DE2005176A1

DE2005176A1 - 3H-l,4-benzodiazepine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2005176A1
Application number: DE19702005176
Authority: DE
Inventors: Jackson Boling Portage Mich. Hester jun. (V.St.A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-02-28
Filing date: 1970-02-05
Publication date: 1970-09-10
Also published as: BR6915069D0; FR2034577A1; ES376688A1; IL33735A0; SE367631B; JPS4810799B1; DK131567C; BE746664A; DK131567B; CH535773A; FR2034577B1; NL7002712A; GB1243953A; IL33735A

Description

Ka^amaaoo, Michigan 49001, V₁₁St,A.

3 E-Z₉ 4-benzodiazepine und Verfahren zu deren Herstellung . - - . - : ' . ■ -

Die Erfindung betrifft 3H-l₉^^Benaodiazepine der allgemeinen Formel: ■

NH-OR

II

in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Eenzylrest, den Rest -Clig-COOH oder - (CH₂) ₂"COOH oder deren von einem Alkanol mit ί bis 3 Kohlenatoffatoinen stammenden Ester oder de» Rest

-<^c«₂>„-<7,

'Ri

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worin η 2 oder 3, R, und FU jeweils ein niederer ^ Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder R, und Rj. zusammen einen Alkylenrest mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, R₁ ein·» Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Methyl-, Nitro-, Cyanorest oder den Rest -CP- und Rp ein^Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten* und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Thiolactam der allgemeinen Formel:

in der R₁ und R₂ vorstehende Bedeutungen besitzen, mit einer Oxyarainoverbindung der Formel HpN-OR, in der R vorstehende Bedeutung besetzt, in einem organischen Lösungsmittel kondensiert.

Diese Verbindungen und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze haben eine sedative und beruhigende Wirkung und können bei Säugetieren und Vögeln als Tranquilizer verwendet werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Thiolactam der vorstehenden Formel I mit einem Oxyamin H^N-QR, in einem organischen Lösungs- oder Suspensionsmittel zwei bis achtzehn Stunden auf etwa 6O-8O°C erhitzt.

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- ; :' . - 3 -■■■'■■

Niedere Alkyireste mit 1 bis H Kohlenstoffatomen sind beispielsweise derMethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest.

Beispiele für einen Alfcenylrest mit 3 bis H Kohlenstoffatomen sind der Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Butenyl- (Crotyl)- oder 3-Butenylrest.

Beispiele für den Res "(C^n^^R ^sind ^de* ²-(^Dimethy¹-amino)-äthyl-, 2-(Diäthylamino)-ätnyl-, 2-(Dipropylamino)-äthyl-, 3-(Dimethylamino)-propyl-, 3-Piperidinopropyl-, 2-Pyrrolidinoäthyl- oder 2-Piperidinoäthylrest.

Der Betriff "Halogen" für R₁ und R₂ bedeutet ein Fluor-, Chlor- und Bromatom.

Zu den erfindungsgemässen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel II gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide₉ Sulfate, Phosphate, Acetatej Lactate, Tartrate, Citrate, Salicylate, Succinate» Malate9 Maleate, Pamoate, Cyclone xansulfamate und Methansülfonate, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit der stöchiometrischr ·, berechneten Menge der ausgewählten, pharmakologisch verträglichen Säure erhalten werden.

Zur Erläuterung wird die sedative Wirkung von 2-(Methoxyamino)-7-chlor-5*^<phenFX-3H-l_sil-benzodiazepin anhand der nachstehenden Tests mit Mäusen gezeigt.

Zylinder-^est /Med.E^i -V, Bd. Ί, S, 11 (196l)J7: Die wirksame inträperitoheale Dösie auf 5OJ5 der Mäuse, EDc₀, beträgt 28 mg/kg. Durch den Test wird die Fähigkeit der Mäuse festgestellt, an einem vertikalen Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden hinauf- und hinauszusteigen. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50 % der Mäuse nicht.

Oft Q ü ^ 1 i *i O \ ¹S U S ö 4 I 3 4L £ I 4

Schalen-Test: Mäuse, die in Petrischalen (Durchmesser = 10 cm, Höhe = 5 cm, teilweise in Holzwolle eingebettet) gesetzt worden waren, klettern, wenn sie nicht behandelt worden sind, sehr schnell heraus. Bleiben die Mäuse länger als 3 Minuten in der Schale, so zeigt dies die beruhigende Wirkung an. Die ED™ ist gleich der wirksamen Dosis der Tfcstverbindung, bei der 50 % der Mäuse in der Schale bleiben. Die ED₁-Q (intraperitoneale Verabreichung) bei diesem Test betrug 2-3 mg/kg.

Ständer-Test: Die nichtbehandelte Maus verlässt den Ständer in weniger als einer Minute, um auf den Boden des Standardbehälters für Mäuse zurückzuklettern. Mäuse, die einen Tranquilizer erhielten, bleiben länger als eine Minute. Die EDj-Q (intraperitoneale Verabreichung) betrug 16 mg/kg,

Nikotin-Antagonismus-Test: Eine Gruppe von 6 Mäusen erhielt Injektionen von 2-(Methoxyamino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin. 30 Minuten später erhielten die Mäuse, einschliesslich der Kontrollmäuse (nichtbehandelte Mäuse), Injektionen von 2 mg/kg Nikotinsalicylat. Die Kontrollmäuse wiesen eine Überstimulation auf, d.h. (1) fortlaufende Krämpfe, anschliessend (2) tonische Streckmuskelkrämpfe, die (3) zum To£de führten. Eine intraperitoneale Dosis von 2-k Mg/kg schützte 50 % der Mäuse gegen (2) und (3) (ED₅₁₅); die orale ED₅₀ betrug 1,H mg/kg.

Zu *n pharmazeutischen Formen der Erfindung gehören pharmazeutische Mittel, die für topische, orale, parenterale und rektale Verwendung geeignet sind, z.B. Salben, Lotionen, Tabletten, öle, Pulverpackungen, Kachete, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie beispielsweise

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Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipoide, Kalziumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure.oder Methylzellulose können als Träger oder zu Überzugszwecken verwendet werden, öl, beispielsweise Kokosnussöl, Sesamöl, Saffranblumenöl, Leinsamenöl, Erdnussöl, kann zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs verwendet werden. Es können Süssungsmittel, Färbe- und Geschmacksmittel zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl oder Mehl hergestellt werden.

Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel II in Dosierungen von 1-50 mg/kg in oral zu verabreichenden oder injizierbaren Präparaten, wie vorstehend beschrieben, verwendet werden, um die Spannung und Angst bei Säugetieren oder Vögeln zu mildern, beispielsweise für den Fall, dass Tiere mit auf die Reise genommen werden.

Es lassen sich weitere Säureadditionssalze der Aminverbindungen der Formel II, wie beispielsweise die Fluorkieselsäoreadditionssalze, herstellen, die als Mottenschutzmittel geeignet sind, oder die Trichloracetate, die als Herbizide gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelben und gründen Fuchsschwanz sowie Agropyron repens geeignet sind.

Ausgangsstoffe der Formel I der Erfindung, nämlich 7-substituierte oder nichtsubstituierte l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thione, sowie Verfahren zu deren Herstellung werden von G.Archer und L.H.Sternbach in J.Org.Chem., Bd. 20, S. 231 (1964) beschrieben; siehe ferner USA-Patentschrift 3.422.091. Diese Verbindungen (T) werden durch etwa 45minütiges Erhitzen von 7-substituierten oder nicht substituier ten-.'1,3-Dihydr o-5-phen.yl-2H-1,4-b enzo-

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diazepin-2-onen und Phosphorpentasulfid in Pyridin herge- ^ stellt (Archer u.a., ibid; USA-Patentschrift 3.422.091). Die nachstehenden Verbindungen der Formel I sind repräsentative Ausgangsverbindungen:

l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Brom-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazqpin-2-thion; 7-Methyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Nitro-1,3~dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Fluor-l,3-dihydro~5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Trifluormethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Cyano-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Brom-1,3-dihydro-5-(o-fluorpheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thionj 7-Fluor-l,3"dihydro-5-(o-flaorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Nitro-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Brom-l,3-dihydro-5~(o-bromphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thionj 7-Methyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Cyano-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Trif luormethyl-1,3-dihydro-5- (o-chlorpheny]>-2H-l, 4-benzodiazepin-2-thion oder 7-Fluor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion.

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Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden ein ausgewähltes 1,3-Dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzo- diazepin-2-thion (I), ein Oxyamin der Formel HpN-OR, in der R vorstehende Bedeutung hat, und zwar vorzugsweise in Form eines Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid oder Hydrobromid, eine Base zur Absorption des Säureanteils des Oxyarains und ein Lösungsmittel 2-18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Bei der erfindungsgemässen bevorzugten Ausführungsfonn kann das zur Verwendung kommende organische Lösungsmittel Methanol, Äthanol, 2-Prop»nol oder ein Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Methanol-Di- methanolsulfoxid, sein. Das Oxyamin wird gewöhnlieh im überschuss verwendet, beispielswise die 1,5- bis 5-fache äquimolare Menge des Thionausgangsstoffs. Die Base wird in einer Menge verwendet, die ausreicht, um das Oxyamin in Form seiner freien Base herzustellen. Ist die Umsetzung beendet, so wird das Gemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, und das Produkt nach Standardverfahren, wie beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, ümkristallisation der Chromatographie, erhalten. Man erhält das reine Produkt, ein 2-(Oxyamino)-5-phenyl-3H-l,l|- benzodiazepin der Formel II.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

2-(Methoxyäinino)-7-chlor-5'"Phenyl-3H-l_> ⁱ4-benzodiazepin

Ein Gemisch aus 15,6 g (0,160- Hol) T- 5-phenyl-2H-l,ⁱ»-benzodiazepin-2-thion, .26,7 g Methoxyamin- hydrochlorid, 26,9 g Natriumbicarbonat und 800 ml Methanol wurde unter Stickstoff 5,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum unter Bildung eines Rückstandes eingeengt. Eine Lösung des Rückstands: in Methylenchlorid wurde an "einet- 3 K^T~

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Kieselsäuregelsäule absorbiert, die mit Methylenchlorid hergestellt worden war. Die Säule wurde nun mit einem Gemisch aus 30 % Äthylacetat und 70 % Cyclohexan eluiert, und Fraktionen von 400 ml wurden aufgefangen. Nichtumgesetzter Ausgangsstoff wurde in den Fraktionen 15-32 eluiert. Das Produkt wurde in den Fraktionen 42-85 eluiert und aus Äthylacetat ««kristallisiert; man erhielt 29,8 g (62,3 %) 2-(Methoxy-amino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,ⁱf benzodiazepin; Schmelzpunkt 184,5 - 186°C. Die Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von I85 - I86 C wurde durch Umkristallisation dieses Stoffes aus Methanol hergestellt Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei h 212, 253 und 343 mu ( £= 33 800, 26 85O bzw. 2 850) und eine Beugung bei 227 rp £ 25 950).

Analyse: berechnet für C₁₆H₁₁₁₅

C = 64,11; H = 4,71; Cl = 11,83; N = 1*1,02 Gefunden: C = 63,84; H = 4,71; Cl = 12,17; N = 13,91

Beispiel 2 2-(Benzyloxyamino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin

Ein Gemisch aus 1,43 g (0,005 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, 1,60 g (0,01 Mol) BenzyloxyOlaJLnhydrochlorid, 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat Und 50 ml Methanol wurde 10 Stunden/Rückfluss erhitzt, geküÄlt und filtriert. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt 1,02 g (54 #)2-(Benzyloxyamino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazep.n; Schmelzpunkt: 178-l8l°C. Die Anatysenprobe (Schmelzpunkt: I80 - l8l°C) wurde durch Umkristallisation dieses Stoffes aus Methanol hergestellt. Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei ft 209, 254 und 343 ray. ( f= 33 100, 28 800 bzw. 1 950) und eine Beugung bei 230 mu (£ = 26 450).

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Analyser berechnet für GppH.g^

C = 70,30; H = 4,&3i Cl = 9,^3; N = 11,18 Gefunden: C = 70,12; H= 5,06; Cl =9,46; N = 11,32

Beispiel 3

Z-/2F-(1-Pyrrolidiny1)-ä thoxyamino7-7-chlor-5-phenyl-3H-

1,4-benzodiazepin und dessen Hydrat

Ein Gemisch aus 2,8? g (0,01 Mol) 7-Chlor-l,3~dihydro-5-phenyi-2H-l,4-benzödiazepin-f-thion, 4,06 g (0,02 Mol) 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthoxyamindihydrochlorid, 3,36 g (0,04 Mol) Natriumbicarbonat und 100 ml Methanol wurde unter Stickstoff zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhielt 1,69 g (44,3 %) 2-/2"-(l-Pyrrolidinyl)-äthoxyamino7-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin als Hydrat; Schmelzpunkt: 122,5 " 138,5 C. Die Analysenprobe mit Schmelzpunkt von 137,5 - 138,5⁰G wurde durch ümkristailiBation einer kleinen Menge dieses Stoffs aus Äthylacetat hergestellt. Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei Λ 212, 254 und 345 mu ( £= 32 100, 25 850 bzw. 1 959) mit einer Beugung bei 228 ψ\'(£- 24 650).

Aaalyee, berechnet für C₂₁H₂₃GlNj₁O^H₂O:

C = 62,91; H - 6,29; ei = 8,85, N = 13,98; H₂O=4,49 Gefunden: C = 63,19; H = 6,24; Cl = 9,22; N = 13,57; H₂O=3,54

Durch 72»tflndiges Erhitzen dieses Hydrats fc«f HO⁰C bei 15 nun Hg Druck erhielt man wasserfreies 2-/?-(l-Pyrrolidinyl)-äthoxyamino7-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin.

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Beispiel 4 ' _r

2-(t-Butoxyamino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin

Ein Gemisch aus 1,43 g (0,005 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-g-thion, 1,26 g (0,01 Mol) t-Butoxyaminhydrochlorid, 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat und 50 ml Methanol wurde unter Stickstoff 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt konnte durch Dünnschichtchromatographie nur eine sehr schwache Reaktion festgestellt werden. Es wurden 5 ml Dimethylsulfoxid zugegeben und das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Der erhaltene Peststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhielt 0,24 g (14 Jt) 2-(t-Butoxyamino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin; Schmelzpunkt: 252°C (unter Zersetzung). Die Analysenprobe mit Schmelzpunkt von 251»5 bis 252°C (unter Zersetzung) wurde durch Umkristallisation dieses Stoffs aus Äthylacetat erhalten. Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei ?» 212, 254 und 346 ψ ( £s 35 400, 24 85Ο bmw. 1 900).

Analyse, berechnet für C₁QH₂₀₅

C = 66,76; H = 5,90; Cl s 10,37; H = 12,29 Gefunden: C = 66,77; H = 5,94; Cl = 10,66; N = 12,29

Beispiel 5 2-(Allyloxyamino)-7~chlor-5-phenyl-3H-l,4-bengo<liazepin

Ein Gemisch aus 2,87 g (0,01 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thfon, 2,20 g |0,02 Mol) Allyloxyaminhydrochlorid, 1,77 g (0,021 Mol) Natriumbicarbonat und absolutem Äthanol wurde 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei ein langsamer Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geblasen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert, das Fi!trat wurde im Vakuum

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eingeengt, und der Rückstand wurde an Kieselsäuregel (300 g) mit einem Gemisch aus 1056 Äthylacetat und 90 % Methylenchlorid chromatographiert; Fraktionen von 100 ml wurden aufgefangen. Das Produkt wurde in den Fraktionen 30-6*2 eluiert und aus einem Gemisch aus Äthtfer-Skellysolve-B-Hexanan kristallisiert. Man erhielt i,19 g 2-(Allyl-oxyamino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazel}p_iin; Schmelzpunkt 126,5 "- 129°β. Die Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 134-135,5°^c· Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei A 211 ( = 34 550), -254. (^= 27 350) und "('C- 1 850) und eine Beugung bei 229 ψ. ( <f = 25 900).

Analyse» berechnet für Ο^Η^

C = '66,.36; H = i|,95; Cl .= 10,88; N = 12,90 Gründen:.: C = 66,20; H= 4,95'; Cl =11,12; N =12,43

Beispiel 6 , _;, .

2-/2"-(Diäthylamino)-äthoxyamino7-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und dessen Hemihydrat

Ein Gemisch aus 1,3 g (0,015 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,¹l-benzodiazepin-2-thion,3,96 g (0,030 MpI) 2-(piäthylamino)-äthoxyamin und I50 ml absolutem Äthanol wurde unter Stickstoff 7 Tage unter Rückfluss erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Skellysolve-B-Hexanen kristalli siert. Man erhielt 5,25 g (91 %) 2-/J-(Diäthylamino)-äthoxyamino7-7-chlor-5-pheny1-3H^l,4-benzodiazepin als Hemihydrat. ; Schmelzpunkt :·92 - 100⁰C. Die Ariälysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 99 - 100°C. Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei ^ 211 (<f= 33 85Ο), 254 25 650); und ^44 { £ - 2000) und eine Beugung bei 227 ( ^= J5

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Analyse, berechnet für C₂₁Ii_{2511 3}

C = 64,03; H = 6,65; Cl = 9,00; N = 14,22 Gefunden: C = 63,93; H = 6,60; Cl = 9,02; N = 13,85

Durch 72stündiges Erhitzen dieses Hydrats auf 8O⁰C bei 15 mm Hg Druck erhielt man wasserfreies· 2-V2~-Diäthjtlamino)-äthoxyamino/-7-chlor-5-phenyI-3H-I,4-benzodiazepin.

Beispiel 7

Äthyl-/T-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)- W aminooxy7-acetat

Ein Gemisch aus 11,5 g (0,04 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, 11,9 g (0,10 Mol) Äthylaminooxyacetat, 40 ml Dimethylsulfoxid und 400 ml absolutem Äthanol wurde 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Stickstoffstrom durch das Gemisch geblasen wurde. Zusätzliches Äthylaminooxyacetat (6,0 g) wurde zu dem Gemisch gegeben, das weitere 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasser- ^ freiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Bildang eines Rückstandes eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselsäuregel (750 g) mit einem Gemisch aus 25 % Äthylacetat und 75 % Cyclohexan chromatographiert, und Fraktionen von 200 ml wurden aufgefangen. Das Produkt dar Fraktionen 3O-56 wurde aus einem Gemisch aus Äther und Skellysolve B-Hexanen kristallisiert. Man erhielt 2,59 g Äthyl-/7-(chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-aminooxy_7-acetat mit einem Schmelzpunkt von 116 - 117°C sowie 2,07 g des gleichen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113 - 115,5°C. Die Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 113-ll4^pC.

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Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei h 210 (£* = 34 560), 252 ( £= 28 150) und 341 (£= 2 050) und eine Beuguni bei 228 mu ( £= 26 300). ■

Analyse , berechnet für C_nH.,_QClN,0_:

Iy. Io 3 3

C=6l,37; H =4,88; Cl = 5,54; N = 11,30 Gefunden: C =6l,48;\H = 5,14; Cl = 9,55; N= 11,17

Beispiel 8

2-(Hydroxyamine)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin

Ein Gemisch aus .14,4 g (0,05 JiQlI 7-Chlor-l,3-dihydro-5-

C^ tmon

phenyl-2H-l,4-benzodiazepin^ 4,55 g Hydroxylaminhydrochlorid, 5,45 g Natriumbicarbonat und 250 ml Methanol wurde 1,5 Stunden unter Rüekflussjerhitzt, wobei ein Stickstoff strom durch das Gemisch geblasen wurde. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert und das Piltrat unter Bildung eines Rückstandes im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wurde an Kieselsäuregel (750 g) chromatographiert, und Fraktionen von 150 ml wurden aufgefangen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus 2 % Triäthylamin, 13 % Methanol und 85 % Äthylacetat eluiert und aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhielt 4,92 g 2-(Hydroxyamino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 122,5 - 130⁰C sowie 3,38 g des gleichen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 128 - 132°C. Die Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 126 -■ 130⁰C. Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei 2Of (<f= 34 050), 252 ( £= 23 750) und 345 (C= 1 800) und eine Beugung bei 229 mu (£= 24 250).

Analyse, berechnet für ^ci5^Hi23

C= 63,05; H =4,23; Cl = 12,41; N = 14,71 Gefunden: C= 63,13; H = 4,40; Cl = 12,31; N = 14,52

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Beispiel 9 _r

2-(Allyloxyamino)-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin

Ein Gemisch aus 1,52 g (0,005 Mol) ^-Chlor-l^-dihydro-5-(o-chlorphenyl)^-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, 1,10 g (0,01 Mol) Allyloxyaminhydrochlorid, 0,89 g (0,11 Mol) Natriumbicarbonat und 50 ml absolutem Äthanol wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Stickstoffstrom langsam durch das Reaktionsgemisch geblasen wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert und das Piltrat im Vakuum einge-

™ engt. Nach Kristallisation des Rückstands aus Äthylacetat erhielt man 0,21 g des Ausgangsstoffs und chromatographierte die Mutterflüssigkeiten an Kieselsäuregel (100 g) mit einem Gemisch aus 25 % Äthylacetat und 75 % Cyclohexan. Nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Skellysolve B-Hexanen erhielt man 0,68 g (37,8 %) 2-(Allyloxyamino)-7-chlor-S-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin; Schmelzpunkt: 130 - 131⁰C. Die Analysenprobe mit Schmelzpunkt von 130 - 131°C wurde durch Umkristallisation dieser Substanz aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Skellysolve B-Hexanen erhalten. Dae UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei h 234 und 346 rnu ( £= 26 950 bzw. 2 150) mit Beugungen bei 208, 253 und 275 mu (f= 38 750, 21 l60 bzw. 10 750).

Analyse, berechnet für Ο.οΗ^ΟΙρΝ,Ο:

C = 60,01; H = 4,20; Cl = 19,68; N = 11,66 Gefunden: C = 59,88; H = 4,29; Cl = 19,40; N = 11,41

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Beispiel 10

2-(Methoxyamino)-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,*l-benzodiazepi

Eine Lösnng aus 7,^2 g, (0,02MMoI) 7~Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,¹l-benzodiazepin-2-thion in einem Gemisch von 28,9 ml In Natriumhydroxidlösung und 36 ml Methanol

wurde 20 Minuten mit einer Lösung von 3,35 g Dimethylsulfat in 12 ml Methanol behandelt. Dieses Gemisch wurde 10

Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxid a

stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt " wurde mit Wasser gewaschen, mit. wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 500, g Kieselsäuregel mit einem Gemisch aus 25 % Äthylacetat und 75 % Cyclohexan chromatographiert. Das erhaltene Produkt wurde bei 0 C aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 3»71 g %) 7-Chlor-2-(methylthio)-5-(o-chlorphenyl-3H-l,i<-benzo-

diazepin; Schmelzpunkt: 113 - 118⁰C. Die Analysenprobe mit Schmelzpunkt von 118 - 1.20°C wurde durch Umkristallisation einer geringen Menge dieses Stoffes ,aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch hergestellt. Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei ^ 2,M und 286 mu (fs 30 350 bmw. 3.650).

Analyse; berechnet für C₁^H₁₂Cl₂N₂S:

C=57,32; H=3,6l; Cl- 21,15; N=8,36; S=9,57 Gefunden: C=57,82; H=3,77; Cl= 21,37; N= 8,4I};S=8,97

1,6p g (0,00176 Mol)
Ein Gemiech aus/7-Ghlor-2-(methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,1-benzodiazepin, 0,79¹J g Methoxyaminhydrochlorid, 0,79^ g Natriumbicarbonat und 50 ml absolutem Äthanol wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Stickstoffstrom langsam durch das Retttionsgemisch geblasen wurde. Dieses Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser pemischt

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und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation des Rückstands aus Äthylacetat erhielt man 1,11 g (70 %) 2-(Methoxyamino)-7-ChIOr-S-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin; Schmelzpunkt: 157-159°C, Die Analysenprobe mit Schmelzpunkt von 158,5-159,5°C wurde durch Umkrxstallisation dieses Stoffes aus Äthylacetat hergestellt. Das UV-Spektrum (Äthanol) zeigte Max. bei λ 234 und 3¹Io χψ ( <f = 26 150 bzw. 2 050) mit Beugungen bei 211, 253 und 275 ψ ( <f = 37 050, 19 650 bzw. 10 200).

Analyse, berechnet für C^H^C^N-O:

C = 57,50; H = 3,92; Cl = 21,22; N = 12,57 Gefunden: C = 57,17; H = 4,00; Cl = 21,44; N = 12,35

Beispiel 11

/TTChlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-aminooxy7- essigsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 wurden 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion unj& Aminooxyessigsäure 6 Stunden in Methanol unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt /T7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin~2-yl)-aminooxy_/-essigsäure.

Beispiel 12 2-(Äthoxyamino)-7-brom-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 wurden 7-Brem-l,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Äthoxyaminhydrochlorid, Natriumbicarbonat und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt 2-(Äthoxyamino)-7-brom-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin.

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Beispiel 15

2-(ButoxyaMno)-7-trifluormethyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-l.,4- benzodiazepin

Nach der Verfahrensweise des·Beispiels 1 wurden 7-Triflübrmethyl-l,3-dihydrQ-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, Butoxyarainhydrochlorid, Natriumbicarbonat und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt 2-(Butoxyamino)-7-trifiuormethyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,¹tbenzodiazepin. / ■ . \

Beispiel 14

2-/5~(l-Pyrrolidinyl)-propoxyamino7-7-cyano-5-(o-i'luorphenylL)--3H-l_a 4-benzodiazepin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 wurden 7-Cyano- ' 1,^-dihydro-S-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 3^(l-pyrrolidinyl)-propoxyBuninhydrochlorid, Natriumbicarbonat und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt 2-/3T^lTPyrrolidinyl)-ⁱ-propoxyamin£7-7-cyano-5-(ofluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.

Beispiel 15 -

2-/2-(l-Piperidinyl)-äthoxyamino7-7-nitro-5-(o-bromphenyl)- g

3H-1 3 4-benzodiazepin.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 wurden 7-Nitro-1,3-dihydro-5-(o-brompheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 2-(i-Piperidinyl)-äthoxyaminhydrochlorid, Natriumbicarbonat und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt 2-/^2-(l-Piperidinyl)-äthoxyamino7-7"nitro-5-(obromphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin. '

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Beispiel 16 ^

2- (Hydroxyamino) -J-ΐ luor-5-phenyl-3H-l»4-benzodiazepin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 wurden 7-Pluorl,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, Hydroxyaminhydrochlorid,- Kaliumbicarbonat und Äthanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt 2-(Hydroxyamino)-7~fluor-5-pheny1-3H-1,4-benzodiazepin,

Beispiel 17 2-(Crotyloxyamino)-5~phenyl-3H-l,4-benzodiazepin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 wurden 1,3-Dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Crotyloxyaminhydrochlorid, Natriumbicarbonat und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt 2-(Crotyloxyamino)-5-pheny1-3Ή-1,4-benzodiazepin.

Beispiel 18

2-(Propoxyamino)-7-methyl-5-(o-fluorphenyl)-3H-l₁4- benzodiaz,epin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 wurden 7-Methyl-1,3-dihydro-5-(o-f luorphenyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-*hion-s Propoxyaminhydrochlorid, Natriumbicarbonat und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt 2-(Propoxy amino)-7-methy 1-5-(o-f luorphenyl)-3H-I,^"-benzodiazepin.

Beispiel 19

2-/5-(Dimethylamino)-propoxyamino7-7-trifluormethyl'-5-(ochlorpheny1)-3H-1,4-benzodiazepin

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 wurden 7-TriIluoF-methyl-l,3-dihydro-5-(o~chlorphenyl)-2H-l,²i-benzodiazepin-2-

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thion, 3-(Dimethylamine)-propoxyaminhydrochlorid, Natriumbicarbonat .und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt 2-/5-(Dimethylamine)-propoxyamino7-7-trifluormethy1-5-(o-chlorpheny1)-3H-1^^-

Beispiel 20

3-/T7-Fluor~5~phenyl-3H-l_>4-benzodiazepin-2-yl)-aminooxy7 propionsäure

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 wurden 7-Fluorl,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, 3-<Aminooxy}-propionsäure und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, d und man erhielt 2-/T7"Fluor-5-phenyl-3H-l₉ί|-benzodiazepin-2-yl■ aminooxy_7-propionsäure.

Beispiel 21 .

Methyl-/T7~^Bro^m"5-phenyl-3H-l^-benzodiazepin-2-yl)-aminooxy7-acet at

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 7 wurden 7~Bröm-l,3-dihydro-5~phenyl-2H-l,ⁱl-benzodiazepin-2-thion, Methylaminooxyacetat, Dimethylsulfoxid und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt j und man erhielt Methyl-/T7-Brom-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-aminooxy_7-acetat.

■ ■ ■

Beispiel 22 2-(Isobutoxyamino)-?~cyano-5~phenyl-3H-l₅^-benzodiazepin

Nach der Verfahrenweise des Beispiels 1 wurden 7-Cyanol,3-dihydrG-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion, Isobutoxyaminhydrochlorid, Natriumbicarbonat und Methanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und man erhielt 2-(Isobutoxyamino)-7-cyano-5-phenyl-3H-l,¹l-benzod5azepin.

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Nach der Verfahrensweise der vorstehenden Beispiele wurden weitere 3H-1,4-Benzodiazepine der Formel II durch Behandlung von 2H-l,4-Benzodiazepin-2-thionen der Formel I mit einer Oxyaminoverbindung HpN-OR erhalten, wobei R vorstehende Bedeutung hat. Repräsentative Verbindungen der Formel II, die auf diese Weise erhalten werden, sind beispielsweise:

2-(Allyloxyamino)-7-brom5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepinj 2~/T3-Butenyloxy)-amino7-7-trifluormethyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin;

2-(Isopropoxyamino)-7-methyl-5-phenyl-3H-l_i4-benzodiazepin; 2-(BenzyIoxy1%ino)-7-fluor-5-(o-bromphenyl)-3H-1,4-benzodia-

W zepin;

2-(Äthoxyamino)-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin;

2-(Propoxyamino)-7-cyano-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepinj 2-(Butoxyamino)-7-nitro-5-phenyl-3H-l,ⁱi-benzodiazepin; 2-(Isopropoxyamino)-5-(o-bromphenyl)-3H-l,ⁱi-benzodiazepin; 2-_/l-(l-Piperidinyl)-propoxyamin£7-5-phenyl-3H-l,l|- benzodiazepin;

2-_/2~-(Dimethylamino)-äthoxyamino7-5-(o-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin;

2-(Allyloxyamino)-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin; 2- (Hydroxyamine) -7~cyano-5- (o-bromphenyl) -3H-1, ^l-benzodiazepin

^ und dergleichen.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel II werden durch Umaäbzen der ausgewählten Verbindung der Formel II mit einem oder mehreren Säure^quivalenten zur Erzielung des gewünschten Säureadditionssalzes erhalten. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Xthylacetat, wasserfreiem oder wässrigem Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt, und das Lösungsmittel wird anschliessend verdampft. Auf diese Weise erhält man

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- ._■■.'■ - 21 ■- - '■-■_

Pharmakologiech verträgliche Säureadditionssalze, ζ.Β. Hydrochloride, Hydrpbromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Tartrate, Succinate, Lactate, Citrate, Maleate, Malate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Benaate, Cinnamate, Salicylate, Cyclohexansulfainate, Pamoate oder Methansulfonate von Verbindungen der Formel II.

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Claims

- 22 PATENTANSPRÜCHE:

in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, den Rest -CH₂-COOH oder -CJH^)₂-COOH oder deren von einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stammenden Ester oder den Rest -(CH^-N^ , worin η 2 oder 3, R, und R^ jeweils ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder R, und R₁, zusammen einen Alkylenrest mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, R₁ eindii Wasserstoff- oder Halogena-tom, einen Methyl-, Nitro-, Cyanorest oder den Rest -CF, und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 2-(Methoxyamino)-T-chlor-S-phenyl^H-l,4-benzodiazepin, eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Chloratom, R₂ ein Wasserstoffatom und R den Methylrest bedeuten.

3. 2-(Benzyloxyamino)-y-chlor-i-phenyl^H-l,4-benzodiazepin, eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ ein Chloratom,

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R₂ ein Wasserstoffatom und R den Benzylrest bedeuten.

I₄; 2-/2-(l-Pyrrolidinyl)-äthoxyamino7-7-chior-5-phenyl-3H-l,Ä-benzodiazepin, eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ ein ChloMtom, R₂ ein Wasserstoffatom und R einen 2-(l-Pyrrolidinyl)-äthylrest bedeuten.

5. 2-(t-Butoxyaraino)-7-chlor-5-pheny.l-3H-l,il-ben_Zodiazepin, eine Verbindung nach Anspruch 1, in der.R₁ ein Chloratom,

■ ' R ein Wasserstoffatom und R den trButylrest bedeuten.

6. 2-(Allyloxyamino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, | ' eine Verbindung nach Anspruch.*, in der R₁ ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom und R den Allylrest bedeuten.

7. 2-/_2-(Diäthylamino)-äthoxyamino7-7-chlor-5-phInyl-3H-l,H-benzodiazepin, eine Verbindung nach Anspruch :

in der R₁ ein 'Chloratom, R₂ ein Wasserstoffatom und R den 2-(Diäthylamino)-äthylrest bedeuten.

8. Äthyl-_</T7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-aminooxy_7-acetat, eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ ein Chloratom, R₂ ein Wasserstoffatom und R den

Rest -CH₂-COOC₂H₅ bedeuten. g

9. 2-(i ydroxyamino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l,^-benzodiazepin, eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R. ein Chloratom und R₂ und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

10. 2-(Allyloxy-amino)-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,Jlbenzodiazepin, eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ und R₂ jeweils ein Chloi&om und R den Allylrest bedeuten.

11. 2-(Methoxyamino)-7-chlor-5-(o-chlorphenyl-3H-l,i|-benzodiazepin, eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R₁ und R₂ jeweils ein Chloratom und R den Methylrest bedeuten.

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12. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiolactam der allgemeinen Formel

in der R₁ und R_? vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer Oxyaminoverbindung der Formel HpN-OR, in der R vorstehende Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel kondensiert,

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxyaminoverbindung in Form eines Hydrochlorids verwendet und die Kondensation in Gegenwart einer Base, die den Chlorwasserstoff zu absorbieren vermag, durchführt .

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumbicarbonat verwendet.

Für

The Upjohn Company

(Dr. IK J.Wolff) Rechtsanwalt

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