DE60001735T2

DE60001735T2 - 1-aminotriazolo 4,3-a chinazolin-5-one und/oder -thione inhibitoren von phosphodiesterasen iv

Info

Publication number: DE60001735T2
Application number: DE60001735T
Authority: DE
Inventors: Bernard Gaudilliere; Remi Lavalette; Charles Andrianjara; Francine Breuzard
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-28
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2020-04-29
Also published as: NO20015235D0; NO20015235L; DK1177195T3; HRP20010794A2; ZA200108847B; SK15322001A3; DZ3154A1; CN1352644A; ATE234840T1; OA11875A; US6828315B1; JP2002543199A; HUP0202656A3; HK1044938A1; IS6114A; WO2000066584B1; CA2388658A1; FR2792938A1; HK1044938B; YU76401A

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione, die für die Bereitung von Medikamenten nützlich sind, welche die Behandlung von Erkrankungen gestatten, die von einer Therapie mit einem Inhibitor von Phosphodiesterasen 4 herrühren. Diese Medikamente sind insbesondere nützlich als Entzündungshemmer, Antiallergika, Bronchodilatatoren, Antiasthmatika oder TNFα-Inhibitoren.
Technischer Hintergrund der Erfindung
Das cyclische Adenosin-3',5'-Monophosphat (AMPc) ist ein allgegenwärtiger intrazellulärer "second messenger", der intermediär zwischen einem "first messenger" (Hormon, Neurotransmitter, oder Autacoid) und den zellulären Funktionsantworten vorliegt: der "first messenger" stimuliert das für die Synthese von AMPc zuständige Enzym, woraufhin das AMPc je nach den betreffenden Zellen in sehr zahlreichen Funktionen in Aktion tritt: metabolisch, kontraktil, oder sekretorisch.
Die Wirkung von AMPc findet ein Ende, wenn es durch die Phosphodiesterasen der cyclischen Nukleotide – intrazelluläre Enzyme, die seine Hydrolyse zu inaktivem Adenosin-5'-Monophosphat katalysieren – abgebaut wird.
Man unterscheidet bei den Säugern mindestens sieben Obergruppen von Phosphodiesterasen der cyclischen Nukleotide (PDE), die gemäß ihrer Struktur, ihrem kinetischen Verhalten, ihrer Substratspezifität oder ihrem Ansprechverhalten gegen Effektoren von 1 bis 7 numeriert sind (Beavo J. A. et al.. (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11, 150–155. Beavo J. A. et al.. (1994) Molecular Pharmacol. 46, 399–405). Die PDE4 sind spezifisch für AMPc.
Es sind unspezifische Phosphodiesteraseninhibitor-Verbindungen bekannt, welche mehrere Enzymgruppen inhibieren. Dies trifft auf bestimmte Methylxanthine wie etwa Theophyllin zu. Diese Verbindungen besitzen eine geringe therapeutische Breite insbesondere aufgrund ihrer Wirkung auf Typen von PDE, die in anderen Zellen als den Zielzellen vorhanden sind. Hinwiederum können bestimmte Gruppen von PDE mittels verschiedener pharmakologischer Mittel selektiv inhibiert werden: die Hydrolyse der cyclischen Nukleotide ist verlangsamt, und somit erhöht sich ihre Konzentration in den einzelnen Zellen, in denen sich der auf den Inhibitor ansprechende Typ von PDE befindet.
Es besteht ein besonderes Interesse an den Phosphodiesterasen 4 (PDE4), die in zahlreichen Geweben, darunter dem zentralen Nervensystem, dem Herz, dem Gefäßendothel, dem glatten Gefäß- und Atemwegsmuskel, sowie den myeloiden und lymphoiden Linien identifiziert wurden.
Eine Erhöhung von AMPc in den von einer Entzündung betroffenen Zellen inhibiert ihre Aktivierung: Inhibierung der Synthese und der Freisetzung von Vermittlern bei den Mastozyten, Monozyten, den eosinophilen und basophilen Leukozyten, Inhibierung der Chemotaxis und der Degranulation der eosinophilen und basophilen Leukozyten, Inhibierung der Teilungen und der Differenzierung der Lymphozyten.
Die Cytokine, insbesondere TNF und Interleukine, die von verschiedenen Typen von Leukozyten wie den Lymphozyten T und den eosinophilen Leukozyten produziert werden, spielen eine wichtige Rolle bei der Auslösung von entzündlichen Erscheinungen insbesondere im Ansprechen auf eine Stimulation der Atemwege durch ein Allergen.
Andererseits vermindert das AMPc den Tonus der glatten Muskelfasern der Atemwege; die PDE4-Inhibitoren determinieren eine Entspannung der Bronchien.
Die chronische obstruktive Lungenerkrankung (auf englisch: "chronic obstructive pulmonary disease" bzw. COPD) ist eine chronische Pathologie mit langsamer Evolution, die durch die Obstruktion der Atemwege (in Verbindung mit einer Entzündung der Atemwege und einer erhöhten Anzahl der Neutrophilen) gekennzeichnet ist. Die Veränderung der Lungenfunktion ist zum Großteil irreversibel (obgleich bei einer Behandlung mit Bronchodilatatoren Besserungen möglich sind).
Die klinische Präsentation der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung kann je nach der Schwere der Erkrankung variieren, und zwar von einer einfachen, nicht invalidierenden chronischen Bronchitis bis zu einer stark invalidierenden Art einer chronischen Atmungsinsuffizienz. Die hauptsächlichen klinischen Charakteristiken von Patienten, die an einer chronischen obstruktiven Pneumopathie leiden, sind chronische Bronchitis und/oder Emphysem (in Verbindung mit einer Entzündung der Atemwege und/oder einer erhöhten Anzahl von Neutrophilen).
Im Lauf der letzten Jahre wurden selektive Phosphodiesterase 4-Inhibitoren der zweiten Generation als potentiell wirksame Mittel für die Behandlung der chronischen obstruktiven Pneumopathie vorgeschlagen. Hierzu s. u. a. Doherty, Chemical Biology 1999, 3: 466–473; Mohammed et al., Anti-inflammatory & Immunodilatory Investigational Drugs 1999 1(1): 1–28; Schmidt et al., Clinical and Experimental Allergy, 29, supplement 2, 99–109.
Ariflo, ein auf oralem Wege wirksamer PDE4-Inhibitor, ist für die Behandlung der chronischen obstruktiven Pneumopathie vorgeschlagen worden. Hierzu s. u. a.: Nieman et al., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157: A413; Underwood et al., Eur Respir J 1998, 12: 86s; Compton et al., Am J Respir Crit Care Med 1999, 159: A522. Siehe auch den mündlichen Vortrag von Compton beim Treffen der "European Respiratory Society", das am 12.10.1999 in Madrid stattfand, sowie den von Torphy und Underwood beim 4. Enzündungs-Weltkongress, der vom 27. bis 30.06.1999 in Paris stattfand. Ariflo wird gegenwärtig in klinischen Versuchen der Phase III zur Behandlung der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung studiert.
Es sollte jedoch auch erwähnt werden, daß Ariflo einige Nachteile besitzt. Es wurden nämlich nach Verabreichung einer Dosis von 20 mg zum einmaligen Einnehmen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen vom Typ Übelkeit und Erbrechen berichtet. Hierzu s. Murdoch et al., Am J Respir Crit Care Med 1998, 157: A409. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen bei derart geringen Dosen schränkt die Verwendbarkeit von Ariflo ein und verbietet die Verwendung von pharmazeutischen Verabreichungsformen mit einmaliger Tagesdosierung, was eine Unannehmlichkeit für den Patienten mit sich bringt.
Die Osteoporose ist eine Krankheit, die durch eine Verringerung der Knochenmasse und den Verlust der Skelettarchitektur gekennzeichnet ist und somit zu Knochenbruch führt. Eine große Anzahl von Frauen im post-menopausalen Stadium leidet an dieser Krankheit, wobei die Anzahl der Patienten unaufhörlich steigt.
Es gibt im Knochen zwei unterschiedliche Zelltypen: die Osteoblasten, die an der Bildung des Knochens teilnehmen; und die Osteoklasten, die bei der Resorption des Knochens eine Rolle spielen. Insbesondere resultiert die Knochenmasse aus der Summe der Bildung des Knochens durch die Osteoblasten und der Resorption des Knochens durch die Osteoklasten. Infolgedessen sind Moleküle, welche die durch die Osteoklasten induzierte Knochenresorption inhibieren, bei der Behandlung der Osteoporose wirksam. Calcitonin, die Biphosphonate, und wahrscheinlich die Östrogene sind Mittel, welche die Resorption bekämpfen, und werden klinisch eingesetzt. Moleküle, welche die Bildung des Knochens durch die Osteoblasten stimulieren, stellen ebenfalls vielversprechende Mittel bei der Behandlung der Osteoporose dar. Siehe auch Yoshihiro et al.. Jpn. J. Pharmacolog. 1999, 79, 477–483.
Seit mehreren Jahren wird eine extensive Forschung für den Erhalt und die Einstellung von wirkungsvollen PDE4-Inhibitoren durchgeführt. Sie erweist sich aufgrund des Umstandes als schwierig, daß viele der potentiellen PDE4-Inhibitoren nicht frei von einer Wirkung auf die Phosphodiesterasen weiterer Gruppen sind.
Bis zum heutigen Tag stellt die mangelnde Selektivität der PDE4-Inhibitoren somit angesichts des Spektrums der durch AMPc regulierten Funktionen ein gewichtiges Problem dar. Es besteht daher ein Bedarf nach wirkungsvollen und selektiven PDE4-Inhibitoren, d. h. solchen, die gegenüber PDE anderer Gruppen keine Wirkung aufweisen.
Das europäische Patent EP 0076199 beschreibt Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel:

in der R und R', die identisch oder voneinander verschieden sind, für H, Halogen, C_1-3-Alkyl, Alkoxy oder Nitro stehen; Y für eine Alkyl-, C_3-8-Cycloalkyl-, C_2-4-Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht, und B für (CH₂)_n steht, wobei n = 1, 2, 3 oder CH(CH₃). Es wird die Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung von Asthma, Bronchitis und allergischen Störungen vorgeschlagen.
Das Patent DDR158549 beschreibt Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel:

in der R₁ für H, Alkyl oder Aryl steht; R₂ und R₃ für H, Alkyl, Halogen, OH, SH, O-Alkyl, S-Alkyl stehen; R₄ für H, Alkyl, Halogenalkyl, OH, SH, O-Alkyl, S-Alkyl, SO₂-Alkyl, NH₂, SCN, Aryl, (CH₂)_nCOO-Alkyl steht, und n = 0 bis 2. Es wird die Verwendung dieser Verbindungen als Diuretika und Antianaphylaktika vorgeschlagen.
Ram et al. beschreiben in J.Prakt.Chem, 1990, 332(5), 629–39 Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel:
Es wird die Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung von Bluthochdruck vorgeschlagen.
Abriß der Erfindung
Die Erfindung betrifft Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione der Formel I oder II:

wobei I und II Positionsisomere der R-Gruppe an den Stickstoffen 3 oder 4 sind; in diesen:

– ist A₁ O oder S;
– stehen X₁ und X₂, die gleich oder verschieden sind, für:
– Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro, Mercapto, Cyan, Carboxy,
– niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder -S(O)_mR₈, wobei m 0,1 oder 2 ist, und R₈ ein niederes Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist,
– -CO-Q₁-Q₂-Q₃, wobei:
– Q₁: eine einwertige Bindung, -O-,
ist, wobei p eine ganze Zahl ist, die von 0 bis 3 variieren kann, und Z₁ CH, N, O oder S ist,
– Q₂:
a) -(CH₂)_q- ist, wobei q gleich 0, 1, 2, 3, oder 4 ist, oder
b) -(CH₂-CH₂-O)_r- ist, wobei r gleich 2, 3, oder 4 ist, und
– Q₃: -H, -OH, niederes Alkoxy, -O-CO-X₃-NHX₃ oder
ist, wobei X₃ und X₄, die gleich oder verschieden sind, für eine niedere Alkylgruppe stehen, und X₃ und X₄ gebunden sein können, um einen Ring mit einem oder mehreren unter O, S oder N ausgewählten Heteroatomen zu bilden,
– -NH-R₁, wobei R₁ für eine niedere Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren, unter Halogen, Hydroxy, Cyan, niederem Alkoxy oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählten Gruppen substituiert ist, oder
– -NR₂R₃, wobei R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, für ein niederes Alkyl stehen, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Halogen-, Cyan-, niederen Alkoxy- oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃-Gruppen substituiert ist, wobei R₂ und R₃ gebunden sein können, um einen Ring mit mehreren unter O, S oder N ausgewählten Heteroatomen zu bilden, und gegebenenfalls durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind;
– steht R für
– niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Arylalkynyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylalkyl gegebenenfalls substituiert mit einem niederen Alkyl, einem niederen Alkoxy, einer
Hydroxy-, Halogen- oder Aminogruppe, in denen
– n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
– Ar ein aromatischer Ring mit 5 oder 6 Atomen einschließlich 0 bis 3 Heteroatomen ist, die unter O, S oder N ausgewählt sind,
– Y₁, Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, für
– Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Nitro, Halogen, -NHR₁, -NHR₂R₃, -(CH₂)_s-CN, -(CH₂)_s-CO-Q₁-Q₂-Q₃ stehen, wobei s eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
– niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder -S(O)_mR₈ stehen, wobei m 0, 1 oder 2 und R₈ ein niederes Alkyl ist, die gegebenenfalls jeweils mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können; und
– stehen R₄ und R₅ für:
– niederes Alkyl, wenn R₄ und R₅ gleich sind; Aralkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, wenn R₄ und R₅ verschieden sind,
– niederes Alkyl, wobei R₄ und R₅ gebunden sein können, so daß ein Ring gebildet wird, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, welche unter O, S oder N ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einem niederen Alkyl; einem Hydroxy oder einem niederen Alkoxy substituiert oder durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Phenylalkyl oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind, wobei zwei der Atome des derart gebildeten Rings auch Teil eines weiteren Rings sein können, der unter Phenyl oder Heteroaryl mit 4 bis 8 Atomen einschließlich 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt ist; gegebenenfalls deren racemische Formen und deren Isomere sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich als Inhibitoren, insbesondere als selektive Inhibitoren für das Enzym Phosphodiesterase, und ganz besonders das Enzym PDE4.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen, die hauptsächlich als Zwischenprodukte der Synthese der Verbindungen der Formel I oder II nützlich sind.
Eine erste Reihe von Zwischenprodukten umfaßt die Verbindungen mit der nachfolgenden allgemeinen Formel III:

in der:

– X₁, X₂ und A₁ wie vorstehend definiert sind,
– wobei die gestrichelten Linien für optionale Doppelbindungen stehen,
– R₆ Wasserstoff ist; und
– R₇ S oder Hydrazin ist;

₇

₆

Eine zweite Reihe von Zwischenprodukten umfaßt die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel IV:

in der X₁, X₂, A₁, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind.
Eine dritte Reihe von Zwischenprodukten umfaßt die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel V:

in der X₁, X₂, A₁ und R wie vorstehend definiert sind und X₅ eine Halogengruppe, insbesondere F, Br oder Cl, -OCOX₇, -OSO₂X₇ oder -SO₂X₇ ist, in denen X₇ eine niedere Alkyl- oder eine Arylgruppe ist.
Eine vierte Reihe von Zwischenprodukten umfaßt die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel VI:

in der X₂, X₅, A₁ und R wie vorstehend definiert sind.
Eine fünfte Reihe von Zwischenprodukten umfaßt die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel VII:

in der X₂, A₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind, X₅ eine Halogengruppe, insbesondere F, Br oder Cl, -OCOX₇, -OSO₂X₇ oder -SO₂X₇ ist, in denen X₇ eine niedere Alkyl- oder eine Arylgruppe ist.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und II. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß es die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:

in der X₁, X₂, A₁, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-X'
umfaßt, in der R wie vorstehend definiert ist, und X' eine Halogengruppe, insbesondere F, Br oder Cl, -OCOX₇ oder -OSO₂X₇ ist, wobei X₇ eine niedere Alkyl- oder eine Arylgruppe ist;
zur Herstellung einer Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, die anschließend gegebenenfalls getrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können des weiteren hergestellt werden durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V:

umfaßt, in der X₁, X₂, A₁ und R wie vorstehend definiert sind und X₅ eine Halogengruppe, insbesondere F, Br oder Cl, -OCOX₇, -OSO₂X₇ oder -SO₂X₇ ist, in denen X₇ eine niedere Alkylgruppe oder Arylgruppe ist; mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
HNR₄R₅
umfaßt, in der R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind,
zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Insbesondere wenn X₁ -NR₂R₃ ist und -NR₂R₃ und -NR₄R₅ identisch sind, können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:

in der X₂, X₅, A₁ und R wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HNR₂R₃
in der R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind,
zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
Ebenfalls insbesondere wenn X₁ -NR₂R₃ ist und -NR₂R₃ und -NR₄R₅ verschieden sind, können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:

in der X₂, X₅, A₁, R, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HNR₄R₅
in der R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind,
zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
Ebenfalls insbesondere wenn X₁ H ist und X₂ OH ist, können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia₁:

in der A₁, R, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind und P eine Schutzgruppe ist,
Bedingungen unterworfen wird, welche die Entfernung der Schutzgruppe P gestatten, für den Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Ebenfalls insbesondere, wenn X₁ H und X₂ NH₂ ist, können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia₂:

in der A₁, R, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind und P₁ eine Schutzgruppe ist,
Bedingungen unterworfen wird, welche die Entfernung der Schutzgruppe P gestatten, für den Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Ebenfalls insbesondere, wenn X₁ H ist und X₂ NHR₂ ist, wobei R₂ wie vorstehend definiert ist, können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib:
in der A₁, R, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel R₂X₅, in der R₂ und X₅ wie vorstehend definiert sind, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Des weiteren, wenn X₁ H ist und X₂ NHR₂ ist, wobei R₂ wie vorstehend definiert ist, können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I ebenfalls hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib₂:

in der A₁, R, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind und P₁ eine Schutzgruppe ist,
Bedingungen unterworfen wird, welche die Entfernung der Schutzgruppe gestatten, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Ebenfalls insbesondere, wenn X₁ H ist und X₂ NR₂R_x ist, wobei R₂ wie vorstehend definiert ist und R_x für R₂ oder R₃ gemäß den obenstehenden Definitionen steht, können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic:

in der A₁, R, R₂, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel R_xX₅, in der R_x und X₅ wie vorstehend definiert sind, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Ebenfalls insbesondere, wenn R
ist,
können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Dehydratisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig:

in der X₁, X₂, A₁, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind,
für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.
Ebenfalls insbesondere, wenn R
ist
können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel If:

in der X₁, X₂, A₁, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind,
mit Ammoniak für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.
Ebenfalls insbesondere, wenn R
ist
können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel If mit Hydroxylamin für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.
Ebenfalls insbesondere, wenn R
ist,
können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel If mit der Verbindung der Formel R₁₁NH₂, in der R₁₁ die gleiche Bedeutung wie R₂ hat, für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.
Ebenfalls insbesondere, wenn R
ist,
können die dieser Definition entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel If mit der Verbindung der Formel HNR₁₂R₁₃, in der R₁₂ und R₁₃ die gleiche Bedeutung wie R₄ bzw. R₅ haben, für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I oder II und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder II zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Leidens, die bzw. das von einer Therapie mittels Inhibierung von Phosphodiesterasen und insbesondere von PDE4 herrührt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Leidens, die bzw. das von einer Therapie mittels Inhibierung von Phosphodiesterasen und insbesondere von PDE4 herrührt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Konzentration einer Verbindung der Formel I oder II an einen Patienten umfaßt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II:

in denen X₁, X₂, A₁, R, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in denen:
A für ein Sauerstoffatom steht;
X₁ für ein Wasserstoffatom steht und X₂ eine Halogen-, Amino-, niedere Alkyl-, Hydroxy- oder -NHR₁-Gruppe ist, wobei R₁ wie vorstehend definiert ist.
R steht für:

– eine niedere Alkylgruppe, niederes Alkenyl, Arylalkynyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylalkyl, gegebenenfalls am Pyridinring mit meinem niederen Alkyl, einem Halogen oder einem Hydroxy substituiert;
wobei
– eine n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
– Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy stehen,
– Y₁ und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, und Y₃ für eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, Nitro, Hydroxy, eine -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃-Gruppe, eine (CH₂)_s-CN-Gruppe steht, in denen s, Q₁, Q₂, Q₃ wie vorstehend definiert sind, oder eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Wasserstoffatomen substituierte, niedere Alkylgruppe, wobei die insbesondere bevorzugte Position des Substituenten Y₃ die Position 4 ist, oder
– Y₁ für ein Wasserstoffatom steht und Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, für eine Hydroxy-, Halogen- oder niedere Alkoxygruppe stehen, oder
wobei
– Ar wie vorstehend definiert ist;
– Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom, oder
– Y₁ und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und Y₃ niederes Alkoxy oder Halogen ist;

₄

₅

– niederes Alkyl, wenn R₄ und R₅ gleich sind; Aralkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, wenn R₄ und R₅ verschieden sind,
– niederes Alkyl, wobei R₄ und R₅ gebunden sein können, so daß ein Ring gebildet wird, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, welche unter O, S oder N ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einem niederem Alkyl, einem Hydroxy oder einem niederen Alkoxy substituiert oder durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Phenylalkyl oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind, wobei zwei der Atome des derart gebildeten Rings auch Teil eines weiteren Rings sein können, der unter Phenyl oder Heteroaryl mit 4 bis 8 Atomen einschließlich 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt ist;

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen
X₁ für ein Wasserstoffatom steht,
X₂ für eine Halogen-, Amino-, niedere Alkyl-, Hydroxy- oder -NHR1-Gruppe steht;
R für
steht,
wobei

– n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
– Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy- und ganz besonders 3-, 4-, 5-Trimethoxygruppe stehen,
– Y₁ und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und Y₃ für eine niedere Alkoxygruppe, Amino, Nitro oder Hydroxy, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃-Gruppe, in der s 0 oder 1 ist, Q₁O, -NH- oder eine Valenzbindung ist, Q₂-(CH₂)_q-, wobei q gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, und Q₃ H, OH oder -NX₃X₄ ist, wobei X₃ und X₄ wie vorstehend definiert sind, eine (CH₂)_s-CN-Gruppe, in der s 0 oder 1 ist, wobei die insbesondere bevorzugte Position des Substituenten Y₃ die Position 4 ist, oder
– Y₁ für ein Wasserstoffatom steht und Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, für eine Hydroxygruppe, Halogen oder niederes Alkoxy stehen; oder
wobei
– Ar₁ ein aromatischer Ring mit 6 Atomen ist, die in Position 2, 3 oder 4 und bevorzugt in Position 3 ein Stickstoffatom aufweisen können;
– Y1, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder
– Y₁ und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und Y₃ eine niedere Alkoxygruppe oder eine Halogengruppe ist, wenn Ar₁ kein Stickstoffatom aufweist; und

₄

₅

– niederes Alkyl, wenn R₄ und R₅ gleich sind; Aralkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, wenn R₄ und R₅ verschieden sind
– niederes Alkyl, wobei R₄ und R₅ gebunden sein können, so daß ein Ring gebildet wird, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, welche unter O, S oder N ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einem niederem Alkyl, einem Hydroxy oder einem niederen Alkoxy substituiert oder durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Phenylalkyl oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind, wobei zwei der Atome des derart gebildeten Rings auch Teil eines weiteren Rings sein können, der unter Phenyl oder Heteroaryl mit 4 bis 8 Atomen einschließlich 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt ist;

Die Erfindung betrifft des weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in denen:
X₁, X₂, A₁, R₄ und R₅ wie im Abriß der Erfindung definiert sind; und
R steht für:
– niederes Alkynyl, Arylalkynyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem niederen Alkyl, einem niederen Alkoxy, einer Hydroxy- oder Halogengruppe,

in denen

– n eine ganze Zahl von 1 bis 5 und m eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist;
– Ar ein aromatischer Ring mit 5 oder 6 Atomen einschließlich 0 bis 3 Heteroatomen ist, die unter O, S oder N ausgewählt sind;
– Y₁, Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, für
– Hydroxy, Mercapto, Amino, Nitro, Halogen, -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃ stehen, wobei s eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Thioalkyl, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind.

Bei einer weiteren ihrer Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I oder I, in denen:
X1, X₂, R₄ und R₅ wie im Abriß der Erfindung definiert sind, und
R für:
steht,
wobei:

– Ar ein aromatischer Ring mit 5 oder 6 Atomen einschließlich 0 bis 3 unter O, S oder N ausgewählten Heteroatomen ist (wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die aromatischen Ringe 6 Atome aufweisen, von denen sich gegebenenfalls ein Stickstoffatom in Position 2, 3 oder 4 befindet, bevorzugt in Position 3);
– Y₁, Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, stehen für:
– Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Nitro, Halogen, Cyan, -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃, wobei s eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Thioalkyl, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind.

Bevorzugt:

– stehen Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom, oder
– stehen Y₁ und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom, und Y₃ ist niederes Alkoxy oder Halogen.

Bei einer weiteren ihrer Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in denen:
X₁, X₂, A₁, R₄ und R₅ wie im Abriß der Erfindung definiert sind; und
R steht für:

wobei:

– n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
– Y₁, Y₂ und Y3, die gleich oder verschieden sind, stehen für:
– Hydroxy, Mercapto, Amino, Nitro, Halogen, -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃ -(CH₂)_s-CN, wobei s eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Thioalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen.

Vorzugsweise:

– ist n eine ganze Zahl von 1 bis 3,
– Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy und ganz besonders 3-, 4-, 5-Trimethoxy stehen,
– Y₁ und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und Y₃ steht für: eine niedere Alkoxygruppe, Cyan, Amino, Nitro oder Hydroxy, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, oder eine -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃-Gruppe, in der s 0 oder 1 ist, Q₁ O, -NH- oder eine Valenzbindung ist, Q2 -(CH₂)_q- ist, wobei q gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, und Q₃H, OH oder -NX₃X₄ ist, wobei X₃ und X₄ wie vorausgehend definiert sind, wobei die insbesondere bevorzugte Position des Substituenten Y₃ die Position 4 ist, oder
– Y₁ für ein Wasserstoffatom steht und Y₂ und Y3, die gleich oder verschieden sind, für eine Hydroxy-, Halogen- oder niedere Alkoxygruppe stehen.

Bei einer weiteren ihrer Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in denen:
X₁, X2, A₁, R, R₄ und R₅ wie im Abriß der Erfindung definiert sind; und
R steht für:

in denen:

– Y₁, Y₂ und Y3, die gleich oder verschieden sind, stehen für:
– Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Nitro, Halogen, -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃, -(CH₂)_s-CN, in denen s eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Thioalkyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert.

Vorzugsweise:

– stehen Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom, oder
– Y₁ und Y₂ stehen jeweils für ein Wasserstoffatom, und Y₃ ist niederes Alkoxy oder Halogen.

Bei einer weiteren ihrer Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, in denen:
X₁, X₂, A₁, R, R₄ und R₅ wie im Abriß der Erfindung definiert sind; und

– wenn X₁ und X₂ für Wasserstoff stehen, ist R nicht Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Alkyl,
– wenn X₁ für Wasserstoff steht und X₂ für 7-Cl oder CH₃ steht, ist R kein Alkyl; und
– wenn X₁ für Wasserstoff steht, ist X₂ nicht 8-Cl.

Die Erfindung betrifft des weiteren eine Gruppe von Verbindungen der Formel I oder II, die als TNFα-Inhibitoren insbesondere aktiv sind, und in denen:

– A₁ O oder S ist;
– X₁ und X₂, die gleich oder verschieden sind, stehen für:
– Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro, Mercapto, Cyan, Carboxy,
– niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder -S(O)_mR₈, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R₈ ein niederes Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist.
– Vorzugsweise ist X₁H und X₂ ist Halogen, insbesondere 7-Br, oder niederes Alkyl, insbesondere 7-CH₃.
– R steht für:
in denen:
– n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
– Ar ein aromatischer Ring mit 5 oder 6 Atomen einschließlich 0 bis 3 unter O, S oder N ausgewählten Heteroatomen ist,
– Y₁, Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, stehen für:
– Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Nitro, Halogen, -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃, -(CH₂)_s-CN, in denen s eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
– niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder -S(O)_mR₈, bei denen m 0, 1 oder 2 ist und R₈ ein niederes Alkyl ist, die gegebenenfalls jeweils mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind.

Die insbesondere bevorzugten Substituenten, welche die R-Gruppe bilden, umfassen Cinnamyl, 3-Pyridylallyl, para-Cyanbenzyl, Dimethoxybenzyl und 3-Pyridylmethyl.

– R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sind, stehen für: niederes Alkyl, wobei R₄ und R₅ gebunden sein können, so daß ein Ring gebildet wird, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, welche unter O, S oder N ausgewählt sind, und gegebenenfalls durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Phenylalkyl oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind. Die insbesondere bevorzugten Substituenten, welche die NR₄R₅-Gruppe bilden, umfassen Dimethylamin, Pyrrolidin und Azepanyl.

Die Verbindungen, die als TNFα-Inhibitoren insbesondere bevorzugt sind, umfassen die folgenden Moleküle:
3 7-Brom-1-dimethylamino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
104 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
94 4-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
101 4-(1-Dimethylamino-7-methyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
85 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
98 7-Methyl-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
79 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
91 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-pyridin-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
93 4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
103 1-Dimethylamino-7-methyl-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
46 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
35 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
Von den obenstehend definierten Gruppen sind die folgenden Substituenten insbesondere bevorzugt:

– Im allgemeinen bei den Gruppen X₁, X₂, X₃, X₄, R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅:
– Halogen: F, Cl, Br, I, vorzugsweise Br und Cl,
– niederes Alkyl: geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Alkoxy: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Alkylthio: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Alkenyl: mit 3 bis 6, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Allyl,
– niederes Alkynyl: mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, insbesondere Propargyl und Phenylpropargyl,
– 2-, 3- oder 4-Pyridylalkyl, wobei das Alkyl 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
– Aryl: mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Atomen,
– Aralkyl, bei dem das Alkyl 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
– Cycloalkyl: mit 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
– Cycloalkylalkyl, bei dem das Alkyl 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und das Cycloalkyl 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
– niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind: dreifach substituierte Gruppen des Typs -(CH₂)_p-CF₃, -O-(CH₂)_p-CF₃ oder -S-(CH₂)_p-CF₃, bei denen p eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, sind bevorzugt.
– Insbesondere bei den Gruppen X₁ und X₂:
– -NH-R₁, oder -NR₂R₃: wenn das niedere Alkyl mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, welche aus Halogen, Hydroxy, Cyan, niederem Alkoxy oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind, variiert die Anzahl von Substituenten zwischen 1 und 4, vorzugsweise zwischen 1 und 2,
– -NR₂R₃: wenn R₂ und R₃ so gebunden sind, daß sie einen Ring bilden, ist dieser Ring dadurch gekennzeichnet, daß er vorzugsweise aufweist:
– zwischen 1 und 4, insbesondere zwischen 1 und 2 Heteroatome, die unter O, S oder N ausgewählt sind, wobei die cyclischen Substituenten dieses Typs bevorzugt gesättigte Ringe vom Typ C_mN sind, bei denen m eine ganze Zahl von 2 bis 7, vorzugsweise 4 bis 6 ist, und die insbesondere bevorzugten Ringe ausgewählt sind unter der Gruppe, welche Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin oder Cyclooctylamin umfaßt und
– zwischen 0 und 4, bevorzugt zwischen 0 und 2, insbesondere zwischen 1 und 2 Substituenten, welche unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind,
– die Gruppen X₁ und X₂ sich insbesondere in der Position 7 und 8 des aromatischen Rings der Verbindungen der Formel I und II befinden, an den sie gebunden sind.
– Insbesondere bei der Gruppe R:
– befinden sich die Substituenten Y₁, Y₂ und Y₃ insbesondere in der Position 3 und/oder 4 des aromatischen Rings, an den sie gebunden sind.
– Insbesondere bei den Gruppen R₄ und R₅
– wenn R₄ und R₅ so gebunden sind, daß sie einen Ring bilden, ist dieser Ring dadurch gekennzeichnet, daß er vorzugsweise aufweist:
– zwischen 1 und 4 Heteroatome, die unter O, S oder N ausgewählt sind, wobei die cyclischen Substituenten dieses Typs vorzugsweise die gesättigten Ringe vom Typ C_mN sind, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, und die insbesondere bevorzugten Ringe unter der Gruppe ausgewählt sind, welche Pyrrolidin, Piperidin, Homopiperidin oder Cyclooctylamin umfaßt, und
– zwischen 0 und 4, vorzugsweise zwischen 0 und 2 Substituenten, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind.

Unter den bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden sich die folgenden Verbindungen:

1 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
2 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3-phenylallyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
3 7-Brom-1-dimethylamino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
4 7-Brom-4-pyridin-3-ylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
5 7-Brom-3-pyridin-3-ylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
6 1-Azepan-1-yl-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
7 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-allyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
8 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-methylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
9 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
10 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
11 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
12 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-brombenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
13 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-fluorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
14 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-(trifluormethyl)benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
15 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-cyanobenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
16 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(2-methoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
17 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-methoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
18 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-methoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
19 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3,4-dichlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
20 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
21 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(2-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
22 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
23 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
24 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(2-phenylethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
25 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
26 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-phenylpropyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-5-on
27 1-Azepan-1-yl-7-chlor-4-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
28 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
29 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
30 5-[(1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-yl)acetyl]-2-methoxybenzoesäuremethylester
31 7-Chlor-4-pyridin-3-ylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
32 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(4-chlor-benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
33 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(4-fluor-benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
34 4-(1-Azepan-1-yl-7-brom-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4ylmethyl)-benzonitril
35 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
36 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(3-pyridinylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
37 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
38 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-[3-(4-chlor-phenyl)-allyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
39 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-allyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
40 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
41 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
42 7-Brom-4-(4-methylbenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
43 7-Brom-4-(4-chlor-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
44 7-Brom-4-(4-fluor-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
45 3-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
46 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
47 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-SH-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzoesäuremethylester
48 7-Brom-4-(4-nitrobenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
49 7-Brom-4-(4-methoxybenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
50 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-essigsäurephenylester
51 7-Brom-4-(4-hydroxy-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
52 7-Brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
53 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-7-brom-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
54 7-Brom-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
55 7-Brom-1-pyrrolidin-1-yl-4-(3,4,5-dimethoxybenzyl)-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
56 [4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-yhnethyl)-phenyl]-essigsäure
57 1-(Pyrrolidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
58 7-Brom-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
59 7-Brom-4-[(E)-3-(4-chlor-phenyl)-allyl]-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
60 7-Brom-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-allyl]-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
61 7-Brom-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
62 7-Brom-4-((E)-3-pyridin-4-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
63 7-Brom-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
64 7-Brom-4-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylmethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
65 7-Brom-4-cyclopentylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
66 7-Brom-4-butyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
67 7-Brom-1-pyrrolidin-1-yl-4-(2,2,2-trifluor-ethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
68 7-Brom-4-(2-hydroxy-ethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
69 7-Brom-4-(2-diethyiamino-ethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
70 7-Brom-4-prop-2-ynyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
71 7-Brom-4-(2-phenoxy-ethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
72 7-Brom-4-(2-phenylsulf6nyl-ethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
73 (7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4yl)phenyl-essigsäuremethylester
74 4-(7-Brom-5-oxo-1-piperidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
75 7-Brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
76 1-(Piperidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
77 7-Brom-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-1-thiomorpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
78 Brom-dimethylamino-(4-methylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
79 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
80 7-Brom-1-dimethylamino-4-(4-hydroxy-benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
81 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzoesäuremethylester
82 [4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
83 [4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-acetonitril
84 7-Brom-1-dimethylamino-4-pyridin-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
85 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
86 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
87 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
88 7-Brom-1-dimethylamino-4-prop-2-ynyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
89 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-prop-2-ynyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
90 (7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-yl)-phenyl-essigsäuremethylester
91 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-pyridin-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
92 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
93 4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
94 4-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
95 4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzoesäuremethylester
96 [4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
97 7-Methyl-4-pyridin-3-ylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
98 7-Methyl-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
99 [4-(7-Methyl-5-oxo-1-thiomorpholin-4-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
100 7-Methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-1-thiomorpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
101 4-(1-Dimethylamino-7-methyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
102 [4-(1-Dimethylamino-7-methyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
103 1-Dimethylamino-7-methyl-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
104 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
105 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
106 1-(Azepan-1-yl)-8-methyl-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
107 4-(4-Cyano-benzyl)-1-dimethylamino-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-carbonitril
108 7-Hydroxy-4-((E)-3-phenyl-allyi)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
109 1-(Azepan-1-yl)-3-(3-phenylallyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
110 3-Allyl-1-azepan-1-yl-7-chlor-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
111 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-benzyl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on
112 1-Azepan-1-yl-7-chlor-3-(4-methylbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
113 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(2-chlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
114 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3-chlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
115 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-chlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
116 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-brombenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
117 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-fluorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
118 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-(trifluormethyl)benzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
119 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-cyanobenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
120 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(2-methoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
121 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3-methoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
122 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-methoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
123 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3,4-dichlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
124 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
125 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(2-pyridylmethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
126 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3-pyridylmethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
127 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(2-phenylethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
128 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
129 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3-phenylpropyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
130 1-Azepan-1-yl-7-chlor-3-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
131 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-[2-(4-methoxybenzyl)-2-oxoethyl]-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
132 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
133 5-[(1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-yl)acetyl]-2-methoxybenzoesäuremethylester
134 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-3-(4-chlorbenzyl)-3-H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
135 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-3-(4-chlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
136 4-(1-(Azepan-1-yl)-7-brom-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-3-ylmethyl)-benzonitril
137 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
138 [4-(7-Brom-5-oxo-1-perhydro-azepin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
139 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-3-(pyridin-3-ylmethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
140 1-Azepan-1-yl-7-brom-3-((E)-3-phenyl-allyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
141 7-Brom-3-((E)-3-phenyl-allyl)-1-piperidin-1-yl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
142 7-Brom-3-(4-chlorbenzyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
143 7-Brom-3-(4-chorobenzyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
144 4-(7-Brom-5-oxo-1-(pyrrolidin-1-yl)-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-ylmethyl)-benzonitril
145 4-(7-Brom-5-oxo-1-(pyrrolidin-1-yl)-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester
146 7-Brom-3-(4-methoxy-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
147 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-ylmethyl)-essigsäurephenylester
148 7-Brom-1-dimethylamino-3-(4-hydroxy-benzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
149 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-7-brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-alchinazolin-5-on
150 7-Brom-3-(3,5-dimethoxybenzyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol-[4,3-a]chinazolin-5-on
151 7-Brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
152 7-Brom-3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
153 7-Brom-3-(n-butyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
154 (7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3yl)-phenyl-essigsäuremethylester
155 7-Brom-1-dimethylamino-3-(3-phenyl-allyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
156 (7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin3-yl)-phenyl-essigsäuremethylester
157 1-(Azepan-1-yl)-7-methyl-3-(3-phenylallyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
158 7-Methyl-3-(3-phenylallyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
159 1-(Azepan-1-yl)-3,8-dimethyl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on
160 1-Azepan-1-yl-8-methyl-3-((E)-3-phenyl-allyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
161 7-Hydroxy-3-(3-phenylallyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3- a]chinazolin-5-on
162 1,8-bis(Azepan-1-yl)-3-(3-phenylallyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
163 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
164 4-Benzyl-7-brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
165 4-Benzyl-7-brom-1-(butyl-methyl-amino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
166 4-Benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
167 7-Chlor-1-dibutylamino-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
168 7-Chlor-4-methyl-1-(piperidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
169 7-Chlor-4-methyl-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
170 7-Chlor-4-methyl-1-(1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
171 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-phenyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
172 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-7-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
173 4-Benzyl-7-chlor-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
174 4-Benzyl-7-chlor-1-(piperidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
175 1-(Azepan-1-yl)-8-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on
176 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-8-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on
177 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on
178 4-Benzyl-7-brom-1-(piperidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
179 4-Benzyl-7-brom-1-dimethylamino-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
180 4-Benzyl-7-brom-1-morpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
181 4-Benzyl-7-brom-1-thiomorpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
182 4-Benzyl-7-brom-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
183 4-Benzyl-7-brom-1-(4-phenyl-piperazin-1-yi)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
184 4-Benzyl-1-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
185 4-Benzyl-7-brom-1-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
186 4-Benzyl-7-brom-1-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
187 4-Benzyl-7-brom-1-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
188 4-Benzyl-7-brom-1-methylamino-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
189 4-Benzyl-7-iod-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
190 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-7-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
191 4-Benzyl-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
192 4-Benzyl-1-dimethylamino-7-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
193 4-Benzyl-7-methyl-1-thiomorpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
194 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-8-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
195 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-7-methoxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
196 4-Benzyl-7-methoxy-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
197 4-Benzyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-carbonitril
198 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-7-nitro-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
199 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-7-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
200 1-(Azepan-1-yl)-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
201 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-one
202 1-(Azepan-1-yl)-6-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
203 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
204 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-ethyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
205 7-Chlor-4-methyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
206 7-Chlor-4-methyl-1-(morpholin-4-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
207 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on
208 7-Chlor-1-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
209 7-Chlor-1-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
210 1-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-7-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
211 7-Chlor-4-methyl-1-(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]oct-6-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
212 1-(Azepan-1-yl)-7-fluor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on
213 1-(Azepan-1-yl)-7-iod-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on
214 1-(Azepan-1-yl)-7-methoxy-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
215 4-Benzyl-7-brom-1-(ethyl-methyl-amino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
216 4-Benzyl-1-diethylamino-7-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
217 4-Benzyl-7-brom-1-pyrrol-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
218 4-(4-Amino-benzyl)-7-brom-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
219 4-Benzyl-7-hydroxy-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
220 4-(7-Hydroxy-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-SH-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
221 N-(4-Benzyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-yl)-acetamid
222 N-[5-Oxo-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-yl]-acetamid
223 7-Amino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
224 7-Amino-1-azepan-1-yl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
225 7-Amino-4-benzyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
226 4-(7-Amino-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-yhnethyl)-benzonitril
227 7-Amino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
228 4-(7-Amino-1-dimethylamino-5-oxo-SH-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
229 7-Amino-1-dimethylamino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
230 4-Benzyl-7-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
231 4-(7-Methylamino-S-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
232 4-Benzyl-8-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
233 4-Benzyl-7-ethylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
234 4-Benzyl-7-isopropylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
235 N-(4-Benzyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-yl)-methansulfonamid
236 4-Benzyl-7-dimethylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
237 4-Benzyl-1-dimethylamino-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-carbonitril
238 4-Benzyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-carbonsäure
239 [4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäuremethylester
240 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N-methylacetamid
241 2-[4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[,1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-acetamid
242 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N,N-dimethylacetamid
243 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N-hydroxy-acetamid
244 4-(1-Dimethylamino-7-methyl-5-thioxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-yhnethyl)-benzonitril
245 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-thioxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
246 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-ailyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-thion
247 4-Benzyl-7-(N,N-dimethylsulfonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4] triazol[4,3-a]chinazolin-5-on

Von den obenstehend genannten Verbindungen sind die folgenden bevorzugt:
1 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
3 7-Brom-1-dimethylamino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
11 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
13 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-fluorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
20 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
22 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
32 1-(Azepan-1-yl)-7-Brom-4-(4-chlorphenylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
34 4-(1-Azepan-1-yl-7-brom-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
35 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
37 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
40 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
41 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
42 7-Brom-4-(4-methylbenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
43 7-Brom-4-(4-chlor-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
44 7-Brom-4-(4-fluor-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
46 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
47 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzoesäuremethylester
48 7-Brom-4-(4-nitro-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 49 7-Brom-4-(4-methoxy-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
50 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-essigsäurephenylester
51 7-Brom-4-(4-hydroxy-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
52 7-Brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
57 1-(Pyrrolidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
59 7-Brom-4-[(E)-3-(4-chlor-phenyl)-allyl]-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
60 7-Brom-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-allyl]-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
61 7-Brom-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-I-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-5-on
62 7-Brom-4-((E)-3-pyridin-4-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
75 7-Brom-4-(3,4-dimethoxy benzyl)-1-piperidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
76 1-(Piperidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
78 7-Brom-1-dimethylamino-4-(4-methylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
79 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
80 7-Brom-1-dimethylamino-4-(4-hydroxy-benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
81 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzoesäuremethylester
83[4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-acetonitril
85 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
89 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-prop-2-ynyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
92 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-5-on
94 4-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
96 [4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
98 7-Methyl-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
102 [4-(1-Dimethylamino-7-methyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
103 1-Dimethylamino-7-methyl-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
104 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
138 [4-(7-Brom-5-oxo-1-perhydro-azepin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure
164 4-Benzyl-7-brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
186 4-Benzyl-7-brom-1-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
189 4-Benzyl-7-iod-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
190 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-7-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
218 4-(4-Amino-benzyl)-7-brom-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
223 7-Amino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
224 7-Amino-1-azepan-1-yl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
227 7-Amino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
229 7-Amino-1-Dimethylamino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
230 4-Benzyl-7-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-5-on
231 4-(7-Methylamino-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
232 4-Benzyl-8-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
233 4-Benzyl-7-ethylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
234 4-Benzyl-7-isopropylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
239 [4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäuremethylester
240 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N-methylacetamid
241 2-[4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-acetamid
242 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N,N-dimethylacetamid
243 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N-hydroxy-acetamid
246 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-thion
Unter den oben aufgeführten Verbindungen sind die folgenden Verbindungen insbesondere bevorzugt:
3 7-Brom-1-dimethylamino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
20 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
22 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
34 4-(1-Azepan-1-yl-7-brom-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
35 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
37 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
40 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
41 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
42 7-Brom-4-(4-methylbenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
43 7-Brom-4-(4-chlorbenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
52 7-Brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
57 1-(Pyrrolidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
61 7-Brom-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-5-on
76 1-(Piperidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
79 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
81 4-(Brom-dimethylamino-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4ylmethyl)-benzoesäuremethylester
85 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
89 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-prop-2-ynyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
92 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
94 4-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-5-on
98 7-Methyl-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
223 7-Amino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
227 7-Amino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
230 4-Benzyl-7-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
231 4-(7-Methylamino-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril
239 [4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäuremethylester
240 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N-methylacetamid
242 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N,N-dimethylacetamid
246 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-thion
Die Erfindung betrifft des weiteren die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I oder II. Eine Übersicht über pharmazeutisch unbedenkliche Salze findet sich in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19. Unter einem pharmakologisch akzeptablen Salz einer Verbindung der Formel I oder II mit einem basischen Rest sind jedoch die Additionssalze der Verbindungen der Formel I oder II zu verstehen, die ausgehend von nicht-toxischen mineralischen oder organischen Säuren gebildet werden, wie zum Beispiel die Salze der Bromwasserstoff-, Chlorwassestoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Bernstein-, Wein-, Citrus-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Fumar-, Toluolschwefel-, Isethionsäure und weiteren. Die verschiedenen quaternären Ammoniumsalze der Derivate I oder II sind ebenfalls in dieser Kategorie von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt. Weiterhin sind unter pharmakologisch akzeptablen Salzen einer Verbindung der Formel I oder II mit einem Säurerest die üblichen Salze der Verbindungen der Formel I oder II zu verstehen, die ausgehend von nicht-toxischen mineralischen oder organischen Basen gebildet werden, wie zum Beispiel die Hydroxide der Alkali- und Erdalkalimetalle (Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium), die Amine (Dibenzylethylendiamin, Trimethylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Benzylamin und weitere) oder auch die Hydroxide von quaternären Ammoniumverbindungen wie Tetramethylammoniumhydroxid.
Wie obenstehend erwähnt wurde, sind die Verbindungen der Formel I und II der vorliegenden Erfindung Inhibitoren des Enzyms Phosphodiesterase und insbesondere des Enzyms Phosphodiesterase 4(PDE4).
Als solche empfiehlt sich ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen oder Leiden, die von einer Therapie mittels Inhibierung von Phosphodiesterasen und insbesondere von PDE4 herrühren. Beispielsweise empfiehlt sich die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Septikämie, polyviszeralem Versagen, Asthma, chronischer Bronchitis, Emphysem, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (oder COPD), Heuschnupfen, atopischer Dermatitis, pulmonalem Hochdruck, Herz- oder Lungeninsuffizienz, kongestiver Herzinsuffizienz, Psoriasis, entzündlichen Erkrankungen des Verdauungssystems wie hämorrhagischer Proktokolitis oder Morbus Crohn, einer Erkrankung, die mit einem erhöhten TNF-α-Wert in Verbindung steht, wie etwa dem Syndrom der akuten respiratorischen Insuffizienz beim Erwachsenen und akuter Pankreatitis, rheumatoider Arthritis, Osteoporose, multipler Sklerose und Depression.
Die PDE4-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können des weiteren für die Behandlung eines akuten Lungenleidens, durch Ischämie verursachter neuronaler Beeinträchtigung ("ischemia-induced neuronal damage"), Diabetes, chronischer lymphatischer Leukämie verwendet werden, und zum Abschwächen der Ausbildung von Morphintoleranz- oder -abhängigkeitserscheinungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu einer Verringerung von Verlusten des Verhaltensgedächtnisses ("behavioral memory") beitragen, wie sie beispielsweise bei Patienten zu beobachten sind, die an der Alzheimerkrankheit leiden.
Die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf dem Gebiet der Urologie kann ebenfalls ins Auge gefaßt werden, insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen der Prostata wie etwa gutartige Hypertrophie, oder zur Verhinderung von Frühgeburten, beispielsweise durch Inhibieren der Auslösung verfrühter Kontraktionen, vorzugsweise durch die Wirkung eines PDE4-Inhibitors am Myometrium.
Struktur-/Aktivitätsanalyse der Verbindungen der Formel I und II
Die Erfinder sind der Meinung, ohne sich hierbei formell durch eine definitive Theorie festlegen zu lassen, daß die nachfolgend aufgeführten Strukturparameter in Betracht gezogen werden können, um den Fachmann bei der Wahl der Substituenten zu leiten, die über die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen bevorzugten Verbindungen hinaus nicht nur eine Optimierung der PDE4-Inhibitionswirkung, sondern auch eine bessere Optimierung von zusätzlichen wichtigen Parametern ermöglichen könnten, wie etwa Löslichkeit, Bioverfigbarkeit und Toxizität der ins Auge gefaßten Verbindungen.
Zuallererst sind die Erfinder der Meinung, daß der katalytische Ort des Enzyms PDE4 von einer ausreichenden Größe ist, um im Hinblick auf die Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen insgesamt ein ziemlich vielseitiges Spektrum von strukturellen Änderungen zu erlauben. In dieser Hinsicht meinen die Erfinder, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wahrscheinlich die Fähigkeit haben, an mindestens drei verschiedenen Punkten der katalytischen Stelle des Isoenzyms PDE4 zu interagieren. Ein erster Interaktionspunkt wäre am aromatischen Ring gelegen, der die Substituenten X₁ und X₂ aufweist. Ein zweiter Interaktionspunkt befindet sich wahrscheinlich am Substituenten R, während der dritte Interaktionspunkt wahrscheinlich bei der NR₄R₅-Gruppe liegt. Die potentielle Funktionalität eines jeden dieser Bindungspunkte ist nachfolgend vorgeschlagen.
Hierbei ist es jedoch wichtig festzuhalten, daß die oben angesprochenen Interaktionspunkte dies nicht notwendigerweise mit einer auf- oder absteigenden Wichtigkeit im Hinblick auf ihre Auswirkung auf die Inhibitoraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen sind. Es scheint nämlich möglich, daß jeder dieser Interaktionspunkte auf unterschiedliche Weise an den pharmakologischen Eigenschaften insgesamt dieser Verbindung teilhat.
Der oben angesprochene erste Interaktionspunkt läge somit am aromatischen Ring, der die Substituenten X₁ und X₂ trägt. Dieser aromatische Ring nähme an der Bindung der Verbindungen der Erfindung an die katalytische Stelle des Enzyms PDE4 teil, wobei es möglich scheint, diese Bindung durch die Wahl der Substituenten X₁ und X₂ zu modulieren.
Die bisher von den Erfindern durchgeführten Versuche tendieren dazu, zu zeigen, daß die gegenwärtig bevorzugten Substituenten X₁ und X₂ diejenigen sind, bei denen X Wasserstoff ist und X₂ unter Halogen, insbesondere Br und Cl, Methyl, Hydroxy, Amino und Alkylamino ausgewählt ist. Es zeigt sich somit, daß sich unter den bevorzugten Substituenten von X2 zugleich Elektronendonatoren (z. B. Methyl) und Attraktoren (z. B. Br, Cl) befinden. Es scheint daher unwahrscheinlich, daß X₂ einzig in Abhängigkeit von den Elektroneneigenschaften des vorgeschlagenen Substituenten ausgewählt werde. Die Erfinder sind der Ansicht, daß die wichtigen Auswahlkriterien zuerst einmal in der Position des Substituenten am aromatischen Ring liegen, und daraufhin in bestimmten Parametern wie der sterischen Hinderung des Substituenten oder der Gegenwart eines Protonenspender- oder -akzeptoratoms.
Es scheint hingegen gefestigt, daß die Position der Substituenten X₁ und X₂ am aromatischen Ring einen Einfluß auf die letztendliche Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen habe kann. Beispielsweise sind die Verbindungen mit einem anderen Substituenten als Wasserstoff in Position 7 im allgemeinen aktiver als die gleichen Verbindungen, welche diesen Substituenten in Position 8 aufweisen. Es scheint somit wahrscheinlich, daß die Wahl und die Position der Substituenten X₁ und X₂ es gestattet, den aromatischen Ring im Inneren eines Hohlraums der katalytischen Stelle von PDE4 zu verlagern und infolgedessen die Inhibitoraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu modulieren. Des weiteren scheint es, daß die Verbindungen mit einem Substituenten in Position 7 für den Untertyp von PDE4 selektiver sind als für weitere Isoenzyme PDE5, PDE3 und PDE1 als die Verbindungen mit einem Substituenten in Position 8. Diese letzteren besitzen eine (wenn auch schwächere) Aktivität zum Inhibieren von PDE4, scheinen jedoch gegen die weiteren Isoenzyme weniger selektiv zu sein. Dennoch scheint es auch ziemlich klar zu sein, daß, obgleich X₁ und X₂ unter einer beträchtlichen Anzahl von Substituenten ausgewählt werden können, eine bessere Toleranz bei dieser Wahl erhalten wird, wenn der Substituent R gezielt ausgewählt ist.
Der zweite Interaktionspunkt der Verbindungen der vorliegenden Erfindung am Enzym PDE4 läge dann beim Substituenten R. Die Erfinder sind der Meinung, daß es sich wahrscheinlich um den wichtigsten Verankerungspunkt des Moleküls am Enzym handelt. Es scheint nämlich wahrscheinlich, daß dieser zweite Interaktionspunkt in einem weiten Hohlraum im Inneren der katalytische Stelle von PDE4 liegt. Es ist daher von übergeordneter Wichtigkeit, daß sich der Substituent R an die katalytische Stelle andocken kann. Dennoch scheint die weiter oben bei der Definition von R umfaßte Auswahl von Gruppen eine gewisse Flexibilität im Hinblick auf das Andocken von R an diesem zweiten Bindungsort zu zeigen. Anders ausgedrückt, es erschiene möglich, eine Aktivität zum Inhibieren von PDE4 mit Verbindungen zu erzielen, die im Hinblick auf Struktur ziemlich unterschiedliche Substituenten R besitzen. Beispielsweise ist die Verwendung eines Substituenten mit einem aromatischen Ring bevorzugt, der vorzugsweise selbst substituiert und vom Haupt-Heteroring durch eine Kette mit zwischen 1 und 4 Atomen, insbesondere Kohlenstoffatomen, getrennt ist, wobei der Substituent eine relativ variable Orientierung im Raum aufweist. Diese Beobachtung scheint der Möglichkeit den Weg zu eröffnen, die Gesamteigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung auf subtilere Weise zu modulieren.
Die Erfinder sind nämlich der Ansicht, daß obgleich der Substituent R wahrscheinlich ein Element bleibt, das die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Inhibieren von PDE4 bestimmt, es wahrscheinlich möglich ist, es zu variieren und so auf die zusätzlichen pharmakologischen Parameter einzuwirken, ohne diese inhibitorische Aktivität wesentlich zu ändern. Beispielsweise besitzen Verbindungen, die jeweils am Substituenten R eine Gruppe -CH₂CH=CH-C₆H₅ oder eine vorzugsweise in Position 4 substituierte Benzylgruppe aufweisen (wobei die weiteren Substituenten bei den beiden Verbindungen identisch sind), eine PDE4-Inhibierungsaktivität der gleichen Größenordnung.
Die dritte Stelle der Interaktion der erfindungsgemäßen Verbindungen mit PDE4 befindet sich wahrscheinlich an der Gruppe -NR₄R₅. Die Erfinder sind der Ansicht, daß es sich wahrscheinlich um einen viel spezifischeren Bindungsort als die beiden oben beschriebenen Orte handelt, obgleich die Verlagerung des Substituenten R in dem enzymatischen Hohlraum dennoch auf die Spezifität dieser dritten Stelle einen Einfluß haben kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den besten Inhibitoraktivitäten sind diejenigen, bei denen R₄ und R₅, die jeweils für niederes Alkyl stehen, zu einem Ring gebunden sind, vorzugsweise einem Ring mit zwischen 5 und 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere einem Ring mit 5 oder 7 Kohlenstoffatomen. Der Handlungsspielraum des Fachmannes beim Variieren dieser Gruppe scheint daher stärker begrenzt.
Zusammenfassend scheinen die von den Erfindern mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durchgeführten Versuche zu zeigen, daß der katalytische Ort von PDE4 eine ausreichende Größe besitzt, um mehrere strukturelle Änderungen bei den vorausgehend beschriebenen drei Bindungsorten zu gestatten. Dennoch scheint der größte Handlungsspielraum dennoch im Variieren des Substituenten R zu liegen.
Galenische Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form von Zusammensetzungen verabreicht, die für die Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung geeignet sind. Die tägliche Dosierung beim Menschen liegt für gewöhnlich zwischen 2 mg und 1 g Produkt, was in einer oder mehreren Gaben absorbiert werden kann. Die Zusammensetzungen werden mittels für den Fachmann üblicher Verfahrensweisen bereitet und weisen in der Regel 0,5 bis 60 Gew.-% Wirkstoff (Verbindung der Formel I) und 40 bis 99,5 Gew.-% eines geeigneten pharmazeutischen Vehikels auf.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden somit in Formen bereitet, die mit dem gewünschten Verabreichungsweg vereinbar sind. Beispielhaft können die folgenden pharmazeutischen Formen ins Auge gefaßt werden, obgleich die nachstehend zur Verfügung gestellte Liste nicht einschränkend ist
1) Formen zur Verabreichung auf oralem Wege:
Trinkbare Lösungen, Suspensionen, Pulverpäckchen für eine trinkbare Lösung, Pulversäckchen für eine trinkbare Suspension, Gelatinekapseln, magensaftresistente Gelatinekapseln, Formen mit verzögerter Freisetzung, Emulsionen, Kapseln oder HPMR-Gelatinekapseln, Lyophilisate zum Zergehenlassen unter der Zunge.
2) Formen zur Verabreichung auf parenteralem Wege:
Intravenöser Weg:
Wäßrige Lösungen, Lösungen mit Wasser/weiterem Lösungsmittel, Lösungen unter Verwendung eines oder mehrerer Lösungsvermittlern, kolloidale Suspension, Emulsionen, Nanopartikelsuspensionen, die zum Injizieren von Formen mit verzögerter Freisetzung, dispergierten Formen und Liposomen verwendbar sind.
Subkutaner/intramuskulärer Weg:
Abgesehen von den auf intravenösem Wegen verwendbaren Formen, die auch auf subkutanem und intramuskulärem Wege verwendbar sind, können auch weitere Typen von Verabreichungsformen verwendet werden, wie etwa Suspensionen, dispergierte Formen, Gels mit verzögerter Freisetzung sowie Implantate mit verzögerter Freisetzung können ebenfalls verwendet werden.
3) Formen zur Verabreichung utopischem Wege:
Bei den gängigsten topischen Formen unterscheidet man die Cremes, Gels (durch Polymere gelierte wäßrige Phasen), Patches, bei denen es sich um Verbandmaterial zum Aufkleben direkt auf die Haut handelt, und die zum Behandeln von Dermatosen verwendet werden, ohne daß der Wirkstoff perkutan eindringt, Sprays, Emulsionen und Lösungen.
4) Formen zur Verabreichung auf pulmonalem Wege:
Man unterscheidet bei dieser Kategorie Formen vom Typ Lösungen für Aerosole, Pulver zum Inhalieren, und weitere geeignete Formen.
5) Formen zur Verabreichung auf nasalem Wege:
Es handelt sich hierbei vor allem um Lösungen für Tropfen.
6) Formen zur Verabreichung auf rektalem Wege:
Unter anderem sind hier Suppositorien und Gels zu nennen.
Man kann auch die Verwendung von Formen ins Auge fassen, welche die Verabreichung von ophthalmischen Lösungen gestatten, oder die Verabreichung des Wirkstoffes auf vaginalem Wege gestatten.
Eine weitere wichtige Kategorie von pharmazeutischen Formen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, betrifft solche Formen, die eine Verbesserung der Löslichkeit des Wirkstoffes ermöglichen. Beispielhaft kann die Verwendung von wäßrigen Lösungen von Cyclodextrin erwogen werden, und insbesondere Formen, die Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin beinhalten. Eine detaillierte Übersicht über diesen Typ einer pharmazeutischen Form wird in dem Artikel präsentiert, der unter der Referenz Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142–1169, 85 (11), 1996 erschienen ist, auf die vorliegend vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Die verschiedenen oben vorgeschlagenen pharmazeutischen Formen sind ausführlich in dem Nachschlagewerk «Pharmacie galénique» von A. LEHIR (Ed. Masson, 1992 (6. Ausgabe) beschrieben, auf das vorliegend vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Intermediäre Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft auch intermediäre Verbindungen der allgemeinen Formel III:

bei denen X₁, X₂, A₁, R₆ und R₇ wie vorstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere intermediäre Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen:
X₁ und X₂ wie vorstehend definiert sind, und
R₇ an den Stickstoff an R₆ gebunden ist, um ein Triazol zu bilden, das in Position 1 durch eine Gruppe Br, Cl, Mercapto oder niederes Thioalkyl, vorzugsweise CH₃-S- substituiert ist.
Von den obenstehend definierten Gruppen sind die folgenden Substituenten insbesondere bevorzugt:

– Im allgemeinen bei den Gruppen X₁, X₂, R₆ und R₇:
– Halogen: F, Cl, Br, I, vorzugsweise Br und Cl,
– niederes Alkyl: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Alkoxy: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Thioalkyl: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
– Insbesondere bei den Gruppen X₁ und X₂: X₁ und X₂ befinden sich insbesondere in Position 6 und 7 des Haupt-Chinazolinonrings.
– Insbesondere bei den Gruppen R₆ und R₇: wenn R₇ an den Stickstoff an R6 gebunden ist, so daß ein Ring gebildet wird, ist der gebildete Ring vorzugsweise ein Triazol, das in Position 1 durch eine Gruppe Br, Cl, Mercapto oder niederes Thioalkyl, vorzugsweise CH₃-S- substituiert ist.

Eine zweite Reihe von Zwischenprodukten umfaßt die Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel IV:

in der X₁, X₂, A₁, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind.
Bei den oben genannten Gruppen sind die folgenden Substituenten insbesondere bevorzugt:

– Im allgemeinen bei den Gruppen X₁, X₂, R₄ und R₅
– Halogen: F, Cl, Br, I, vorzugsweise Br und Cl,
– niederes Alkyl: geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Alkoxy: geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Alkyl, wobei R₄ und R₅ gebunden sein können, so daß ein Ring gebildet wird, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, die unter O, S oder N ausgewählt sind und gegebenenfalls durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Phenylalkyl oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind, wobei zwei der Atome des der derart gebildeten Rings auch Teil eines weiteren Rings sein können, der unter Phenyl oder Heteroaryl mit 4 bis 8 Atomen einschließlich 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt ist.
– Insbesondere bei den Gruppen X₁ und X₂: X₁ und X₂ befinden sich insbesondere in Position 6 und 7 des Hauptchinazolinonrings.
– Insbesondere bei den Gruppen R₄ und R₅: R₄ und R₅ sind niederes Alkyl, wobei R₄ und R₅ gebunden sein können, so daß ein Ring gebildet wird, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, welche unter O, S oder N ausgewählt sind, und mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy ausgewählt sind. Die insbesondere bevorzugten Substituenten, welche die Gruppe NR₄R₅ bilden, umfassen Pyrrolidin, 3-Hydroxypyrrolidin, Thiamorpholin, Dimethylamino, Azepanyl und Piperidinyl.

Eine dritte Reihe von Zwischenprodukten umfaßt die Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel V:

in der X₁, X₂, X₅, A₁ und R wie vorstehend definiert sind.
Bei den oben genannten Gruppen sind die folgenden Substituenten insbesondere bevorzugt:

– Allgemein bei den Gruppen X₁, X₂ und X₅:
– Halogen: F, Cl, Br, I, vorzugsweise Br und Cl,
– niederes Alkyl: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Alkoxy: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
– Insbesondere bei den Gruppen X₁ und X₂:
– X₁ und X₂ befinden sich insbesondere in Position 6 und 7 des Hauptchinazolinonrings.
– Insbesondere bei der Gruppe X₅: X₅ ist F, Br oder Cl.

Eine vierte Reihe von Zwischenprodukten umfaßt die Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel VI:

in der X₂, X₅, A₁ und R wie vorstehend definiert sind.
Bei den oben genannten Gruppen sind die folgenden Substituenten insbesondere bevorzugt:

– Im allgemeinen bei den Gruppen X₂ und X₅:
– Halogen: F, Cl, Br, I, vorzugsweise Br und Cl,
– niederes Alkyl: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Alkoxy: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
– Insbesondere bei der Gruppe X₂: X₂ befindet sich insbesondere in Position 7 des Hauptchinazolinonrings.
– Insbesondere bei der Gruppe X₅: X₅ ist F, Br oder Cl.

Eine fünfte Reihe von intermediären Verbindungen umfaßt die Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel VII:

in der X₂, X₅, A₁, R₂ und R₃ wie vorstehend definiert sind.
Bei den oben genannten Gruppen sind die folgenden Substituenten insbesondere bevorzugt:

– Allgemein bei den Gruppen X₂, X₅, R₂ und R₃:
– Halogen: F, Cl, Br, I, vorzugsweise Br und Cl,
– niederes Alkyl: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– niederes Alkoxy: geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
– Wasserstoff, niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen Hydroxy, Halogen, Cyan, niederes Alkoxy oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃, wobei R₂ und R₃ gebunden sein können, um einen Ring mit einem oder mehreren unter O, S oder N ausgewählten Heteroatomen zu bilden, und gegebenenfalls durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind.
– Insbesondere bei der Gruppe X₂: X₂ befindet sich insbesondere in Position 7 des Hauptchinazolinonrings.
– Insbesondere bei der Gruppe X₅: X₅ ist F, Br oder Cl.
– Insbesondere bei den Gruppen R₂ und R₃: R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, sind Wasserstoff, niederes Alkyl, oder R₂ und R₃ sind gebunden, um einen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen zu bilden, die unter O, S oder N ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind. Unter den insbesondere bevorzugten Ausführungsformen des Substituenten NR₂R₃ befinden sich die Gruppen Azepanyl, Pyrrolidin, NH₂ und NHCH₃.

Vorgehensweisen für die Synthese der Verbindungen der Formeln I und II

A) Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch die Anwendung mehrerer Syntheseverfahren. Einige dieser Syntheseverfahren sind nachstehend beschrieben.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zuerst einmal konvergent durch das in Schema 1 dargestellte Verfahren hergestellt werden. SCHEMA 1

wobei X₁, X₂, A₁, R, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind, und R₈ für Cl, Br, OSO₂CH₃, OSO₂CF₃ oder OSO₂Ar steht.
4-Benzyl-1-aminotriazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (IVa) wird mit Aluminiumtrichlorid in einem aromatischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol behandelt, um die entsprechende N-debenzylierte Verbindung (IV) zu bilden.
Diese wird daraufhin unter basischen Bedingungen mit einem Halogenid oder einem Sulfonat behandelt, das in Abhängigkeit von dem gewünschten Substituenten R ausgewählt ist; z. B. Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie etwa 1,2-Dimethoxyethan (DME) oder Cäsiumcarbonat in Dimethylformamid, um zu den 1-Aminotriazol[4,3-a]chinazolin-5-onen der Formel (1) und (II) zu gelangen.
In Abhängigkeit von den verwendeten basischen Bedingungen ist nämlich die Alkylierung in bestimmten Fällen wenig regioselektiv. Man erhält daher eine Mischung von Regioisomeren N₄ und N₃, bzw. (1) und (II).
Die beiden Verbindungen werden im allgemeinen durch klassische Chromatographieverfahren getrennt.

B) Ein weiteres Beispiel für ein Syntheseverfahren, das auf geeignete Weise für den Aufbau des Strukturmotivs Triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion der Formel (I) eingesetzt wird, ist in Schema 2 veranschaulicht: SCHEMA 2
in dem X₁, X₂, A₁, R, R₄, und R₅ wie vorstehend definiert sind, und R' für eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.

Eine Anthranilsäure oder ein Anthranilester, die bzw. der auf geeignete Weise am aromatischen Ring (Va) angeordnet ist, wird zuerst in das entsprechende 2-Thio chinazolin-4-on und/oder -4-thion (Vb) überführt durch Cyclisieren mittels Alkyl-, Aryl- oder Aralkylisothiocyanat in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder Pyridin.
Das Thiochinazolin-4-on und/oder -4-thion (Vb) wird mit Hydrazinhydrat behandelt, wodurch 2-Hydrazinchinazolin-4-on und/oder -4-thion (Vc) zur Verfügung gestellt wird, das wiederum durch die Einwirkung von Kaliumxanthogenat oder anderen Reagenzien wie CS₂ in 1-Mercaptotriazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (Vd) cyclisiert wird.
Durch die Einwirkung eines Alkylierungsmittels wie Dimethylsulfat wird das Thiol (VI) in deriviertes 1-Methylthio (Ve) überführt, das daraufhin mittels Chlor in 1-Chlortriazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (V) überführt wird.
Dieses letztere wird mit einem primären oder sekundären Amin behandelt, um schließlich zu 1-Aminotriazol[4,3-a]chinazolin-5-on der Formel (I) zu führen.

C) Ein in bestimmten Fällen vorteilhaftes Verfahren ist in Schema 3 dargestellt.
SCHEMA 3 in dem X₁, X₂, A₁, R, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind, und R'' für ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, wie CH₃ oder C₂H₅.

Das ausgehend von einem Anthranilat in 2 Stufen (gemäß der Darstellung in Schema 2) erhaltene 2-Hydrazinchinazolin-4-on und/oder -4-thion (Vc) wird mit Hilfe eines Alkylorthoformiats im saurem Milieu zu Triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (Vf) cyclisiert. Dieses wird anschließend mit Brom oder N-Brombernsteinsäureimid (NBS) bromiert, wodurch 1-Bromtriazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (V) erhalten wird.
Dieses Bromderivat wird abschließend mit einer ethanolischen Lösung eines primären oder sekundären Amins behandelt, um zu 1-Aminotriazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion der Formel (I) zu gelangen.

D) Wenn X₁ für H steht und X₂ für eine reaktive Phenolfunktion OH steht, maßt diese Gruppe im allgemeinen während der letzten Stufen der Synthese der Verbindungen (I) geschützt werden. Beispielsweise zeigt Schema 4 die Synthese einer solchen in Position 7 hydroxylierten Verbindung. 4-Benzyl-7-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (Vg), das durch ein in Schema 3 dargestelltes Verfahren erhalten wird, wird mit einer Verbindung behandelt, welche das Einsetzen einer Sauerstoffschutzgruppe (P) am OH-Rest ermöglicht. Der Fachmann ist ohne weiteres in der Lage, die geeignete Schutzgruppe auszuwählen. Die Schutzgruppe kann ausgewählt werden u. a. unter Trimethylsilyl, Methoxymethyl, Tolylsulfonyl, Methylsulfonyl (Mesyl) oder auch Methoxyethylmethoxy (MEM). Beispielsweise wird die Verbindung (Vg) mit Tosylchlorid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorrid in Gegenwart einer Base oder eines Amins wie Triethylamin behandelt, wodurch das entsprechende Phenol O-Tosyl (Vf) erhalten wird. Dieses wird mit Brom behandelt, um zu 4-Benzyl-1-brom-7-(4-tolylsulfonyl)-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (V₃) zu führen, das mit einem Amin HNR₄R₅ am Rückfluß reagiert, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, wodurch 1-Amino-4-benzyl-7-(4-tolylsulfonyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (IVa₁) zur Verfügung gestellt wird.

Die Benzylgruppe in Position 4 kann dann durch eine weitere Gruppe R ersetzt werden, beispielsweise durch Debenzylieren der Verbindung (IVa₁), die vorausgehend mittels Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel wie Benzol erhalten worden war, daraufhin Alkylieren der hergestellten intermediären Verbindung (IV₁) durch Behandlung mit einem Halogenid oder einem Sulfonat R-X₅ unter basischen Bedingungen, um 1-Amino-7-(4-tolylsulfonyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (Ia) zu erhalten, die verschiedentlich in Position 4 substituiert sind. Diese werden vorzugsweise zu Derivaten 7-Hydroxy (I) detosyliert, z. B. durch Erhitzen in Pyrrolidin über mehrere Stunden. SCHEMA 4

wobei A₁, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind.

E) Wenn X₁ für H steht und X₂ für einen reaktiven Anilinrest: NH₂, NHR₂ oder NR₂R_x steht, (R₂ wie obenstehend definiert, und R_x steht für R₂ oder R₃ wie obenstehend definiert), muß die Aminogruppe NH2 während der letzten Schritte der Synthese der Verbindungen (1) im allgemeinen geschützt werden. Beispielsweise zeigt das Schema 5 die Synthese einer solchen Aminverbindung in Position 7. 7-Acetamid-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (Vf₁), das durch ein in Schema 3 dargestelltes Verfahren hergestellt wurde, wird mit Brom behandelt, um zu 7-Acetamid-4-benzyl-1-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (V₄) zu führen. Dieses wird mit einem Amin HNR₄R₅ am Rückfluß umgesetzt, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, wodurch 7-Acetamid-1-amino-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (IVa₂) zur Verfügung gestellt wird. In dem obenstehend beschriebenen Beispiel ist die Schutzgruppe (P₁) des NH-Restes eine Acetylgruppe. Der Fachmann kann jedoch eine weitere Schutzgruppe, z. B. Methylsulfonyl, Tolylsulfonyl oder Phthalimid, auswählen.

Somit kann die Benzylgruppe in Position 4 durch eine weitere Gruppe R ersetzt werden, zum Beispiel durch Debenzylieren der vorausgehend hergestellten Verbindung (IVa₂) mit Hilfe von Ammoniumformiat und Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, daraufhin Alkylieren des Zwischenproduktes (IV₂) durch Behandlung mit einem Halogenid oder einem Sulfonat R-X₅ unter basischen Bedingungen, um 7-Acetamid-1-amino-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (1) zu erhalten, die verschiedentlich in Position 4 substituiert sind. Diese können zu den endgültigen Verbindungen (Ib) N-deacetyliert werden, welche in Position 7 einen NH₂-Rest tragen, mittels klassischer Verfahren wie zum Beispiel Erhitzen am Rückfluß in einer wäßrigen Lösung von Salzsäure. Diese Verbindungen können wiederum je nach Fall mit einem Reagens R₂-X₅ (wobei R₂ und X₅ die vorausgehend angegebene Bedeutung haben) behandelt werden, um zu einer endgültigen N-monosubstituierten Verbindung (Ic) zu gelangen, die daraufhin wiederum mit einem Reagens R_xX₅ behandelt werden kann, um zu einer endgültigen N,N-disubstituierten Verbindung (Id) zu gelangen. Es ist auch möglich, 7-Acetamid-1-amino-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (1), in Position 4 verschiedentlich substituiert sind, zuerst mit einem Reagens R₂X₅ zu behandeln, um die Verbindung (Ib₂) zu erhalten, die daraufhin N-deacetyliert wird, um die Verbindung (Ic) zu erhalten.
SCHEMA 5

F) Wenn der Substituent R in Position 4 der Verbindungen (1) für eine 4-(Carboxymethyl)-benzylgruppe steht, kann es vorteilhaft sein, den Carbonsäurerest in ein Ester-, Amid-, Nitril- oder Hydroxamsäurederivat zu überführen. Hierzu können die im Schema 6 dargestellten Verfahren auf eine Säure der allgemeinen Formel (Id) angewendet werden. Diese wird in das Säurechlorid (Ie) überführt, welches direkt kondensiert wird, entweder mit Ammoniak, um ein primäres Amid (If) zu ergeben, oder mit einem primären oder sekundären Amin, um ein sekundäres oder tertiäres Amid (Ih) bzw. (Ii) zu ergben (bei diesen Strukturen hat R₁₁ die gleiche Bedeutung wie R₂, und R₁₂, R₁₃ haben jeweils die gleiche Bedeutung wie R₄, R₅).

Die Hydroxamsäure (Ij) kann durch Umsetzen des Säurechlorids (Ie) mit Hydroxylamin hergestellt werden. Das primäre Amid (If) kann auch mittels klassischer und an sich bekannter Verfahren dehydratiert werden, z. B. mittels Phosphorpentoxid, um zu dem entsprechenden Nitril (Ig) zu gelangen. SCHEMA 6

in dem X₁, X₂, A₁, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind.

G) Die Verbindungen der Struktur (I), in der X₁ oder X₂ für eine Aminogruppe NR₂R₃ in Position 8 steht, die mit der Gruppe NR₄R₅ identisch ist, können ebenfalls durch Erhitzen des entsprechenden 1-Brom-Zwischenproduktes (VI; X₅ = Hal) in Gegenwart eines Überschusses Amin HNR₄R₅, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid erhalten werden, wie in Schema 7 veranschaulicht ist. SCHEMA 7
in dem X₂, X₅, A₁, R, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind.

Es ist jedoch vorzuziehen, bei diesem Reaktionstypus die Substituenten R mit einer Halogengruppe, die auf kompetitive Weise mit dem Reagens HNR4R5 reagieren könnte, zu vermeiden.

H) Für den Fall, daß die zwei Aminogruppen NR₂R₃ und NR₄R₅ verschieden sind, ist ein leicht modifizierter Syntheseweg in Schema 8 angegeben. SCHEMA 8
in dem X₂, A₁, R, R₂, R₃, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind. Der Aminosubstituent NR₂R₃ befindet sich in Position B.

Ein 1-Brom-8-chlortriazol[4,3-a]chinazolin-5-on und/oder -5-thion (VIa), das auf geeignete Weise an 4 substituiert ist und wie vorstehend mittels Bromierung des an 1 nicht substituierten Derivats hergestellt wurde, wird mit einem leichten Überschuß Amin HNR₂R₃ in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid behandelt, um zu dem Zwischenprodukt (VII) zu führen.
Dieses Zwischenprodukt wiederum wird in einem Überschuß Amin HNR₄R₅ in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid erhitzt, um zur Verbindung (I) zu führen.
Die Erfinder haben mit Überraschung festgestellt, daß die Reaktivität des Halogenatoms in Position 8 viel höher als die Reaktivität des weiteren Halogenatoms des Zwischenproduktes ist. Dies gestattet daher eine erste selektive Umsetzung an diesem Halogen in Position 8, worauf eine Umsetzung am zweiten Halogen folgen kann. Das nachstehende Beispiel veranschaulicht die Verwendung von Chlor in Position B. Es ist jedoch möglich, andere Halogene wie Brom und Fluor zu verwenden, wobei sich das letztere als insbesondere reaktionsfreudig erwies.
Beispiele
A. Verbindungen vom Typ (I) und (II)
Beispiele 1 und 2
VERFAHREN A: 1-Azepanyl-7-chlor-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Bsp. 1)

(1): X₁ = 7-Cl; X₂ = H;
und

1-Azepanyl-7-chlor-3-(3-phenylallyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Bsp. 2)

(II): X₁ = 7-Cl; X₂ = H;

In einem gegen Feuchtigkeit geschützten Reaktor werden 2,5 g (7,87 mMol) 1-Azepan-yl-7-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on in Suspension in 35 ml 1,2-Dimethoxyethan eingesetzt und dann gerührt.
Unter Inertatmosphäre werden dann 240 mg einer 75%igen Natriumhydridsuspension (entsprechend 7,90 mMol NaH) zugegeben.
Die Mischung wird bei 60°C unter Rühren 6 h lang erhitzt.
Daraufhin werden 1,56 g (7,90 mMol) Cinnamylbromid in Fraktionen zugegeben. Die erhaltene Mischung wird daraufhin 20 h lang unter Rühren auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension in 200 ml Eiswasser gegossen.
Man extrahiert 3mal mit Ethylacetat; die vereinigten organischen Phasen werden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, und dann das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft.
Man erhält 3,5 g rohe Mischung der 2 Regioisomere (theoretisch: 3,4 g).
Die beiden Isomere werden mittels Flash-Chromatographie auf einer Silica-Säule mittels Elution mit einer Mischung Methylenchlorid 99/Methanol 1 getrennt.
Man erhält in der Reihenfolge des Eluierens:
1) 0,58 g der Verbindung von Beispiel 1
Ausbeute = 17%
Schmp (Tottoli) = 125°C
TLC (CH₂Cl₂ 98/CH₃OH 2) = 0,60
¹H-NMR δ (ppm) CDCl₃: 1,7–2,0 (m, 8H); 3,3–3,5 (m, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,45 (dt, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,15–7,3 (m, 3H); 7,35 (d, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,4 (d, 1H). 2) 2,1 g der Verbindung von Beispiel 2
Ausbeute = 61,5%
Schmp (Tottoli) = 188°C
TLC (CH₂Cl₂ 98/CH₃OH 2): Rf = 0,35
¹H-NMR δ (ppm) CDCl₃:
1,7–2,0 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 4,9 (d, 2H); 6,35 (dt, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,2–7,45 (m, 5H); 7,65 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Beispiel 3
VERFAHREN B: 7-Brom-1-(N,N-dimethylamino)-4-[3-(3-pyridyl)-allyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Bsp. 3)

(1): X₁ = 7-Br; X₂ = H;

In einen Reaktor, der mit einem Magnetrührer und einer Kühlvorrichtung ausgerüstet ist, werden 7,4 g (0,024 Mol) 7-Brom-1-(N,N-dimethylamino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on in Lösung in 200 ml 1,2-Dimethoxyethan eingesetzt, daraufhin gerührt. Es werden 17,0 g (0,052 Mol) Cäsiumcarbonat zugegeben und dann bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. 4,5 g (0,024 Mol) 3-(3-Pyridyl)-allylchlorid-Chlorhydrat werden daraufhin in Fraktionen zugegeben, und dann die Mischung 3 h lang unter Rühren auf 70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, woraufhin der Rückstand in 300 ml Eiswasser suspendiert wird. Nach wiederholtem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und daraufhin das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂ 98/CH₃OH 2/NH₄OH 0,2 chromatographiert. Mit TLC werden 6,3 g reine Isomere (I) aufgefangen. Dieses wird in 20 ml Isopropanol auskristallisiert und ergibt 5,3 g der Verbindung von Beispiel 3:
Ausbeute = 52%
¹H-NMR δ (ppm) CDCl₃: 2,95 (s, 6H); 5,1 (d, 2H); 6,45 (dt, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,4–8,6 (m, 3H).
Beispiele 4 und 5
VERFAHREN C: 7-Brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-4-[(3-pyridyl)-methyl]-4H-[I,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Bsp. 4)

(I): X₁ = 7-Br; X₂ = H;

7-Brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-3-[(3-pyridyl)-methyl]-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Bsp. 5)

(II): X₁= 7-Br; X₂ = H;

In einen gegen Feuchtigkeit geschützten Reaktor, der mit einem Rührwerk ausgerüstet ist, werden 2,0 g (0,006 Mol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on in Lösung in 125 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) eingesetzt, daraufhin 1,0 g (0,018 Mol) fein gemahlenes Kalium zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h 30 min lang gerührt bis zum Erhalt einer leicht trüben Lösung. Daraufhin werden 0,82 g (0,005 Mol) 3-Picolylchlorid-Chlorhydrat auf einmal zugegeben, und sodann das Rühren bei Raumtemperatur 4 h lang weitergeführt.
Die erhaltene Mischung wird in Eiswasser gegossen, und die resultierende Suspension 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Man erhält 2,0 g rohe Mischung der 2 Regioisomere, die mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit der Mischung CH₂Cl₂98-CH₃OH 2-NH₄OH 0,4 getrennt werden.
Man erhält in der Reihenfolge des Eluierens:

1) 1,2 g des mehrheitlichen Produktes, das in Methanol auskristallisiert wird, um nach Trocknen unter Vakuum 1,1 g der Verbindung von Beispiel 4 zu ergeben. Ausbeute = 57% Schmp (Tottoli) = 206–207°C TLC (CH₂Cl₂97/CH₃OH 3/NH₄OH 0,3): Rf = 0,30 ¹H-NMR δ (ppm) CDCl₃: 1,95–2,1 (m, 4H); 3,35–3,45 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,2–7,3 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,45–8,55 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).
2) 0,25 g des minderheitlichen Produktes, das in Methanol auskristallisiert wird, um nach Trocknen unter Vakuum 0,17 g der Verbindung von Beispiel 5 zu ergeben. Ausbeute = 12% Schmp (Tottoli) = 261–262°C TLC (CH₂Cl₂ 97/CH₃OH 3/NH₄OH 0,3): Rf = 0,20 ¹H-RMN δ (ppm) CDCl₃: 1,9–2,05 (m, 4H); 3,2–3,4 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 7,1–7,2 (m, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,45–8,60 (m, 2H); 8,65 (s, 1H).

Die Verbindungen (1) der Beispiele 6 bis 108 und die Verbindungen (II) der Beispiele 109 bis 162, bei denen X₂ = H₁, werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt:
Verbindungen (I): Tabelle 1
Verbindungen (II): Tabelle 2
TABELLE 1
- Verbindung 6:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,85 (m, 8H); 3,3–3,4 (m, 4H); 4,95 (d, 2H); 6,4–6,5 (dt, 1H); 6,7–6,75 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,3 (t, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,6 (t, 1H); 7,95 (t, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 7:
¹H-NMR δ (ppm): 1,5–1,9 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 4,8 (d, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 5,95 (m, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,3 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 8:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2,0 (m, 8H); 2,3 (s, 3H); 3,35 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,7 (d, 1H); 8,35 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 9:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,6 (s, 2H); 7,05–7,25 (m, 3H); 7,4 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,45 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 10:
¹H-NMR δ (ppm): 1,6–2,0 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,35 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 11:
¹H-NMR δ (ppm): 1,65–1,9 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 12:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,7 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,35 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 13:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,7 (m, 3H); 8,35 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 14:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,3–8,45 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 15:
¹H-NMR δ (ppm): 1,65–2 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,7– 7,85 (m, 3H); 8,25–8,45 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 16:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 6,8 (t, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (t, 1H); 8,3 5 (s, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 17:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 6,8 (m, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,75 (d, 1H); 8,4 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 18:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,7 (m, 3H); 8,35 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 19:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2,0 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,75 (m, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,35 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 20:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,7 (d, 1H); 8,35 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 21:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,6 (s, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,45 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 22:
¹H-NMR δ (ppm): 1,6–1,95 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,0 (m, 1H); 8,3 (m, 2H); 8,5 (m, 1H); 8,9 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 23:
¹H-NMR δ (ppm): 1,6–1,9 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,65 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,45 (d, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 24:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2,1 (m, 8H); 3,15 (t, 2H); 3,4 (m, 4H); 4,5 (t, 2H); 7,2– 7,45 (m, 5H); 7,7 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 25:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,95 (m, 8H); 3,05 (t, 2H); 3,4 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 4,45 (t, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,7 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 26:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2,0 (m, 8H); 2,2 (qn, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,35 (m, 4H); 4,35 (t, 2H); 7,0–7,2 (m, 5H); 7,7 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,35 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 27:
¹H-NMR δ (ppm): 1,65–1,85 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 5,7 (s, 2H); 7,6 (t, 2H); 7,75 (t, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,15 (m, 3H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 28:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,7 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,05 (d, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,45 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 29:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,7 (s, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 8 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 30:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 4 (s, 3H); 5,7 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 31:
¹H-NMR δ (ppm): 2,0–2,1 (m, 4H); 3,35–3,45 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,2–7,3 (dd, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 32:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 33:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2,0 (m, 8H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 6,9–7,0 (m, 2H); 7,65–7,75 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 34:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–2 (m, 8H); 3,35–3,5 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7,6 (dd, 2H); 7,8 (dd, 2H); 7,9 (m, 1H); 8,3 (dd, 1H); 8,5 (d, 1H)
Lösungsmittel: CHCl₃
- Verbindung 35:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2 (m, 8H); 3,3–3,45 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,25–7,35 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 36:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,3 5 (d, 1H); 8,5 (m, 2H); 8,95 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 37:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,45 (dt, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,15–7,3 (m, 3H); 7,35 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 38:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2 (m, 8H); 3,3–3,5 (m, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,35–6,45 (m, I H); 6,75–6,85 (d, 1H); 7,2–7,35 (m, 4H); 7,85 (m, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 39:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,95 (m, 8H); 3,3–3,45 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 5,05 (m, 2H); 6,25–6,35 (m, 1H); 6,8 (m, 3H); 7,3 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 40:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2 (m, 8H); 3,3–3,5 (m, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,45-6,55 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,45 (m, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,6 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 41:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2 (m, 8H); 3,3–3,5 (m, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,55–6,7 (m, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,2 (d, 2H); 7,9 (m, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (m, 3H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 42:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 43:
¹H-NMR δ (ppm): 1,9–2,05 (m, 4H); 3,25–3,4 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7, 8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 44:
¹H-NMR δ (ppm): 2,0–2,1 (m, 4H); 3,35–3,45 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 6,9–7,0 (m, 2H); 7,6–7,7 (m, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 45:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,15 (m, 4H); 3,35–3,5 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85–8,0 (m, 3H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 46:
¹H-NMR δ (ppm): 1,95–2,1 (m, 4H); 3,35–3,5 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 47:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 3,35–3,45 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,0 (d, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 48:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,15 (m, 4H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7,75–7,9 (m, 3H); 8,1–8,2 (m, 3H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 49:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,15 (m, 4H); 3,35–3,5 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,8 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 50:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,15 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 3,35–3,45 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 51:
¹H-NMR δ (ppm): 1,9–2,1 (m, 4H); 3,2–3,45 (m, 4H); 5,2 (s, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,25 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 52:
¹H-NMR δ (ppm): 2,0–2,1 (m, 4H); 3,35–3,45 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,2–7,35 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 53:
¹H-NMR δ (ppm): 2,0–2,1 (m, 4H); 3,3–3,4 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,15–7,3 (m, 2H); 7, 85 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 54:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 3,35–3,4 (m, 4H); 3,75 (s, 6H); 5,4 (s, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,8 (s, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,2 (d, t H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 55:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 3,35–3,45 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (s, 6H); 5,4 (s, 2H); 7 (s, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 56:
¹H-NMR δ (ppm): 1,95–2,1 (m, 4H); 3,25–3,45 (m, 4H); 3,55 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 12,2–12,5 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 57:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,4 (dt, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,15–7,3 (m, 3H); 7,35 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 58:
¹H-NMR δ (ppm): 2,0–2,15 (m, 4H); 3,35–3,5 (m, 4H); 5,2 (d, 2H); 5,7–5,8 (m, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,2–7,45 (m, 5H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 59:
¹H-NMR δ (ppm): 2,05 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 5 (d, 2H); 6,4 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,15–7,3 (m, 4H); 7,85 (m, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 60:
¹H-NMR δ (ppm): 1,95–2,10 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 4,95 (m, 2H); 6,25–6,35 (m, 1H); 6,75–6,9 (m, 3H); 7,2–7,3 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,45 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 61:
¹H-NMR δ (ppm): 1,95–2,15 (m, 4H); 3,3–3,5 (m, 4H); 5,05 (m, 2H); 6,45–6,55 (m, 1H); 6,75–6,9 (d, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,6–7,7 (m, 1H); 7,85–7,95 (m, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,4 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,6 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 62:
¹H-NMR δ (ppm): 1,9–2,05 (m, 4H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,55–6,7 (m, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,9 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 8,45–8,55 (m, 3H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 63:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–1,9 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 11, 8 (m, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 64:
¹H-NMR δ (ppm): 2,05–2,15 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,4 (m, 4H); 5,2 (s, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 65:
¹H-NMR δ (ppm): 1,25–1,75 (m, 8H); 1,9–2,05 (m, 4H); 2,5–2,7 (m, 1H); 3,3– 3,4 (m, 4H); 4,2 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 66:
¹H-NMR δ (ppm): 1 (t, 3H); 1,4–1,55 (m, 2H); 1,8–1,9 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 4H); 3,4–3,5 (m, 4H); 4,3 (t, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 67:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,15 (m, 4H); 3,35–3,5 (m, 4H); 5,0 (q, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 68:
¹H-NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3,15 (m, 1H); 3,3 (m, 4H); 4,05 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 69:
¹H-NMR δ (ppm): 1,1 (t, 6H); 2,0–2,1 (m, 4H); 2,65 (q, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,35– 3,45 (m, 4H); 4,4 (t, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 70:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,15 (m, 4H); 2,3 (s, 1H); 3,35–3,5 (m, 4H); 5,1 (s, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 71:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 4,45 (m, 2H); 4,75 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 7,2–7,3 (m, 2H); 7,9 (m, 1H); 8, 2 (m, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 72:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 3,45 (m, 6H); 4,6 (m, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,85 (m, I H); 8,1 (m, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 73:
¹H-NMR δ (ppm): 1,9–2,05 (m, 4H); 3,3–3,4 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 6,7 (s, 1H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,7–7,85 (m, 3H); 8,1 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 74:
¹H-NMR δ (ppm): 1,4–1,6 (m, 1H); 1,7–2 (m, 5H); 3–3,1 (m, 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 5,5 (s, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 75:
¹H-NMR δ (ppm): 1,4 (m, 1H); 1,7–1,95 (m, 5H); 3–3,1 (m, 2H); 3,3–3,4 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,25–7,35 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,40 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 76:
¹H-NMR δ (ppm): 1,35–2,1 (m, 6H); 3,05 (t, 2H); 3,35 (m, 2H); 5,1 (d, 2H); 6,5 (dt, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,1–7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 77:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (m, 4H); 3,45 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 5,1 (m, 2H); 6,5 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,45 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,55 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 78:
¹H-NMR δ (ppm): 2,3 (s, 3H); 2,9 (s, 6H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 79:
¹H-NMR δ (ppm): 2,95 (s, 6H); 5,45 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8, 5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 80:
¹H-NMR δ (ppm): 2,85 (s, 6H); 5,2 (s, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,3 (d, 2H); 8 (d, 1H); 8,2–8,3 (m, 2H); 9,3 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 81:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 3,9 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 7,9 (m, 2H); 8,2 (d, 1H); 8, 5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 82:
¹H-NMR δ (ppm): 2,85 (s, 6H); 3,6 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,5 (d, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8, 3 5 (s, 1H); 12,2–12,45 (m, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 83:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 3,7 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 84:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 5,5 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,5 (m, 2H); 8,9 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 85:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 5,05 (d, 2H); 6,4–6,55 (dt, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2– 7,4 (m, 5H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 86:
¹H-NMR δ (ppm): 2,95 (s, 6H); 5,29 (d, 2H); 5,7–5,8 (m, I H); 6,7 (d, 1H); 7,2– 7,45 (m, 5H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 87:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 5,05 (d, 2H); 6,55–6,7 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,5 (m, 3H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 88:
¹H-NMR δ (ppm): 2,8 (s, 6H); 3,2 (s, 1H); 4,9 (s, 2H); 8,1 (m, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 89:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 5,2 (s, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 90:
¹H-NMR δ (ppm): 2,95 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 6,8 (s, 1H); 7,3–7,4 (m, 3H); 7,75–7,9 (m, 3H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 91:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,9 (m, 8H); 2,5 (s, 3H); 3,4–3,5 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7,2–7,3 (dd, 1H); 7,6–7,65 (d, 1H); 8,05–8,01 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,3–8,35 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,95 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 92:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–2 (m, 8H); 2,5 (s, 3H); 3,4–3,5 (m, 4H); 5,1 (d, 1H); 5,4–5,55 (dt, 1H); 6,9–7 (d, 1H); 7,2–7,3 (m, 4H); 7,4 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,3 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 93:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 2,5 (s, 3H); 3,3–3,4 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (d, 2H); 8,1–8,2 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 94:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 2,5 (s, 3H); 3,4–3,5 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,3–7,4 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 8,1–8,2 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 95:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1–2,2 (m, 4H); 2,5 (s, 3H); 3,4–3,5 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 2H); 7,95–8 (m, 2H); 8,1–8,2 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 96:
¹H-NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 2,5 (s, 3H); 3,3–3,4 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,2 (d, 2H); 12,4 (m, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 97:
¹H-NMR δ (ppm): 1,95 (m, 4H); 2,5 (s, 3H); 3,35 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,7 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 98:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 2,45 (s, 3H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,4–6,5 (dt, 1H); 6,85–6,95 (d, 1H); 7,1–7,45 (m, 5H); 7,6 (d, 1H); 8,1–8,2 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 99:
¹H-NMR δ (ppm): 2,4–3,75 (m, 13H); 5,35 (s, 2H); 7,1–7,5 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,25 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 100:
¹H-NMR δ (ppm): 2,5 (s, 3H); 2,9 (m, 4H); 3,45 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 5,1 (m, 2H); 6,5 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 1H); 8,2 (m, 2H); 8,45 (d, 1H); 8,6 (1 s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 101:
¹H-NMR δ (ppm): 2,5 (s, 3H); 2,95 (s, 6H); 5,5 (s, 2H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,15–8,25 (m, 2H) Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 102:
¹H-NMR δ (ppm): 2,2 (s, 3H); 2,6 (s, 6H); 3,25 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 7 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,5 (m, 1H); 7, 8 (s, 1H); 8 (d, 1H); 12 (m, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 103:
¹H-NMR δ (ppm): 2,5 (s, 3H); 3 (s, 6H); 5,1 (d, 2H); 6,4–6,5 (dt, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,15–7,4 (m, 6H); 7,6 (d, 1H); 8,2 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 104:
¹H-NMR δ (ppm): 2,5 (s, 3H); 2,95 (s, 6H); 5,1 (d, 2H); 6,45–6,55 (dt, 1H); 6,8–6,85 (d, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,7 (dd, 1H); 8,2–8,25 (m, 2H); 8,4 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 105:
¹H-NMR δ (ppm): 2,5 (s, 3H); 2,95 (s, 6H); 5,1 (d, 2H); 6,6–6,7 (dt, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,2 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 8,2–8,25 (dd, 2H); 8,5 (d, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 106:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2 (m, 8H); 2,55 (m, 3H); 3,35–3,6 (m, 4H); 5,1 (d, 2H); 6,45 (dt, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,1–7,45 (m, 6H); 8,25 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 107:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (d, 6H); 5,5 (s, 2H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 8,0 (m, 1H); 8,4 (m, 1H); 8,7 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 108:
¹H-NMR δ (ppm): 1,9 (m, 4H); 3,25 (m, 4H); 6,85 (d, 2H); 6,3–6,4 (dt, 1H); 6,6–6,7 (d, 1H); 7,15–7,3 (m, 4H); 7,35–7,4 (d, 2H); 7,5 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 10,1 (m, 1H),
Lösungsmittel: DMSO
TABELLE 2
- Verbindung 109:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,85 (m, 8H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,85 (d, 2H); 6,35–6,45 (dt, 1H); 6,65–6,75 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 110:
¹H-NMR δ (ppm): 1,65–1,95 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 4,8 (d, 2H); 5,25–5,4 (m, 2H); 5,9–6,1 (m, 1H); 7,55–8,4 (m, 3H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 111:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 7,2-7,4 (m, 3H); 7,45 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 112:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 2,3 (s, 3H); 3,35 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 7,1– 8,45 (m, 7H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 113:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,15–7,3 (m, 3H); 7,4 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 114:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 7,2-7,4 (m, 3H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 115:
¹H-NMR δ (ppm): 1,65–1,85 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,3 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 116:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7-1,95 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 5,25 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 117:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,5–7,7 (m, 5H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl3
- Verbindung 118:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,5–7,7 (m, 5H); 8,1 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 119:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 120:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–2,0 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,8 (m, 1H); 7,15–7,3 (m, 3H); 7,7 (d, 1H); 8,35 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 121:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,65 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 122:
1,7–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,2 (s, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 123:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,65 (d, 1H) 8,2 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 124:
¹H-NMR δ (ppm): 1,65–195 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,65 (m, 2H); 8,2 (d, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,55 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 125:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,75 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 126:
¹H-NMR δ (ppm): 1,55–1,9 (m, 8H); 3,1 (t, 2H); 3,25 (m, 4H); 4,25 (t, 2H); 7,05–7,25 (m, 5H); 7,55 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,35 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 127:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,9 (m, 8H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,8 (d, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 128:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7-1,95 (m, 8H); 2,2 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,35 (m, 4H); 4,2 (t, 2H); 7–7,3 (m, 5H); 7,65 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 129:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,6 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,7 (d, 1H); 8 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 130:
¹H-NMR δ (ppm): 1,6–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,8 (s, 2H); 7,6 (t, 2H); 7,75 (t, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,1 (m, 3H); 8,3 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 131:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,55 (s, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,2 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 132:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,6 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,4 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 133:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,6 (s, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,7 (m, 1H); 8,15–8,45 (m, 4H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 134:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,9 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 7,25–8,6 (m, 7H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 135:
¹H-NMR δ (ppm): 1,65–1,95 (m, 8H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 6,95–7,1 (m, 2H); 7,4–7,55 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 136:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,5–7,7 (m, 4H); 7,8 (m, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 137:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,25–3,4 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,05–7,1 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 138:
¹H-NMR δ (ppm): 1,6–1,85 (m, 8H); 3,2–3,4 (bs, 4H); 3,55 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 8 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 8,25 (s, 1H); 12,3 (bs, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 139:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,65 (m, 2H); 8,8 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 140:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–1,95 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 4,9 (d, 2H); 6,35 (m, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,25–7,45 (m, 5H); 7,8–8,65 (m, 3H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 141:
¹H-NMR δ (ppm): 1,35–2,05 (m, 6H); 2,95 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 4,9 (d, 2H); 6,35 (dt, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,25–7,45 (m, 5H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 142:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 3,3–3,4 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 143:
¹H-NMR δ (ppm): 1,95–2,1 (m, 4H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,2 (s, 2H); 6,95–7,1 (m, 2H); 7,35–7,5 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 144:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,15 (m, 4H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,55–7,7 (m, 4H); 7,8–7,9 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 145:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 3,3–3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 7,5 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 7,9–8,05 (m, 3H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 146:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 3,3–3,4 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 147:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 3,3–3,4 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 7,05 (d, 2H); 7,5 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 148:
¹H-NMR δ (ppm): 2,7 (s, 6H); 5 (s, 2H); 6,6 (d, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 9,3 5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 149:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,15 (m, 4H); 3,3–3,45 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 6,9–7,0 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 150:
¹H-NMR δ (ppm): 2,0–2,1 (m, 4H); 3,3–3,4 (m, 4H); 3,75 (s, 6H); 5,2 (s, 2H); 6,4 (s, 1H); 6,65 (s, 2H); 7,8 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 151:
¹H-NMR δ (ppm): 2,0–2,1 (m, 4H); 3,3–3,4 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,9 (s, 6H); 5,2 (s, 2H); 6,8 (s, 2H); 7,8 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 152:
¹H-NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3,35 (m, 4H); 5,2 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8–8,15 (m, 2H); 8,3 (s, 1H); 12 (m, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 153:
¹H-NMR δ (ppm): 0,95 (t, 3H); 1,35–1,5 (m, 2H); 1,8–1,9 (m, 2H); 2,0–2,1 (m, 4H); 3,4–3,5 (m, 4H); 4,1 (t, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 154:
¹H-NMR δ (ppm): 2,45–2,55 (m, 4H); 3,25–3,4 (m, 4H); 3,7 (s, 3H); 6,6 (s, 1H); 7,35–7,50 (m, 3H); 7,55 (d, 2H); 8–8,1 (m, 2H); 8,3 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 155:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 4,8 (d, 2H); 6,2–6,3 (dt, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,1– 7,35 (m, 5H); 7,75 (d, 1H)'; 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 156:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 3,8 (s, 3H); 6,6 (s, 1H); 7,35–7,45 (m, 3H); 7,55 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 8 (d, 1H): 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 157:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–1,95 (m, 8H); 2,5 (s, 3H); 3,4–3,5 (m, 4H); 4,9 (d, 2H); 6,3–6,45 (dt, 1H); 6,7–6,8 (d, 1H); 7,2–7,3 (m, 3H); 7,35 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,1 (d) 1H); 8,3 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 158:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 2,5 (s, 3H); 3,4 (m, 4H); 4,9 (d, 2H); 6,3–6,45 (dt, 1H); 6,7–6,8 (d, 1H); 7,2–7,4 (m, 5H); 7,5 (m, 1H); 8 (d, 1H); 8,3 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 159:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 2,45 (s, 3H); 3,25–3,35 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); 7,2–7,3 (m, 2H); 8 (m, 1H); 8,2–8,3 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 160:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–2 (m, 8H); 2,55 (s, 3H); 3,3–3,5 (m, 4H); 4,9 (m, 2H); 6,3–6,4 (m, 1H); 6,7–6,8 (d, 1H); 7,2–7,4 (m, 6H); 8,1 (s, 1H); 8,35 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 161:
¹H-NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 4,8 (d, 2H); 6,35–6,4 (dt, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,2–7,4 (m, 4H); 7,45 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 8 (d, 1H); 10 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 162:
¹H-NMR δ (ppm): 1,5–2,1 (m, 16H); 3,3–3,7 (m, 8H); 4,9 (d, 2H); 6,3–6,4 (dt, 1H); 6,7–6,8 (d, 1H); 6,8–6,9 (d, 1H); 7,2–7,5 (m, 6H); 8,25 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 163
VERFAHREN A: 1-Azepanyl-4-benzyl-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5on.

(I): X₁ = 7-Br; X₂ = H;

In einen gegen Feuchtigkeit geschützten Kolben mit einem Fassungsvermögen von 50 ml werden 4,0 g (10,7 mMol) 4-Benzyl-l,7-Dibrom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 256) in Suspension in 25 ml Hexamethylenimin eingesetzt.
Die Mischung wird daraufhin 16 h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Mischung unter Vakuum eingeengt, so daß sie 4,8 g Rückstand ergibt, der mittels Flash-Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren in der Mischung CH₂Cl₂ 99,6/CH₃OH 0,4 gereinigt wird.
Die nach TLC reinen Fraktionen werden vereinigt, zur Trocknen eingedampft, und das erhaltene Produkt (4,0 g) in Ethanol auskristallisiert.
Man erhält 3,2 g der Verbindung von Beispiel 163 in Form von Kristallen.
Ausbeute = 66%.
Schmp (Tottoli) = 175°C
TLC (CH₂Cl₂99/CH₃OH 1): Rf = 0,40
¹H-NMR δ (ppm) CDCl₃:
1,7–1,85 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,45 -d, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,4 (d, 1H)
Beispiel 164
VERFAHREN B: 1-(Pyrrolidin-1-yl)-4-benzyl-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.

(I): X₁ = 7-Br; X₂ = H:

In einem gegen Feuchtigkeit geschützten Reaktor werden 37,0 g (85 mMol) 4-Benzyl-1,7-dibrom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on in Lösung in 750 ml Dimethylformamid (DMF) eingesetzt und 14,3 g (340 mMol) Natriumbicarbonat, daraufhin 12,1 g (340 mMol) Pyrrolidin zugegeben.
Die Mischung wird anschließend 6 h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung Wasser/Ethylacetat aufgenommen, und der unlösliche Stoff dort zermahlen, anschließend filtriert und getrocknet: man erhält hierdurch 18,3 g eines ersten Laufs der Verbindung von Beispiel 164, der nach TLC rein ist.
Die wäßrige und organische Phase werden getrennt, die Ethylacetat-Phase in Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Einengen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man 14,2 g eines zweiten Laufs der Verbindung von Beispiel 164, ebenfalls nach TLC rein.
Ausbeute (an Rohprodukt) = 90%; das Produkt wird unverändert für den darauffolgenden Schritt verwendet. Eine Probe von 0,35 g wird in Methanol auskristallisiert und ergibt 0,32 g der reinen Verbindung in Form von Kristallen.
Schmp (Tottoli) = 173°C
TLC (CH₂O₂99/CH₃OH 1) = 0,35
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 165
VERFAHREN C: 1-[N-(n-Butyl), N-methylamino]-4-benzyl-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
M: X1 = 7-Br; X2 = H
In einen Druckreaktor werden 2,5 g (5,75 mMol) 4-Benzyl-l,7-dibrom-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on in Suspension in 30 ml Ethanol eingesetzt. Man gibt 5,0 g n-Butyl-methylamin (57,5 mMol) zu, verschließt den Reaktor hermetisch, und erhitzt dann 8 h lang im Ölbad auf 160°C. Nach Abkühlen und Stehenlassen während 2 Tagen wird das restliche Öl (2,8 g) auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit der Mischung CH₂Cl₂ 99,5-CH₃OH 0,5 chromatographiert. Man erhält 1,8 g der Verbindung von Beispiel 165.
Ausbeute = 70%.
TLC (CH₂Cl₂98,5/CH₃OH 1,5): Rf = 0,45
¹H-NMR δ (ppm): 0,9 (t, 3H); 1,25–1,4 (m, 2H); 1,55–1,7 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,9–3,5 (m, 2H); 5,5 (s, 2H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Die Verbindungen (I) der Beispiele 166 bis 198 (Tabelle 3) werden nach einem der Verfahren A, B oder C bereitet, die in den Beispielen 163 bis 165 beschrieben sind
TABELLE 3
- Verbindung 166
¹H-NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,2–7,3 (m, 3H); 7,4 (d, 2H); 7,6 (t, 1H); 7,9 (t, 1H); 8,2 (m, 2H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 167
¹H-NMR δ (ppm): 0,8 (m, 6H); 1,15–1,25 (m, 4H); 1,35–1,55 (m, 4H); 3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 7,65 (m, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,45 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 168
¹H-NMR δ (ppm): 1,3–1,9 (m, 6H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,5 (s, 3H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,3 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl3
- Verbindung 170
¹H-NMR δ (ppm): 0,7 (s, 3H); 0,8 (s, 3H); 1,0 (s, 3H); 1,5–1,9 (m, 5H); 2,55 (d, 1H); 2,85 (d, 1H); 3,15 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 7,9 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,4 (m, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 171:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,8 (m, 8H); 3,3 (m, 4H (+H₂O)); 7,45–7,6 (m, 5H); 8,05 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,45 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 172:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,85 (m, 8H); 3,3 (s, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,25-7,5 (m, 5H); 8,0 (m, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 173:
¹H-NMR δ (ppm): 2,05 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,65–7,75 (m, 3H); 8,2 (dd, 1H); 8,35 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 174:
¹H-NMR δ (ppm): 1,4–1,6 (m, 1H); 1,7–2 (m, 4H); 3–3,15 (m, 2H); 3,3–3,45 (m, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,25–7,35 (m, 3H); 7,7–7,8 (m, 3H); 8,3–8,4 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 175:
¹H-NMR δ (ppm): 1,85–1,95 (m, 4H); 3,4 (m, 4H (+H₂O)); 3,65 (s, 3H); 7,7 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,55 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 176:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–2 (m, 8H); 3,3–3,5 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,4–7,45 (m, 2H); 7,65–7,7 (m, 2H); 8,25–8,3 (m, 2H); 8,6 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 177:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,85 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,7 (s, 3H); 7,75 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,4 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 178:
¹H-NMR δ (ppm): 1,35–1,95 (m, 6H); 3,05 (t, 2H); 3,35 (d, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,75 (d, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 179:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 5,5 (s, 2H); 7,25–7,35 (m, 3H); 7,7 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8, 5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 184:
¹H-NMR δ (ppm): 3,2–3,4 (m, 4H); 3,75–3,9 (m, 2H); 3,9–4,1 (m, 2H); 5,5 (s, 2H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 181:
¹H-NMR δ (ppm): 2,8–3,0 (m, 4H); 3,35–3,5 (m, 2H); 3,5–3,7 (m, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 182
¹H-NMR δ (ppm): 2,3–2,45 (m, 5H); 2,9–3,0 (m, 2H}; 3,25–3,35 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 183:
¹H-NMR δ (ppm): 3,0–3,2 (m, 2H); 3,35–3,5 (m, 4H); 3,6–3,75 (m, 2H); 5,5 (s, 2H}; 6,9–7,05 (m, 3H); 7,2–7,35 (m, 5H); 7,7 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,3 (d, 1H}; 8,55 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 184:
¹H-NMR δ (ppm): 2,4 (m, 2H}; 3 (m, 2H); 3,3 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7,3 (m, 8H); 7,7 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 185:
¹H-NMR δ (ppm): 2,2–2,65 (m, 2H); 3,2–3,9 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 5,8–5,9 (m, 1H); 5,9–6,0 (m, 1H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 186:
¹H-NMR δ (ppm): 4,3 (s, 4H); 5,5 (s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,25–7,4 (m, 3H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 187:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 1H); 2,3–2,4 (m, 1H); 3,2–3,6 (m, 5H); 4,6–4,7 (m, 1H); 5,45 (s, 2H); 7,2–7,3 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 188:
¹H-NMR δ (ppm): 3,05 (s, 3H); 3,9–4,0 (m, 1H); 5,35 (s, 2H); 7,15–7,25 (m, 3H); 7,6 (d, 2H); 7,7 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,4 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 189:
¹H-NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 8.0 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 8,5 (m, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 190:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,95 (m, 8H); 2,45 (s, 3H); 3,35–3,45 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,45 (dd, 1H); 7,7 (dd, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,3 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 191:
¹H-NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 2,5 (s, 3H); 3,3 (m, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,2–7,55 (m, 5H); 7,7 (d, 1H); 8 (s, 1H); 8,15 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 192:
¹H-NMR δ (ppm): 2,45 (s, 3H); 2,9 (s, 6H); 5,45 (s, 2H); 7,2–7,3 (m, 3H); 7,45 (d, 1H); 7,7 (d, 2H); 8,2 (d, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 193:
¹H-NMR δ (ppm): 2,5 (s, 3H); 2,8-3,05 (m, 4H); 3,35–3,75 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7,15–7,4 (m, 3H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (d, 2H); 8,1–8,25 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 194:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–1,95 (m, 8H); 2,55 (s, 3H); 3,4 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,25–7,35 (m, 4H); 7,7 (m, 2H); 8,25 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 195:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–1,95 (m, 8H); 3,35–3,40 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 7,25–7,35 (m, 4H); 7,7 (dd, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,35 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 196:
¹H-NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3,35 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,25–7,35 (m, 3H); 7,45 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,2 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 197:
¹H-NMR δ (ppm): 2,4 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 5,2 (s, 2H); 7,1–7,25 (m, 3H); 7,35 (m, 2H); 8,25 (m, 2H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 198:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,85 (m, 8H); 3,3 (s, 4H (+H₂O)); 5,35 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 8,55 (d, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
Beispiel 199: 1-Azepanyl-4-benzyl-7-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.

(I): X1 =7-Cl; X2 = H

In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 50 ml, der mit einem Rührwerk und einer Kühleinrichtung ausgerüstet ist, werden 0,44 g (1,27 mMol) 4-Benzyl-1,7-dichlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Beispiel 254) in Suspension in 2,5 ml Hexamethylenimin eingesetzt. Unter Rühren wird die Mischung 16 h lang am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene braune Lösung wird daraufhin bis zum vollständigen Abkühlen bei Raumtemperatur stehengelassen; sie wird in eine Mischung von Wasser und Methylenchlorid gegossen, gerührt, und die 2 Phasen werden durch Dekantieren getrennt. Die organische Phase wird 2mal mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, daraufhin unter Vakuum eingeengt, um 0,59 g eines festen braunen Rückstandes zu ergeben.
Dieser wird auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂ 99,5/CH₃OH 0,5 chromatographiert.
Man erhält nach Vereinigen und Einengen der nach TLC reinen Fraktionen 0,46 g der Verbindung von Beispiel 199. Diese wird in Ethanol auskristallisiert und ergibt 0,4 g farblose Kristalle.
Ausbeute = 77%
Schmp (Tottoli) = 162°C
TLC (CH₂Cl₂ 98,5/CH₃OH 1,5): Rf = 0,35
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,85 (m, 8H); 3,3 (s, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,25–7,5 (m, 5H); 8,0 (m, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
Die Verbindungen (I) der Beispiele 200 bis 214 (Tabelle 4) werden gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 199 bereitet.
TABELLE 4
- Verbindung 200:
¹H-NMR δ (ppm): 1,75–1,9 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,6 (s, 3H); 7,6 (t, 1H); 8 (t, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 201:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,85 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,45 (d, 2H); 7,6 (t, 1H); 7,95 (t, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 202:
¹H-NMR δ (ppm): 1,5–1,8 (m, 8H); 3,4 (m, 4H); 3,5 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,5 (t, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 203:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,85 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 3,5 (s, 3H); 7,95 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,35 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 204:
¹H-NMR δ (ppm): 1,3 (t, 3H); 1,7–1,9 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 4,15 (q, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,3 5 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 205:
¹H-NMR δ (ppm): 2,0 (m, 4H); 3,35 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 7,65 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,3 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 206:
¹H-NMR δ (ppm): 3,1–3,35 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); 3,85 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,35 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 207:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8 (m, 10H); 3,4 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 7,75 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 208:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 2H); 2,8–3,1 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,9 (m, 1H); 6,15 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,3 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 209:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,3 (d, 1H); 4,45 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,6 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 210:
¹H-NMR δ (ppm): 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 3H); 2,6 (d, 2H); 2,9–3,15 (m, 2H); 3,3– 3,5 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 7,0–7,35 (m, 5H); 7,7 (d, 1H); 8,3 (m, 2H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 211:
¹H-NMR δ (ppm): 1 (s, 3H); 1,1 (s, 3H); 1,25–1,4 (m, 5H); 1,45 (d, 1H); 1,6 (m, 2H); 1,9 (d, 1H); 2,05 (m, 1H); 3,35 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,7 (s, 3H); 4 (m, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,6 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 212:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,8 (m, 8H); 3,3 (m, 4H (+H₂O)); 3,5 (s, 3H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 8,4 (m, 1H) Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 213:
1H-NMR δ (ppm): 1,7–1,9 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 3,7 (s, 3H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,65 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 214:
¹H-NMR δ (ppm): 1,7–1,85 (m, 8H); 3,3 (s, 4H); 3,5 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,3 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 215: 4-Benzyl-7-brom-1-(N-ethyl, N-methylamino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
0,3 g (0,8 mMol) 4-Benzyl-7-brom-1-(N-methylamino)-4H-[1,2,4]triazol-[4,3a]chinazolin-5-on (Verbindung von Beispiel 188) werden in 5 ml DMF gelöst. Es werden 0,135 g (0,85 mMol) Methyliodid und 0,13 g (0,93 mMol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur eine Nacht lang gerührt, daraufhin 6 h lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum abgedampft. Man erhält 0,3 g Rohprodukt, das mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂ 99 /CH₃OH 1 gereinigt wird. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, unter Vakuum eingeengt, daraufhin wird der Rückstand in Methanol auskristallisiert, wodurch 0,05 g reine Verbindung von Beispiel 215 erhalten werden.
Ausbeute = 22%
Schmp (Tottoli) = 148°C
TLC (CH₂Cl₂ 98,5/CH₃OH 1,5): Rf = 0,45
¹H-NMR δ (ppm): 1,25 (t, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,2–3,4 (m, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,2– 7,35 (m, 3H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 216: 4-Benzyl-1-(N,N-diethyl)-7-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
2,3 g (5,87 mMol) 4-Benzyl-7-methyl-1-(thiamorpholin-4-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Verbindung von Beispiel 193) werden in 250 ml Methanol suspendiert. Es wird eine katalytische Menge Raney-Nickel zugegeben und 24 h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite entfernt, und die alkoholische Lösung unter Vakuum eingeengt: man erhält 1,6 g Rohprodukt, das mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit CH₂Cl₂ und Methanolgradient ab 99,5/0,5 gereinigt wird, um 0,9 g nach TLC reines Produkt zu ergeben. Eine Probe wird für die Bestimmung der physikalischen Konstanten in Ethanol auskristallisiert.
Ausbeute = 42%
Schmp (Tottoli) = 154°C
TLC (CH₂Cl₂ 99/CH₃OH 1): Rf = 0,35
¹H-NMR δ (ppm): 1–1,3 (m, 6H); 2,4 (s, 3H); 2,9–3,45 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,1–7,3 (m, 3H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (d, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,3 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 217: 4-Benzyl-7-brom-1-(pyrrol-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-5-on.
In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 25 ml werden 0,7 g (1,8 mMol) 1-Amino-4-benzyl-7-brom-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (intermediäre Verbindung 10 von Beispiel 271) in Suspension in 5 ml Essigsäure eingesetzt. Es werden 0,25 g (1,9 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben und die Mischung daraufhin 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Abdampfen der Essigsäure unter Vakuum werden 0,8 g eines stark farbigen Feststoffs erhalten, der mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂/CH₃OH (99,4/0,6 dann 99/1) gereinigt wird. Der ausgehend von den reinen Fraktionen erhaltene Feststoff wird in Methanol auskristallisiert und ergibt 0,45 g der Verbindung von Beispiel 217.
Ausbeute = 55%
Schmp (Tottoli) = 214°C
TLC (CH₂Cl₂ 99/CH₃OH 1): Rf 0,5
¹H-NMR δ (ppm): 5,55 (s, 2H); 5,8 (d, 1H); 6,5 (s, 2H); 6,9 (s, 2H); 7,25-7,4 (m, 3H); 7,7 (d, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,55 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 218: 4-(4-Aminobenzyl)-7-brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4] triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 50 ml werden 0,45 g (0,96 mMol) 7-Brom-4-(4-nitrobenzyl)-1(pyrrol-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Verbindung von Beispiel 48) in 10 ml Methanol eingesetzt. Es werden 1,08 g (24 mMol) dihydriertes Zinndichlorid zugegeben; daraufhin 30 min lang unter Rühren auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen. Es wird mehrere Male mit Ethylacetat mit einer geringen Zugabe von CHCl₃ extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und dann unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand (0,358) wird mit Methanol (50 ml) gewaschen, um 0,25 g nach TLC reines Produkt zu ergeben.
Ausbeute = 83%
Schmp (Tottoli) = 263°C
TLC (CH₂Cl₂98/CH₃OH₂): Rf = 0,25
¹H-NMR δ (ppm): 1,9–2,05 (m, 4H); 3,3–3,4 (m, 4H); 5 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,5 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
Beispiel 219: 4-(Benzyl)-7-hydroxy-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
Beispiel 219-1/ 4-Benzyl-7-(4-tolylsulfonyloxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-5-on.
In einen mit einem Rührwerk ausgerüsteten Reaktor werden 1,46 g (5 mMol) 4-Benzyl-7-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (mit dem Verfahren von Beispiel 255 erhaltenes Zwischenprodukt) in 15 ml trockenes Methylenchlorid eingesetzt. Man gibt 0,95 g (5 mMol) Tosylchlorid zu und gießt daraufhin unter Rühren über 5 min 1 ml (7,5 mMol) Triethylamin zu, wobei die Reaktion leicht exotherm ist. Nach weiterem Rühren bei Raumtemperatur während 2 h wird die erhaltene organische Lösung mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet, um nach Abdampfen des Lösungsmittels einen amorphen farbigen Rückstand zu ergeben, der mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit Ethylacetat gereinigt wird. Man erhält 1,9 g nach TLC reines Produkt. Dies wird im darauffolgenden Schritt unverändert verwendet.
Ausbeute = 85%
2/ Beispiel 219-2/ 4-Benzyl-1-brom-7-(4-tolylsulfonyloxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
0,4 g dieser Verbindung werden ausgehend von 0,45 g 4-Benzyl-7-(4-tolylsulfonyloxy-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Beispiel 219-1) durch das in Beispiel 256 beschriebene Bromierungsverfahren erhalten.
Ausbeute = 76%
3/ Beispiel 219-3/ 4-Benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und 4-Benzyl-7-hydroxy-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
0,83 g des in Beispiel 219-2 erhaltenen bromierten Derivats werden unter den Bedingungen von Beispiel 164 mit Pyrrolidin behandelt. Nach der Behandlung erhält man 1,0 g rohe Mischung von 2 mehrheitlichen Verbindungen, die mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit CH₂Cl₂ 98/CH₃OH 2 getrennt werden. Die Fraktionen, welche das reine erste Produkt enthalten, werden vereinigt und eingeengt, wodurch 0,375 g 4-Benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on erhalten werden.
Ausbeute = 45%
Die Fraktionen, welche das reine zweite Produkt enthalten, werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wodurch 0,12 g 4-Benzyl-7-hydroxy-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on erhalten werden.
Ausbeute = 15%
Schmp (Tottoli) = 287°C
¹H-NMR δ (ppm): 1,95 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 7,3 (s, 2H); 7,2–7,6 (m, 7H); 8,1 (d, 1H); 10,2 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
Beispiel 220: 4-(4-Cyanobenzyl)-7-hydroxy-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3a]chinazolin-5-on.
1/ Beispiel 220-1/ 1-(Pyrrolidin-1-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
1,3 g dieser Verbindung werden ausgehend von 2,4 g 4-Benzyl-1-(pyrrolidinlyl)-7-(4-tolylsulfonyloxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Beispiel 219-3) mit dem in Beispiel 263 beschriebenen Debenzylierungsverfahren erhalten.
Ausbeute = 68%
2/ Beispiel 220-2/ 4-(4-Cyanobenzyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
0,48 g dieser Verbindung werden ausgehend von 0,66 g 1-(Pyrrolidin-1-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Beispiel 220-1) mit dem in Beispiel 3 beschriebenen N-Alkylierungsverfahren erhalten.
Ausbeute = 52%
3/ Beispiel 220-3/ 4-(4-Cyanobenzyl)-7-hydroxy-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
0,3 g (0,55 mMol) 4-(4-Cyanobenzyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (in Beispiel 220-2 beschrieben) werden in 1 ml trockenem DMF gelöst. Es werden 0,27 ml Pyrrolidin (2,75 mMol) zugegeben, daraufhin unter Rühren 6 h lang auf 140°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft und der Rückstand in einer Mischung Ethylacetat/wäßriger Lösung von N-Salzsäüre aufgenommen. Die unlösliche Substanz wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen und unter Vakuum getrocknet; man erhält 0,13 g Rohprodukt, das in 5 ml Ethanol auskristallisiert, filtriert und getrocknet wird, wodurch 0,085 g reines Produkt erhalten werden.
Ausbeute = 40%
Schmp (Tottoli) = 305°C
¹H-NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3,3 (in, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,6–7,7 (m, 3H); 7,8 (d, 2H); 8,1 (d, 1H); 10,2 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
Beispiel 221: 7-Acetamid-4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
1/ Beispiel 221-1/ 7-Acetamid-4-benzyl-1-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
0,45 g dieser Verbindung werden ausgehend von 0,5 g 7-Acetamido-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on durch das Bromierungsverfahren erhalten, das in Beispiel 256 beschrieben ist.
Ausbeute = 72%
2/ Beispiel 221-2/ 7-Acetamid-4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
8,7 g (21 mMol) des in Beispiel 221-1 erhaltenen bromierten Derivats werden mit 3,7 ml (42 mMol) Pyrrolidin und 3,54 g (42 mMol) Natriumbicarbonat in 80 ml DMF unter den Bedingungen von Beispiel 164 behandelt. Nach der Behandlung erhält man 8,0 g Rohprodukt, das mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂ 98/CH₃OH 2 gereinigt wird. Die Fraktionen, welche das reine Produkt enthalten, werden vereinigt und eingeengt, daraufhin der Rückstand in Ethanol auskristallisiert, wodurch 6,6 g 7-Acetamido-4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on erhalten werden.
Ausbeute = 78%
Schmp (Tottoli) = 265°C
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 3,4 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,2– 7,3 (m, 3H); 7,6 (d, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,2 (m, 2H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 222: 7-Acetamid-4-[(E)-3-phenylallyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
Ausgehend von 1,2 g (3,0 mMol) 7-Acetamid-4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (in Beispiel 221 beschrieben), das mittels des in Beispiel 257 beschriebenen Verfahrens mit Palladium/C zu 7-Acetamid-1-(pyrrolidin-lyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on debenzyliert wurde, daraufhin unmittelbar mit 0,59 g Cinnamylbromid in Gegenwart von 0,98 g Cäsiumcarbonat in 15 ml DMF nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren behandelt wurde, erhält man nach Reinigung mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule und Kristallisation in Ethanol 0,4 g der reinen Verbindung von Beispiel 222.
Ausbeute = 31%.
Schmp (Tottoli) = 248°C
TLC (CH₂Cl₂ 95/CH₃OH 5): Rf = 0,30
¹H-NMR δ (ppm) CDCl₃:
2,0–2,1 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 3,45 (m, 4H); 5 (d, 2H); 6,35–6,4 (dt, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,15–7,35 (m, 5H); 8,1 (s, 1H); 8,2–8.3 (m, 2H); 8,4 (m, 1H)
Beispiel 223: 7-Amino-4-[(E)-3-phenylallyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3a]chinazolin-5-on.
In einem Kolben mit einem Fassungsvermögen von 20 ml werden 0,2 g (0,46 mMol) 7-Acetamido-4-[(E)-3-phenylallyl]1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (in Beispiel 222 beschrieben) in 5 ml einer 6N-Salzsäurelösung eingesetzt und 15 min lang am Rückfluß unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit einer Sodalösung alkalisiert und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), daraufhin unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (0,12 g) wird in Ethanol auskristallisiert, wodurch 0,08 g der reinen Verbindung von Beispiel 223 erhalten werden.
Ausbeute = 44%
Schmp (Tottoli) = 199°C
¹H-NMR δ (ppm) CDCl₃:
2,1 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 4,0 (m, 2H); 5,1 (d, 2H); 6,5–6,6 (dt, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,07,3 (m, 3H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 1H); 8,1 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,6 (s, 1H).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Beispiele 224 bis 233 von Tabelle 5 werden durch das Verfahren von Beispiel 223 hergestellt.
TABELLES
- Verbindung 224:
¹H-NMR δ (ppm): 1,8–1,9 (m, 8H); 3,4–3,45 (m, 4H); 4 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 7 (m, 1H); 7,25–7,35 (m, 3H); 7,55 (s, 1H); 7,65–7,80 (m, 2H); 8,15–8,2 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 225:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 4 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 7 (d, 1H); 7,2–7,35 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 7,7–7,8 (d, 2H); 8–8,1 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 226:
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 3,35–3,45 (m, 4H); 4,05 (s, 2H); 8,5 (s, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,4–7,5 (m, 3H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 227:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 4 (m, 2H); 5,1 (d, 2H); 6,4–6,5 (dt, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,6 (s, 1H); 8,1 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 228:
¹H-NMR δ (ppm): 2,8 (s, 6H); 5,4 (s, 2H); 5,7 (m, 2H); 7,10–7,15 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 8,05 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 229:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 4,95 (d, 2H); 5,75 (m, 2H); 6,45–6,5 (dt, 1H); 6,7–6,8 (d, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,25–7,4 (m, 6H); 8,1 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 230:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 3,4 (m, 4H); 4,1 (m, 1H); 5,4 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,45 (s, 1H); 7,75 (dd, 2H); 8,1 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 231:
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 3,4 (m, 4H); 5,5 (s, 2H); 7 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 8,1 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 232:
1H-NMR δ (ppm): 1,9–2 (m, 4H); 2,85 (d, 3H); 3,3 (m, 4H); 5,3 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,2 (q, 1H); 7,25–7,45 (m, 6H); 7,9 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 233:
¹H-NMR δ (ppm): 1,3 (t, 3H); 2,1 (m, 4H); 3,25 (m, 2H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (m, 1H); 5,45 (s, 2H); 7 (m, 1H); 7,2–7,3 (m, 3H); 7,45 (s, 1H); 7,7 (m, 2H); 8,1 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 234: 4-Benzyl-7-(N-isopropylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 20 ml werden 0,31 g (0,86 mMol) 7-Amino-4-benzyl-1-(pyrrolidinl-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (in Beispiel 225 beschrieben) in Suspension in 10 ml Methylenchlorid eingesetzt. Es werden 0,14 ml (1,9 mMol) Aceton, 0,115 ml (1,9 mMol) reine Essigsäure, dann 0,546 g (2,6 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 48 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer Lösung von Natriumbicarbonat, daraufhin einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen. Nach dem Trocknen (Na₂SO₄) und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man 0,3 g Rohprodukt, das mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂ 98/CH₃OH 2 gereinigt wird, wodurch 0,2 g der nach TLC reinen Verbindung von Beispiel 234 erhalten werden.
Ausbeute = 58%
Schmp (Tottoli) = 208°C [EtOH]
¹H-NMR δ (ppm): 1,2 (m, 6H); 2,05 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 3,7–3,85 (m, 2H); 5,5 (s, 2H); 6,9 (m, 1H); 7,2–7,3 (m, 3H); 7,4 (s, 1H); 7,7 (m, 2H); 8,1 (m, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 235: 4-Benzyl-7-methylsulfonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on und Beispiel 247: 4-Benzyl-7-(N,N-dimethylsulfonylamin)-1(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 20 ml werden 0,55 g (1,5 mMol) 7-Amino-4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (in Beispiel 225 beschrieben) in Suspension in 10 ml Methylenchlorid eingesetzt. Es werden 0,42 ml (3,0 mMol) Triethylamin, dann 0,24 ml (3,0 mMol) Methansulfonylchlorid zugegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), dann unter Vakuum eingeengt. Die rohe Mischung der 2 erhaltenen Verbindungen (0,85 g) wird auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂ 99/CH₃OH 1/NH₄OH 0,1 chromatographiert. Die Fraktionen, welche das erste Produkt in der Reihenfolge des Eluierens enthalten, werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wodurch 0,65 g 4-Benzyl-7-(N,N-dimethylsulfonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on erhalten werden.
Schmp (Tottoli) = 221°C
¹H-NMR δ (ppm) DMSO: 2,2–2,3 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 3,15 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 7,1–7,2 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,5–7,6 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,05–8,1 (d, 1H); 10,05 (s, 1H)
Die Fraktionen, welche das zweite Produkt in der Reihenfolge des Eluierens enthalten, werden auf ähnliche Weise behandelt, wodurch 0,15 g 4-Benzyl-7-methylsulfonylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on erhalten werden.
Ausbeute = 23%
Schmp (Tottoli) = 283°C [EtOH]
¹H-NMR δ (ppm) DMSO: 2 (m, 4H); 3,45 (m, 4H); 3,5 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (m, 3H); 6,35 (m, 2H)
Beispiel 236: 7-(N,N-Dimethylamino)-4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
In einen Kolben werden 0,75 g (2,05 mMol) 7-Amino-4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (in Beispiel 225 beschrieben) in Suspension in 0,8 ml Ameisensäure und 0,8 ml Formol eingesetzt. Unter Rühren wird die Mischung 1 h lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Mischung in Eiswasser gegossen, die Suspension mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, daraufhin unter Vakuum eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt (0,8 g) wird mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung Methylenchlorid 98/Methanol 2 gereinigt. Man erhält 0,23 g des Produktes von Beispiel 236, das nach TLC rein ist.
Ausbeute = 29%
Schmp (Tottoli) = 194°C [EtOH]
TLC (CH₂Cl₂ 97/CH₃OH 3): Rf = 0,65
¹H-NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 3,05 (s, 6H); 3,45 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,6 (d, 1H); 7,75 (m, 2H); 8,1 (d, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 237: 4-Benzyl-7-cyano-1-(N,N-dimethylamino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 500 ml, der mit einem Rührwerk, einer Kühlvorrichtung und einer Stickstoffzuführung versehen ist, werden 10,8 g (27,1 mMol) 4-Benzyl-7-brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Beispiel 164) in 100 ml N-Methylpyrrolidinon (NMP) eingeführt. 4,4 g (49 mMol) Kupfercyanid werden zugegeben, daraufhin die Mischung unter Rühren und unter Stickstoff 12 h lang erwärmt. Das Lösungsmittel wird durch Abdampfen unter Vakuum entfernt; der Rückstand wird in einer Mischung von Methylenchlorid und 2N-Ammoniaklösung gerührt, die unlösliche Substanz durch Filtration entfernt, daraufhin die Phasen durch Dekantieren getrennt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wodurch 24,0 g Rohprodukt erhalten werden. Dieses wird mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung Ethylacetat 65/Cyclohexan 35 gereinigt. Die nach TLC reinen Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt: man erhält 8,4 g der Verbindung von Beispiel 237.
Ausbeute = 90%.
Schmp (Tottoli) = 212–214°C
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 5,3 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 8,4 (m, 1H); 8,5 (m, 1H); 8,6 (m, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
Beispiel 238: 4-Benzyl-7-carboxy-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 250 ml werden 5,0 g (13,5 mMol) 4-Benzyl-7-cyano-1-(pyrrolidin-1yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on in Suspension in 100 ml einer 16N-Salzsäurelösung eingesetzt, daraufhin 3 h lang am Rückfluß unter Rühren erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der Rückstand filtriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂97/CH₃OH 3 gereinigt, wodurch er 2,3 g der Verbindung von Beispiel 238 ergibt, die nach TLC rein ist.
Ausbeute = 44%
Schmp (Tottoli) = 335–337°
¹H-NMR δ (ppm): 1,9 (s, 4H); 3,4 (s, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 8,2 (m, 1H); 8,4 (m, 1H); 8,7 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
Beispiel 239: 7-Brom-4-[(4-methoxycarbonylmethyl)benzyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
0,8 g (1,65 mMol) 7-Brom-4-[(4-carboxymethyl)benzyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Beispiel 56) und 0,25 g Kaliumcarbonat werden in 10 ml DMF suspendiert. Es werden 0,26 g (1,82 mMol) Methyliodid zugegeben, dann 2 h lang unter Rühren auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, das 3mal mit Ethylacetat extrahiert wird; die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, daraufhin das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, wodurch 0,7 g Rohprodukt erhalten werden.
Dies wird gereinigt mittels Chromatographie auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂ 99/CH₃OH 1. Man erhält 0,5 g nach TLC reines Produkt.
Ausbeute = 61%
Schmp (Tottoli) = 161–162°C [C₂H₅OH]
¹H-NMR δ (ppm): 2–2,1 (m, 4H); 3,35–3,45 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Beispiel 240: 7-Brom-4-[(4-(N-methylcarbamoyl)methyl)benzyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
240-1/ 7-Brom-4-[(4-chlorformylmethyl)benzyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
0,85 g (1,76 mMol) 7-Brom-4-[(4-carboxymethyl)benzyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Beispiel XX) werden in 85 ml trockenem Chloroform eingesetzt. Unter Stickstoffströmung wird gerührt, daraufhin werden 0,42 g (3,52 mMol) Thionylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von +5°C gehalten wird. Nach 1 h 30 min ist die Reaktion praktisch abgeschlossen, und das Säurechlorid tendiert dazu, sich in Kristallform auszufällen. Diese Lösung wird unverändert für den nachfolgenden Schritt eingesetzt.
240-2/ 7-Brom-4-[(4-(N-methylcarbamoyl)methyl)benzyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
Einer auf 0°C gekühlten Lösung von 0,6 g (8,8 mMol) Chlorhydrat von Methylamin und 1,06 g Triethylamin in 85 ml Aceton wird langsam die in Beispiel 240-1 hergestellte Lösung zugegeben, wobei die Temperatur < +5°C gehalten wird. Das Rühren wird daraufhin bei 0°C 15 min lang beibehalten, dann wird die erhaltene Mischung unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase 2mal mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, und somit 1,0 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂ 96/CH₃OH 4 chromatographiert und ergibt 0,4 g, die in Ethanol auskristallisiert werden. Nach Trocknen erhält man 0,27 g der reinen Verbindung.
Ausbeute = 31%
Schmp (Tottoli) = 240°C
TLC (CH₂Cl₂ 92/CH₃OH 8): Rf = 0,5
¹H-NMR δ (ppm): 1,95–2,1 (m, 4H); 2,7 (d, 3H); 3,35–3,45 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 5,3–5,5 (m, 3H); 7,15 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Die Verbindungen (1) der Beispiele 241 bis 243 (Tabelle 6) werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 240 hergestellt.
TABELLE 6
- Verbindung 241:
¹H-NMR δ (ppm): 2,7 (s, 6H); 3,2 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,95 (m, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,15 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 242:
¹H-NMR δ (ppm): 2-2,15 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,35–3,45 (m, 4H); 3,7 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
- Verbindung 243:
¹H-NMR δ (ppm): 1,95–2,1 (m, 4H); 3,3 (s, 2H); 3,3–3,4 (m, 4H); 5,3 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,7 (s, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
Beispiel 244: 7-Methyl-4-(4-cyanobenzyl-1-(N,N-dimethylamino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-thion.
244-1/ 7-Methyl-1-(N,N-dimethylamino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-thion.
In einen dreihälsigen Kolben, der mit einem Rührwerk, einer Kühleinrichtung und einem System zum Einführen von Stickstoff ausgerüstet ist, werden 1,0 g (4,1 mMol) 7-Methyl-1-(N,N-dimethylamino)-4H[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on in 70 ml Toluol eingesetzt und auf einmal 3,3 g (8,2 mMol) Lawesson-Reagens zugegeben. Nach dem Rühren wird die Mischung 24 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 30 ml einer 5%igen Lösung von Salzsäure zugegeben, daraufhin unter Rühren in 250 ml Methanol gegossen. Es werden 250 ml Cyclohexan zugegeben und die unlösliche Substanz durch Filtration entfernt. Die saure Methanolphase wird durch Dekantieren abgetrennt, unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand in Eis aufgenommen und dort mehrere Male zerrieben. Die in Form von Lack aufgefangene unlösliche Substanz wird in 10 ml Isopropanol gelöst; ausgehend von der erhaltenen Lösung 30 min lang gerührt, die ausgefällten gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol und dann Ether gewaschen, und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 0,98 g Produkt, das unverändert für den nachfolgenden Schritt verwendet wird.
Ausbeute = 80%
244-2/ 4-(4-Cyanobenzyl)-1-(N,N-dimethylamino)-7-methyl-4H-[1,2,4] triazol[4,3-a]chinazolin-5-thion.
Ausgehend von 0,5 g (1,93 mMol) 7-Methyl-1-(N,N-dimethylamino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3a] chinazolin-5-thion (Beispiel 244-2), unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens B, erhält man nach Auskristallisieren in Ethanol 0,29 g Verbindung von Beispiel 244.
Ausbeute = 40%
Schmp (Tottoli) = 236°C
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 3,7 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
Die Verbindungen (I) der Beispiele 245 bis 246 (Tabelle 7) werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 244 hergestellt.
TABELLE 7
- Verbindung 245:
¹H-NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 8,1 (m, 2H); 8,4 (d, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
- Verbindung 246:
¹H-NMR δ (ppm): 2,5 (s, 3H); 3,0 (s, 6H); 4,25 (d, 2H); 6,45 (dt, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,4 (m, 2H); 8,6 (bs, 1H)
Lösungsmittel: CDCl₃
B. Intermediäre Verbindungen
Insbesondere bevorzugte Ausführungsformen der intermediären Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den nachfolgenden Beispielen bereitet werden. Der Fachmann ist jedoch leicht in der Lage, die nachstehend beschriebenen Verfahrensweisen in Abhängigkeit von dem angestrebten Zwischenprodukt zu modifizieren.
Beispiel 250
Zwischenprodukt 1:
1,2,3,4-Tetrahydro-3-benzyl-6-brom-4-oxo-2-thia-chinazolin ausgehend von 5-Bromanthranilsäure.
In einen Reaktor, der mit einem Rührwerk, einer Kühlvorrichtung (Kühlmittel) und einer Bromampulle versehen ist, werden 150 g (694 mMol) 5-Brom-2-aminobenzoesäure in Suspension in 1,5 l Essigsäure zugegeben.
Unter Rühren wird die Mischung am Rückfluß erhitzt, daraufhin werden 92 ml (103 g; 694 mMol) Benzylisothiocyanat langsam und gleichmäßig über die Bromampulle zugegeben.
Nach beendeter Zugabe werden das Rühren und Erhitzen am Rückfluß 6 h beibehalten; während dieser Zeit findet die Solubilisierung fortschreitend statt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefällte Feststoff filtriert und mit Essigsäure gewaschen.
Das erhaltene Produkt wird bei 60°C unter Vakuum getrocknet, wodurch 125,2 g der erwarteten, nach TLC reinen Verbindung erhalten werden (Eluierlösungsmittel: CH₂Cl₂ 99,2/CH₃OH 0,8; Rf = 0,9)
Ausbeute = 52%
Die ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren sind mit der erwarteten Struktur vereinbar.
Beispiel 251
Zwischenprodukt 2:
3,4-Dihydro-3-benzyl-6-brom-2-hydrazin-chinazolin-4-on.
In einen Reaktor, der mit einem Rührwerk und einer Kühleinrichtung ausgerüstet ist, werden 125,2 g (360 mMol) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-benzyl-6-brom-4-oxo-2-thia-chinazolin (Zwischenprodukt 1) in Suspension in 3,5 l Ethanol eingesetzt.
Unter Rühren werden 167,6 g (3.348 mMol) Hydrazinhydrate zugegeben.
Die erhaltene Suspension wird 18 h lang am Rückfluß erhitzt, währenddessen der Übergang in eine Lösung fortschreitend stattfindet.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels unter Vakuum abgedampft, und die restliche erhaltene Lösung wird 1 h lang in einem Eisbad stehengelassen.
Nach dem Filtrieren des Präzipitats und Waschen mit trockenem Ethanol, daraufhin Trocknen unter Vakuum bei 60°C erhält man 89,7 g der erwarteten, nach TLC reinen Verbindung (Elutionslösungsmittel: CH₂Cl₂ 99/CH₃OH 1; Rf = 0,1)
Ausbeute = 72%
Die ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren sind mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Beispiel 252
Zwischenprodukt 3
4-Benzyl-7-chlor-1-mercapto-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazoline-5-on
In einem Reaktor, der mit einem Rührwerk und einer Kühleinrichtung ausgerüstet ist, werden 47,7 g (158 mMol) 3,4-Dihydro-3-benzyl-6-chlor-2-hydrazinchinazolin-4-one (auf ähnliche Weise wie Zwischenprodukt 2 hergestellt) in Lösung in 600 ml Pyridin angeordnet.
Es werden daraufhin 25,3 g (158 mMol) Kaliumxanthogenat in Fraktionen zugegeben, und die erhaltene Mischung wird 7 h lang am Rückfluß unter Rühren erhitzt, währenddessen ein Feststoff fortschreitend ausfällt.
Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während einer Nacht wird das Präzipitat durch Filtration abgetrennt und dann erneut in 1,5 l Wasser gelöst.
Die erhaltene Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, daraufhin das gebildete Präzipitat filtriert, bis zum neutralen pH mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 54,0 g Rohprodukt, das unverändert im folgenden Schritt verwendet wird.
Ausbeute: ≈100%
Beispiel 253
Zwischenprodukt 4
4-Benzyl-7-chlor-1-methylthio-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
In einen Reaktor, der mit einem Rührwerk und einer ampoule a brome versehen ist, wird eine Lösung von 6,72 g Soda in 1200 ml Wasser eingesetzt, daraufhin 57,0 g (166 mMol) 4-Benzyl-7-chlor-1-mercapto-triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (Zwischenprodukt 3) zugegeben.
Unter Rühren werden 15,74 ml (166 mMol) Dimethylsulfat bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Das Rühren wird 7 h lang beibehalten.
Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während einer Nacht wird das Präzipitat filtriert, mit Wasser gewaschen, daraufhin unter Vakuum getrocknet.
Es werden 51,2 g festes Rohprodukt erhalten, das unverändert für den darauffolgenden Schritt verwendet wird.
Ausbeute = 100%
Beispiel 254
Zwischenprodukt 5:
4-Benzyl-1,7-dichlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on. In einen Reaktor, der mit einem Rührwerk, einem Tauchrohr und einer Kühleinrichtung versehen ist, werden 51,0 g (143 mMol) 4-Benzyl-7-chlor-1-methylthio-triazol[4,3-a] chinazolin-5-on (Zwischenprodukt 4) in einer Mischung von 1,5 l Chloroform und 0,9 l Wasser eingesetzt.
Unter Rühren wird auf 0°C gekühlt, daraufhin 2 h lang ein Chlorstrom hindurchgeleitet, wobei die Temperatur unterhalb von 10°C gehalten wird.
Sodann wird die Zufuhr von Chlor unterbrochen, man läßt die Mischung auf Raumtemperatur zurückkehren, woraufhin das Rühren 2 h lang beibehalten wird.
Die 2 Phasen werden durch Dekantieren getrennt, die Chloroformphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt.
Es wird 50,9 g fester roher Rückstand erhalten. Dieser wird in 400 ml Ethanol suspendiert, und die heterogene Mischung wird 30 min lang gerührt. Die unlösliche Substanz wird filtriert, mit Ethanol gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, wodurch 46,5 g der erwarteten, nach TLC reinen Verbindung erhalten werden (Eluierlösungsmittel: CH₂Cl₂99/CH₃OH 1; Rf = 0,50)
Ausbeute = 94%
Das NMR-Protonen- und ¹³C-Spektrum sind mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Beispiel 255
Zwischenprodukt 6: 4-Benzyl-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
In einen Reaktor mit einem Fassungsvermögen von 61, der mit einem Rührwerk versehen ist, werden 89,7 g (260 mMol) 3,4-Dihydro-3-benzyl-6-brom-2-hydrazin-chinazolin-4-on (Zwischenprodukt 2) in Suspension in 2,91 trockenem Chloroform eingesetzt.
Man rührt, kühlt die Suspension mit Hilfe eines Eisbades auf 0°C, und gibt dann 216 ml (192,5 g; 1.299 mMol) Triethylorthoformiat zu, was zu einer leichten Temperaturerhöhung (bis zu 6°C) führt.
Indem die Temperatur unterhalb von de 5°C gehalten wird, gibt man in einem Guß 8,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Daraufhin wird 15 min lang bei einer Temperatur <5°C gerührt, und dann das Eisbad entfernt; das Rühren wird weitere 4 h aufrechterhalten, während ein Feststoff fortschreitend ausfällt.
Es werden 1,5 l Wasser und 0,7 l Chlorform zugegeben, bis zur vollständigen Verteilung der 2 Phasen gerührt, dann die wäßrige Phase mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert 7 neutralisiert.
Die organische Phase wird dekantiert, mit einer an NaCl gesättigten Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum eingeengt, was 91,3 g der erwarteten Verbindung ergibt, die nach TLC rein ist (Eluierlösungsmittel: CH₂Cl₂ 97 /CH₃OH 3/NH₄OH 0,3; Rf = 0,5).
Ausbeute = 99%
PSchmp (Tottoli) = 237°C
Die ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren sind mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Beispiel 256
Zwischenprodukt 7
4-Benzyl-1,7-dibrom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on.
In einen Reaktor mit einem Fassungsvermögen von 3 l, der mit einem Rührwerk, einer Kühleinrichtung und einer Bromampulle ausgerüstet ist, werden 35 g (98,5 mMol) 4-Benzyl-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3a]chinazoline-5-on (Zwischenprodukt 6) in Suspension in 630 ml Chlorform und 11 ml Pyridin angeordnet.
Unter Rühren werden daraufhin 16,4 ml (320 mMol) Brom bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 min zugegeben.
Nach beendeter Zugabe wird das Rühren bei Raumtemperatur 1 h lang fortgesetzt, daraufhin das Reaktionsmedium auf 1 l Wasser und 1,5 l Chlorform verteilt, und die heterogene Mischung 15 min lang gerührt.
Die unlösliche Substanz wird abgeschleudert, mit Wasser bis zum neutralen pH gewaschen, dann in Ethanol gemahlen.
Nach Trocknen unter Vakuum bei 50°C erhält man eine erste Fraktion von 8,2 g der erwarteten Verbindung, die nach TLC rein ist (Eluierlösungsmittel: CH₂Cl₂ 99/CH₃OH 1; Rf = 0,6).
Nach Abtrennen der Chlorformphase Waschen mit einer Lösung von Natriumbicarbonat, daraufhin mit Wasser, Trocknen (Na₂SO₄), Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum, dann Zerreiben des Rückstandes in Ethanol, Filtrieren und Trocknen des Feststoffes bei 50°C; man erhält 33,1 g einer zweiten Fraktion der erwarteten Verbindung, die nach TLC der vorhergehenden Fraktion gleichwertig ist.
Gesamtausbeute (der 2 Fraktionen) = 96%
Das 1^H-RMN-Spektrum ist mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Beispiel 257
Zwischenprodukt 8: 1-Azepanyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
In einem Kolben mit einem Fassungsvermögen von 150 ml, der mit einem Rührwerk und einer Kühleinrichtung ausgerüstet ist, werden 1,0 g (2,68 mMol) 1-Azepanyl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Es werden 2,0 g Ammoniumformiat, daraufhin 1,5 g aktives Palladium 10% auf Kohle zugegeben.
Die Mischung wird gerührt und 5 h lang am Rückfluß des Lösungsmittels erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Suspension filtriert, daraufhin das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, wodurch 0,55 g fester Rückstand erhalten werden.
Dieser wird auf einer Silica-Säule mit Eluieren mit einer Mischung CH₂Cl₂ 97 /CH₃OH 3 chromatographiert; die nach TLC reinen Fraktionen werden zusammengefaßt und unter Vakuum eingeengt, wodurch 0,42 g fester Rückstand erhalten wird.
Ausbeute = 55%
Schmp (Tottoli) = 222–224°C
TLC (CH₂Cl₂ 95/CH₃OH 5): Rf = 0,4
¹H-NMR δ (ppm): 1,65–1,85 (m, 8H); 3,25 (m, 4H); 7,5 (t, 1H); 7,9 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 12,6 (m, 1H)
Lösungsmittel: DMSO
Die Verbindungen (I; R = H) der Beispiele 258 bis 262 (Tabelle 8) werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 257 hergestellt.
TABELLE 8
Beispiel 263
Zwischenprodukt 9: 1-Azepanyl-7-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
10,0 g 1-Azepanyl-4-benzyl-7-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (24,5 mMol), daraufhin 19,6 g (147 mMol) trockenes Aluminiumchlorid werden in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert.
Die Suspension wird vor Feuchtigkeit geschützt gerührt und auf 50°C erwärmt.
Nach 1 h 30 min läßt man abkühlen, gibt der Reaktionsmischung Eis zu, und rührt die Mischung dann 30 min lang kräftig.
Das erhaltene Präzipitat wird gemahlen, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet, wodurch 7,5 g Feststoff nach TLC rein erhalten werden.
Ausbeute = 96%
Schmp (Tottoli): >300°C
TLC (CH₂Cl₂ 95/CH₃OH 5): Rf = 0,35
¹H-NMR δ (ppm): 1,65–1,9 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 7,95 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 12,8 (m, 1H)
TABELLE 9
Beispiel 271
Zwischenprodukt 10: 1-Amino-4-benzyl-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
In einen Reaktor mit einem Fassungsvermögen von 500 ml und mit einem Rührwerk und einer Kühleinrichtung, die mit einer Kaliumsicherung, einem Tauchthermometer und einer Stickstoffzuführung ausgerüstet ist, werden 5,0 g (14,5 mMol) 3,4-Dihydro-3-benzyl-6-brom-2-hydrazin-chinazolin-4-on (hergestellt gemäß Beispiel XX) in Suspension in 150 ml trockenes Methanol eingesetzt. Es werden 1,62 g (15,3 mMol) Cyanbromid zugegeben und die heterogene Mischung 1 h lang bei Raumtemperatur, daraufhin 5 h lang am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird unter gutem Rühren eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat bis pH 8 eingetropft. Der unlösliche Feststoff wird filtriert, mehrere Male mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 4,9 g Rohprodukt erhalten werden.
Dieses wird in 100 ml Methanol gemahlen, die unlösliche Fraktion wird durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 4,6 g Produkt, das nach TLC rein ist. Die ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren sind mit der erwarteten Struktur kompatibel.
Ausbeute = 86,5%
Schmp (Tottoli) = 287°C
TLC (CH₂Cl₂95/CH₃OH 5): Rf = 0,5
Bewertung der in vitro-Aktivität der bevorzugten Verbindungen der Erfindung
Inhibierung von Phosphodiesterase
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) zum Inhibieren von Phosphodiesterasen der cyclischen Nukleotide wird durch Messung ihres CI₅₀ (zum Inhibieren von 50% der Enzymaktivität erforderliche Konzentration) bewertet.
Die Phosphodiesterasen vom Typ 4 werden ausgehend von einem Cytosolpräparat hergestellt, das aus einer Zellinie menschlichen Ursprungs U937 gemäß dem von T. J. Torphy et al., 1992, J.Pharm.Exp. Ther. 263: 1195–1205 angewendeten Verfahren extrahiert wurde.
Die weiteren Phosphodiesterase-Typen werden bei einer teilweisen Reinigung mittels FPLC auf einer Mono Q-Säule (Anionenaustauschersäule) gemäß einem von Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123–4136, und von Silver P. J et al., 1988, Eur.J. Phanmacol. 150: 85–94 angewendeten Verfahren, oder ausgehend von Zellinien menschlichen Ursprungs für PDE 1 (Monocytenlinie TPH 1) und PDE5 (von einem Adenokarzinom MCF7 stammende Linie), oder ausgehend von Hundeaorta für PDE 3, oder für menschliches PDE3A ausgehend von einer Genklonierung in Insektenzellen SF21 in Baculovirus, gemäß dem von Luckow, V. A. et al. adaptierten Verfahren, 1991 in Recombinant DNA Technology&Applications., Hrsg. Prokop, Bajpai, R. K.&Ho, C. S., S. 97–152 erhalten.
Die Messung der enzymatischen Aktivität der verschiedenen Typen von PDE, und insbesondere der PDE 4, wird gemäß einem von W. J. Thompson et al.. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10: 69–92, ed. G. Brooker et al., Raven Press, NY angewendeten Verfahren durchgeführt.
Für die Bestimmung der IC₅₀ wird die enzymatische Aktivität in Gegenwart des Inhibitors in einem Konzentrationenbereich von 0,1 bis 100 μM gemessen.
Die nachfolgende Tabelle veranschaulicht die Inhibitionsaktivität von PDE4 auf ein Enzympräparat, das ausgehend von der Linie U937 erhalten wurde.
Die Überprüfung der Resultate in der Tabelle zeigt, daß die untersuchten bevorzugten Produkte der Erfindung im Versuch das Enzym PDE4 in vitro auf wirksame Weise inhibieren.
Inhibierung der Produktion von TNFα durch mit Lipopolysaccharid stimulierte menschliche Leukozyten
Dieser Test hat das Ziel, die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Inhibieren der Produktion von TNFα (Tumornekrose-α) durch menschliche Leukozyten in Gegenwart einer hohen Konzentration von menschlichem Serum (75%) zu bewerten. Es schien nämlich, daß die Anzahl von Verbindungen mit der Fähigkeit, Phosphodiesterase 4 in enzymatischen oder zellulären Tests zu inhibieren, diese Fähigkeit nicht mehr besitzen, wenn die Prüfung in menschlichem Blut durchgeführt wird. Der hier beschriebene Test basiert auf der Verwendung von menschlichen Leukozyten, die in 75% menschlichem Serum kultiviert wurden. Es wurde früher dokumentiert, daß diese Bedingungen die Situation nachahmen, die beobachtet wird, wenn die Messung von TNFα in menschlichem Blut durchgeführt wird.
Die zu testenden Verbindungen werden mit 20 mM (manchmal 6 mM) in DMSO gelöst. 100 μl DMSO werden auf 7 Vertiefungen einer Mikroplatte mit 96 Vertiefungen (Vertiefungen B bis H) verteilt. 150 μl der Lösung von Verbindungen werden in die Vertiefungen der Zeile A verteilt. 50 μl werden daraufhin aufeinanderfolgend 7mal übertragen. 20 μl dieser seriellen Verdünnungen von Verbindungen werrden aufeinanderfolgend zweimal in Vertiefungen übertragen, die 180 μl RPMI 1640 (Gibco) enthalten. 50 μl dieser Verdünnungen werden daraufhin in Vertiefungen übertragen, wo die Zellen zugegeben werden.
Jeder Test weist eine Reihe von acht Vertiefungen ohne LPS (100%ige Inhibierung), acht Vertiefungen mit LPS (0% Inhibierung) und eine Reihe von Verdünnungen von Rolipram auf, um die Tests untereinander vergleichen und so ihre Variabilität bewerten zu können.
Eine Ampulle mit Leukozyten wird im Wasserbad (37°C) aufgetaut, ihr Inhalt in ein 15 ml-Röhrchen übertragen, das 10 ml RPMI mit 5% Zusatz menschliches Serum (RPMI-5% HS) enthält. Die Zellen werden sedimentiert (800 g, 6 min, 4°C), in 10 ml des gleichen Mediums aufgenommen, und mittels Verdünnen in einer Lösung Trypan Blau gezählt. Nach Zentrifugieren (800 g, 6 min, 4°C) werden die Zellen in 2 × 106/ml menschlichem Serum aufgenommen.
Zu 50 μl der verschiedenen Verdünnungen von Verbindungen werden jeweils 100 μl Zellen zugegeben. Die Platten werden dann 30 min bei 37°C inkubiert, daraufhin werden zugegeben 50 μl einer Lösung 4 pg/ml LPS in menschlichem Serum bereitet. Die Platten werden über Nacht bei 37°C inkubiert. Nach dem Inkubieren über 15–18 h werden 90 μl Überstand der Kultur entnommen und in Vertiefungen von Mikroplatten mit rundem Boden übertragen. Das Vorhandensein von TNFα wird daraufhin mittels ELISA (Pharmingen) unter Verwendung von 50 μl Überstand bewertet. Das vom Hersteller beschriebene Protokoll wird streng befolgt.
Die erhaltenen Resultate für bestimmte dieser bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle veranschaulicht.

Verbindung Inhibierung (menschliche Leukocyten) IC₅₀ μM

3 3,4

104 8,1

94 6,3

101 8,6

85 6,8

98 -

79 5,2

91 -

93 4,3

103 10,7

46 -

35 -
Bewertung der in vivo-Aktivität der Verbindungen der Erfindung
TNFα-Modell in vivo bei der Wistar-Ratte
TNFα ist ein Cytokin, das eine zentrale Rolle bei den Entzündungsmechanismen spielt. Seine Produktion kann durch eine Injektion mit Lipopolysaccharid (LPS) induziert werden. Es wurde gezeigt, daß die Erhöhung von intrazellulärem AMPc, hervorgerufen insbesondere durch die PDE4-Inhibitoren, die Produktion von TNFα in Modellen in vitro und in vivo vermindert. Es handelt sich also hierbei darum in vivo das entzündungshemmende Potential der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Verabreichung auf oralem Wege (p.o.) zu quantifizieren, indem die Inhibierung der TNFα-Produktion im Plasma von Ratten gemessen wird, welche eine intraperitoneale Injektion (i.p.) von Lipopolysaccharid (LPS) erhalten haben. Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder dem Vehikel wird 30 min vor der LPS-Injektion auf oralem Wege an männliche Wistar-Ratten verabreicht. Die Ratten werden 90 min nach der Stimulation mit LPS geopfert, das Blut auf EDTA aufgeangen, und die TNFα-Konzentration in jeder Plasmaprobe gemessen. Die Resultate, die mit bestimmten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Verbindung % Inhibierung auf 10 mg/kg

3 - 98

104 - 94

94 - 87

101 - 80

85 - 77

98 - 75

79 - 72

91 - 70

93 - 67

103 - 64

46 - 58

35 - 51
Literaturverweise
Chen, Y. L., Le Vraux, V., Giroud, J. P. and Chauvelot-Moachon L. (1994). Anti-tumor necrosis factor properties of non-peptide drugs in acute-phase responses. Eur. J. Pharmacol., 271 (2-3), 319-27.
Prabhakar, U., Lipshutz, D., O'Leary Barthus, J., Slivjak, J., Smith III E. F., Lee, J. C. and Esser K. M. (1994). Characterization of cAMP-dependent inhibition of LPS-induced TNFα production by rolipram, a specific phosphodiesterase IV (PDE IV) inhibitor. Int. J. Immunopharmacol., 16 (10), 805–816.
Modell der Eosinophilie bei der Ratte
Die ausgehend von diesem experimentellen Protokoll durchgeführten Studien haben den Zweck, die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Afflux von Entzündungszellen und insbesondere von Eosinophilen im Hinblick auf den Trachealbronchialbaum von Ratten zu bewerten. Die Eosinophilen spielen eine wichtige Rolle bei der Physiopathologie von Asthma beim Menschen durch Freisetzen am Lungenparenchym von spezifischen proinflammatorischen Mediatoren wie Leukotrienen, Proteinen und Enzymen (ECP, EPO, MBP) und Cytokinen. Die massive Rekrutierung dieses Zelltyps an den Luftwegen des Asthmatikers führt zu einer progressiven Verschlechterung des Lungengewebes, wodurch sich die bronchiale Hyperreaktivität, der chronische Aspekt der Krankheit, und die Exacerbationen bei fehlender Behandlung erklären. Dieses Modell verwendet "Brown Norway"-Ratten, welche die Eigenheit besitzen, daß sie wie bei atopischen Patienten Mengen von Immunoglobulin E (IgE) als Reaktion auf eine Sensibilisierung durch ein Antigen produzieren. Das verwendete Protokoll sieht zwei Sensibilisierungen mit Ovalbumine in vierzehn Tagen Abstand vor, sodann sieben Tage später eine Exposition mit einem Ovalbumin-Aerosol. 48 h nach der Antigen-Exposition untergehen die Tiere eine bronchoalveolare Waschung unter Anästhesie, um das Infiltrat von Entzündungszellen an der Lunge zu sammeln. Diese Zellen werden daraufhin gezählt und gemäß morphologischer Kriterien differenziert. Die erfindungsgemäßen Produkte werden auf oralem Wege 1 h vor der Antigen-Exposition verabreicht. Die Mehrzahl der in diesem Modell getesteten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten auch eine ausgezeichnete Aktivität.
Literaturverweise
Corrigan et al.. (1992) Immunology today 13: 501–507
Elwood et al.. (1995) Inflamm Res 44: 83–86
Modell der Neutrophilie bei der Maus
Die ausgehend von diesem Protokoll durchgeführten Studien haben den Zweck, die modulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Afflux von pro-inflammatorischen Zellen (Frühstadium) im Hinblick auf den Trachealbronchialbaum von Mäusen zu bewerten. Dieser Zellzustrom folgt auf eine Stimulierung, welche eine bakterielle Infektion nachahmt (bakterielles Lipopolysaccharid oder LPS). Dieses Frühstadium der Entzündung ist das Resultat einer Kombination von Ereignissen, von denen die hauptsächlichen die Synthese und Freisetzung von stimulierenden (TNFαi) und chemotaktischen (IL-8ii) Faktoren sind, die Zunahme der Gefäßpermeabilität beim tracheo-bronchialen Mikrokreislauf und die damit einhergehende Infiltration von neutrophilen Leukozyten in die Exsudation des plasmatischen Proteine in den Lungengeweben.
Diesen pathologischen Vorgang findet man bei der chronisch obstruktiven Broncho-Pneumopathie (bzw. auf englisch "COPD") wo die Neutrophilen zusammen mit den Makrophagen eine Schlüsselrolle bei der Herbeiführung der verstärkten Rekrutierung der Neutrophilen spielen, aber auch bei der Destrukturierung der Lungengewebe (Verschlechterung der Lungenfunktionen), Hypersekretion von tracheo-bronchialem Schleim (Verstopfung der Atemwege), Gewebsentzündung (Freisetzung von Entzündungsmediatoren und freien Radikalen) und Zunahme des Basaltonus der Fasern der glatten Lungenmuskeln (chronische Atmungsbehinderung). Bestimmte der Verbindungen der Beispiele zeigten in diesem Modell eine Wirkung.
Literaturverweise

i SUTER P. M., SUTER S., GIRARDIN E., ROUX-LOMBARD P., GRAU G. E. and DAYER J.-M. 1992. High bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor and its inhibitors, interleukin-1, interferon and elastase, in patients with adult respiratory distress syndrome after trauma, shock or sepsis. Am. Rev. Respir. Dis. 145: 1016–1022.
ii MARTIN T. R. and GOODMAN R. B. 1999. The role of chemokines in the pathology of the acute respiratory distress syndrome. Chapter 6 in Chemokines in disease: Biology and clinical research edited by: C. A. Hébert, Humana Press Inc., Totowa, NJ.
iii REPINE J. E. and BEEHLER C. J. 1991. Neutrophils and the adult respiratory distress syndrome: two interlocking perspectives. Am. Rev. Respir. Dis. 144: 251–252.

Literaturverweise
Barad, M. et al., PNAS, 1998, Vol. 95(25), S. 15020–15025
Belayev, L. et al., Brain Res., 1998 March 23, Vol. 787(2), S. 277–285
Block, F. et al., Neuroreport, 1997 December 1, Vol. 8(17), S. 3829–3832
Egawa, T. et al., Jon J. Pharmacol., 1997 November, Vol. 75(3), S. 275–281
Gonccalves de Moraes, V.-L. et al., Br. J. Pharmacol., 1998 February, Vol. 123(4), S. 631–636
Hasko, G. et al., Eur. J. Immunol., 1998 February, Vol. 28(2), S. 468–472
Herzer, W.-A. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998, Vol. 32(5), S. 769–776
Itoh, A. et al., Methods and Findings in Exp. and Clin. Pharm., 1998, Vol. 20(7), S. 619–625
Kim, O. H., Lerner A., Blood, 1998 October 1, Vol. 92(7), S. 2484–2494
Lelkas, Z. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1998 August, Vol. 60(4), S. 835–839
Liang, L. et al., Diabetes, 1998 April, Vol. 47(4), S. 570–575
Merz, K.-H. et al., J. Med. Chem., 1998 November 19, Vol. 41(24), S. 4733–4743
Miotta, J.-M. et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1998 March, Vol. 18(3), S. 411– 420

Claims

Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione der Formel I oder II:
wobei I und II Positionsisomere der R-Gruppe an den Stickstoffen 3 oder 4 sind; in diesen: – ist A₁ O oder S; – stehen X₁ und X₂, die gleich oder verschieden sind, für: – Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Nitro, Mercapto, Cyan, Carboxy, – niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder -S(O)_mR₈, wobei m 0, 1 oder 2 ist, und R₈ ein niederes Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, – -CO-Q₁-Q₂-Q₃, wobei: – Q₁: eine einwertige Bindung, -O-,
ist, wobei p eine ganze Zahl ist, die von 0 bis 3 variieren kann, und Z₁ CH, N, O oder S ist, – Q₂: a) -(CH₂)_q ist, wobei q gleich 0, 1, 2, 3, oder 4 ist, oder b) -(CH₂-CH₂-O)_r- ist, wobei r gleich 2, 3, oder 4 ist, und – Q₃: -H, -OH, niederes Alkoxy, -O-CO-X₃ -NHX₃ oder
ist, wobei X₃ und X₄, die gleich oder verschieden sind, für eine niedere Alkylgruppe stehen, und X₃ und X₄ gebunden sein können, um einen Ring mit einem oder mehreren unter O, S oder N ausgewählten Heteroatomen zu bilden, – -NH-R₁, wobei R₁ für eine niedere Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren, unter Halogen, Hydroxy, Cyan, niederem Alkoxy oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählten Gruppen substituiert ist, oder – -NR₂R₃, wobei R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, für ein niederes Alkyl stehen, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Halogen-, Cyan-, niederen Alkoxy- oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃-Gruppen substituiert ist, wobei R₂ und R₃ gebunden sein können, um einen Ring mit mehreren unter O, S oder N ausgewählten Heteroatomen zu bilden, und gegebenenfalls durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder -CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind; – steht R für – niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Arylalkynyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylalkyl gegebenenfalls substituiert mit einem niederen Alkyl, einem niederen Alkoxy, einer
Hydroxy-, Halogen- oder Aminogruppe, in denen – n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, – Ar ein aromatischer Ring mit 5 oder 6 Atomen einschließlich 0 bis 3 Heteroatomen ist, die unter O, S oder N ausgewählt sind, – Y₁, Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, für – Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Nitro, Halogen, NHR₁, NR₂R₃, -(CH₂)_s-CN, -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃ stehen, wobei s eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; – niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder -S(O)_mR₈ stehen, wobei m 0, 1 oder 2 und R₈ ein niederes Alkyl ist, die gegebenenfalls jeweils mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können; und – stehen R₄ und R₅ für: – niederes Alkyl, wenn R₄ und R₅ gleich sind; Aralkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, wenn R₄ und R₅ verschieden sind, – niederes Alkyl, wobei R₄ und R₅ gebunden sein können, um einen Ring zu bilden, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, welche unter O, S oder N ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einem niederem Alkyl, einem Hydroxy oder einem niederen Alkoxy substituiert oder durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Phenylalkyl oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind, wobei zwei der Atome des derart gebildeten Rings auch Teil eines weiteren Rings sein können, der unter Phenyl oder Heteroaryl mit 4 bis 8 Atomen einschließlich 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt ist; gegebenenfalls deren racemische Formen und deren Isomere sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze.
Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione nach Anspruch 1, in denen A₁ für ein Sauerstoffatom steht; X₁ für ein Wasserstoffatom steht und X₂ eine Halogen-, Amino-, niedere Alkyl-, Hydroxy- oder -NHR1-Gruppe ist, wobei R₁ wie obenstehend definiert ist. R steht für: – eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Arylalkynyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridylalkylgruppe, die gegebenenfalls am Pyridinring mit einem niederen Alkyl, einem Halogen oder einem Hydroxy substituiert ist;
wobei: – n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, – Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxygruppe stehen, – Y₁ und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und Y₃ für eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, NHR₁-, NR₂R₃-, Nitro, Hydroxy, eine -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃-Gruppe, eine (CH₂)_s-CN-Gruppe steht, in denen s, Q₁, Q₂, Q₃ wie vorausgehend definiert sind, oder für eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, wobei die insbesondere bevorzugte Position des Substituenten Y₃ die Position 4 ist, oder – Y₁ für ein Wasserstoffatom steht und Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, für eine Hydroxy-, Halogen- oder niedere Alkoxygruppe stehen, oder
wobei: – Ar wie vorstehend definiert ist; – Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder – Y1 und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und Y3 niederes Alkoxy oder Halogen ist; R₄ und R₅, stehen für: – niederes Alkyl, wenn R₄ und R₅ gleich sind, Aralkyl, CycloAlkyl oder Cycloalkylalkyl, wenn R₄ und R₅ verschieden sind, niederes Alkyl, wobei R₈ und R₅ gebunden sein können, um einen Ring zu bilden, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, welche unter O, S oder N ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einem niederem Alkyl, einem Hydroxy oder einem niederen Alkoxy substituiert oder durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt ist oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Phenylalkyl oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind, wobei zwei der Atome des derart gebildeten Rings ebenfalls Teil eines weiteren Rings sein können, der unter Phenyl oder Heteroaryl mit 4 bis 8 Atomen einschließlich 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt ist;
Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione nach Anspruch 1 oder 2, in denen: X₁ für ein Wasserstoffatom steht, X₂ für eine Halogen-, Amino-, niedere Alkyl-, Hydroxy- oder --NHR₁-Gruppe steht; R steht für:
wobei: – n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, – Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy und ganz besonders 3-, 4-, 5-Trimethoxy stehen, – Y₁ und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und Y3 steht für: eine niedere Alkoxygruppe, eine Amino-, NHR₁-, NR₂R₃-, Nitro- oder Hydroxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃-Gruppe, in der s 0 oder 1 ist, Q₁ O, -NH- oder eine Valenzbindung ist, Q₂ -(CH₂)_q ist, wobei q gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, und Q₃ H, OH oder -NX₃X₄ ist, wobei X₃ und X₄ wie vorausgehend definiert sind, eine (CH₂)_s-CN-Gruppe, in der s 0 oder 1 ist, wobei die insbesondere bevorzugte Position des Substituenten Y₃ die Position 4 ist, oder – Y₁ für ein Wasserstoffatom steht und Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, für eine Hydroxy-, Halogen- oder niedere Alkoxygruppe stehen; oder
worin: – Ar₁ ein aromatischer Ring mit 6 Atomen ist, die in Position 2, 3 oder 4 und bevorzugt in Position 3 ein Stickstoffatom aufweisen können; – Y₁, Y₂ und Y₃ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, oder – Y₁ und Y₂ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und Y₃ eine niedere Alkoxygruppe oder eine Halogengruppe ist, wenn Ar₁ kein Stickstoffatom aufweist; und R₄ und R₅ stehen für: – niederes Alkyl, wenn R₄ und R₅ gleich sind; Aralkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, wenn R₄ und R₅ verschieden sind, – niederes Alkyl, wobei R₄ und R₅ gebunden sein können, um einen Ring zu bilden, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, welche unter O, S oder N ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einem niederem Alkyl, einem Hydroxy oder einem niederen Alkoxy substituiert oder durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Phenylalkyl oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind, wobei zwei der Atome des derart gebildeten Rings auch Teil eines weiteren Rings sein können, der unter Phenyl oder Heteroaryl mit 4 bis 8 Atomen einschließlich 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt ist.
Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei denen: – die Halogengruppe unter F, Cl, Br oder I ausgewählt ist, – die niedere Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, – die niedere Alkoxygruppe eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, – die niedere Alkylthiogruppe eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, – die niedere Alkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, – die niedere Alkynylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, – die 2-, 3- oder 4-Pyridylalkylgruppe ein Alkyl mit von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, – die Arylgruppe 5 bis 8 Atome aufweist, – die Aralkylgruppe ein Alkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, – die Cycloalkylgruppe 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, – die Cycloalkylalkylgruppe ein Alkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, – die niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, die unter den Gruppen -(CH₂)_p- CF₃, -O-(CH₂)_p-CF₃ oder -S-(CH₂)_p-CF₃, bei denen p eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione nach Anspruch 1, in denen: – A₁ O oder S ist – X₁ und X₂, die gleich oder verschieden sind, stehen für: – Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amin, Nitro, Mercapto, Cyan, Carboxy, – niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder -S(O)_mR₈, wobei m 0, 1 oder 2 ist und R₈ ein niederes Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; – R für
steht, in denen: – n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, – Ar ein aromatischer Ring mit 5 oder 6 Atomen einschließlich 0 bis 3 unter O, S oder N ausgewählten Heteroatomen ist, – Y₁, Y₂ und Y₃, die gleich oder verschieden sind, stehen für: – Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, NHR₁, NR₂R₃, Nitro, Halogen, -(CH₂)_sCO-Q₁-Q₂-Q₃, -(CH₂)_s-CN, in denen s eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; – niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder -S(O)_mR₈, bei denen m 0, 1 oder 2 ist und R₈ ein niederes Alkyl ist, die jeweils mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sind, stehen für niederes Alkyl, wobei R₄ und R₅ gebunden sein können, um einen Ring zu bilden, der gesättigt ist oder eine oder mehrere Doppelbindungen mit einem oder mehreren Heteroatomen aufweist, welche unter O, S oder N ausgewählt sind, und gegebenenfalls mit einem niederem Alkyl, einem Hydroxy oder einem niederen Alkoxy substituiert oder durch ein geminales dialkyliertes niederes Alkyl verbrückt sind oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter Hydroxy, Keto, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Phenylalkyl oder CO-Q₁-Q₂-Q₃ ausgewählt sind.
Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione nach Anspruch 5, ausgewählt aus der Gruppe, welche umfaßt: 7-Brom-1-dimethylamino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(1-Dimethylamino-7-methyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Methyl-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-pyridin-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 1-Dimethylamino-7-methyl-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, ausgewählt aus der Gruppe umfassend: 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3-phenylallyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-pyridin-3-ylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-3-pyridin-3-ylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-allyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-methylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-brombenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-fluorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-(trifluormethyl)benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-cyanbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(2-methoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-methoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-methoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3,4-dichlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(2-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(2-phenylethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-phenylpropyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-chlor-4-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 5-[(1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-4-yl)acetyl]-2-methoxybenzoesäuremethylester 7-Chlor-4-pyridin-3-ylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(4-chlorphenylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(4-fluor-benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(1-Azepan-1-yl-7-brom-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(3-pyridinylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-[3-(4-chlor-phenyl)-allyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-allyl]-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-methylbenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-chlor-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-fluor-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 3-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzoesäuremethylester 7-Brom-4-(4-nitro-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-methoxy-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-essigsäurephenylester 7-Brom-4-(4-hydroxy-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-7-brom-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-pyrrolidin-1-yl-4-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure 1-(pyrrolidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-[(E)-3-(4-chlor-phenyl)-allyl]-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-allyl]-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-((E)-3-pyridin-4-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylmethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-cyclopentylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-butyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-pyrrolidin-1-yl-4-(2,2,2-trifluor-ethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(2-hydroxy-ethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(2-diethylainin-ethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-prop-2-ynyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(2-phenoxy-ethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(2-phenylsulfenyl-ethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-yl)-phenylessigsäuremethylester 4-(7-Brom-5-oxo-1-piperidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 7-Brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Piperidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-1-thiomorpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-(4-methylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 7-Brom-1-dimethylamino-4-(4-hydroxy-benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzoesäuremethylester [4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure [4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-acetonitril 7-Brom-1-dimethylamino-4-(pyridin-3-ylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-prop-2-ynyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-prop-2-ynyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-yl)-phenyl-essigsäuremethylester 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-pyridin-3-ylmethyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 4-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzoesäuremethylester [4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure 7-Methyl-4-pyridin-3-ylmethyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Methyl-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-Methyl-5-oxo-1-thiomorpholin-4-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure 7-Methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-1-thiomorpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(1-Dimethylamino-7-methyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril [4-(Dimethylamino-methyl-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-essigsäure 1-Dimethylamino-7-methyl-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-8-methyl-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on (4-Cyan-benzyl)-dimethylamino-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-carbonitril 7-Hydroxy-4-((E)-3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-3-(3-phenylallyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 3-Allyl-1-azepan-1-yl-7-chlor-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-benzyl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-chlor-3-(4-methylbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(2-chlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3-chlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-chlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-brombenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-fluorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-(trifluormethyl)benzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-cyanbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(2-methoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3-methoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(4-methoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3,4-dichlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(2-pyridylmethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-ehloro-3-(3-pyridylmethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(2-phenylethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-(3-phenylpropyl)-3 H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-chlor-3-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-3-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 5-[(1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-5-oxo-SH-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-3yl)acetyl]-2-methoxybenzoesäuremethylester 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-3-(4-chlorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-3-(4-fluorbenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(1-(Azepan-1-yl)-7-brom-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-3-ylmethyl)-benzonitril 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-Brom-5-oxo-1-perhydro-azepin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-3-(pyridin-3-ylmethyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-3-((E)-3-phenyl-allyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-3-((E)-3-phenyl-allyl)-1-piperidin-1-yl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-3-(4-chlorbenzyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-3-(4-fluorbenzyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-5-oxo-1-(pyrrolidin-1-yl)-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-3-ylmethyl)-benzonitril 4-(7-Brom-5-oxo-1-(pyrrolidin-1-yl)-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester 7-Brom-3-(4-methoxy-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-ylmethyl)-essigsäurephenylester 7-Brom-1-dimethylamino-3-(4-hydroxy-benzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-7-brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-3-(3,5-dimethoxybenzyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol-[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1-pyrrolidin-1-yl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-3-(n-butyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on (7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-yl)-phenylessigsäuremethylester 7-Brom-1-dimethylamino-3-(3-phenyl-allyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-yl)-phenyl-essigsäuremethylester 1-(Azepan-1-yl)-7-methyl-3-(3-phenylallyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Methyl-3-(3-phenylallyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-3,8-dimethyl-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-8-methyl-3-((E)-3-pheny]-allyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Hydroxy-3-(3-phenylallyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1,8-bis(Azepan-1-yl)-3-(3-phenylallyl)-3H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(butyl-methyl-amino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Chlor-1-dibutylamino-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 7-Chlor-4-methyl-1-(piperidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 7-Chlor-4-methyl-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Chlor-4-methyl-1-(1,8,8-trimethyl-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-phenyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-7-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-chlor-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-chlor-1-(piperidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-8-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-8-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(piperidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-dimethylamino-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-morpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-thiomorpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a] chinazolin-5-on 4-Benzyl-1-(4-benzyl-piperazinyl)-7-brom-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-methylamino-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-iod-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-7-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-1-dimethylamino-7-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-methyl-1-thiomorpholin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-8-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-7-methoxy-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-methoxy-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-carbonitril 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-7-nitro-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-7-chlor-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-6-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-ethyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 7-Chlor-4-methyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 7-Chlor-4-methyl-1-(morpholin-4-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azocan-1-yl)-7-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 7-Chlor-1-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Chlor-1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-7-chlor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Chlor-4-methyl-1-(1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo[3,2,1]oct-6-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-fluor-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-iod-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-methoxy-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(ethyl-methyl-amino)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-1-diethylamino-7-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-pyrrol-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(4-Amino-benzyl)-7-brom-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-hydroxy-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Hydroxy-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril N-(4-Benzyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7yl)acetamid N-[5-Oxo-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-yl]-acetamid 7-Amino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Amino-1-azepan-1-yl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Amino-4-benzyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Amino-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 7-Amino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3a]chinazolin-5-on 4-(Amino-dimethylamino-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 7-Amino-1-dimethylamino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Methylamino-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 4-Benzyl-8-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-ethylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-isopropylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on N-(4-Benzyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-yl)-methansulfonamid 4-Benzyl-7-dimethylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-1-dimethylamino-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-carbonitril 4-Benzyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-7-carbonsäure [4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-essigsäuremethylester 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N-methylacetamid 2-[4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-acetamid 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N,N-dimethylacetamid 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-N-hydroxyacetamid 4-(1-Dimethylamino-7-methyl-5-thioxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-thioxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-thion 4-Benzyl-7-(N,N-dimethylsulfonylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on
Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus der Gruppe, welche umfaßt: 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(4-fluorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(4-chlorphenylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl-7-brom-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-methylbenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-chlor-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-fluor-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)benzoesäuremethylester 7-Brom-4-(4-nitro-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-methoxy-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-essigsäurephenylester 7-Brom-4-(4-hydroxy-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Pyrrolidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-[(E)-3-(4-chlor-phenyl)-allyl]-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-[3-(4-methoxy-phenyl)-allyl]-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-((E)-3-pyridin-4-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4)triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Piperidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-(4-methylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 7-Brom-1-dimethylamino-4-(4-hydroxy-benzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)benzoesäuremethylester [4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]-acetonitril 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-prop-2-ynyl)-4H-1,2,4]triazol[4,3– a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-Methyl-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-essigsäure 7-Methyl-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(Dimethylamino-methyl-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-phenyl]essigsäure 1-Dimethylamino-7-methyl-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-Brom-5-oxo-1-perhydro-azepin-1-yl-SH-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-3-ylmethyl)-phenyl]-essigsäure 4-Benzyl-7-brom-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-brom-1-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-iod-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-4-benzyl-7-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(4-Amino-benzyl)-7-brom-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Amino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Amino-1-azepan-1-yl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Amino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Amino-1-dimethylamino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Methylamino-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 4-Benzyl-8-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-ethylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-isopropylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-essigsäuremethylester 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-N-methylacetamid 2-[4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-acetamid 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-N,N-dimethylacetamid 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-N-hydroxyacetamid 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-thion
Triazol[4,3-a]chinazolin-5-one und/oder -5-thione nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus der Gruppe, welche umfaßt: 7-Brom-1-dimethylamino-4((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-chlor-4-(3-pyridylmethyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(1-Azepan-1-yl-7-brom-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Azepan-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-brom-4-(3-pyridin-4-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-methylbenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(4-chlor-benzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Pyrrolidin-1-yl)-7-brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-(Piperidin-1-yl)-7-Brom-4-(3-phenylallyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Brom-1-dimethylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril 4-(Brom-dimethylamino-oxo-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzoesäuremethylester 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Brom-1-dimethylamino-4-(3-phenyl-prop-2-ynyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 1-Azepan-1-yl-7-methyl-4-(3-phenyl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3a]chinazolin-5-on 7-Methyl-4-(3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Amino-4-((E)-3-phenyl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 7-Amino-4-((E)-3-pyridin-3-yl-allyl)-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-Benzyl-7-methylamino-1-pyrrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-on 4-(7-Methylamino-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)-benzonitril [4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-essigsäuremethylester 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-N-methylacetamid 2-[4-(7-Brom-5-oxo-1-pyrrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-4-ylmethyl)phenyl]-N,N-dimethylacetamid 1-Dimethylamino-7-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-allyl)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]chinazolin-5-thion
Intermediäre Verbindungen der allgemeinen Formel III:
in der: – X₁, X₂ und A₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, – wobei die gestrichelten Linien für optionale Doppelbindungen stehen, – R₆ Wasserstoff ist; und – R₇ S oder Hydrazin ist; wobei R₇ an den Stickstoff an R₆ gebunden sein kann, um einen Ring zu bilden, insbesondere ein Triazol, der gegebenenfalls mit einer niederen Thioalkylgruppe, Mercapto oder Halogen substituiert sein kann, unter der Bedingung, daß, wenn R₇ S oder Hydrazin ist und X₁ Wasserstoff, Halogen, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Nitrorest ist, X₂ dann nicht Wasserstoff, Halogen, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Nitrorest ist.
Intermediäre Verbindungen der allgemeinen Formel IV:
in der X₁, X₂, A₁, R₄ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Intermediäre Verbindungen der allgemeinen Formel V:
in der X₁, X₂, A₁ und R wie in Anspruch 1 definiert sind und X₅ eine Halogengruppe, insbesondere F, Br oder Cl, -OCOX₇, -OSO₂X₇ oder -SO₂X₇ ist, in denen X₇ eine niedere Alkyl- oder Arylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II:
in denen X₁, X₂, R, R₄ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß es die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
in der X₁, X₂, R₄ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-X' umfaßt, in der R wie vorstehend definiert ist, und X' eine Halogengruppe, insbesondere F, Br oder Cl, -OCOX₇ oder -OSO₂X₇ ist, wobei X₇ eine niedere Alkyl- oder eine Arylgruppe ist; zr Herstellung einer Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und II, die daraufhin gegebenenfalls voneinander getrennt werden.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:
in denen X₁, X₂, R, R₄ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß es die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V:
in der X₁, X₂ und R wie in Anspruch 1 definiert sind und X₅ eine Halogengruppe, insbesondere F, Br oder Cl, -OCOX₇, -OSO₂X₇ oder -SO₂X₇ ist, in denen X₇ eine niedere Alkylgruppe oder Arylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: HNR₄R₅ umfaßt, in der R₄ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn X₁ -NR₂R₃ ist und -NR₂R₃ und -NR₄R₅ identisch sind, die Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:
in der X₂ und R wie in Anspruch 1 definiert sind und X₅ wie in Anspruch 12 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: HNR₂R₃ in der R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind, zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn X₁ -NR₂R₃ ist und -NR₂R₃ und -NR₄R₅ verschieden sind, die Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:
in der X₂, R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind und X₅ wie in Anspruch 12 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR₄R₅ in der R₄ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten umfaßt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Leidens, die bzw. das von einer Therapie mittels Inhibierung von Phosphodiesterasen und insbesondere von PDE4 herrührt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um Asthma handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um chronische Bronchitis oder ein akutes Lungenleiden handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um atopische Dermatitis handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um pulmonalen Hochdruck handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um Herz- oder Lungeninsuffizienz handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um Psoriasis handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um eine entzündliche Erkrankung des Verdauungssystems wie hämorrhagische Proktokolitis oder Morbus Crohn handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um Diabetes oder um eine Erkrankung handelt, die mit einem erhöhten TNF-α-Wert in Verbindung steht, wie etwa das Syndrom der akuten respiratorischen Insuffizienz und akute Pankreatitis.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um eine gutartige Prostatahypertrophie handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung unter Gelenkrheumatismus und multipler Sklerose ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung unter Depression, durch Ischämie verursachter neuronaler Beeinträchtigung, und partieller zerebraler Ischämie ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um Krebs, insbesondere bösartige Tumore oder chronische lymphatische Leukämie handelt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zum Abschwächen der Ausbildung von Morphintoleranz- oder -abhängigkeitserscheinungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zum Verringern von Verhaltensgedächtnisverlusten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prävention von Frühgeburten.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um Septikämie oder polyviszerales Versagen handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um eine chronische obstruktive Lungenerkrankung (bzw. COPD) handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um ein Emphysem handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um Heuschnupfen handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um kongestive Herzinsuffizienz handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Erkrankung um Osteoporose handelt.