DE2242059A1 - 2,4-dihydro-1h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2,4-dihydro-1h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2242059A1
DE2242059A1 DE2242059A DE2242059A DE2242059A1 DE 2242059 A1 DE2242059 A1 DE 2242059A1 DE 2242059 A DE2242059 A DE 2242059A DE 2242059 A DE2242059 A DE 2242059A DE 2242059 A1 DE2242059 A1 DE 2242059A1
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dihydro
phenyl
triazolo
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Jun Jackson Boling Hester
Jacob Szmuszkovicz
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Pharmacia and Upjohn Co
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Upjohn Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RICHTSANWXLTE
OR. JUR. OIPL-CHEM. WALTER BIH
ALFRED HOEPPENER O O / O Π Ε β
DR. JUß. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP „- ^ ^ ** 4 U O s3
DR* JUR. HANS CHR. BEIL , *5. AlIQ,
Ml MANKFURTAM
Unsere Nr. 18 070
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
2,4-Dihydro-1H-s-triazolo [4,3-aj [i ,4jbenzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind 2,4-Dihydro-1H-s-tr-iazolo [4,3~aJ M,4]benzodiazepine der allgemeinen formel IV
IV
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Pyrrylrest; R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest der oben angegebenen Bedeutung, ein Cycloalkylresfc der oben angegebenen Bedeutung, ein AIkoxymethyl-, Alkyl bhiome thy I- oder Dialkylaminorne thylrest, in denen die Alkylgruppen die oben angegebeno 3edeutung
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BAD ORIGINAL
2242053
haben, ein Cyanmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyrimidyl-, Pyridyl- oder Pyrrylrest; R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest der oben angegebenen Bedeutung, die Hydroxygruppe, -OCOCH, oder -OCOC2H,- ist und Rp t H.^, R-λ und Rc Wasserstoff atome, Alkylreste der oben angegebenen Bedeutung, Cyanreste, Halogenatome, Trfluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen sind, in denen die Alkyl- bzw. Alkanoylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, und deren Säureanlagerungssalze. Diese Verbindungen haben bei Säugetieren sedative Wirkung.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
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BAD ORIGINAL
""* O ™" H H
N-N-Ro
IV
to IV
3098 1 1/117B
In diesem Schema haben RQ, R, R1, R2, R,f R, und Rr die oben angegebene Bedeutung und R ist ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die folgenden Stufen:
Die Umsetzung eines 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thions (I) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem niederen Alkenol während mehrerer Stunden unter Bildung der entsprechenden Phenyl-2-(1- und 2-stubstituierten hydrazino)· 3H-1,4-benzodiazepine (II) und (III) und
die Erhitzung des Gemisches aus II und III mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
R-C
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, worauf man die entsprechenden in 2-Stellung substituierten 2,4-Dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolo [4,3-aj [i ,^benzodiazepine der allgemeinen Formel IV und die Benzodiazepine der allgemeinen Formel V erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV (in denen R =Rg=Alkyl) können auch durch Umsetzung von 6-Phenyl-4lI-s-triazolo [4,3-aJ [1,4"]benzodiazepinen mit einem Trialkyloxoniumfluoborat der allgemeinen Formel
(R6)3O+BF4-
in der R^ ein Allcylrest der oben angegebenen Art ist, bei Räumtenrperat.ur und Reduktion des erhaltenen Produkts (VIl)
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mit Natriumborhydrid hergestellt werden.
Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isoprbpylrest.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest,
Die Kohlenstoffkette der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- und Dialkylaminoreste besteht wie oben angegeben aus niederen Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Die Alkanoylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen set-
ί?
zen sich aus Foramid (-NH-C-H)-, Acetamid-und Propionamidresten zusammen.
Der Ausdruck Halogenatome umfaßt Fluor-, Chlor- und Bromatome.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V und deren Säureanlagerungssalze haben sedative, Tranquu-izery muskelentspannende, hypnotische und anti-konvulsivische Wirkung auf Säugetiere und Vögel.
Sie sind ferner als Futtermittelzusätze zum Beschleunigen des Wachstums und zur Erhöhung der Futterausnutzung bei Rindvieh und Geflügel brauchbar.
Die Säureanlagerungssalze der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V umfassen z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Ilydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Ilethansulfonate, Toluolsulfonate, Lactate, Tartrate, Zitrate und Acetate, die durch Umsetzung einer Verbindung der all-
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gemeinen Formeln IV oder V mit der stöchiometriachen Menge der ausgewählten pharmakologisch geeigneten Säure hergestellt werden.
Die sedative Wirkung von 8-Chlor-2,4-dihydro-1,2-dimethyl-6-phenyl-1H-s-triazolo [4,3-aJ [i ,Vjbenzodiazepin (IV) wurde unter Anwendung der folgenden Testmethoden an Mäusen untersucht:
Rohrtest: (Med. Exp. Bd. 4 (I96I), S. 145): Die wirksame intraperitoneale Dosis für 50 % der Mäuse (EDc0) beträgt 1,2 mg/kg. In diesem Test wird die Fähigkeit der Mäuse ermittelt, in einem senkrechten" Glaszylinder innerhalb von 30 Sekunden hinauf- und aus ihm hinauszuklettern. Bei der wirksamen Dosis waren 50 % der Mäuse hierzu nicht in der Lage.
Schalentest: Mäuse in Petrischalen, die einen Durchmesser von 10 cm und eine Höhe von 5 cm haben und teilweise in Holzspäne eingebettet sind, klettern daraus, wenn sie nicht behandelt sind, in sehr kurzer Zeit heraus. Mäuse, die mehr als 3 Minuten in der Schale bleiben, zeigen eine Tranquilizer-Wirkung an. Die ED1-Q ist diejenige Dosis der Testverbindung, bei der 50 % der Mäuse in der Schale bleiben. Die EDcq betrug bei intraperitonealer Verabreichung in diesem Teit 2,3 mg/kg.
Podest-Test: Die nicht behandelte Maus* verläßt das Podest in weniger als 1 Minute, um zurück auf den Boden des Standard-Mauskäfigs zu klettern. Mäuse, denen eine Verbindung mit Tranquilizer-Wirkung verabreicht wurde, bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest. Die EDc0 bezrägt nach intraperitonealer Verabreichung 20,0 mg/kg.
nikotin-Antagonismus Test: Einer Gruppe von 6 Mäusen wurde die Lötverbindung, O Chlor-2,4-dihydro-1,2-dimethyl-6-
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phenyl-1H-s-triazolo[4,3-aJ [i ,4]benzodiazepin, injiziert. 30 Minuten später wurdei den Mäusen einschließlich der nicht behandelten als Kontrolle dienenden Mäuse 2 mg/kg Nikotinsalicylat injiziert. Die Kontrollmäuse zeigen eine Überreizung, d.h. (1) fortwährende Krämpfe, denen heftige Streckkrämpfe (2) und dann der iod (3)/ folgt. Eine intraperitoneale Dosis von 0,71 mg/kg der Testverbindung schützte 50 % der Mäuse gegen (2) und (3) (ED50).
Antagonismus gegenüber Strychnin (als Sulfat): Die orale ED50 von 8-Chlor-2,4-dihydr0-1,2-dimethyl-6-pheny1-1H-S-' triazole J4,3a] [1,4]]benzodiazepin (IV) beträgt bei Mäusen 8 mg/kg. Der Test besteht in der oralen Verabreichung dieser Verbindung an Gruppen von β Mäusen und 30 Minuten später der intraperitonealen Verabreichung von 3 mg/kg Strychninsulfat. Die nach 4 Stunden Überlebenden geben die Wirksamkeit der Verbindung als Muskelentspannungsmittel und anti-spasmodisches Mittel wieder. Eine Dosis von 3 mg/kg S-feychninsulfat ist im allgemeinen für alle Kontrollmäuse tödlich.
Für 2-(2-Acetyl-2-methylhydrazlno)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (V) wurden die folgenden ED^Q-Werte festgestellt:
Rohrtest 36 mg/kg
Schalentest 20 mg/kg
Podest-Test 32 mg/kg
Nikotin-Antagonis-
raus Test (2) 14 mg/kg
Üikotin-Antagonismus Test (3) 14 mg/kg
Die pharmazeutischen Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen" umfassen solche für die orale, parenteia-Ie und rektal*=» Anwendung, z.B. Tabletten, Pulverpäckchen,
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BAD ORIGINAL.
Pillen, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen und Suppositorien. Als Verdünnungsmittel, als Träger oder für Überzugszwecke können Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Fette, Calciumphsophat, Getreidestärke, Stearinsäure und Methylcellulose verwendet werden. Für die Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des wirksamen Bestandteils kann öl, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsaatöl oder Erdnußöl verwendet werden. Es können auch Süß-, Färb- und Aromastoffe zugesetzt werden.
Als Futtermittelzusätze für Säugetiere und Vögel können Gemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl und Mehl hergestellt werden.
Im Futter für GeflUgel, Schweine oder Rindvieh können Je Tonne Futtermittel 25 bis 25 000 mg der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V oder von deren Säureanlagerungssalzen einverleibt sein.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V in Dosen von 0,1 bis 20 mg/kg in den oben beschriebenen oralen oder injizierbaren Präparaten verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder GeflUgel, wie sie z.B. während des Transports der Tiere auftreten, zu erleichtern.
Andere Säureanlagerungssalze der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V, wie die Säureanlagerungssalze mit Fluokieselsäur? sind als Mottenschutzmittel brauchbar und die Trichloracetate als Herbicide gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz und kirySchende Quecken.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I für das erfindunßsgemäße Verfahren, d.h. die substituierten oder unsubstituierten 1,3-Dihydro~5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-
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thione sind von G.A. Archer und L.H. Sternbach in J. Org. Chem.,Bd. 20, (1964), S. 231 und in der USA-Patentschrift 3 422 091 "beschrieben. Sie v/erden durch Umsetzung der bekannten substituierten oder unsubstituierten 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one durch etwa 45 Minuten langes Erhitzen mit Phosphorpentasulfid in Pyridin hergestellt, vgl. Archer u.Mitarb., a.a.O. Repräsentative Ausgangsstoffe sind die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I:
1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
6-Chlor-1,3-dihydro-5-(m-bromphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
8-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Brora-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
3-Methyl-1,3-dihydro-5-(p-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Nitro-1,3-d.ihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
8-Hitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodias5)in-2-thion;
7-Brom-1,3-dihydro-5-(o-bromphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Methylsulfinyl-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiaζepin-2-thion;
7-Methyl-1,3-dihydro-5-(o-ehlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
•7-Hethylthio-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7 r,
7-Cyan-1,3-dihydro-3-acetoxy-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
3,6,8-Trimethyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
9-Propylsulfonyl-7-methyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Trif luormeth.yl-1,3-dihydro-3-propionoxy-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Dimethylamino-1f3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
7-Fluor-1t3-dihydro-5-(o-chlofphenyl)-2H-1^-benzodiazepine 2-thion;
7,8-Dicyan-1,3-dihydro-5- [p-(methylsulfonyl)-phenyl ]-2H-1,4-benzodlazepin-2-thion;
6,9-Dichlor-1f3-dihydro-5-(p-isopropylphenyl)-2H-1,4-benzodlazepin-2-thion;
6-Nitro-1,3-dihydro-5-(o-cyanphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
6-Nitro-3-acetoxy-1f3-dihydro-5-(m-chlorphenyl)-2H-1t4-benzodiazepin-2-thionj
7f9-bis-(Dipropylamino)-1,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
9-Acetylamino-1,3-dihydro-5-(p-cyanphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und
6,8-bis-(Diisopropylamino)-3-propionyloxy-1,3-dihydro-5-(p-äthylsulf onylphenyl) -2II-1,4-benzodiazepin-2-thion.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein ausgewähltes 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1f4-benzodiazepin-2-thion (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol,
·') 0 !) I) I I / ι ι γ π
1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, oder 2-Butanol mit einem Überschuß von 3 bis 10 Molen je Mol Thion eines substituierten Hydrazins der allgemeinen Formel
R0NHNH2
gerührt, in der RQ die oben angegebene Bedeutung hat. Nach der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung bei Raumtemperatur von 20 bis 30° C durchgeführt, jedoch sind auch Temperaturen zwischen 10 und 50° C anwendbar. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 12 Stunden, wobei 2 bis 5 Stunden bevorzugt werden. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsprodukt, ein 2-(1-subs_tiHydrazino)-5-phenyl-3H-t,4-benzodiazepin (II) und ein 2- ( 2-subst. Hydrazino) ~5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (III) isoliert und nach herkömmlichen Verfahren gereinigt,
oder z.B. durch Extrahieren, Chromatographieren/ Kristalliesieren, jedoch kann für die nächste Stufe auch das' rohe Produktengemisch, das durch Eindampfen des Reaktionsgemisches erhalten wird, verwendet werden.
Das Gemisch aus den Verbindungen II und III wird unter Bildung einer Suspension mit einem Überschuß eines Aldehyds gerührt. Wenn der Aldehyd nicht flüssig ist, kann ein organisches Lösungsmittel, z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Es wird 1 bis 12 Stunden gerührt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur von 20 bis. 28° C durchgeführt, jedoch verläuft sie auch zwischen 10 und 50° C. ITach dem Abdampfen werden die Produkte, ein 2,4-Dil^ydro-2-subst.6-phenyl-1H-s-triazolo [4,3-a] [i ,4jbenzodiazepifif.(lV), die offenkettige Verbindung, ein 2-(2,2-disubst. Hy$razino)-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepiii (V) und oft eine dritte Verbindung unbej$tanter Struktur isoliert, gereinigt und nach herkömmlichen Methoden getrennt, z.B. durch Eindampfen, Extrahieren, Kristallisieren oder Chromatographie-"
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellung.
Beispiel 1 8-Chlor-2,4-dihydro-1,2-dimethyl-6-phenyl-1H-
s-triazolo|j4,3-a| [i,4jbenzodiazepin und 7-Chlor-2-(2-acetyl-2-methylhydrazino)-5-phenyl-3-H-1,4-benzodiazepin
Eine Mischung aus 5,74 g (0,02 Mol) 7-Chlor-i,3-dihydro-5-phenyl-2H-1^-benzodiazepin^-thion, 4,02 g (0,0875 Mol) Methylhydraζin und 200 ml Methanol wurde 2,3 Stunden gerührt und dann im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 75 ml Methylenchlorid wurde viermal mit 50 ml kaltem Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde 2 1/2 Stunden mit 25 ml Acetaldehyd gerührt, die erhaltene Suspension wurde eingedampft, und der Rückstand wurde viermal mit 50 ml Äther extrahiert (Extrakt A). Der unlösliche Peststoff (2,1 g) wurde aus Äthyläcetat kristallisiert, worauf man 1,5 g 8-Chlor-2,4-dihydro-1^-dimethyl-ö-phenyl-1H-s-triazolo[4,3-a] [i ,4]benzodiazepin in Form gelber Plättchen vom Schmelzpunkt 191 bis 199° C (Zers.) erhielt, der nach der Umkristallisation nicht verändert wurde.
Analyse; berechnet für C*nlLy
C 66,56; H 5,28; Cl 10,91; N 17,25; gefunden: C 66,72; H 5,18; Cl 10,89; N 17,19.
Den Ätherextrakt A engie man auf die Hälfte seines Volumens ein, ließ ihn kristallisieren und sammelte den Feststoff (A), 1 g. Dieses Verfahren wurde wiederholt, worauf man 0,9 g des Feststoffs B erhielt,und ein drittes Mal unter Gewinnung von 0,45 g des Feststoffs C vom Schmelzpunkt 189 bis 195° C. Der Feststoff C wurde aus Äthylacetat umkristal lisiert. Man erhielt farblose Stäbchen der Verbindung III
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mit unbekannter Struktur vom Schmelzpunkt 199 "bis 200° C, der sich nach der Umkristallisation nicht veränderte.
Analyse; berechnet für C^gH^ClH^:
C 66,56; H 5,28; Cl 10,91; N 17,25; gefunden: C.66,69; H 5,05; Cl 10,77; N 17,41.
Alle Filtrate und die Feststoffe A und B wurden vereinigt und unter Verwendung von 3 % Methanol - 96 % Chloroform 1 % Triäthylamin über 580g Kieselsäuregel chromatographiert. Die Fraktionen 1 bis 7 von jeweils 250 ml ergaben kein Material. Die Fraktionen 8 bis 11 von insgesamt 600 ml führten bei der Dünnschichtchromatographie zu einem Flecken» Nach der Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man weitere 0,573 g der Verbindung III vom Schmelzpunkt 199 bis 200° C. Die Fraktion 12 (100 ml, 0,348 g) wurde verworfen. Die Fraktion 13 (100 ml, 1,6 g) ergab bei der Dünnschichtchromatographie 5 Flecken, die Verbindungen I und Illeingeschlossen. Die Fraktionen 14 bis 16 (jeweils 100 ml, 1,257 g) enthielten aufgrund der Dünnschichtchromatographie nur die Verbindungen I und II. Die Fraktionen 17 und 18 ■ (jeweils 100 ml) wurden aus Äther kristallisiert und nachfolgend zweimal aus Äthylacetat, worauf man 0,185 g farblose Prismen der Verbindung II vom Schmelzpunkt 209° C (Zers.) erhielt.
Analyse: berechnet für
C 62,89; H 5,28; Cl 9,77; N 15,44; C 62,85; H 5,28; Cl 10,10;N 15,87.
Beispiel 2 8-Chlor-2,4-dihydro-2-cyclopropyl-1-cyanomethyl-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazolo [4,3-aJ Η,4J batzodiazepin und 7-Chlor-2-(2-cyanoacetyl-2-cyclopropylhydrazino)-5-(o-chlorpeßynl) -3H-1,4-benzodiazepin.
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Diese Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Umsetzung von 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit Cyclopropylhydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts mit Cyanacetaldehyd erhalten.
Beispiel 3 9-Trifluormethyl-2t4-dihydro-2-phenyl-1-iwthoxymethyl-6-(p-propionylaminophenyl)-1H-s-triazolo j/»-, 3-aJ [j f4Jbenzodiazepin und 8-Trifluormethyl-2-(2-phenyl-2-methoxyacetylhydrazino)-5-(pproplonylaminophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Diese Verbindungen erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Umsetzung von S-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-(p-propionylaminophenyl)-2H-1,4-benzodiazepln-2-thion mit Phenylhydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts mit Methoxyacetaldehyd.
Beispiel 4 8-Chlor-2,4-dihydro-2-(3-pyridyl)-1-benzyl-
6-(2 f 6-dif luorphenyl)-IH-s-triazolo [4,3-a] [i ,4] benzodiazepln und 7-Chlor-2-[2-(3-pyridyl)-2-phenylacetylhydrazinoj-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Diese Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Umsetzung von 7-Chlor-1f3-dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)· 2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit 3-Pyridylhydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts mit Pheny!acetaldehyd hergestellt.
Beispiel 5 8-Fluor-2,4-dihydro-2-(2-pyrimidyl)-1-methylthiomethyl-6-(o-fluorphenyl)-1H-s-triazolo [4,3-a] [1 f4]-benzodiazepin und 7-Fluor-2-J2-(methylthio)-2-(2-pyrimidyl)-hydrazinoJ-5-(o-
fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Diese Verbindungen erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Umsetzung von 7-Fluor-1,3-dihydro-5-(o-fluor-
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phenyl)-2H-1,4~benzodiazepin-2-thion mit 2-Pyrimidylhydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts rait Methylthioacetaldehyd.
Beispiel 6 9-Propoxy-7~brorn-2", 4-dihydro-2- ( 2-pyrryl) -1 -
cyclooetyl-6-(m-äthylsulfinylphenyl)-1H-s-triazolo[4,3-aj ["1,4jbenzodiazepin und 8-Propoxy-
6-brom-2-hydrazino
2-cyclooctylcarbonyl-2-(2-pyrryl)- -5-(m-äthylsulfiny!phenyl)~3H-1 f 4-
benzodiazepin ·
Diese Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Umsetzung von 8-Propoxy~6-brom-1,3-dihydro-5-(m-äthylsulf inylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit 2-Pyrrylhydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts mit Cyclooctylcarboxaldehyd hergestellt.
Beispiel 7 4-Methy1-2,4-dihydro-1-benzyl^-cyclobutyl-ö-
(o-fluorphenyl)-IH-s-triazolo jJ4,3-a] pi ,4Jbenzodiazepin und 3-Meth3rl-2-(2-phenylacetyl-2-cyclobutylhydrazino)-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Diese Verbindungen erhielt man nach dem Verfahren des Bei- = spiels 1 durch Umsetzung von 3-Methyl-1t3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2II-1,4-benzodiazepin-2-thion mit Cyclobu ty !hydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts mit Phenylacet- ■ aldehad.
Beispiel 8 6-ITitro-4-acetoxy-2,4-dihydro-1 - (diäthylamiiio)-methy1-2-(3-pyrryl)-6-(mTchlorphenyl)-1H-s-• triazolo |_4,3-aJ [i ,4Jbenzodiazepin und 5-Nitro-3-acetoxy-2-\2-(diäthylamino)-acetyl-2-(3-pyrryl) hydrazine j -5--(m-chlorpheiiyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Diese Verbindungen vmrden nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Umsetzung von 5-lIitro-3-acetoxy-1,3-dihydro-5-(m-clilor-
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phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit 3-Pyrrylhydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts mit Diäthylaminoacetaldehyd hergestellt.
Beispiel 9 7,9-Dichlor-2,4-dihydro-1räthoxy-2-phenyl-6-(p-isopropylphenyl)-IH-s-triazolo [4,3-al Pi ,4 j benzodiazepin und 6,8-Dichlor-2-(2-äthoxyacetyl-2-phenylhydrazino)-5-(p-isopropylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Diese Verbindungen erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Umsetzung von 6,8-Dichlor-1,3-dihydro-5-(pisopropylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit Phenylhydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts mit ßfhoxyacetaldehyd.
Beispiel 10 4,7,9-Trimethyl-2,4-dihydro-1,2-dipropyl-6-
(o-chlorphenyl)-IH-s-triazolo [4,3-aJ [i ,4 j benzodiazepin und 3,6,8-Trimethyl-2-(2-butyryl-2-propylhydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Diese Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels durch Umsetzung von 3,6f8-Trimethy1-1t3-dihydro-5-(o-chlorphenyl )-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit Propylhydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts mit Butyraldehyd hergestellt.
Beispiel 11 6f8-bis-(Diisopropylamino)-4-propionyloxy-2f4-dihydro-1-(2-pyrimidyl)-2-äthyl-6-(p-äthylsulf onylphenyl)-1H-s-triazolo^4,3-aj [i ,4Jbenzodiazepin und 5,7-bis-(Diisopropylamino)-3-propionyloxy-2-(2-pyrimidyl)-carbonyl-2-äthylhydrazino-5-(p-äthylsulfonylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Diese Verbindungen erhielt man durch Umsetzung von 5,7-bis-(Diisopropylamino)-3-propionyloxy-1,3-dihydro-5-(p-äthyl-
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■ * - 17 -
sulfony!phenyl)-2H-1^-benzodiazepin^-thion rait Äthy!hydrazin und Behandlung des erhaltenen Produkts mit Pyrimidin-2-carboxaldehyd.
Beispiel 12 8-Chlor-1,2-dimethyl~6-phenyl-4H~s-triazolo [4,3-aJ [1,4jbenzodiazepiniumfluoborat und 8-Chlor-1,2-dimethyl-6-phenyl~4H-s-triazolo [4,3-aj[1,4Jbenzodiazepiniumbromid
Eine Lösung von 6,19 g (0,02 Mol) 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [i ,4]benzodiazepin (Belgische Patentschrift 747 493) in 120 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff mit Trimethyloxoniumfluoborat [(CE5KOBFj behandelt und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das. erhaltene Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in trockenem Äther,suspendiert und etwa 30 Minuten gerührt. Der amorphe Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 8,39 g 8-Chlor-1,2-dimethyl-6-phenyl-4H-striazolo [4,3-aj [1,4JbenzodiazepiniumfluOborat.
Das rohe Fluoborat (4,11 g) wurde zu einer Lösung von 1,31 g Kaliumbromid in 2,6 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Gemis.ch wurde mit 12 ml absolutem Äthanol behandelt, 1 Stunde und 45 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Äthanol-Äthylacetat kristallisiert. Man erhielt 0,655 g 8~Chlor-1,2-diraethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo |"4,3-al M ,4jbenzodiazepiniumbromid vom Schmelzpunkt 233,5 bis 235° C. Die Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 235 bis 236° C.
Analyse; berechnet für C^gE,g^
C 53,54; H 3,99; Br 19,79; Cl 8,78;
N 13,89;
gefunden: C 52,99; H 3,74; Br 19,83; Cl 8,47;
N 13,86
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Beispiel 13 8-Chlor-2,4-dihydro-i^, 2-dimethyl-6-phenyl-1H-s-triazolo |*4,3-a] [i ,4]benzodiazepin
Eine Suspension von 6,15 g 8-Chlor-1,2-dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aJ [i ,4jbenzodiazepiniumfluoborat in 60 ml eiskaltem absolutem Äthanol wurde unter Rühren und unter Stickstoff etwa 1 Minute mit 0,567 g Natriumborhydrid behandelt. Dann wurde noch 15 Minuten gerührt und in Eiswasser gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit kalter verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und .im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und dadurch kristallisiert, daß man bei etwa 25° C das Methylenchlorid unter einem Stickstoffstrom durch Äthylacetat ersetzte. Man erhielt 1,58 g der oben angegebenen Verbindung vom Schmelzpunkt 177 bis 180° C (Zers.). Dieses · Material wurde aus Methylenchlorid-Äthylacetat umkristallisiert, worauf man 1,24 g Produkt vom Schmelzpunkt 184 bis 186° C (Zers.) erhielt, das aufgrund der IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse mit der authentischen Probe des Beispiels identisch war.
Beispiel 14 8-Chlor-1,2-diäthyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-striazolo [4,3-aJ ρ ,4jbenzodiazepiniumfluo >borat
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels durch Umsetzung von 8-Chlor-1-äthyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3^aI Pi ,4]benzodiazepin mit Triäthyloxoniumfluoborat in Methylenchlorid hergestellt.
Beispiel 15 8-Chlor-1,2-diäthyl-2,4-dihydro-6-(o-chlorphenyl)-! H-s-triazolo [4,3-a] [i ,4jbenzodiazepin
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels durch Reduktion von 8-Chlor-1,2-diathyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [i ,4]benzodiazepiniumfluoborat mit Na-
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triumborhydrid in Äthanol hergestellt,
Beispiel 16 9-Trifluormethyl-1-phenyl^-propyl-o-(p-dipropylaminophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [i , benzodiazepiniumfluoborat
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 12 durch Umsetzung von 9-Trifluormethyl-1^phenyl-£-(p-dipropylaminophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-aJ [i t4Jbenzodiazepin mit Tripropyloxoniumfluoborat in Methylenchlorid hergestellt.
Beispiel 17 2,4-Dihydro-9-trifluormethyl~1-phenyl-2-propyl-6-(p-dipropylaminophenyl)-1H-s-triazolo [4,3-aJ [1,4Jbenzodiazepin
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 13 durch Reduktion von 9-TrifluormethyM-phenyl-2-propyl-6-(p-dipropylaminophenyl)-4H-s-triazolo [4,3-aJ p1,4j benzodiazepiniumfluoborat mit Natriumborhydrid in Äthanol.
Beispiel 16 7-Nitro-1-methy1-2-1SOPrOPyI-O-(o-cyanophenyl)-4H-s-triazolo [4,3-aj [i ,4Jbenzodiazepiniumfluoborat
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 12 durch Umsetzung von 7-Nitro-1-methyl-6-(o-cyanophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [j ,4JbenzOdiazepin mit Triisopropyloxoniumfluoborat in Methylenchlorid hergestellt.
Beispiel 19 2,4-Dihydro-7-nitro-1-methyl-2-isopropyl-6-
(o-cyanophenyl)-IH-s-triazolb [4,3-aJ [^I ,4|benzodiazepin
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 13 durch Reduktion von 7-Πitrό-1-methyl-2-isopropyl-G-(o-cyanophenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [i ,4]benzodiazepiniumfluoborat mit Hatriumborhydrid in Äthanol. . . .
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Beispiel 20 10-Dimethylamino-1-äthyl-2-methyl-6-(p-cyanophenyl)-4H-s-triazolo £4,3-a] [i ,4]benzodiazepiniumfluoborat
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 12 durch Umsetzung von 10-DimethylaminoTi-äthyl-6-(p-cyanophenyl)· 4H-s-triazolo[4,3-aj jj ,4Jbenzodiazepin mit Trimethyloxoniumfluoborat in Ifethylenchlorid hergestellt.
Beispiel 21 2,4-Dihydro-1O-dimethylamino-1-äthyl-2-methyl-6-(p-cyano.phenyl)-1H-s-triazolo |4,3-a*j Pl ,41 benzodiazepin
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 13 durch Reduktion von 1O-Dimethylamino-1-äthyl-2-methyl-6-(p-cyanophenyl)-4H-s~triazolo[4,3-aJ jj f4]benzodiazepiniumfluoborat mit Natriumborhydrid in Äthanol.
Beispiel 22 2f7,9-Triäthyl-1-benzyl-4-acetoxy-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-triazolo [*4,3-aj [i ,4]benzodiazepiniumfluoborat
Diese Verbindung vmrde nach dem Verfahren des Beispiels 12 durch Umsetzung von 7|9-Diäthyl-1-benzyl~4-acetoxy-6-(mäthylphenyl)-4H-s-triazolo|4l3-aJ [i ,4Jbenzodiazepin mit Triäthyloxoniumfluoborat in Methylenchlorid hergestellt.
Beispiel 23 2,4-Dihydro-2,7,9-triäthyl-1-benzyl-4-acetoxy-6-(m-äthylphenyl)-1H-s-triazolo [4t3-a] [i,4]' benzodiazepin
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 13 durch Reduktion von 2,7,9-Triäthyl<1-benzyl-4-acetoxy-6-(m-äthyiphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [i f4]benzodiazepiniumfluoborat mit Natriumborhydrid in Äthanol.
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Beispiel 24 y-Brom-Z-isopropyl-ö-(o-cyanophenyl)-4H~s-
triazolo j4,3-a~| Jj ,4]benzodiazepiniumfluoborat
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 12 durch Umsetzung von 7-Brom-6-(o-cyanophenyl)-4H-s-triazolo 4,3-aJIJ ,4_|benzodiazepin mit Triisopropyloxoniumfluoborat in Methylenchlorid hergestellt.
Beispiel 25 2,4-Dihydro-7-brom-2-isopropyl-6-(o-cyanophenyi)-1H-s-triazolo [4,3-a] M ,4]benzodiazepin
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 13 durch Reduktion von 7-Brom-2-isopropyl-6-(o-cyanophenyl )-4H-s-triazolo [4,3-a] [i ,4]benzodiazepiniumfluoborat mit Natriumborhydrid in Äthanol.
Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele können ferner andere Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V hergestellt werden. Repräsentative Verbindungen dieser Art sind:
10-Chlor-2,4-dihydro-1,2-dimethyl-6- Jj)-(propionylamino)-phenyl] 1H-s-triazolo {[4,3-a]' [i ,4]benzodiazepin; 2,4-Dihydro-9-dipropylamino-1-phenyl-2-äthyl-6-jp-(propionylamino)i)henyl]_-1H-s-triazolo [4,3-a| Jj ,4]benzodiazepin;
8-(Methylsulfinyl) -2,4-dihydro-1 -benzyl^-cyclopropyl-ö-(o-:nitrophenyl)-1H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin; 2,4-Dihydr0-7-(äthylsulfonyl)-1-propyl-2-(3-pyrryl)-6-(ocyanophenyl)-1H-s-triazolo [4,3-aJ [1,4]benzodiazepin;
2,4-Dihydr0-7,9-diäthoxy-1-methyl-2-(2-pyrimidyl)-6-(mäthoxyphenyl)-1H-s-triazolo |"4,3-a] [1,4jbenzodiazepin; 2,4-Dihydro-i0-fluor-7-chlor-1-äthyl-Z-cyclohexyl-ö-[p-(trifluormethyl)-phenyl]-1H-s-triazolo [4,3-a] [i ,4]benzodiazepin; 2,4-Dihydro-3-acetylamino-1-(cyanomethyl)-2-cycloheptyl-6-fm-fluorphenyl]-1H-s-triazolo [4,3-a] [i ,4|benzodiazepin;
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2,4-Dihydro-1-(methylthio)methyl-2-methyl-6-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-1H~s-triazolo [4,3-a] [i ,4jbenzodiazepin;
2,4-Dihydro-1,2,4-trimethyl-7,10-dichlor-6-(m-isopropoxyphenyl)-1H-s-triazolo [4,3-ai [i ,4]benzodiazepin; 2,4-Dihydro-1-propyl-2-(4-pyridyl)-4-äthyl-6-^-(äthylthio)-phenylj-1H-s-triazolo [4,3-a] [i ,4]benzodiazepinj
2,4-Dihydr0-1-(2-pyrimidyl)-2-propyl-4-hydroxy-7,8-dicyan-6-(2,4-dimethoxyphenyl)-1H-s-triazolo [^13^ [i ,4ibenzodiazepin;
2,4-Dihydro-9-chlor-2- (2-acetyl-2-methylhydrazi.no )-5- (ppropionylaminophenyl)-3H-1t4-benzodiazepin;
2,4-Dihydro-8-dipΓopylamino-2-(2-phenylcarbonyl-2-äthylhydrazino) -5-(p-propionylaminophenyl) -3H-1,4-benzodiazepin;
2 f4-Dihydro-7-methylsulfinyl-2-(2-phenylacetyl-2-cyclopropylhydrazino)-5-(o-nitrophenyl)-3H-1 t 4-benzodiazepini
2,4-Dihydro-6-äthylsulfonyl2-[2-butyryl-2-(3-pyrryl)-hydrazinoJ-5-(o-cyanophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; 2,4-Dihydr0-6,8-diäthoxy-2-[2-acetyl-2-(2-pyrimidyl)-hydrazino*]-5-(m-äthoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2,4-Dihydro-9-fluor-6-chlor-2-(2-propionyl-2-cyclohexylhydrazino)-5-(p-trifluormethylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2,4-Dihydro-7-acetylamino-2-(2-cyanacetyl-2-oycloheptylhydrazino)-5-(m-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2,4-Dihydro-2-[2-(methylthio)-acetyl-2-methylhydrazinoJ-5-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2,4-Dihydro-3-methyl-6,9-dichlor-l-(2-acetyl-2-methylhydrazino)-5-(m-isopropoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2,4-Dlhydro-2- [2-butyryl-2- (4-pyridyl) -hydrazinoj^-äthyl-5-(o-äthylthiophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin iond
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2,4-Dihydro-2- [2-(2-pyrimidyl)-earbonyl-2-propylhydrazinoi-6,7-dicyan-3-hydroxy»5-(2,4-dimethoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin. .
Durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V mit pharmakologisch geeigneten Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulf oneäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure oder Cyclohexansulfaminsäure erhält man die entsprechenden pharmakologisch geeigneten Salze dieser Verbindungen, die in gleicher Weise wie die freien Basen verwendet werden können. Die Salzbildung erreicht man in herkömmlicher Weise durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V mit einem Überschuß der ausgewählten Säure in einem geeigneten Medium, z.B. Wasser, einem niederen Alkanol, Äther oder Aceton und Gewinnung des Salzes durch Abdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum. .
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    U Verbindungen der allgemeinen Formeln
    Rr
    R1
    R-
    IV
    O R
    R,
    in. denen R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Pyrrylrest; R ein Wasserstoffatom^ ein Alkylrest der oben angegebenen Bedeutung, ein Cycloalkylrest der oben angegebenen Bedeutung, ein Mkoxymethyl-, Alkylthiomethyl- oder
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    Dialkylaminomethylrest, in denen die Alkylgruppen die oben angegebene Bedeutung haben, ein Cyanmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyrimidyl-, Pyridyl- oder Pyrrylrest; R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest der oben angegebenen Bedeutung, die Hydroxygruppe, -OCOCH, oder -OCOC2Hf- ist und Rp, R,, R. und Rp- Wasserstoff atome, Alkylreste der oben angegebenen Bedeutung, Cyanreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminogruppen sind, in denen die Kohlenstoffgruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder Dialky!aminogruppen, in denen die Alkylreste die oben angegebene Bedeutung haben, und deren pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze.
  2. 2. 8-Chlor-2,4-dihydro-1,2-dimethyl-6-phenyl-1H-s-triazolo
    [4,3-a] [i ,4Jbenzodiazepin.
  3. 3. 7-Chlor-2-(2-acetyl-2-methylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    R/
    R-.
    in der R^, Rp, R^, R. und Rf- die oben angegebene Bedeu-^ tung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel
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    bei 10 bis 50° G mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel
    R0NIINH2
    umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, das erhaltene Gemisch bei 10 bis 50 C mit einem Aldehyd der
    allgemeinen Formel R-C-II behandelt und die erhaltenen Ver bindungen der allgemeinen Formeln IV und V nach herkömmlichen Nethoden trennt, bzw.
    (b) ein Triazolobenzodiazepin der allgemeinen Formel VI
    VI
    in der R, R^, R2, R^, Ra und Rc die oben angegebene Bedeutung haben, mit, einem Trialkyloxoniumfluoborat der allgemeinen Formel 9 ·
    behandelt, in der Rg ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und das erhaltene Benzodiazeplniumfluoborat der allgemeinen Formel VII
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    R,
    • R — Λ BF4 R1
    R-
    VII
    in der R, R^, Ro» R·*» Ra> Rc und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, bei niedriger Temperatur mit einem Alkalimetallborhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV reduziert, in der R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4 (a), dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Umsetzungen bei 20 bis 28 C durchführt.
    G. !/"erfahren nach Anspruch 4 (a) und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trennung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V durch Kristallisation bewirkt.
    Für
    The Upjohn Company Kalamazoo, ipJch., V.St.A.
    Dr, HXF. Wolff
    Rechtsanwalt
    309811/1175
DE2242059A 1971-09-08 1972-08-26 2,4-dihydro-1h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung Pending DE2242059A1 (de)

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