DE2220612A1 - Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Description
AL^ :
• ί. !L-J. WOLFP
dr. jus. ι...;ν3-..:.-. atiL 25. April 1972
423FRArJKFURTAMiMlM-HOCHSf
Unsere Nr. 17 789
The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
Neue in 1-Stellung substituierte ö-Phenyl-^H-s-triazolo-[4,3-a
3Cl»4 jbenzodiazepine und Verfahren zu ihrer
Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-substituierte
6-Phenyl-4H-s-triazolo£4,3-aD[ls ii Jbenzodiazepine und
Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt wiedergegeben werden:
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Ma
R<
hacK V
209846/12 0 8
VOh I la
IV
In den obigen Forneln bezeichnet κ ein Wasserstoffatom,
eine Kethyl- oder /'thylgruppe, Chlor, Fluor oder Brom, X
Fluor, Brom oder Chlor, X1 · Brom oder Chlor, R1, R11 und K1"
Alkylrecte mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, &* ein Wasserßtoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2, R-, R. und R1- Wasserstoff atome," Alkylreste mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, rlitrogruppen,
Cyangruppen, 'frifluomethylcruppen oder Alkoxy-, Alkylmercapto-,
AlkylRulfinyl- oder Alkylsulfonylsrruppen, deren Kohlenstoffkette
1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und Rg' ein Wasserstoff
atom, eine Kethyl-oder ithylgruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
öaß man ein 5-?henyl-3H-1,4-benzooiazemn-2-yl-hydrazin (T)
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mit einen Halogen-oder Dihalo^enacy!halogenid in einem
LÖBUn^smittel in Geronwart einer Ease umsetzt unter Bildung
äe-3 entsprechenden 1-iJubstitnierten 6-lhenyl-4H-s-triP.zolo-Z~^f5-2.7/~1,^/benzodiazepine.
Die i-subgtituisrten Verbindungen die in 1-Stellung den Substituenten R, tragen, worin
.x-6:
X Chlor oder Bror» "bedeutet und R,- nie obi^o Bedeutung besitzt,
können nit N*\triumcyr.nid behandelt verden unter
Bildung des Oyanid-Annlo'jen III, oder raj.n kann sie tnit einem
' Dialkylamin behandeln unter Bildung der 1-Malkylaminoalkylverbindung
der Formel IV, ferner kann man sie r?it einem
Alkylipercaptan umsetKen unter Bildung einer 1-A.lkylmercaptoalkylverbinciung
V.
Unter niedrigen Alkylgruppen werden in den obigen Formeln solche mit 1 bis 3 kohlenstoffatomen, z.B. Ketoyl-, Äthyl-,
Propyl- und Isopropyl&nippen verstynden.
Die Kohlenstoffkette der Alkoxy-, Alky!mercapto-, Alkylsulfinyl-
und Alkylsulfonylreste besitzt, wie definiert, 1 bis Kohlenstoff ato^ne.
Mit Halogen werden Fluor, Chlor und Brom bezeichnet.
Die neuen Verbindungen der Formel II einschließlich*ihrer
Säureadditionssalze besitzen sedierende, Tranquilizer- und
muskelentspannende Wirkung bei Säi:getieren und Vögeln.
Die S&ureadditionssalze der Verbindungen der Formel II,
d.h.* die Hydrochloride, Hycrobromide, Hyoroiocüide, Sulfate,
Phosphate, Cyclohexanoulfainate, Kethansulfonate und dni«»
werden erhalten, inäem man eine Verbindung dor Foriael II .
nit einen I berechuß der entsprechenden pharnakolo.^icch zu~
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lässigen Säure behandelt.
Die sedieronde Wirkung von B-Ühlor-i-chlormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/""i
,47^ßnzodiazepin wurde durch folgende
Tests an hausen festgestellt:
li.1 ■ (Me<3· Sxp, 4,, 11 (1961) ) : Pie v/irksame intraperi- '
toneale Dosis für 5o# eier Mäuse (EDc0) "beträgt 25 mg pro kg. Der
Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb 3o Sekunden
einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen.
Bei der v/irksamen Dosis gelang dies 5ofo der Mäuse nicht.
Schalentesti Aus Petri-Schalen (Durchmesser 1o cm, Höhe 5 era,
teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Hause in kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine !'.aus mehr als
3 Minuten in der Schale, so liefrt ein Hinweis auf Tranquilisterung
vor. Die i)iico ist die 3)osis der Testverbindung, bei
v/elcher. 5o';' der Käuse in der Schale verbleiben. Sie beträgt
in diesem Test (intraperitoneale Verabreichung) 2o ng pro kß%.
Podest-gest; Unbehandelte Käuse verlassen das Podest innerhalb
weniger als 1 Kinute und klettern auf den Boden des F.ausekäfig3
zurück. Tranquilisierte I-äuse bleiben mehr als 1 Mnute
auf dem Podest. Die KDf- beträgt in diesem Test bei intraperitonealer
Verabreichung 2o mg pro kg.
Fikotin-AntaFoniBraus: In einer Sechsergruppe wird Mäusen die
Testverbindung 8-Chlor~1-chlormethyl-6-phenyl~4H.-3-triazolo~
Z~4f3-ay/"*1,47benzodiaznpin injiziert. 3o Minuten später
v/ird rliesen tau sen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat
in einer Henge von 2 mg pro kg injiziert, Die
Vergleichstiere zeigen überstimulierung, d.h. (1) aufeinanderfolgende
Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Extensor-Anfallen»
gefolgt von (;>) dem Tori. 3)urch eine intraperitoneale O)
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von 3,6 mg pro kg werden 5o',S der hause regen (2) und (3)
geschützt:.
Antaffoni sinus, fler.en Strychnin (als Sulfat): Die wirksame Dosis
beträft für e-Chlor-i-cnlor^ethyl-e-phenyl-^ri-s-triaaolo·
-3;7/~1 ,^7Denzodiazcpin bei oraler Verabreichung 25 ing
pro kr. Bei dem Test wird an icchser/rruppen' der Tiere die
(festverbindung 6-0hlor-1-chloraethyl-6--phenyl~4!i-s-triazolo-/,*"4,3-^7/~Ί
,^benaodiazepin oral verabreicht, und Jo Minuten
später erfolgt intraperitoneale Verabreichung von 3 mg pro kg
Strychninsuli'at. Me Anzahl der überlebenden nach 4 Stunden gibt
ein Haß für die Aktivität der Verbindung als Muskelentspanner
und Krampf löser. Line Dosia von 3 ei# pro kg Strychninsulfat
ist erfahrungsgemäß bei sämtlichen Vergleichstieren tödlich.
Folgende Verbindungen »eigen (intraperitoneale Verabreichung)
eine *JDco gemäß der nachotehenden !Tabelle:
Verbindung EDp. (in mg/kg)
K °° Sch ' P Ni
8-Chlor-1 -di chloriuethyl-6-phenyl-4H~s-triazolo/"4
f 3-a7-
1»6- 1»4 ' 3r5 1,4
8-Chlor-1 - (oC-cliloräthyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-
4 o,8 4,5 o,9
K β Kamintest
Sch a Schalentest
Sch a Schalentest
V m Podesttest
Ni β Hi)cotin-Anta£onisinus-(;5)-teßt
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Als pharmazeutische .2ubereitungBformen eigneiT sich für die
erfindun^Bcemäßen Produkte solche zur parenteralen, oralen
und rektalen Vorwendung, z.B. "Tabletten, lulverpäekchen,
Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Fo'rraen, Suppositorien und dgl. Als Träger oder
Beechichtungsraassen können geeignete Verdünnungsmittel und
Trägermaneon wie Kohlehj'drate (Lactose), Proteine, Lipoide,
Calciumphosphat, I'iaisstärke, StearirisJrure, Methylcelluloae
und dgl* verwendet v/erden* Zur Herstellung von Lösungen
oder Suspensionen können öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl,
Safranöl, Boumv/ollsamenöl, Jvrönußöl und dgl. verwendet
werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.
Pur Säufetiere und Vögel kann man I'uttervorgemische rait
Stärke, Hafermehl, getrockneten Pischfleisch, Fischmehl,
Hehl und dgl. herstellen.
AIb Tranquilizer können die Verbindungen der Formel II
in Dosen von o,5 bis 25 ng pro kg in Form oraler oder injizierbarer
Präparate verwendet werden, um Sr>annungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu beseitigen,
beispielsweise während einer Verfrachtung,
Auch andere SäureadditioriBsalze der Verbindungen der Formel
II können hergestellt werden, beispielsweise Säureaddltionsselze
der Fluokießelcäure, die als i.ottenschutzrnittel
brauchbar sind, oder die Trichloracetate, die als Herbizide gegen Johnson-n-ree, ^errauda-Gras, gelben und grünen Puche-Bchwanz
und Quecken v/irksarc sind.
Die AuBgangsmaterlalien der Formel I werden erhalten, indem .· :
man beispielsweise ein 5-P'nenyl-3H-1 >4-benrJodiazepin-2- '-■'■';*
yl-thion rn.it Hydrazin umsetiit, siehe folgendes Präparat 1.
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Bei der Durchführung des erfindun^scemäßen Verfahrens wird
ein 5-l-henyl-3tt-1, 4-benzodia?;epin-2yl-hydrazin mit einem
Acvlhalo^enid der Formel
umgesetzt, in welcher'rt Y/Psserstof f, eine 1-ethyl- oder
Äthylgruppe, Fluor, Chlor oder Brom, X iTuor, Chlor oder
Brom und X1 Chlor oder Brom "bedeuten, bei einer Temperatur
von 15 bis 3o°C und einer Reaktionszeit von 1 bis 3 Stunden. Me Umsetzung erfolr-;t vorzugsweise in einem Lösungsmittel
v/ie beispielsweise Lssi/reäure oder !Propionsäure. A.m hnde
der Reaktionszeit bei 15-3o°C wird das ^eaktionegeinisch
mit Natrinmacetat, ^otriuncarbonat odez* Natriuirbicarbonat
neutralisiert und erhitzt, vorzugsweise unter hvlckflul?.
Kach 1-5-stUndigen} Kochen am Hückfluß wird das Gemisch abgekühlt
und das ProduHktwird in konventioneller w'eioe isoliert
und gereinigt, beispielsweise dxirch neutralisieren,
Extraktion, Kristallisation und Chrornatofiraphieren. Man erhält
auf öiese Weise als Produkt ein 1-.-'(Halojenalkyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7benzodia7,epin
(II).
Ist die Vei'bindung der Formel II ein 1-( of-Konohaloßenalkyl)-6-phenyl-4^-s-triazolo/""4,3-£;7/~1,4.7benzo<3iazepin
mit Chlor oder Brom als Halogenatom (JJ.a), εο kann man sie in eine
1-( Oi-(.!yon^lkyi)-Verbinav.nr; der Formel III überführen oder
durch Substitutionsreaktion in eine 1-( c^-Oialkylaitinoalkyl)-verbindun^
IV oder eine 1-(oi-.ii3kylrnerca-ntoalkyl)-verbindunff
V. Beispielswoipe kann iran eine Verbindung der Formel Ua
in eine Verbindung IH überfuhren nit Hilfe eines ^lkal!metallcyanide
vie Natrium- oder Kaliumcyanid in einem organischen v;ie LiraefiylsiOfoyyn oder Oinethylfornamid
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bei Temperaturen von 25—1oo°C. Gemäß einer bevorzugten Ausführun/rsform
der jir.finflunr verwendet wan Dimethylnulfoxyd,
Nati'iumcyanid in" einem Überschuß von 5 bis 15/S über die
stbchiometrieche Menge und eine Temperatur zwischen 75 und
" 9o°G. Das Produkt der Formel III wird in konventioneller
Y/eise aufgearbeitet, z.B. durch Lxtrpktion, Cheroinatographieren
und Umkristallisieren.
Die Stufe Ha ■ > IV wird im allgemeinen durchgeführt,
indem man eine Verbindung der Formel Ui. in Gegenwart oder '
Abwesenheit eines Lb'Bungsrdttels mit einem Dialkylamin umsetzt.
Verwendet man ein Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Mmethylforniamid, Diäthylformamid oder einen niedrigen
Alkohol, so kann ein Katalysator wie z.B. Natriumiodid eingesetzt
werden. Dieser Katalysator kann ouch zur Verwendung gelangen, wenn "man außer einem Überschuß des Dialkylamins
kein weitei'es spezielles Lösungsmittel einsetzt* Die Reaktion
erfolgt bei Temperaturen von 25-125°C und. Reaktionszeiten
von 6 bis 19 Stunden. Bas Produkt der Formel IV .wird in
konventioneller Veise gewonnen, 2.!B. öurch !extraktion, Umkristallisieren
oder Ghromatorraphieren. ·
Die Reaktion Ha > V wird durchgeführt, indem man eine
Verbindung der Formel lia mit einem niedrigen Alkylmercaptan,
z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylmercaptan in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxyde,
-alkoxyds oder -hydride wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, -methoxyd oder -äthoxyd f Natriumhydrid oder Kaliunhydrid
oder dgl. reagieren läßt. Vorz\igsweise werden Lösungsmittel
v;ie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, I>iäthylforp:amid,
DimethylRulfoxyd oder Methanol, Äthanol oder Isopropanol
eingesetzt, die Reoktionstemperat\\r beträgt 25-5© O bei
Reaktionszeiten von 1-5 Stunden. Das Produkt der Formel V wird in konventioneller w/eise aufgearbeitet, z.P. durch
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Extraktion, Umkristallisieren oder Chromatorraphieren,
Präparat 1
7-Chlor-5-phenyl-3K-1 ^-benzodiazepin-^-yl-hydrazin.
Mn Gemisch aus 5o g (o,174 hol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-t»eniEodiazepin-2-thion
und 17oo ml !.ethanol \/ird
unter Rühren mit 34,9 g Hydrazinhydrat behandelt, dann bei
Raumtenperatur 1 3/4 Stunden stehen gelassen. V/ährend dieser
Zeit wird ein langsamer Stickstoffstrom durch das Gemisch ' geleitet. Die resultierende Lösung wird bei 25-3o°C im
Vakuum eingeengt, der Rückstand vird mit Wasser vermischt
und mit Chloroform extrahiert. Der roctrskt wird über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und bei verhindertem Druck
auf dem Kotationsverdampfer derart einreen^t, daß das
Chloroform durch Äthylacetat ersetzt v/ird. Aus den resultierenden
C-enisch kristallisieren bei 4°C 26,6 g 7-Chlor-5-p"üenyl-3H-1,4-ben3odiazepin-2-yl-hydrazin
vom iJchmelspunkt 184-ir>6°C
und 3,o5 β Produkt vom Schmelzpunkt 2o4-'211°C (6O;^). Diese
Verbindung zersetzt sich beim erhitzen in lcoim.rsmitteln zu
einem nicht aufgeklärten Produkt vom Schmelzpunkt 261-262°C. Die analysenreine Probe wird durch Kristallisieren aus Athylacetat
erhalten, F. 217,5-2E?°C.
Anal. Ber. für C15H1
Anal. Ber. für C15H1
C: 63,27; H: 4,60; Cl: 12,45; N: 19,68;
Get,: C: 63,3o; H: 4,52; Cl: 12,46; M: 16,86.
Die Aus£anc5Tnaterialien der .>,rfindun;~, d.h. die substituierten
und unsubstituierten 1,3-l>ihydro-5-p:aenyl-2H-1,4-benzodis.zepin-2-thione
vmrden von G.A.. Archer und L.H. Sternbach (J.
Org. Chem. 29, 231 (1964) und in der U.S. Patentschrift 3 422 0^1) beschrieben. Oj.cr.e Verbindungen vp.vöen erhalten,
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indem ιηρϊι die bekannten substituierten oder unßubatituierten
1 , 3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4~bensodiaeepin-2-one mit ΪΊιοερηΟΓ-pentasulfid
in Pyridin etwa 45 Kinuten lang erhitzt (Archer
et al., ibid.). "'■'.'
8-Chlor-i-chlormethyl-6-phenyl-4H-8-triazolo/"4,3-»7Ζ"ΐ ιΰ"
benzodiazepin.
14,2 g (o,o5 KoI) T-yl-hydrazin
werden langsam unter Kühlung von außon zu Essigsäure
Euger;eben, 3)?.nn wird eine Lösunp; von 5,65 g Chloracetylchlorid
in 75 ml .'.sFi^o£ure im Verlauf von 1o liinuten zugesetzt,
unö die rote Lösung wird bei ripuwteroperatur 1 1/2 ütd,
gerührt, mit 4,1 c lTatri\unacetat behandelt, nocbmale 3o
Kinuten gerührt und dann 3 1/4 Stunden am Rückfluß gekocht.
Ans chi ie. end ^,'ird daa Gemisch· abgekühlt, in j.iswasser gecossen
und auf ein kleines Volumen eingeengt.. Sodann wird mit Wässer
verdünnt, mit Natriunibicp.rbonat neutralisiert und rait
Chlorofon.i extrahiert. Der hxtrakt wird über v/asserfreiem
Hapnesiurasulfat- iTetrockn.fit, eingeengt und der Rückstand v/ird
an 1 kg bilikagel mit 1>j i:ethanol/99.' Chloroform chromatographiert.
üas aus der Säule erhaltene Produkt v/ird aus
Äthylacetat kristallisiert, dabei erhalt man 6,56 g 8-Ghlor-1-chlorinethyl-6-phcnyl-4H-R-t3'iazoio/"~413-a7^f"i
,47henzodiazepin, Schmelzpunkt der analysenreinen Probe 183-18.6,50C*
Anal. Bcr. für C 17K 12 C12F4:
C: 59,49} H: 3,53; Cl: 2o,66; 17: 16,35]
Gef.: Π: 59,59; H: 3,51; Cl: 2o,21; N: 16,42.
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benzodiazepin. '
2,85 g (o,p1 üol) 7-0!)lor-5-pHenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2~
yl-hyeraz.i.n worden in Stickstoff unter führen und Kühlen
zu 5o ml "/,sf? ig säure zubegeben. Dem Gemisch wird bei liauritonpe·
ratur eine Lösung von 1,47 g (o,o1 Kol)*I)ichloracetylchlorid
in 25 ml >,sni;;säure suretropft, dann wird 1 1/2 Stunden gerührt,
mit o,82 g (o,o1 Mol) Natriumacetat behandelt r nochmals
3o Minuten gerührt und 4 Stunden am Rückfluß eekocht.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Wasser gegossen
und in Vakuum euf ein kleines Voluren eingeengt. Danach v;ird nit Natriunbicarbon=it neutralisiert und mit
Chloroform extrahiert« I»er rixtrakt wird mit verdünnter
Natriumchloridlösung gev/aechen, über wasserfreiem Larneeiuinsulfat
getrocknet und ein^een.rt. Der Rückstand v/ird aus
Äther kristallisiert, dabei erhält mrn 1,95 g (35,1'.')
8-Chlor-1 -ά ichlorraethyl-6-phenyl-4H-8-triazolo/"4,3-a7if"i ,4.7-benzodiazepin
vom F. 193-196 0. üie analyeenreine Probe
wird durch KriRtallisieren aus ί ethylenchlorid/ZthylUther
erhalten, Schmelzpunkt"196,5-19S0C.
Anal. Eer. für C17H11Cl5N4:
C: 54,o6; H: 2,94; Gl: 28,17; N: 14,84; Gef.: C: 54,11; H: 2,97; 01: 27,72; N: 15,00.
Beir;piel 3
8-Calor-1-brorjnethyl-6-phenyl-4!I-s-tria£;olo/~4,5-Q7Zr"i,l7-benzodiazepin.
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Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird T-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-hydra2iin
mit Bromacetylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt und dann
am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.·
8-Chlor-1-(Qt-chloräthyl)-6-phenyl-4H-S7triazolo/~4,3-a'
benzodiazepin.
2,85 E (o,o1 Mol) 7-Ohlor-5-phenyl-3H~1,4-benP!odlazepin-2-yl-hydrazin
werden in Stickstoffatmosphäre unter Kühlung und unter Rühren zu 3o ml Eisessig zubegeben. Dann wird
eine Lösung von 2-Chlorpropionylchlorid in Essigsäure (15 ml) zugetropft, und die resultierende rote Lösung wird bei
Raumtemperatur 1 1/2 Stunden lan~ gerührt, dann mit o,82 g (o,o1 Mol) Natriunacetat behandelt, nochmals 3o Minuten
gerührt und dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Hanach
wird das Gemisch abgekühlt, in aiswasser gegossen und auf
ein kleines Volumen eingeengt. Die zurückbleibende Lösung
wird mit ftatriumbicarbonat neutralisiert und mit Kethylenchlorid
extrahiert. Der Kxtrokt vird über wasserfreiem
I-iagnesiurasulfat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird
an 400 g Silikagel mit 1,S Lothanol/99:' Chloroform chromatographiert.
Das dabei erhaltene Produkt v/ird aus wenig Äthylacetat kristallisiert, <?&bei erhalt raan 1,39 g
8~Chlor-1 -(o( -chloräthyl)-.6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"i »4,7-benzodiazepin
vom ?. 153,5-156,50C.
Anal. Ber. für C^^^\^^2^V
C: 60,52; ti: 3,95; Cl: 19,65; Ni 15,68;
Gef.:. C: 60,34; H: 4,o7; Cl: 19,81; N: 15,65.
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Beispiel 5 . - ..'·.*'
8-Pluor-1-t1ibrot3raethyl-6-<o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloyf4,3-a7-
~~ ,^benzodiazepine
Nach der Vorschrift von. Beispiel 2 v/ird 7-Fluor-5-(o-chlor«
phenyl)-3il-1,4-ben7,odia2;eT)in-2-yl-hydra2in mit ?*· 7)ibromacetylchlorid
und nach 1 1/2 Stunden mit llatriunaceta,t umgesetzt,
dann wird das Gemisch am Rückfluß gekocht, wobei man
die Titelverbindunr erhält.. ' . *
7,8-Dicyan-1-((y-chloräth3'-l)-6-(o-brorap1iienyl)-4H-8-triazolo-,4,7benHodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 v/ird 6,7-^icyan-5-(obronphenyl)-3H-1,4-ben?.odiazepin-2-yl-hydra?in
mit O^-Ohlorpropionylchlorid
und nach 11/2 Stunden mit Natriumacetat
uragesetst und dann am EückflufS gekocht, v.'obei man die Titelverbindunrr
erhält.
8-Chlor-1-chlormethyl-6-(o-c"nlorp>ienyl)-4H-s-triazolo/~4,3
,£7bensodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 vird 7-Chlor-5-(o-chlor
phenyl)-3H-1,4-ben;.odiaf;epin-2-yl-hyörazin mit Ghloracetyl
bromid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat umgesetzt, dann wird das Gemisch an Rückfluß gekocht, wobei man die
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Titelverbindung erhält.
8, lo-Oi
Nach dor- Vorschrift von Beispiel 1 wird 7,9-">irwethyl-5-(pmethylthiophenyl)-3rl-1
^-benFodiazepin-Z-yl-hydrazin
mit Fluoracetylbroinid und nach 1 1/2 Stunden mit Natriumacetat
umgesetzt, dann wird das Gemisch am Rückfluß gekocht, wobei
man die 'i'itelverbindung erhält.
8-Chlor-1-(ot-iluoräthyl)-6-(2lb-c<ifluorphenyl)-4H-s
,47t>enzodiazepin.
Hach der Vorschrift von Beispiel 1 wird Τ-difl\iorp"t->enyl)-5H-1,4-benzoäiazepin-2-,yl-hydrazin
ra Fluorpropionylchlorid und nach 1 1/2 Stunden mit Matriumacetat
unbesetzt, dann wird das Gemisch am Rückfluß gekocht,
wobei man die Tite!verbindung erhelt.
&-i!itro-1-bromir.ebhyl-6-(o-chlorpher)yl)-4H-s-triazolojr"4.,3-a7
Wach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 7-Nitro-5-(o-chlor-
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phenyl)-3H-1»4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin mit Bromacetyl-*
broraid und nach 1 1/2 stunden mit Natriumacetat umgesetzt, ■
dann wird das Gemisch am Rückfluß gekocht, wobei man die
Tltelverbinäung erhält.
1-.T)ichlormethyl-7-trif !norme thyl-9-propy ls.ulfonyl-6-( p-
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 6-TrifluorraethyI-8-propylGulfonyl-5-(p-äthoxyphervy-l)-2H-1
, 4-ben?.odi?7iepin-?-ylhyd:cazin
mit Dichloracetylchlorid und nach 11/2 Stunden
reit NatriuiB'icetat un^esetft, dann vdrd das Gemisch am Rückfluß
gekocht, v/obei ι>ι?·η die Vitelverbindun^· erhält.
Beippiel 12
acetonitril.
Zu einer Lösung von o,1o8 g (o,oo22 ]>ol) Fatriuncyanid in
2,4 ml trockenen Dimethylsulfoxyds werden unter Rühren in
Stickstoffatmosphäre o,686 g (o,oo2 I«,ol) 8-Chlor-i-chlornethyl·
6-phenyl-4H-R-tri?.i',olo/^"4,5-a7/"i 14_7henzodiazepin in einem
bei 84°C gehaltenen Bad zugegeben, l-.an erhält sofort eine
rote lÖBuncr. Nach 28 Minuten wirn das .Genisch abgekühlt und
in Wasser gegossen, dan Rohprodukt wird mit Chloroform extrahiert.
Die Extrakte v/erden irit gesättigter Fatriumchlorid-
209846/1208
lösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
unö eingeengt, vobei man einen rtückstand erhält, der aus
Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen (Entfärben der lÖBung. mit "
Aktivkohle (Darco) ) umkristallisiert wird und dabei 0,214 g
8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triaKolo/~4,3-a7Z~1, 4_7benzodiazepinacetonitril
vom F. 199,5-2oo,5°C ergibt. Die analysenreinen ,
Probe schmolz bei 1960C.
knal. Ber. für G18H125
• C: 64,77; H: 3,63; Cl: 1o,62; N: 2o,98j
: Gef.:C: 64,52; H: 3,86; Cl: 1o,51j.N: 2o,95.
In gleicher V/eise kann man Ι-s-triazolo/~4,3-a7/"i,4j7ben2iodiazepin
mit Kaliumcyanid in Dimethylsulfoxyd kondensieren, wobei man das e-Chlor-ö-phenyl-4H^8-triazolo/~4,3-a7/~1,47benzodiazepin--1-acetonitril
erhält.
8-Chlor-1-aiäthylaminoinethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7··
343 mg (o,oo1 Mol) e-Chlor-i-chlorme.thyl-ö-phenyl-^H-e-tri- .
aeolo/"4,3-a7/~1,4j7benzodiazepin wurden zu einer Lösung .
von 1 ml Biäthylamin in 5 ml trockenen Dimethylfornamids
zubegeben und das Gemisch \.oirde bei naumtemperatur unter
Stickstoff 4 1/2 Stunden gerührt. Dann werden 5o mg Natrium-.^
jodid zugesetzt und das G-emisch wird bei Raumtemperatur
noch 17 1/2 Stunden gerührt und dann 6 Stunden auf 11o-111oCr
erhitzt. Dann wird das P.eaktionsgemlsch in Eiswasser gegoenen
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nit Vaeetr'--"iv
gev;aschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Riiokstand wird aus Äthylncetat/
209846/1208
22208Ϊ2
Skellysolve B-Hexanen kristallisiert, wobei man o,277 g
8-Chlor-1-diäthylaminomet}iyl-6-phenyl-4H-8-triazolo/~4»3-a7-/"~1,4„7benzodiazepin
vom F. 128,5-151,50C erhält. Die analyeenreine
Probe schmolz bei 131,5 bis 132,50C. :
Anal. Ber. für C21H22c
C: 66,39; H: 5,84; Cl: 9,33; S: 18,44; Gef.i C: 66,2o; H: 6,o6; Cl: 9,29; Ni 18,55.
Nach eier .Vorschrift von Beispiel 13 erhalt man ferner die
Verbindungen 8-Chlor-1-dimethylamine- oder -dipropylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazoloiT*4,3-a7Z""i
,4_7banzodiazepin , indem man Dimethylamin oder Dipropylamin mit 8-Chlor-1-chlormeth2»-l-6-phenyl-4H-s-triazolojr"4,3-a7/"i,
4_7benzodiaeepin
umsetzt.
8-Chlor-1-äthylthio-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7jf"i,4j7-benzodiazepin,
i-ine lösung von 8-Chlor-1-chlormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-/"4,3-a7^f"i,4j7benzodiazepin
in Tetrahydrofuran wurde auf 5o°C erv/ärmt und mit ]'thylinercaptan in Dioxan und Natriumhydroxyd
in ethanol versetzt. )>ann wurde 4 Stunden lang
weiter erwärmt, anschließend wurde das Gemisch abgekühlt, in Wasser gegop.oen und riit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformextrakte wurden über wassenreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde aus -'-tlvlacetat/SVrellysolve B-Hexanen kristallisiert und
umkristallisiert, v^obei man das S-Chlor-i-äthylthio-o-phenyl-4H-8-triazoloi/~4,3-a7/"~1,47benzooiazepin
erhielt.
209846/1208
Eelspiel 15
8-Trifluormethyl-1-propylthio-6-(o-chlorphenyl)-4-H-e-triazolo·
,47benzodiazepin. ' · ?"
Nach der Vorschrift von Beispiel 14 wurde eine Losung von
8-r?rifluorrnethyl-1-chlorinet>iyl-6-(o-chlorp>ienyl)-4H-8-tri«izoloc/~4,3-2,7Z"i»4.7b
en ζodiazerdn mit Propylmercaptan
und Natrlurnhyöroxyd erv/ärmt, wobei man die Tit elver bindung
erhielt. ■ "
Die neuen Verbindungen der Formel II und die Verbindungen der
Formeln III, IV und V können mit ausgewählten Säuren, b.B.
Salzsäure, Brom/anserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Cyclohexan-Gulfamineäure,
Toluoloulfonsäure und anderen Säuren umgesetzt
v/erden unter Bildung pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze.
Diese Umsetzung erfolpt unter konventionellen Beclincunr/en, in Lösungen wie Äther, Oioxan, Tetrahydrofuran
oder dgl. bei jlaumtemperatur. Der resultierende Salzniederschlag
wird abfiltriert. Die Salze können anstelle der
freien Base für die oben beschriebenen pharmazeutischen Zwecke ebenfalls verwendet werden.
209846/1208
Claims (7)
- - 2ο -Patentansprüche:Xi) In 1-Stellung substituiertes ö-Phenyl-^H-s-triazolo-[4,3-a]ti,4 3-benzodiazepin der allgemeinen Formel IIIIin der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, X ein Fluor-, Brom- oder Chloratom, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rp, R,, Rj, und Rr Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste, bei denen· die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, und dessen pharmazeutisch verträgliche SäureadditionsalEe.
- 2.) 8-Chlor-l-(chlormethyl)-6-phenyl-MH-s-triazolo Ik,3-a > Cl,4 3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2, R, und R(- der Formel Wasserstoff atome, R1. einR.2098 4 6/1208in 8-Stellung befindliches Chloratom und X ein Chloratom bedeuten.
- 3.) 8-Chlor-l-(brommethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a 3-Il,4 3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, wobei R , R., R_, R, und R,- der Formel Wasserstoff atome, X ein Bromatom und PU ein in 8-Stellung befindliches Chloratom bedeuten.
- 4.) 8-Chlor-l-(dichlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a> [1,4 3-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, wobei Xein in 8-Stellung befind-Wasserstoffatomeund RQ der Formel Chloratome,
liches Chloratom und R1, R
bedeuten.R, und - 5.) 8-Chlor-l-(ei-chloräthyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a> [1,4 J-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, wobei X der Formel ein Chloratom, R einen Methylrest, R1^ ein in 8-Stellung befindliches Chloratom und R1, R Wasserstoffatome bedeuten.R, und
- 6.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIII209846/1208.^220612in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, X ein Brom- oder Chloratom, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und R2 » R-* j R^ und R,-Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitnr, Cyano-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste, bei denen die Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin der Formel INH-NH,R-in derR^ und R die vorstenend genannten Bedeutungen aufweisen, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Acylhalogenid der FormelX-C C-X1in der RQ und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben und X! ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, behandelt.209 8-4 6/1208
- 7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 7-Chlor-5-phenyl~3H-l,ifbenzodiazepin-2-ylhydrazin und als Base Natriumacetat verwendet.FürThe Upjohn/CompanyDr. H. J. Wolff(Rechtsanwalt)209846/ 1203
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/138,288 US4141902A (en) | 1971-04-28 | 1971-04-28 | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2220612A1 true DE2220612A1 (de) | 1972-11-09 |
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ID=22481351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722220612 Withdrawn DE2220612A1 (de) | 1971-04-28 | 1972-04-27 | Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (10)
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1972
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Also Published As
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| ZA722260B (en) | 1973-02-28 |
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