylgruppe, und R steht für die Gruppe
worin A, R₄, Z₁, m und n wie in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) definiert sind.
4-Benzyl-7-brom-4,5-dihydrotriazolo[4,3-α]chinazolin-5-on, -triazolo[2,3-α]chinazolin-5-on oder -imidazo[4,3-α]chinazolin-5-on (5a), die in 4-Position einen R₃-Substituenten tragen (7a), können in den entsprechenden Ester (7c) oder das entsprechende Amid (7d) durch die Direktmethode A umgewandelt werden, d.h., Kuppeln mit einem Halogenid in der Gegenwart einer Base oder Aktivierung der Säurefunktion, beispielsweise mit TOTU in der Gegenwart von DIPEA und nachfolgendes Verdrängen der aktivierten Funktion mit einem Amin; der Ester (7c), das Amid (7d), die Thiosäure (7e) oder das Keton (7f) können ebenso durch eine indirekte Methode B erhalten werden: Die Säure wird in das Säurechlorid (7b) durch Umsetzung mit Thionylchlorid umgewandelt, und diese Verbindung wird daraufhin entweder mit einem Alkohol, was den Ester (7c) ergibt, oder mit einem Amin, was das Amid (7d) ergibt, oder mit einem Thiol, was den Thioester (7e) ergibt, oder mit einem Organomagnesiumreagens, was das Keton (7f) ergibt, umgesetzt werden.
B. Syntheseverfahren 2
Das zweite bevorzugte Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung gestattet die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen Y für S steht und W, X, R₃, R₄, Z, Z₁, m, n und A wie allgemeiner in der vorliegenden Beschreibung definiert sind.
Dieses Verfahren besteht im Wesentlichen in der Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der Y für O steht, mit einem geeigneten Reagens, beispielsweise mit Lawesson's Reagens.
Dieses Verfahren ist im folgenden Schema 8 veranschaulicht:
Schema 8
4,5-Dihydrotriazolo[4,3-α]chinazolin-5-on, Triazolo[2,3-α]chinazolin-5-on oder Imidazolo[4,3-α]chinazolin-5-on, die eine oxygenierte Funktion in 7-Stellung tragen (8a; Z = C, O, N) können in das Schwefel-enthaltende Analogon (8b) durch Umsetzung mit einem Reagens, wie P₂S₅ oder Lawesson's Reagens, umgewandelt werden.
C. Syntheseverfahren 3
Gemäß diesem dritten Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (I) wird eine Verbindung der Formel (I) hergestellt, in der Y für NH steht, Z für O, N oder S steht, und W, X, R₃, R₄, Z₁, m, n und A wie allgemeiner in der vorliegenden Beschreibung definiert sind.
Dieses dritte Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I) wird in den folgenden Schemata 9 und 10 veranschaulicht:
Schema 9
In dem voranstehenden Schema 9 steht hal für ein Halogenatom und R₈ steht für ein Wasserstoffatom, eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe, eine Aryl-(C₁-C₆)-alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe.
4,5-Dihydrotriazolo[4,3-α]chinazolin-5-on, Triazolo[2,3-α]chinazolin-5-on oder Imidazolo[4,3-α]chinazolin-5-on, die eine Nitrilfunktion in 7-Stellung tragen (9a), können in das entsprechende Imidad (9b) durch Zugabe eines Alkohols R-OH zur Nitrilfunktion, in das entsprechende Amidin (9c) durch Zugabe eines Amins R-NH-R₈ zur Nitrilfunktion, in das Thioimidad durch Zugabe eines Thiols R-SH zur Nitrilfunktion oder in das Imin durch Zugabe eines Organomagnesiumreagens umgewandelt werden.
Die nach dem in Schema 9 beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen können mit einer Gruppe R-X, wobei R eine (C₁-C₆)-Alkylgruppe ist und X eine austauschbare Gruppe, wie ein Halogenatom, ist, in der Gegenwart einer Base umgesetzt werden, was eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ergibt, in der Y für N-R steht.
Schema 10
In dem voranstehenden Schema steht R für eine Niederalkylgruppe und R_a steht für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, einen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus oder eine Cycloalkylgruppe.
Die vorliegende Erfindung wird ebenso, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, durch die folgenden Beispiele erläutert:
BEISPIELE
Beispiel 1
Benzyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxylat
Intermediat der allgemeinen Formel (5b)
1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-7-cyano-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
26,5 g (0,08 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-7-brom-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-5-on (Intermediat der allgemeinen Formel (5a)) und 12,15 g (0,14 mol) Kupfercyanid werden in 250 ml N-Methylpyrrolidinon in einen Reaktor eingebracht, der mit einem Rührsystem und einem Kühler versehen ist, der mit einem Kaliumhydroxid-Schutzrohr ausgestattet ist. Das erhaltene Gemisch wird gerührt, allmählich auf 220°C erwärmt und nachfolgend 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach teilweisem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft; der erhaltene Rückstand wird zwischen verdünntem, wässrigen Ammoniak und Methylenchlorid verteilt, und das unlösliche Material in den beiden Phasen wird nach mehrmaligem Waschen mit wässrigem Ammoniak und Methylenchlorid durch Filtration entfernt. Die organische Phase wird nach dem Absetzenlassen abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Der verbleibende Feststoff wird in 50 ml Ethanol aufgenommen, und das unlösliche Material rotationsfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was 15,75 g ergibt und nach DC rein ist.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel:
Ausbeute = 65%
DC (CH₂Cl₂ 95/CH₃OH 5): Rf = 0,75
Intermediat der allgemeinen Formel (5c)
1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]-5-oxochinazolin-7-ylcarbonsäure
Eine Lösung aus 150 ml konzentrierter Schwefelsäure in 150 ml Wasser wird in einem mit einem Rührer und einem Kühler versehenen Rundkolben hergestellt, während mit einem Eisbad extern gekühlt wird. 7,0 g (0,023 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-7-cyano-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-5-on (Intermediat der allgemeinen Formel (5b)) werden zugesetzt und das Gemisch nachfolgend unter Rühren 2 h 30 min refluxiert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, und 500 ml eiskaltes Wasser werden zu der erhaltenen sauren Lösung gegeben. Das Präzipitat wird abfiltriert, mehrere Male mit Wasser bis zum Erreichen eines neutralen pH-Werts gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 5,1 g eines Feststoffs ergibt.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Ausbeute = 69%
Die Synthese des Beispiels 1 wurde gemäß den zwei in Schema 7 beschriebenen Methoden durchgeführt:
METHODE A
0,64 g (0,002 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]-5-oxochinazolin-7-ylcarbonsäure werden in 100 ml DMF in einen mit einem Kühler und einem Magnetrührer versehenen Reaktor eingebracht. 0,276 g (0,02 mol) K₂CO₃ werden zugesetzt, und das Gemisch wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt.
0,342 g (0,002 mol) Benzylbromid werden daraufhin zugesetzt, das Gemisch auf 100°C erwärmt und daraufhin 15 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat aufgenommen; der unlösliche Feststoff in den beiden Phasen wird abfiltriert, mit Wasser und einer zusätzlichen kleinen Menge an Ethylacetat gewaschen und daraufhin unter Vakuum getrocknet, was 0,45 g Rohprodukt ergibt (55% der theoretischen Menge).
Dieses Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule gereinigt, wobei mit einem Gemisch aus CH₂Cl₂ 99/CH₃OH 1 eluiert wird: 0,2 g der Verbindung werden erhalten, die gemäß DC rein ist.
Eine Umkristallisierung aus Acetonitril ergab farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von:
Smp. (Tottoli) = 221°C
DC (CH₂Cl₂ 98/CH₃OH2): Rf = 0,4
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 5,4 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,3–7,55 (m, 10H), 8,35 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
Elementaranalyse (%):
Berechnet: C 70,23; H 4,42; N 13,65; O 11,69
Gefunden: C 69,81; H 4,32; N 13,58; O 11,92
METHODE B
0,24 g (0,00075 mol) 4-Benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]-5-onchinazol-7-ylcarbonsäure als Suspension in 15 ml CHCl₃ werden in einen mit einem Rührsystem, einem Kühler und ei nem Stickstoffeinlass ausgestatteten Reaktor eingebracht und daraufhin unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,35 ml (0,00 45 mol) Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden lang unter Rühren auf die Rückflusstemperatur des Reagenses erwärmt. Nach dem gesamten Verdampfen des Überschusses an Thionylchlorid unter Vakuum wird eine Lösung von 0,116 ml (0,0011 mol) Benzylalkohol und 0,17 ml (0,0011 mol) Triethylamin in 15 ml CHCl₃ zugesetzt, und das Rühren wird dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, durch Absetzen von der wässrigen Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an einer Silicasäule gereinigt, wobei mit einem CH₂Cl₂ (99)/CH₃OH (1)-Gemisch eluiert wird, was 0,1 g der Verbindung ergibt, die laut DC (Rf = 0,4; Eluens: CH₂Cl₂ 98/CH₃OH₂) rein ist.
Ausbeute: 33%
Beispiel 2
4-Pyridylmethyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxylat
Die Verbindung des Beispiels 2 wird gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode unter Verwendung von 4-Brommethylpyridin in Stufe A hergestellt.
Ausbeute = 46%
Smp. (Tottoli) = 232°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 5,4 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,25–7,4 (m, 3H), 7,45–7,55 (m, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,65 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Beispiel 3
N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo(4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid
0,32 g (0,001 mol) 4-Benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarbonsäure werden in einem vor Feuchtigkeit geschützten Reaktor, der mit einem Rührsystem und einem Thermometer ausgestattet ist, in 15 ml trockenem DMF gelöst. 0,124 ml (0,001 mol) 3,4-Methylendioxybenzylamin und 0,328 g (0,001 mol) TOTU werden dann zugesetzt, das Gemisch wird gerührt, die erhaltene Lösung wird auf 0–5°C abgekühlt, und dann werden 0,258 mg (0,002 mol) DIPEA zugesetzt. Die Lösung wird für ein paar Minuten unter kalten Bedingungen und dann 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt, mit einer geringen zusätzlichen Menge an CH₂Cl₂ gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was 0,35 g der rohen Verbindung ergibt (77% der theoretischen Menge).
0,3 g dieses Produkts werden aus Dioxan umkristallisiert, was 0,15 g Produkt ergibt, das laut DC (Rf = 0,35; Eluens: CH₂Cl₂ (80)/CH₃OH (20)) rein ist.
Smp. (Tottoli) = 273°C (Zers.)
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 4,45 (d, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8–7,0 (m, 3H), 7,25–7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,35 (t, 1H), 9,6 (s, 1H).
Beispiel 4:
N-(4-Pyridylmethyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid
Die Verbindung von Beispiel 4 wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 4-Pyridylmethylamin, hergestellt.
Ausbeute = 50%
Smp. (Tottoli) = 273°C (Zers.)
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 4,5 (d, 2H), 5,4 (d, 2H), 7,3–7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,5 (d, 2h), 8,8 (s, 1H), 9,5 (t, 1H), 9,6 (s, 1H).
Beispiel 5
N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-imidazo[1,2-α]chinazol-7-ylcarboxamid
Intermediat der allgemeinen Formel (3d)
1,2,3,4-Tetrahydro-3-benzyl-6-brom-2-[N-(2,2-dimethoxyethyl)imino]-4H-chinazolin-4-on
6,4 g (0,0184 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-benzyl-6-brom-2-thioxo-4H-chinazolin-4-on, 10,1 ml (0,092 mol) von 2-Aminoacetaldehyddimethylacetal und 8,3 ml (0,0645 mol) wässriges, 70%iges t-Butylhydroperoxid werden in 575 ml trockenem Ethanol in einen Rundkolben eingebracht, der mit einem Rührer und einem mit einem Kaliumhydroxid-Schutzröhrchen versehenen Kühler ausgestattet ist. Die Suspension wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Neutralisierung eines verbleibenden Überschusses an Peroxiden wird wässrige Kaliummetabisulfitlösung zugesetzt und das Gemisch daraufhin auf ein geringes Volumen eingeengt. Das Präzipitat wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
2,53 g eines rohen Feststoffs werden erhalten, der in seiner gegenwärtigen Form für die nächste Stufe eingesetzt wird. Das ¹H-NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Ausbeute = 33%
Intermediat der allgemeinen Formel (3e)
1,2,3,4-Tetrahydro-4-benryl-7-brom-4H-imidazo[1,2-α]chinazolin-5-on
2,87 g (0,0067 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-benzyl-6-brom-2-[N-(2,2-dimethoxyethyl)imino]-4H-chinazolin-4-on (Intermediat der allgemeinen Formel (3d)) werden in einem Gemisch aus 20 ml 3N Chlorwasserstoffsäurelösung und 70 ml Isopropanol in einem mit einem Rührer und einem Kühler versehenen Rundkolben gelöst. Die Lösung wird 4 h lang unter Rühren refluxiert. Das Isopropanol wird unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird nach dem Absetzenlassen abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingeengt, was 2,1 g der rohen Verbindung ergibt.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Ausbeute: 88%
Intermediat der allgemeinen Formel (5b)
1,2,3, 4-Tetrahydro-4-benzyl-7-cyano-4H-imidazo[1,2-α]chinazolin-5-on
2,4 g (0,0068 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-7-brom-4H-imidazo[1,2-α]chinazolin-5-on werden mit 1,1 g (0,0123 mol) Kupfercyanid in 25 ml N-Methylpyrrolidinon gemäß dem Verfahren zur Synthese des Intermediats der allgemeinen Formel (5b) behandelt. Der erhaltene Rohrückstand wird durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei mit einem CH₂Cl₂ 98,5/CH₃OH 1,5-Gemisch eluiert wird. 1,15 g eines gefärbten Feststoffs werden erhalten.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Ausbeute = 56,5%
DC (CH₂Cl₂ 98/CH₃OH 2): Rf = 0,55
Intermediat der allgemeinen Formel (5c)
1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-5-oxoimidazo[1,2-α]chinazolin-7-ylcarbonsäure
0,63 g (0,0021 mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-benzyl-7-cyano-4H-imidazo[1,2-α]chinazolin-5-on werden mit 30 ml eines 50/50-Gemisches aus konzentrierter Schwefelsäure und Wasser gemäß dem Verfahren zur Synthese des Intermediats der allgemeinen Formel (Sc) behandelt. Nach Abfiltrieren des durch Verdünnen erhaltenen Präzipitats, Waschen und Trocknen werden 0,6 g der erwarteten Verbindung erhalten, die laut DC rein ist.
Das ¹H-NMR-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Ausbeute = 89,5%
DC (CH₂Cl₂ 90/CH₃OH 10): Rf = 0,20
Synthese des Beispiels 5:
N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-imidazo[1,2-α]chinazol-7-ylcarboxamid
0,3 g (0,00094 mol) 4-Benzyl-5-oxo-4H-imidazo[1,2-α]chinazol-7-ylcarbonsäure werden in einem mit einem Kühler und einem Magnetrührer versehenen Reaktor in 15 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. 0,117 ml (0,00094 mol) 3,4-Methylendioxybenzylamin und 0,308 g (0,00094 mol) TOTU werden dann zugesetzt, das Gemisch wird gerührt, die erhaltene Lösung auf 0 bis 5°C abgekühlt und dann mit 0,327 ml (0,0019 mol) DIPEA versetzt.
Eine zu der aus Beispiel 3 identische Aufarbeitung, nachfolgende Chromatographie des Rohprodukts an einer Siliciumdioxidsäule, wobei mit einem CH₂Cl₂ 98/CH₃OH 9-Gemisch eluiert wird, ergibt 0,32 g der Verbindung (75% der theoretischen Menge), die laut DC rein ist. Umkristallisieren aus Ethanol ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von:
Smp. (Tottoli) = 189°C
DC (CH₂Cl₂ 98/CH₃OH 2): Rf = 0,5
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 4,45 (d, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8–6,9 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25–7,35 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,3 (t, 1H).
Beispiel 6:
N-(4-Pyridylmethyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-imidazo[1,2-α]chinazol-7-ylcarboxamid
Die Verbindung des Beispiels 6 wird auf die gleiche Weise wie die aus Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 4-Pyridylmethylamin in der letzten Stufe, hergestellt.
Ausbeute = 86%
Smp. (Tottoli) = 251 °C
DC (CH₂Cl₂ 95/CH₃OH 5): Rf = 0,4
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 4,55 (d, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,25–7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 8,2 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,5 (t, 1H).
Beispiel 7:
N-(4-Methoxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo-[4,3-α]chinazolin-7-carboxamid
Die Verbindung des Beispiels 7 wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 4-Methoxybenzylamin, hergestellt.
Smp. (Tottoli) = 255°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,75 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,2–7,35 (m, 5H), 7,45 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,35 (t, 1H), 9,55 (s, 1H).
Beispiel 8
N-[3-(4-Pyridylsulfanyl)propyl]-4-benzyl-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo-[4,3-α]chinazolin-7-carboxamid
Die Verbindung des Beispiels 8 wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 3-(4-Pyridylsulfanyl)propylamin, hergestellt.
Smp. (Tottoli) = 130°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 1,9–2,0 (m, 2H), 3,1–3,2 (m, 2H), 3,4–3,5 (m, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,2–7,35 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,35–8,4 (m, 3H), 8,75 (d, 1H), 8,9–9,0 (t, 1H), 9,55 (s, 1H).
Beispiel 9:
N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-(4-cyanobenzyl)-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid
0,7 g (1,9 mmol) N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-α]-5-oxochinazol-7-ylcarboxamid als Suspension in 20 ml Dimethylformamid und 0,62 g (1,9 mmol) Cäsiumcarbonat werden in einen mit einem Rührsystem ausgestatteten Reaktor eingebracht. Das Gemisch wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 0,372 g (1,9 mmol) 4-Cyanobenzylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei 90°C gerührt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und unter Vakuum eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands über Silicagel (Dichlormethan/Methanol: 95/5) ergibt 0,55 g (60%) der gewünschten Verbindung, die laut DC rein ist. Ein Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt 0,32 g farblose Kristalle.
Smp. (Tottoli) = 215°C
¹H-NMR(ppm) [DMSO]: 4,4 (d, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8–6,9 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,4 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,3 (t, 1H), 9,6 (s, 1H).
Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es für die Verbindung aus Beispiel 9 beschrieben worden ist, erhalten: Beispiel 10: Methyl-4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo(4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoat
Smp. (Tottoli) = 248°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,8 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,5 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8–6,95 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,4 (t, 1H), 9,6 (s, 1H). Beispiel 11 Methyl-4-{7-[(4-methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoat
Smp. (Tottoli) = 210°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,35 (t, 1H), 9,55 (s, 1H). Beispiel 12: Methyl-4-{7-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoat
Smp. (Tottoli) = 235°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,8 (s, 3H), 4,5 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,5 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,5 (t, 1H), 9,6 (s, 1H). Beispiel 13: (2-Dimethylaminoethyl)-4-[7-(4-fluorbenzylcarbamoyl)-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl]benzoat
Smp. (Tottoli) = 175°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 2,2 (s, 2H), 2,6 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,5 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,2 (t, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,4 (t, 1H), 9,6 (s, 1H). Beispiel 14: 4-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 2,9 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,3 (t, 1H), 9,55 (s, 1H). Beispiel 15: N-(Pyridin-4-ylmethyl)-4-(4-cyanobenzyl)-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid
Smp. (Tottoli) = 300°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 4,5 (d, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,5 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,5 (t, 1H), 9,6 (s, 1H). Beispiel 16: Methyl-(4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-(1,2,4]triazolo[4,3-α chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)acetat
Smp. (Tottoli) = 231 °C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,6 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,2 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8–6,9 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (t, 1H), 9,6 (s, 1H). Beispiel 17: Methyl-(4-{7-[(4-methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)acetat
Smp. (Tottoli) = 204°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,6 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (t, 1H), 9,6 (s, 1H). Beispiel 18: Methyl-(4-{7-[(pyridin-4-yl)methylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)acetat
Smp. (Tottoli) = 192°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,3 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,3–7,4 (m, 4H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (t, 1H), 9,6 (s, 1H). Beispiel 19: N-(Pyridin-4-ylmethyl)-4-[3-(pyridin-4-yl)-2-propen-1-yl]-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-7-ylcarboxamid
Smp. (Tottoli) = 250°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 4,5 (d, 2H), 5 (d, 2H), 6,6–6,8 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,4–8,6 (m, 3H), 8,8 (s, 1H), 9,5–9,6 (m, 2H).
Smp. (Tottoli) = 186°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,7 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,45 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,9 (m, 4H), 7,3 (m, 4H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,7 (d, 1 H), 9,4 (t, 1H), 9,5 (s, 1H). Beispiel 20: 4-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
Beispiel 21: 4-{7-[(4-Methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure
8,8 g (17,7 mmol) der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung als Suspension in 900 ml eines Gemisches (Wasser/Methanol: 50/50) und 2,45 g (17,7 mmol) Kaliumcarbonat werden in einen mit einem Rührsystem ausgestatteten Reaktor eingebracht. Das Gemisch wird 45 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, und es werden 2,45 g (17,7 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren unter Rückfluss wird das Gemisch unter Vakuum teilweise eingeengt, und ein Gemisch aus Eisessig und Eis wird zugesetzt um ein Präzipitat zu bilden, das abfiltriert, mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert und dann mit Methanol gewaschen wird.
Nach Trocknen unter Vakuum werden 6,1 g (Ausbeute = 61%) des farblosen gewünschten Produkts erhalten.
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,8 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (t, 1H), 9,55 (s, 1H), 12,9 (s, 1H).
Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es für die Verbindung aus Beispiel 21 beschrieben worden ist, erhalten: Beispiel 22: 4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure
Smp. (Tottoli) = 235°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 4,4 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (t, 1H), 9,6 (s, 1H). Beispiel 23: 4-{7-[(Pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure
Smp. (Tottoli) = 255°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 4,55 (d, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,5 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,5 (t, 1H), 9,6 (s, 1H), 13,0 (m, 1H). Beispiel 24: 4-{7-[(4-Fluor)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure
Smp. (Tottoli) = 303°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 4,5 (d, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,4 (t, 1 ), 9,6 (s, 1H). Beispiel 25: (4-{7-[(4-Methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure
Smp. (Tottoli) = 268°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,5 (s, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,4 (t, 1H), 9,5 (t, 1H), 12,2 (m, 1H). Beispiel 26: (4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure
Smp. (Tottoli) = 232°C
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,4 (s, 2H), 4,4 (d, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,8–6,9 (m, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,3 (t, 1H), 9,5 (s, 1H). Beispiel 27: (4-{7-[(Pyridin-4-yl)methylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-α]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure
¹H-NMR δ (ppm) [DMSO]: 3,5 (s, 3H), 4,5 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,5 (t, 1H), 9,6 (s, 1H).
Beispiel 28: Bewertung der Aktivität in vitro der MMP-13-Inhibitorverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
Die Inhibitoraktivität der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der Matrix-Metalloprotease-13 wurde durch Testen der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Proteolyse eines Peptidsubstrats mit MMP-13 zu inhibieren, bewertet.
Das in dem Test verwendete Peptidsubstrat ist das folgende Peptid: Ac-Pro-Leu-Gly-Thioester-Leu-Leu-GIy-OEt.
Die Inhibitoraktivität einer Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung wird als der IC₅₀ Wert ausgedrückt, der die Konzentration des Inhibitors darstellt, für die eine 50%ige Inhibierung der Aktivität der betrachteten Matrix-Metalloprotease beobachtet wird.
Zur Durchführung des Tests wird ein Reaktionsmedium mit einem Volumen von 100 μl hergestellt, das Folgendes enthält: 50 mM HEPES-Puffer, 10 mM CaCl₂ und 1 mM 5,5'-Dithiobis(2-nitrobenzoesäure) (DTNB) und 100 μM Substrat, wobei der pH-Wert auf 7,0 eingestellt wird.
Steigende Konzentrationen der Inhibitorverbindung, die in einer 2,0%igen DMSO-Lösung vorliegen, und 2,5 nM der katalytischen Domäne von humaner MMP-13 werden den Testproben zugesetzt.
Die in den Testproben vorliegenden Konzentrationen an Inhibitoren reichen von 100 μM bis 0,5 nM.
Die Messung der Proteolyse des Substratpeptids wird durch Messung der Extinktion bei 405 nm unter Verwendung eines Spektrophotometers zum Ablesen von Mikroplatten bei Labortemperatur kontrolliert, wobei die Messungen 10 bis 15 Minuten lang kontinuierlich durchgeführt werden.
Die IC₅₀ Werte werden aus der Kurve berechnet, in der der Prozentsatz der katalytischen Aktivität relativ zur Kontrolle auf der X-Achse und die Konzentration des Inhibitors an der Y-Achse aufgetragen ist.
Die IC₅₀ Werte gegenüber MMP-13 der Verbindungen aus den Beispielen 1 bis 6 sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Der voranstehend beschriebene Test zur Inhibierung von MMP-13 wird auch zur Bestimmung der Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Inhibierung der Matrix-Metalloproteasen MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 und MMP-14 angepasst und eingesetzt.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die cyclisierten Chinazolinverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen IC₅₀-Werte für MMP-13 aufweisen, die etwa 100 Mal niedriger als die IC₅₀ Werte für dieselben Verbindungen hinsichtlich der anderen getesteten Matrix-Metalloproteasen sind.
Bibliographische Literaturhinweise

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CLARK IM et al., Current opinion in anti-inflammatory and immunomodulatory investigational drugs, 2 (1), 16–25, (2000).

Claims

Verbindung, ausgewählt aus denen der Formel (I):
worin: W für N oder C-R₁ steht; wobei R₁ ausgewählt ist aus: – einem Wasserstoffatom, – OR₅, SR₅, wobei R₅ ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl und Aryl- (C₁-C₆)-alkyl, – (C₁-C₆)-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Aryl, Heteroaryl und Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit (CH₂)p-OH oder (CH₂)p-NH₂ substituiert sind, in denen p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, X für N oder C-R₂ steht, wobei R₂ ausgewählt ist aus: – einem Wasserstoffatom, – NR₆R₇, OR₆, SR₆, wobei R₆ und R₇ identisch oder verschieden sind und aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl und Aryl-(C₁-C₆)-alkyl ausgewählt sind, – (C₁-C₆)-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Aryl, Heteroaryl und Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit (CH₂)p-OH oder (CH₂)p-NH₂ substituiert sind, wobei p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, Y für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel, -NH und -N-(C₁-C₆) -Alkyl, Z für eine Gruppe steht, ausgewählt aus: – Sauerstoff, Schwefel, – und -NR₈, wobei R₈ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆) -Alkyl, Aryl- (C₁-C₆) -alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, und – wenn Y Sauerstoff, Schwefel oder -N(C₁-C₆) -Alkyl ist, Z gegebenenfalls für ein Kohlenstoffatom steht, das gegebenenfalls mit einer Gruppe, ausgewählt aus (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, aromatischem Heterocyclyl, nicht-aromatischem Heterocyclyl und Cycloalkyl, substituiert ist, n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 8 ist, Z₁ eine Gruppe -CR₉R₁₀ darstellt, wobei R₉ und R₁₀ identisch oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Halogen, NR₅R₁₁, OR₅, SR₅ und C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁ identisch oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₆) -Alkyl stehen, und – wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthält, – und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, A für eine Gruppe steht, ausgewählt aus: – einem aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Monocyclus, der 0 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und – einem Bicyclus, bestehend aus zwei aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ringen, die identisch oder verschieden sein können und 0 bis 4 Heteroatome umfassen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, die Gruppe (n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆) -Alkyl, Halogen, -CN, -NO₂, -SCF₃, -CF₃, -OCF₃, -NR₅R₁₁, -OR₅, -SR₅, -SOR₅, SO₂R₅, -(CH₂)_kSO₂NR₅R₁₁, -X₁(CH₂)_kC(=O)OR₅, –(CH₂)_kC(=O)OR₅, -X₁-(CH₂)_kC(=O)NR₅R₁₁, -(CH₂)_kC(=O)NR₅R₁₁ und -X₂-R₁₂, wobei – X₁ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel, gegebenenfalls substituiert mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen, und Stickstoff, substituiert mit Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, – k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, – R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl, – X₂ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂-, einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen, und einem Stickstoff atom, substituiert mit einem Wasserstoffatom oder einer (C₁-C₆)-Alkylgruppe, – R₁₂ für einen aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl und Amino, und, wenn der Ring heterocyclisch ist, der dann 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, R₃ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus: – Wasserstoff, – (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆-Alkenyl), (C₂-C₆)-Alkinyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die identisch oder verschieden sind und ausgewählt ist (sind ) aus Amino, Cyano, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Cycloalkyl, -C(=O)NR₅R₁₁, -C(=O)OR₅, -OR₅ und SR₅, wobei R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, wie voranstehend hierin definiert sind, – und der Gruppe der Formel:
– worin p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 8 ist, – Z₂ für -CR₁₄R₁₅ steht, wobei R₁₄ und R₁₅, identisch oder verschieden sind, für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Phenyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Halogen, Amino, -OR₅ -NR₅R₁₁, -SR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁, gleich oder verschieden, wie voranstehend hierin definiert sind, und – wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthält, – und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₂ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, – B für eine Gruppe steht, ausgewählt aus: – einem aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Monocyclus, der 0 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und – einem Bicyclus, der aus zwei aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ringen besteht, die identisch oder verschieden sein können und 0 bis 4 Heteroatome umfassen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, – q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, – die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, (C₁-C₆)-Acyl, -(CH₂)_kNR₁₆R₁₇, -X₃-(CH₂)_kNR₁₆R₁₇, -N(R₁₆)C(=O)R₁₇, -N(R₁₆)C(=O)OR₁₇, -N(R₁₆)SO₂R₁₇, -N(SO₂R₁₆)₂, -OR₁₆, S(O)_k1R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, -X₃(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -X₃(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇ und -X₄-R₁₈, Wobei – X₃ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel, gegebenenfalls substituiert mit einem Sau erstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen, und Stickstoff, substituiert mit einem Wasserstoffatom oder einer (C₁-C₆)-Alkylgruppe, – k für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 steht, – k₁ für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, – R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl, – X₄ für eine Gruppe steht, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂-, einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom, gegebenenfalls substituiert mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen, und einem Stickstoffatom, substituiert mit einem Wasserstoffatom oder einer (C₁-C₆) -Alkylgruppe, – R₁₈ für einen aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Oxo, Cyano, Tetrazol, -NR₅R₁₁ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁ wie voranstehend hierin definiert sind, und, wenn der Ring heterocyclisch ist, er 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, – R₁₉ für eine (C₁-C₆)-Alkylengruppe steht, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei es sich versteht, dass: – Aryl für einen Monocyclus oder Bicyclus steht, der 5 bis 10, und vorzugsweise 5 bis 6, Kohlenstoffatome enthält, – Heteroaryl für Aryl, wie voranstehend hierin definiert, steht, wobei 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch 1 bis 4 Heteroatome ersetzt sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, – Cycloalkyl für einen Monocyclus oder einen Bicyclus steht, der 3 bis 10, und vorzugsweise 3 bis 6, Kohlenstoffatome enthält, – Heterocyclus für Heteroaryl, wie voranstehend definiert, Heteroaryl, teilweise hydriert, und Cycloalkyl, wie voranstehend definiert, steht, wobei 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch 1 bis 4 Heteroatome ersetzt sind, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, – Aryl-(C₁-C₆)-alkyl für eine Gruppe steht, in der Alkyl 1 bis 6, und vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthält und Aryl 5 bis 10, und vorzugsweise 5 oder 6, Kohlenstoffatome enthält, – Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl für eine Gruppe steht, in der Alkyl 1 bis 6, und vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatome enthält und Cycloalkyl 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W für C-R₁ steht und X für N oder C-R₂ steht, wobei R₁ und R₂, identisch oder verschieden, aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind, Y für O steht, Z für ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe steht, n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, Z₁ für eine Gruppe -CR₉R₁₀ steht, wobei R₉ und R₁₀, identisch oder verschieden, für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl , Halogen-(C_l-C₆)-alkyl ,Halogen, -NR₅R₁₁, -OR₅, -SR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁, identisch oder verschieden, für ein Wasserstoffatom oder (C₁-C₆)-Alkyl stehen, und – wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, – und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder einem Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, R₃, R₄ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ für eine Gruppe der Formel:
steht, – in der p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, – Z₂ für -CR₁₄R₁₅ steht, wobei R₁₄ und R₁₅, identisch oder verschieden, für eine Gruppe stehen, ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, und, wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, – B für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodiaxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl, – q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, – die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃ , -NR₁₆R₁₇, -OR₁₆, -SO₂R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, -O(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, (CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -O(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆N₁₇, und -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, wobei k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl und R₁₉ für eine (C₁-C₆) -Alkylengruppe steht, W, X, Y, Z, Z₁, n, m, A und R₄ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, Z₁ für eine Gruppe -CR₉R₁₀ steht, wobei R₉ und R₁₀ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, und – wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, – und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, A für eine Gruppe steht, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, die Gruppe(n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆) -Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₅R₁₁, -OR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und X₁₁ identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆) -Alkyl, W, X, Y, Z und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: W für C-R₁ steht und X für N oder C-R₂ steht, wobei R₁ und R₂, identisch oder verschieden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl, Y für O steht, Z ein Wasserstoffatom oder eine -NH-Gruppe darstellt, n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, Z₁ für eine Gruppe -CR₉R₁₀ steht, wobei R₉ und R₁₀, identisch oder verschieden, eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, und – wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthält, – und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, A eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, die Gruppe (n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₅R₁₁, -OR₅, SO₂R₅, -(CH₂)_kSO₂NR₅R₁₁, -X₁(CH₂)_kC(=O)OR₅, -(CH₂)_kC(=O)OR₅, -X₁-(CH₂)_kC(=O)NR₅R₁₁, -(CH₂)_kC(=O)NR₅R₁₁ und -X₂-R₁₂, wobei – X₁ eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und -NH, – k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, – R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl, – X₂ eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂-, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, – R₁₂ einen aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring darstellt, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl und Amino, und, wenn der Ring heterocyclisch ist, er 1 bis 4 Heteroatome umfasst, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind; R₃ für die Gruppe der Formel:
steht, – worin p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 6 ist, – Z₂ für -CR₁₄R₁₅ steht, wobei R₁₄ und R₁₅, identisch oder verschieden, eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆) -Alkyl, Phenyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl, Halogen, Amino, OR₅, SR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert ist, und – wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthält, – und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₂ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, – B eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus: – einem aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Monocyclus, der 0 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und – einem Bicyclus, der aus zwei aromatischen oder nicht-aromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ringen besteht, die identisch oder verschieden sein können und 0 bis 4 Heteroatome umfassen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, – q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, – die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₁₆R₁₇, -OR₁₆, -SO₂R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, -X₃(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -X₃(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)kC(=O)NR₁₆R₁₇, -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇ und -X₄-R₁₈, wobei: – X₃ eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einer -NH-Gruppe, – k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, – R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl, – X₄ eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂-, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauer stoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, – R₁₈ einen aromatischen oder nicht-aromtischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring darstellt, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl und Amino, wenn der Ring heterocyclisch ist, er dann 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, – R₁₉ eine (C₁-C₆) -Alkylengruppe darstellt, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass W für C-R₁ steht und X für N oder C-R₂ steht, wobei R₁ und R₂, identisch oder verschieden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl, Y für O steht, Z ein Wasserstoffatom oder eine -NH-Gruppe darstellt, n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, Z₁ eine Gruppe -CR₉R₁₀ darstellt, wobei R₉ und R₁₀, identisch oder verschieden, eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, und – wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, – und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwe felatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, A eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, die Gruppe(n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆) -Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃ , -N₅R₁₁, OR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und X₁₁, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆) -Alkyl, R₃ die Gruppe der Formel:
darstellt, – worin p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, – Z₂ für -CR₁₄R₁₅ steht, wobei X₁₄ und X₁₅, identisch oder verschieden, eine Gruppe darstellen, ausgwählt aus Wasserstoff und Methyl, und – wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, – und/oder eines der Kohlenstofftome in der Kohlenwasserstoffkette Z₂ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, B eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl, – q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, – die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₁₆R₁₇, -OR₁₆, -S₂R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, -X₃(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -(CH₂)_kC(=O)OR₁₆ , -X₃(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇ und -X₄-R₁₈, wobei – X₃ eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einer -NH-Gruppe, – k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, – R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl, – X₄ eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus einer Einfachbindung, -CH₂-, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, – R₁₈ einen aromatischen oder nicht-aromtischen, heterocyclischen oder nicht-heterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring darstellt, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die identisch oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, Hydroxyl und Amino, und, wenn der Ring heterocyclisch ist, er 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, – R₁₉ eine (C₁-C₆) -Alkylengruppe darstellt, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: W für C-R₁ und X für N oder C-R₂ steht, wobei R₁ und R₂, identisch oder verschieden, ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl, Y für O steht, Z ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe darstellt, n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, Z₁ eine Methylengruppe darstellt, und – wenn n größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₁ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, – und/oder eines der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette Z₁ durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, das gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist, ersetzt sein kann, A eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, die Gruppe(n) R₄, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C₁-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₅R₁₁, -OR₅ und -C(=O)OR₅, wobei R₅ und R₁₁, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆) -Alkyl, R₃ die Gruppe der Formel:
darstellt, – worin p eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist, – Z₂ für -CR₁₄R₁₅ steht, wobei R₁₄ und R₁₅, identisch oder verschieden, eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl, und, wenn p größer als oder gleich 2 ist, die Kohlenwasserstoffkette Z₂ gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, – B eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Furyl, 1,3-Benzodioxolyl, Benzodioxinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazanyl und Indolyl, – q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 7 ist, – die Gruppe(n) R₁₃, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt ist (sind) aus (C1-C₆)-Alkyl, Halogen, -CN, -CF₃, -NR₁₆R₁₇, -OR₁₆, -SO₂R₁₆, -(CH₂)_kSO₂NR₁₆R₁₇, O(CH₂)_kC(=O)OR₁₆ , -(CH₂)_kC(=O)OR₁₆, -O(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_kC(=O)NR₁₆R₁₇, und -C(=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇, wobei – k eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 ist, – R₁₆ und R₁₇, die identisch oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₆)-Alkyl, – R₁₉ eine (C₁-C₆) -Alkylengruppe darstellt, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei n gleich eins ist, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z₁ eine Gruppe CR₉R₁₀ darstellt, wobei R₉ und R₁₀ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei A einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Monocyclus oder eine 3,4-Methylendioxyphenylgruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen R₄, die wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei A eine Phenylgruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe R₄, wie in der Verbindung der Formel (I) definiert, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei A eine Phenylgruppe darstellt, m gleich eins ist und R₄ eine Methoxygruppe oder eine Fluorgruppe darstellt, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei A eine 4-Pyridinylgruppe darstellt und m gleich null ist, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z eine -NH-Gruppe darstellt und Y ein Sauerstoffatom darstellt, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei W eine -CH-Gruppe darstellt und X ein Stickstoffatom darstellt, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₃ eine Gruppe der Formel
darstellt, in der p gleich 1 ist, Z₂ eine Methylengruppe darstellt, B eine Phenylgruppe darstellt, q zwischen 0 und einschließlich 1 ist, X₁₃ eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus -CN, -C(CH₂)_k-C(=O)O₁₆, -(CH₂)_kC(=O)N₁₆R₁₇, und -(C=O)O-R₁₉-NR₁₆NR₁₇, wobei k, R₁₆, R₁₇, und R₁₉ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, gegebenenfalls deren racemische Formen, Isomere davon, N-Oxide davon und deren pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: – Benzyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxylat – 4-Pyridylmethyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxylat – N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxamid – N-(4-Pyridylmethyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxamid – N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-imidazol[1,2-a]chinazol-7-ylcarboxamid – N-(4-Pyridylmethyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-imidazol[1,2-a]chinazol-7-ylcarboxamid – N-(4-Methoxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-carboxamid – N-[3-(4-Pyridylsulphanyl)propyl]-4-benzyl-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-carboxamid – N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-(4-cyanobenzyl)-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxamid – Methyl-4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoat – Methyl-4-{7-[(4-methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoat – Methyl-4-{7-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoat – (2-Dimethylaminoethyl)-4-[7-(4-fluorbenzylcarbamoyl)-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl]benzoat – 4-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid – N-(Pyridin-4-ylmethyl)-4-(4-cyanobenzyl)-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxamid – Methyl-(4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenylacetat – Methyl-(4-{7-[(4-methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenylacetat – Methyl-(4-{7-[(pyridin-4-yl)methylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl]phenylacetat – N-(Pyridin-4-ylmethyl)-4-[3-(pyridin-4-yl)-2-propen-1-yl]-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxamid – 4-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid – 4-{7-[(4-Methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure – 4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure – 4-{7-[(Pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure – 4-{7-[(4-Fluor)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure – (4-{7-[(4-Methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure – (4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure, und – (4-{7-[(Pyridin-4-yl)methylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: – Benzyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxylat – 4-Pyridylmethyl-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxylat – N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxamid – N-(4-Methoxybenzyl)-4-benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-carboxamid – N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4-(4-cyanobenzyl)-5-oxo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-ylcarboxamid – Methyl-4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoat – Methyl-4-{7-[(4-methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoat – 4-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-7-carbonsäure-4-methoxybenzylamid – Methyl-(4-{7-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenylacetat – Methyl-(4-{7-[(4-methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenylacetat – 4-{7-[(4-Methoxybenzyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure – 4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4)triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure – 4-{7-[(Pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure – 4-{7-[(4-Fluor)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazol-4-ylmethyl}benzoesäure – (4-{7-[(4-Methoxy)benzylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure – (4-{7-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure, und – (4-{7-[(Pyridin-4-yl)methylcarbamoyl]-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl}phenyl)essigsäure.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in der W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Y für O steht und Z für O steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7a):
in der W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7g) in Gegenwart einer Base:
in der hal ein Halogenatom ist und in der R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7c) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
in der W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Y für O steht und Z für -NR₈ steht, wobei R₈ wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7a):
in der W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7i):
worin R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, durch Aktivieren der Säurefunktion mit einem Aktivator in Gegenwart von Diisopropylethylamin (DIPEA) und in einem Lösungsmittel umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7d), die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist, ergibt:
worin W, X, R₃, R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Y für O steht und Z für S steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7a):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7j):
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, durch Aktivieren der Säurefunktion mit einem Aktivator in der Gegenwart von DIPEA in einem Lösungsmittel, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7e), die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist, umfasst:
in der W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Y für O steht und Z für O steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7b):
worin w, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der Formel (7h):
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, in der Gegenwart einer Base umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7c) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Y für O steht und Z für -NR₈ steht, wobei R₈ wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7b):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der Formel (7i):
worin R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, in der Gegenwart einer Base umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7d) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
worin W, X, R₃, R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie voranstehend definiert sind, Y für O steht und Z für S steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7b):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7j) umfasst:
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7e) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie voranstehend definiert sind, Y für O steht, Z für -CHRa steht, wobei Ra eine Gruppe darstellt, ausgewähllt aus Wasserstoff (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, aromatischem Heterocyclyl, nicht-aromatischem Heterocyclyl und Cycloalkyl, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (7b):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7k) umfasst:
worin Ra eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆) -Alkyl, Aryl, Aryl- (C₁-C₆) -alkyl, aromatischem Heterocyclyl, nicht-aromatischem Heterocyclyl und Cyloalkyl, Hal für ein Halogenatom steht, sowie R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, was die Verbindung der allgemeinen Formel (7f) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
worin W, X, R₃, R₄, Ra, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, sowie Y für S steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung (8a)
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit Lawesson-Reagens oder P₂S₅ umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (8b) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Y für NH steht und Z für O steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung der Formel (9a):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7h) umfasst:
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, was die Verbindung der allgemeinen Formel (9b) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Z für -NR₈ steht und Y für NH steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung (9a):
worin W, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7i) umfasst:
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, was die Verbindung der allgemeinen Formel (9c) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
worin W, X, R₃, R₄, R₈, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Z für S steht und Y für NH steht, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung (9a):
worin w, X und R₃ wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (7j) umfasst:
worin R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, was die Verbindung der allgemeinen Formel (9d) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Z für -CHRa steht, wobei Ra eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, aromatischem Heterocyclyl, nicht-aromatischem Heterocyclyl und Cycloalkyl, und Y für N-Rb steht, wobei Rb (C₁-C₆) -Alkyl ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung der Verbindung (7f):
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁ und A wie in der Verbindung der Formel (I) definiert sind, und worin Ra wie hierin voranstehend definiert ist, mit Rb-NH₂, wobei Rb eine (C₁-C₆) -Alkylgruppe darstellt, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umfasst, was die Verbindung der allgemeinen Formel (10a) ergibt, die ein spezieller Fall der Verbindungen der Formel (I) ist:
worin W, X, R₃, R₄, n, m, Z₁, Ra, Rb und A wie hierin voranstehend definiert sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 und ein pharmazeutisch annehmbares Exzipiens umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines medizinalen Produkts, das zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Leidens gedacht ist, wobei Therapie durch Inhibierung der Matrixmetalloprotease Typ 13 involviert ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines medizinalen Produkts, das zur Behandlung von Arthritis, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, periodontalen Erkrankungen, inflammatorischer Damerkrankung, Psoriasis, Multipler Sklerose, Herzinsuffizienz, Atherosklerose, Asthma, chronischem und spezifischem respiratorischem Syndrom, altersbedingter Makuladegeneration und Krebs gedacht ist.
Verwendung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung Arthritis ist.
Verwendung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung Osteoarthritis ist.
Verwendung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung rheumatoide Arthritis ist.