DE2439209A1 - Neue 6-phenyl-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3,4 eckige klammer zu benzotriazepine - Google Patents

Neue 6-phenyl-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3,4 eckige klammer zu benzotriazepine

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DE2439209A1
DE2439209A1 DE2439209A DE2439209A DE2439209A1 DE 2439209 A1 DE2439209 A1 DE 2439209A1 DE 2439209 A DE2439209 A DE 2439209A DE 2439209 A DE2439209 A DE 2439209A DE 2439209 A1 DE2439209 A1 DE 2439209A1
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Description

»ECMTSANWAITE
DR. JUR. DlPL-CHcM. WALTER BEIk ALFRED ΗϋΐΡΓΓΝί:? DR- JIiR. 0!-!..-CHrV, H.-J. WOUJ DR. iü'k. liA.tj ;;.-;«. 8tiL
611 FBANtIF(JRT AM MAlN-UOClISf
Unsere Nr. 19 408
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue 6-Phenyl-s-triazoloj4»3-a|
[Ί LJ
1,3»4! benzo triazepine.
U. Aug. 1974
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
R.
Λ —Rl
in
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen
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oder Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest gemäß vorstehender Definition und H2, R,, R. und Rc Wasserstoff, Alkylreste gemäß vorstehender Definition, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe oder einen Alkylmercaptorest mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellen, die hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formal
worin X Chlor oder Brom bezeichnet und R,
·*» Rj und R,- die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit wasserfreiem Hydrazin oder einem Hydrazin-Mineralsäuresalz und einer Base behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel IIIA, die der Formel III entspricht, wobei R1 Wasserstoff ist. Durch Alkylierung von IIIA (R-. * Wasserstoff) nach konventionellen Verfahren erhält man die 4-N-Alkylderivate. Die Verbindungen der Formel II werden aus nicht-halogenierten Verbindungen I mit N-halogenierten Säureamiden hergestellt.
Die neuen 6~Phenyl~8-triazolo 14» 3—ä|fi »3»4J benzo triazepine und das Verfahren zu ihrer Herstellung lassen sich wie folgt darstellen:
R1
5098 1 Q/ 1 1 1 1
Il
MlA
In den obigen Formeln bezeichnet R1 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Rpf R-*» Ri und R5 bedeuten Wasserstoff, einen Alkylrest gemäß vorstehender Definition, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe oder einen Alkylmereaptorest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und X Chlor oder Brom.
Wird eine Verbindung der Formel III angestrebt, worin R.. ein Alkylrest ist, so wird obige Verbindung IIIA mit einer Base und einem Alkylhalogenid, zum Beispiel Natriumhydrid als Base und
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Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylfcromid oder-iodid behandelt· Bei Verbindungen, bei welchen R Wasserstoff bedeutet, wird ein besonderes Verfahren benötigt, wie die Präparate zeigen.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen die Formel
IHB
worin R0 1 und R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Rj* Wasserstoff, die Nitrogruppe, Chlor, Brom oder Fluor und
stellen.
und R5 1 Wasserstoff, Chlor oder Fluor darDie am meisten bevorzugtenVerbindungen besitzen die Formel
IMC
worin R0 11 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Ro·· und R *· Wasserstoff oder Chlor bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III, die die Verbindung der Formeln IIIA, IHB und IHC umfaßt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel I mit einem N-^halogenierten Säureamid, zum Beispiel N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid oder dergleichen unter Bildung der Verbindung II behandelt» und die Verbindung der Formel II mit wasserfreiem Hydrazin oder dessen Mineralsäüresalz und einer Base in einem niederen Alkenol, zum Beispiel Äthanol, bei 70-120° C so lang behandelt, daß man die Verbindung IIIA erhält. Die Verbindung IIIA kann als solche verwendet oder in konventioneller Weise alkyliert werden, zum Beispiel mit Alkalimetallhydrid oder-alk©xiä und eiaem Alkylhalogenid bei 25-100° C,
Beispiele für aiedere Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen sind der Methyl™9 Äthyl~s Propyl» uad Xsopropylrest.
Die Kohlenstoffkette eines Alkylmereaptorests mit 1-3 Kohlenstoffatomen wird als niederes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Die neuen Verbindungen der Formel III (einschließlich der Formeln IIIA, IIIB und IIIC) und deren Säureadditionssalze besitzen sedierende, Tranquil^jLzer-und muskelentspannende Wirkung bei Säugetieren und Vögeln*.
Die erfindungsgemäß vorgesehenen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate, Phosphate 9 Gyclohexansulfamate, Metbjrasulfonatejund dergleichens, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit der stöshiometrisch berechneten Menge der betreffenden pharmakologisch zulässiges Säure erhalten werden.
Die sedierende Wirkung von 8-Chlor-»1~methyl-6-phenyl-4H-e— triazole-H-»3-4 M t3»4J benzotriazepin wird durch folgende Tests an Mäusen demonstriert:
Kamintest: Med. Exp. £* 14i> (1961) s Die wirksame intraperitoneale Dosis für 50 # der Mäuse (^D50) beträgt 1,0 mg/kg. Der Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb 30 Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 50 fo der Mäuse nicht·
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Aus Petri-Schalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm,
teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehand elte Mäuse in kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine Maus mehr als 3 Minuten in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranquilislerung vor. Die JäDcQ *s^ diejenige Dosis der Testverbindung, bei welcher 50 ia der Mäuse in der Schale verbleiben. Die EDr0 (intraperitoaeale Verabreichung) beträgt in diesem Test 1,6 mg/kg.
agest % Unbehandelte Mäuse verlassen daa Podest innerhalb
weniger als einer Minute und klettern auf den Boden dee Mäusekäfigs surüek. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als eine Minute auf dem Podest. Die EB1-Q (intraperifconeaie Verabreichung) betrug 3,1 mg/kg,
Nikotin-Antagoniamua s In einer 6er«-Gruppe wird Mäusen die Testverbiadung (8~CMor-1~methyl-6-phenyl~4H-s-triazolor4t3-^Ji»3,4^ ben&otriazepin) injiziert. 30 Minuten später wird, diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat in einer Menge von.2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimuli e rung, das heißt (1) aufeinanderfolgende Krämpfe, gefolgt von (2)tonischen Extensor-Anfällen, gefolgt von (3) dem Tod. Durch eine intraperitoneale Dosis von 0,07 mg/kg Testverbindung werden 50 % der Mäuse gegen .(3) geschützt (ED,-q).
Pur die erfindungsgemäßen Verbindungen vorgesehene pharmazeutische Zubereitungsformen sind Formulierungen zur oralen, pareateralen und rektalen Verwendung» zum Beispiel Tabletten, Pulverpäekohen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionent sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Als Träger oder Beschichtungsmassen können geeignete Trägermassen und Verdünnungsmittel wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, MethylcelluJLose und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können Wasser und Öle, zum Beispiel Kokosnußül» Sesamöi, Safranöi, Baumwollsamenöl, und Erdnußöl verwendet werden* ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Geschmacksatoffe Bugesetst werden.
Für Säugetiere und Vogel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl^ Getreidemehl und dergleichen zubereitet werden.
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Als Tranquileiser werden die Verbindungen der Formel III in Mengen von 0,05 - 5,0 mg/kg, vorzugsweise von 0,1-2,5 mg/kg, in oralen oder injizierbaren Präparaten der vorstehend beschriebenen Art verabreicht zwecks Erleichterung von Spannungf-und Angstzuständen bei Säugetieren oder Vögeln, wie sie zum Beispiel bei einer Verfrachtung auftreten· Bei größeren Säugetieren (5 kg oder mehr) werden die niedrigeren Dosisbereiche bevorzugt.
Auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, zum Beispiel die Additionssalze mit Fluorkieselsäure, die als Mottenschutzmittel brauchbar sind, oder die Trichloracetate, die als Herbicide gegen Johnson-Gras (Sorghum halepensej, Bermuda-Gras (Cynodon dactylon), gelben und grünen Fuchsschwanz und Quecken verwendet werden können.
Die substituierten oder unsubstituierten Ausgangsverbindungen der Formel I sind in der US-PS 3 709 898 und der BE-PS 787 731 beschrieben. Weitere Ausgangsmaterialien der Formel I werden in den folgenden Präparaten synthetisiert.
Bei der Duchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine· Verbindung der Formel I mit einem N-Halogen-säureamid in einem inerten Lösungsmittel bei 60-80° C 1-6 Stunden halogeniert. Die bevorzugten Haxogenierungsmittel sind F-Bromacetamid und N-Bromeuccinimid und die analogen Chlorverbindungen. Das inerte Lösungsmittel kann aus Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen bestehen. Die bevorzugte Temperatur ist die Rückflußtemperatür des Reaktionsgemische· Die so erhaltene Verbindung II wird nach konventionellen Methoden isoliert und gereinigt. Dann erhitzt man die Verbindung II und wasserfreies Hydrazin oder ein Hydrazin-Uineralsäuresals und eine Base in einem wasserfreiem Alkenol mit 2-4 Kohlenstoffatomen auf 70-120° C. Als Hydrazin-Mineralsäuresalz verwendet man gewöhnlich Hydrazinhydrochlorid oder Hydrazinsulfat, und die Base besteht gewöhnlich aus Natriumacetat. Als niederes Alkenol verwendet man Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Ynje^Butanol und dergleichen. Die Reaktionszeit beträgt 24-168 Stunden, als Temperatur wählt man vorzugsweise die Rückflußtemperatur des Ge-
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mischs. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch mit einer Base, zum Beispiel mit Natrium- oder kaliumcarbonat oder- bicarbonat neutralisiert. Das Produkt der Formel IIIA wird auf konventionelle Weise isoliert, zum Beispiel durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisation, Sublimation und dergleichen.
Die Alkylderivate der Verbindungen IHa können erhalten werden, indem man die Verbindung IIIA, in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst, mit einer Base und dann mit einen Alkylchlorid,-bromid oder- iodid behandelt. Die bevorzugten Lösungsmittel sind die Ν,Ν-Dialkylalkancarbonsäureamide, zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylformamid und dergleichen. Als Base verwendet man vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydrid,-methoxid oder- äthoxid. Die Umsetzung zwischen Verbindung IIIA und der Base erfolgt zwischen 20 und 10ü° C während 15-60 Minuten. Dann wird das jeweilige Alkylierungsmittel, zum Beispiel das Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylbromid oder-iodid in situ zugegeben und das Gemisch wird 1-18 Stunden bei 25-100° C reagieren gelassen. Die Produkte werden nach konventionellen Methoden isoliert und gereinigt, zum Beispiel durch Extraktion, Chromatographieren und Kristallisieren.
Präparat1 2-Amino-5-chlorbenzophenon-hydrazon
Ein Gemisch aus 27,2 g (0,117 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon .in 170 ml Diäthylenglycol und 23 ml 99 #igem Hydrazinhydrat wird insgesamt 7 Stunden am Bückfluß gekocht. Dann wird die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der resultierende hellgrüne Feststoff wird mit 400 ml V/asser vermischt und in Benzol extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die Benaolschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstands aus Äther/ Hexan erhält man 13*5 g (46,8 <$>) flockiger Nadeln aus 2-Amino-5-chlorbenzophenon-hydrazon vom F. 133-133,5° C. Anal. Ber. für C15H12
C: 63,55; H: 4,93; N: 17,11; Cl: 14,43. Gef.:C: 63,58; H: 4,95; N: 17,32; Cl: 14,39. Eine zweite Fraktion (6,0 g, 21 #) Nadeln besatf einen Schmelzpunkt von 132-134° C.
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Präparat 2 2~Amino~2l,5-dichlorbenzoplienon-hydrazon
Nach der Vorschrift von Präparat 1 wird 2--^1110-2',5 benzophenon mit Hydrazinhydrat in Diäthylenglycol am Rückfluß gekocht, wobei man das 2~Amino-2f,5-dicbJ.orbenzophenonhydrazon erhält.
Präparat 3 2-Amino-5~chlor-2'6'-difluorbenzophenowöydrazon
Nach der Vorschrift von Präparat 1 wird 2-Amino~5-chlor-2f,6·- difluorbenzophenon mit Hydrazinhydrat in Diäthylenglycol am Rückfluß gekocht, wobei man das 2-Amino-5-chlor-2l,β'-difluorbenzophenonhydrazon erhält.
Präparat 4 2-Amino-2'-chlor-5-nitrobenzophenon^ydrazon
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 2-Amino-2'-chlor-5-nitrobenzophenon mit Hydrazinhydrat in Diäthylenglycol am Rückfluß gekocht, wobei man die 'J-'itelverbindung erhält.
Präparat 5, 2-Aminobenzophenonjhydrazon
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 2-Aminobenzophenon mit Hydrazinhydrat in Diäthylenglycol am Rückfluß gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 6 2-Benzyl-4-chloranilin
16,1 g (245 Millimol) Kaliumhydroxid-Pellets werden vermählen und in 85 ml am Rückfluß siedendem Diäthylenglycol gelöst· Flüchtige Stoffe werden abdestilliert, bis die Temperatur der Flüssigkeit 200° C erreicht. Dann wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 13»5 g (54f6 Millimol) 2-Amino-5-chlorbenzophenonhydrazon versetzt, während man die sirupöse Flüssigkeit gelinde erwärmt. Bei 100° C ist sämtliches Hydrazon gelöst. Die Temperatur wird dann 4b Minuten bei 120-150° C gehalten, bis die Gasentwicklung aufhört. Nach einer Gesamterhitzungszeit von 1,5 Stunden· wird die Lösung abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem orangefarbenen Öl eingeengt. Die Destillation ergibt 9|9 g 2-Benzyl-4-chloranilin (89,2 $) in Form eines gelben Öls vom Siedepunkt 125-140° C (0,1 mm Hg).
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Anal. Ber. für C15H12
C: 71,72; H: 5,56; N: 6,44; Cl: 16,28; Gef.:C: 71,55; H: 5,51; N: 6,58; Cl: 16,16.
Präparat 7 4-Chlor-o4«(o-chlorphenyl)-o-toluidin
Ein Gemisch aus 187,5 g (0,702 Mol) 2-Amino-2*,5-dichlorbenzophenon in 1020 ml Diäthylenglycol und 158 ml (2,76 Mol) 99 folgern Hydrazinhydrat wird 41 Stunden am Rückfluß gekocht, daß heißt solange, bis das Dünnschicht en . ^ramm (Silicagel G, Eluierung »it 40 $> Äther/Hexan) die Abwesenheit von Ausgangsmaterial anzeigt· Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf etwa 60° C abgekühlt und mit 241»5 g (4,30 Mol) gemahlenem Kaliumhydroxid (85 # versetzt. Die Reaktionstemperatur steigt auf 100° C und das Reak tionsgemisch wird solange auf 140-150° C erhitzt, bis die Gasent wicklung aufhört. Auf diese Weise wird 6 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, indem man es abkühlt, in 3,0 1 eiskalte 5 #ige wässrige Natriumhydroxidlösung eingießt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und 2 Tage stehengelassen. Ein Nebenprodukt fällt aus, das abfiltriert und mit zusätzlichem Benzol gewaschen wird. Die Benaol-Waschlösungen und Benzolschichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten öl eingeengt, welches bei 0,15 mm Hg bei 140-148° C destilliert wird und 140,0 g (71 #) einer gelben Flüssigkeit liefert. Das öl kristallisiert und ergibt das 4~Chlor-o£-(o-chlorphenyl)-o-toluidin in Form brauner Tafeln vom F. 64,3-65,0° C. Anal. Ber. für C15H11Cl2Ns
C: 61,92; H: 4,40; N: 5,56; Cl: 28,12; Gef.:C: 62,00; H: 4,46; N: 5,61; CIi 28,22.
Präparat 8 4-Chlor-J)C-(2,6-difluorphenyl)-o-toluidin
Nach der Vorschrift von Präparat 6 wird 2-Amino-5-chlor~2f,6·- difluorbenzophenonhydrazon mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglycol auf 120-150° C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
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Präparat 9 2-{o-Chlorbenzyl)~4-nitroanilin
Nach der Vorschrift von Präparat 6 wird 2~Amino-2'-chlor-5-nitrobenzophenonhydrazon. mit Kaliumhydroxid in Diäthylengiycol auf 120-150° C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 10 2-Benzylanilin
Nach der Vorschrift von Präparat 6 wird 2-Aminobenzophenon-hydrazon mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglycoi auf 120-150° C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 11 1-Acetyl~2-[N-( 4-chlor-oi-phenyl-o-tolyl)-formimidoyi hydrazin
Ein Gemisch aus 3,37. g (15,5 Millimol) 2-Benzyl~4-chloranilin, 5,52 g (37,3 Millimol) Triäthylorthoformiat und einer fcatalytischen Menge des Ausgangsamin-hydrochlorids (1 Millimol) wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht, um Äthanol abzudestillieren. Sie orangefarbene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dieses rohe Öl wird dann in 25 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 2,35 g (32,0 Millimol) Acethydrazid versetzt. Nach 1/2 stündigem Rühren der Lösung fällt ein weißer Niederschlag aus. Es wird noch 2,5 Stunden gerührt, dann wird der Feststoff in Äthylacetat gelöst und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 2,95 g 1~Acetyl-2-|_N-(4-cbJ.orK>6-phenyl-o-tolyl)fo:nnimidoyJ hydrazin in Form feiner weißer Nadeln vom F. 170,5-173° C erhält. Die Analysenprobe schmilzt bei 174-175° C. Anal. Ber. für C16H16ClN3O:
C: 63,68; H: 5,35; N: 13,93; Cl: 11,74· Gef.: Ci 63,81; H: 5,22; N: 13,94; Cl: 11,57.
Eine zweite Fraktion (0,8 g, 17 $>) weist einen Schmelzpunkt von 157-160° C auf.
Präparat 12 1 -Propionyl-2-l N-(4-chlor-<x-phenyl-otolyl)formimidoylj hydrazin
Ein Gemisch aus 10,12 g (46,5 Millimol) 2-Benzyl-4-chloranilin und 16,57 g (101,9 Millimol) Triäthylorthoformiat wird in einem 50 ml-Rundkolben am Rückfluß gekocht, um das Äthanol abzudestil-
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ι ·
lierenc Nach 2-4 sttindigem Erhitzen wird die Flüssigkeit im Kolben auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das resultierende Reaktionsgemisch wird in 100 ml absoluten Äthanols gelöst· Zu dieser Lösung werden 8,45 g (96 Millimol) Propionylhydrazid zugegeben· Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der gebildete Peststoff abfiltriert und aus Tetrahydrofuran-hexan kristallisiert, wobei man das 1-Propionyl-2~|N-(4-chlor-a~phenyl~o-tolyl)formimidoylj «hydrazin erhält.
Präparat 13 1-Acetyl-2-f"N-[4-chlor-«-(o-chlorphenyl)-o-tolyll f ormimidoylj hydrazin»
Ein Gemisch aus 37»8 g (0,150 Mol) 4~Chlor-<X-(o-chlorphenyl)~ o-tolidin und 57,0 g (0,385 Mol) Triäthylorthoformiat wird 3,5 Stunden am Rückfluß gekocht, um das Äthanol abzudestillieren» Das Öl wird auf Raumtemperatur (22-25° C) abgekühlt und in 450 ml kalten absoluten Äthanols gelöst. Dann werden 23,7 g (0,320 Mol) Acethydrazid zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Im Verlauf einer Stunde löst sich sämtliches Acethydrazid und es entsteht ein gelber Niederschlag. Nach beendeter Umsetzung wird der Niederschlag abfiltriert und mit etwa 400 ml absoluten Äthanols und 100 ml Hexas^ewaschen, wobei man 46,83 g (92,6 fo) i-Aeetyl^JV-M-chlor-e^Co-ehlorphenyl)-o-tolylj formimidoylj hydrazin in Form eines weißen Peststoffs vom P. 196,5-19915 C erhält. Die analysenreine Probe schmilzt bei 213-2H0 C.
Anal. Ber. für C^H^ClgN^O:
Cs 57,15; Hs 4,50; N: 12,50; CIs 21,09. Gef.s Cs 57,06; Hs 4,41; Ns 12,26; CIs 21,31·
Präparat 14 1 -Propionyl~2-[N- ( 4-chlor-cC- ( 2,6-difluorphenyl)-o-tolyl!formimidoylj hydrazin
Nach der Vorschrift von Präparat 11 wird ein Gemisch aus 4-Chlor~0l-(2,6-difluorphenyl)-o-toluidin und Triäthylorthoformiat am Rückfluß gekocht und dann nach 5 Stunden bei Raumtemperatur mit Propionsäurehydrazid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
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Präparat 15 i-Cyelopropylcarbonyl-2-I NHiX-(o-chlorphenyl)-4-nitro-o-tolylJformimidoyi hydrazin.
Nach der Vorschrift von .Präparat 11 wird ein Gemisch aus 2-(o-Chlorbenzyl)~4-nitroanilin und Triäthylorthoformiat am Rückfluß gekocht und dann, nach 5 Stunden, bei Raumtemperatur mit Gyclopropylcarbonylhydrazid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 16 i-Cyclohexylcarbonyl-2-jN-(« ~phenyl-otolyl)formimidoylj hydrazin.
Nach der Vorschrift von Präparat 11 wird ein Gemisch aus 2-Benzylanilin und Triäthylorthoformiat am Rückfluß gekocht und dann, nach 5 Stunden, bei Raumtemperatur mit Cyclohexylcarbonylhydrazid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 17 i-Cycloheptylcarbonyr-2-l N-p-(o-chlorphenyl)-
Ί "Ί 4-nitro-o-tolylJ fοnnimidoyl! hydrazin.
Nach der Vorschrift von Präparat 11 werden 2-(o-uhlorbenzyl)-4-nitroanilin und Triäthylorthoformiat am Rückfluß gekocht und dann,nach 5 Stunden, bei Raumtemperatur mit Cycloheptylcarbonylhydrazid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält·
Präparat 18 4-[4-Chlor-«*-phenyl-o-tolyl]-3-methyl-4H-1,2,4-triazol.
In_einen 1-Liter-Kolben werden 28,4 g (94,2 Millimol) 1-Acetyl-2-In-J 4-chlor-«-phenyl-o-tolyIjformimidoyl1 -hydrazin und 400 ml Diglyme eingefüllt« Das Gemisch wird am Rückfluß gekocht und bei 120° C war das gesamte feste Ausgangsmaterial gelöst. Sodann erfolgte Zusatz von 20 ml Pyridin und die Lösung wurde über Nacht (20 Stunden) am Rückfluß gekocht. Etwa 200 ml Pyridin, Wasser und Diglyme wurden bei vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende kalte Reaktionslosung wurde mit 1500 ml Hexan versetzt. Beim Reiben im Eisbad wurden 20,8 g (78 #) 4-r4-Chlor-«-phenyl-o-tolyll-3-methyl-4H-1,2,4-triazol vom
ο "
Ϊ1. 135-139 C erhalten. Die analysenreine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Athylacetat/Hexan gewonnen, sie schmolz bei 142° Co -
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Anal. Ber. für C1 ,-H1 .ClN,:
——— id 14 5
C: 67,72; H: 4,97; N: 14,81; Cl: 12,50. Gef.: C: 67,99; H: 4*98; N: 14,99; Cl: 12,61.
Präparat 19 4~[4-Chlor-c(-phenyl-o-tolyi] ~3-äthyl-4H-1,2,4-triazol.
In einen 200 ml-Rundkolben wurden 1-Propionyl-2-rN-(4-chior-o(-phenyl-o-tolyl}fοrmimidoylj hydrazin und 60 ml Diglyme eingefüllte Das Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht, dann ließ man die Lösung sich über Nacht abkühlen. Die Flüssigkeit wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat/Natriumsulfat getrocknet und. filtriert, das Filtrat wurde mit Hexan/Hersetzt und die Lösung wurde nach Anreiben in den Kühlschrank gestellt, um die Kristallisation einzuleiten. Die so gebildete Titelverbindung wurde abfiltriert.
Präparat 20 4~J4-Chlor-«~(o-chlorphenyl)~o-tolylJ-3-methyl-4H-1,2,4-triazol.
33,62 g (0,100 Mol) 1~Acetyl-2-[N-[4-chlor-«-(o-chlorphenyl)-otolylj-formimidoylj hydrazin wurden in 400 ml Diglyme 28 Stunden erhitzt, worauf kein Ausgangsmaterial vorhanden war. Diglyme, Pyridin und Wasser wurden im Vakuum entfernt, wobei ein brauner fester Rückstand erhalten wurde, welcher beim Stehen kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Ä'thylacetat wurde das 4-[4-Chlor-cc-(o-chlorphenyl)-o-tolylj-3-methyl-4H-1,2,4-triazol in 2 Fraktionen erhalten: 17,3 g (55 Jt) und 3,9 g (11,5 %)· Der Schmelzpunkt betrug 159,5-161° C.
Anal. Ber. für C16H13Cl2N3O:
C: 60,39; Hs 4,12; N: 13,21; Cl: 22,28. Gef.: C: 60,13; H: 4,02; Ns 13,34; Cl: 22,52.
Präparat 21 4-f4-Chlor-o(~(2,6-difluorphenyl)-o-tolyl] 3-äthyl-4H-1,2,4-triazol.
Nach der Vorschrift von Präparat 18 wird T-Propionyl-2-[N-£4-chlor-<*-(2,6-difluorphenyl)-o-tolylJ f ormimidoylj -hydrazin mit Diglyme und Pyridin erhitzt, wobei man *die Titelverbindung erhält .
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Präparat 22 4~rct-(o-Chlorphenyl)-4-nitro-o-tolylj-3-cyelopropyl~4H-1,2,4-triazol.
Nach der Vorschrift von Präparat 18 wird I-Cydopropylcarbonyl-2~rN-[i*~(o~chlorphenyl)~4-nitro~o-tolyljformimidoylj hydrazin mit Diglyme und Pyridin erhitzts wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 23 4(«x -Phenyl~©-tolyl}«3-cyclohexyl-4H~1,2,4-triazol·
Nach der Vorschrift von Präparat 18 wird 1-Gyclonexyl-carbonyl-2-TN-(a-phenyl"O~tolyl)f ormimidoylj hydrazin mit Diglyme und Pyri din erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält·
Präparat 24„ 4-p-(o-Chlorphenyl)»4~nitro-o~tolylj-3-cycioheptyl-4H-1 t2s 4-triazol.
lach der Vorschrift von Präparat 18 wird i-Cycloheptyl-carbonyi-2™rN~[e*(o-chlorphenyl)-4-nitro-o-tolylJf ormimidoylj hydrazin mit Diglyme und Pyridin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 25 5~Chlor-2-(3-methyl~4H-1,2,4-triazol-4-y3>benzophenon.
O9. 5 ml Jones-Reagenz werden zu einer Lösung von 0,285 g (1»00 Hillimol) 4~(4-Chior-a-phenyl-o-tolyl)-3-methyl-4H-1,2,4-triazol Iq. 1 ml Eisessig zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden am Rückfluß (Dampfbad) gerührt· Dann werden weitere 0,5 ml Jones-Reagenz zugesetzt und die Lösung wird noch eine Stunde am Rückfluß gekocht· Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml 5 #> 1^IiSsrige Natriumhydroxidlösung gegossen und1 Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer (Rota Vap) eingeengt, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Durch kristallisieren aus Methylacetat/Hexan werden 180 mg (61 ^) 5~Chlor~2-(3-methyl-4H~1,2,4-triazol-4-yl)benzo~ phenon in Form weißer Prismen vom F. 164-166° C gewonnen. Beim Umkristallisieren ändert sich der Schmelzpunkt auf 167*5-169° Cf letzterer Wert ist identisch mit dem Schmelzpunkt einer authentischen Probe.
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Präparat 26 2» ,5-Dichlor-2~(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4~yl)benzophenon.
In einem 10 ml-Kolben werden 315 mg (0,99 Millimol) 4-["4~Chloret-(o-chlorphenyl)-o-tolylj-3-methyl-4H-1,2,4-triazol in. 1,0 ml Essigsäure gelöst und mit 1,0 ml Jones-Reagenz versetzt; Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht und durch Abschrecken in 40 ml 7%igerwässriger Natriumhydroxidlösung und Extraktion mit Chloroform aufgearbeitet. Die organische Schicht wird getrocknet und aus Äthylacetat/Hexan (1:2) kristallisiert, wobei 170 mg 21 t5-Dichlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon in Form von Prismen vom P. 147,5-148,5° C erhalten werden. Anal. Ber. für C16H11ClN25O:
C: 57,84* H: 3,34; N: 12,65; Cl: 21,35. Gef.: C: 57,70; H: 3,21; N: 12,47; Cl: 21,58·
Präparat 27 5~Chlor-2',6'-difluor-2-(3-siethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon·
Nach der Vorschrift von Präparat 25 wird 4-|4-Chlor-c(-(2,6-dlfluorphenyl)-o-tolylJ-3-methy1-4H-1,2,4-triazol mit Jones-Reagenz oxidiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 28 2'-Chlor-5-nitro-2-(3-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
Nach der Vorschrift von Präparat 25 wird 4-{*-(o-Chlorphenyl)-4-nitro-o-tolyll-3-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol mit Jones-Reagenz oxidiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 29 2-(3-Cyclohexyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon·
Nach der Vorschrift von Präparat 25 wird 4-|rt-(Phenyl)-o-tolyl|- 3-cyclohexyl-4H-1,2,4-triazol mit Jones-Reagenz oxidiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 30 2·-Chlor-5-nitro-2-(3-cyclohepty1-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon
Nach der Vorschrift von Präparat 25 wird 4~jrt-(o-Chlorphenyl)-
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4-nitro-o-tolylJ -S-cycloheptyl^H-i ,2",4--triazol mit Jonee-Reagenz oxidiert, wobei man die Ü!itelverbindung erhält·
Präparat 31 5~Chlor-2-(3--äthyl~4H~1,2,4~triazol-4~yl)~ benzophenon.
1,5 ml Jones-Reagenz werden zu einer Lösung von 2,00 Millimol 5-(4-Chlor-flf-phenyl-o-tolyl)-3-äthyl-4H-1,2,4-triazol in 2 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad gelinde am Rückfluß gekocht, und nach 1,5 stündigem Kochen wird die Lösung dunkelgrün. Eine kleine Menge wird entnommen und in i%iger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und d)ünnschichten.Ci .<gtrapch"lsch untersucht. Dann werden weitere 1,5 ml Jones-Reagenz zugesetzt und es wird nochmals 3»5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet, wobei man einen Feststoff und nach Umkristallisieren aus Chloroform die Titelverbindung erhält.
Präparat 32 1-Äthoxyoxalyl-2-|N-(4-chlor-c<-phenyl-o-
•f-
tolyl)formimidoyl hydrazin.
Nach der Vorschrift von Präparat 11 werden 2-Benzyl-4-chloranilin, Triäthylorthoformiat und eine geringe Menge Salzsäure 5 Stunden am Rückfluß gekocht,wobei das bei der Reaktion gebildete Äthanol abdestilliert wird. Dem resultierenden Reaktionsgemisch wird Oxalylhydrazid der Formel
0 0
[C2H^OC-C-NH-NH2J
und Äthanol zugesetzt und das Gemisch wird 1/2 Stunde erhitzt, worauf sich ein Niederschlag bildet· Dieser wird abfiltriert, gewaschen und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man das 1-Äthoxyoxalyl-2-rN-(4-chior-oi-phenyl-o-tolyl)formimidoylJ hy4 drazin erhält.
Präparat 33 4-(4JGhIor-flf-phenyl-o-tolyl) -3-äthoxycarbonyl-4H-1,2,4-triazol.
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Nach der Vorschrift von Präparat 18 wird 1~Äthoxyoxalyl~2~["N-(4-chlor-a-phenyl-o-tolyl)formimidoyl] hydrazin durch Erhitzen mit Diglyme und Pyridin zyklisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 34 5~Chlor-2-[3-carbäthoxy-4H-1,2,4-triazol-4-yl benzophenon.
Nach der Vorschrift von Präparat 25 wird eine Lösung von 4-(4-Chlor-«-phenyl-o-tolyl)-3-äthoxycarbonyl-4H-1,2,4-triazol in Eisessig mit Jones-Beagenz oxidiert, wobei man die i'itelverbindung erhält.
Nach den Vorschriften der vorangehenden Präparate können andere 2-(3-substituiert-4H-1,2,4-l'riazol-4-yl)benzophenoni aus den entsprechenden 2-Aminobenzophenonen hergestellt werden, zum Beispiel die Verbindungen
3·~Pluor-5-brom-2-(3-propyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenonj 2·-Brom-6-fluor-2-(3-cyclobutyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon,
8-Brom-3·-methylthio-2-(3-cycloheptyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) benzophenon,
4'~Fluor-4-propyl~2-(3-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon,
2»,4'-Difluor-4-isopropyl-2-[3-methyl-4H-1,2,4-triazol~4-yl)~ benzophenon,
2,4-Difluor-2-(3-isopropoxyxarbonyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon,
5-Chlor-3'-nitro-2- [3-methyl-4H-1,2,3-triazol-4-ylJ -benzophenon,
5-Brom-2'-fluor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon,
5-Brom-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon, 5-Pluor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon, 5-Chlor-2l-fluor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yljbenzophenon,
5-Methythio-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon und dgl.
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Beispiel 1 5-Chlor-2~(3~brom-S-methyl~4H-1,2,4~triazol~4-yl) benzophenorio
Jüin Gemisch aus 2,9ö g (0,01 MoI) 5~Chlor-2-r3-methyl-4H-1,2,4-triazol~4-yl]benzophenon, 1,96 g (0,011 Mol) N-Bromsuccinimid und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in Stickstoffatmosphäre unter führen 3 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Chloroform behandelt, um den Niederschlag zu lösen· Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol/Äthylacetat kristallisiert, wobei man das 5-Chlor-2-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon in 3 Fraktionen erhält: 0,22 g vom P. 197,5-199Ö C, 0,71 g rom P. 196-197,5° C und 1,11 g vom P. 192-194° C (60 #ige Ausbeute). Die Analysenprobe schmilzt bei 200-201° C.
Anal. Ber. für C16H11BrClN5O:
C: 51,02; H: 2,94; Br: 21,22; Cl: 9,41; N: 11,16»
Gef.: C: 50,23; H: 2,88; Br: 21,29; Cl: 9,48; N: 11,17.
Beispiel 2 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazo3o^4»3-a]-I 1,3, 4I benzotriazepirio
Ein Gemisch aus 1,7 g (0,005 Mol) 5-Chlor-2-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon, 1,95 g (0,015 Mol) Hydrazinsulf at, 2,87 g (0,035 Mol) Natriumacetat und 50 ml absolutem Äthanol wird in Stickstoffatmosphäre unter fcühren 41*5 Stunden am Rückfluß gekochte Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser vermischt, mit Natriumbicarbonat behandelt und mit Chloroform extrahiert» Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 100 g Silicagel mit 2 $> Methanol/98 % Chloroform™8" °graphiert. Die zuerst aus der Säule eluierte Verbindung wird aus Methanol-Äthylacetat kristallisiert, wobei 0,267 g Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden.
Die an :zweiter Stelle eluierte Verbindung wird ebenfalls kristallisiert, wobei man 0,702 g 8~Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s~
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triazolol4»3-ajji,3»4jbenzotriazepin als Solvat erhält. Das Produkt schäumt bei 152-153° C, verfestigt sich bei etwa 160° C wiederum und schmilzt erneut bei etwa 205-216° C. Die Analysenprobe wird durch Sublimieren bei 200° C (0,5-0,1 mil Hg) hergestellt, sie schmilzt bei 241-245° C.
Anal. Ber. für C16H125
C: 02,04; H: 3,91; Cl: 11,44; N: 22,61. Gef.: C: 62,34? H: 3,96; Cl: 11,51; N: 22,68.
Beispiel 3 5-Chlor-2-(3-brom-5-äthyl~4H-1,2,4-triazol-4-yi; benzophenon.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 5-Chlor-2-(3-äthyl-4H-1,2,4-triazol~4-yl)benzophenon mit N-Bromsuccinimid in Tetra- · Chlorkohlenstoff umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 4 8-Chlor-1-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolor4»3-al |_1,3f4J benzotriazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 5-Chlor-2-(3-brom-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon mit Hydrazinsulfat und Kaliumacetat umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 5 2*,5-Dichlor-2-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 21 t5-Dichlor-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon mit N-Bromsucoinimid in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 6 8-Chlor-1~methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s~triazolo J4,3-air1,3»4] benzotriazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 2'5-Dichlor-2-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon mit Hydrazinsulfat und Kaliumacetat umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält .
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Beispiel 7 5-Chlor~2',6l-difluor~2-(3--brom~5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 5-Chlor-2',e'-difluor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-triazol~4-yl)benzophenon mit N-Bromacetamid in Chloroform umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 8 8~Chlor-1-methyl-6-(2· ,6» ,.-difluorphenyl)-4H-s-triazolof4»3-a| Γ1,3,4*| benzotriazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 5-Chlor-2',6f-difluor-2-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon mit Hydrazinsulfat und Kaliumacetat umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 9 2'-Chlor-5-nitro-2-|3-brom-5-cyclopropyl~4H-1,2,4-triazol-4-yl benzophenone
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 2*-Chlor~5-nitro-2~ Γ 3-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl1 benzophenon mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 10 8-Nitro-1-cyclopropyl-6-(o-chlorphenylJ-4H-striazolo j 4,3-alj 1,3»4| benzotriazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 2'-Chlor-5-nitro-2-L3~brom-5-cyclopropyl~4H-1,2,4-triazol-4-ylJbenzophenon mit Hydrazinsulfat und Kaliumacetat umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 11 2-(3-Chlor-5~cyciohexyl-4H~1,2,4-triazo±-4-yl)-benzophenon.
Nach der Vorschrift von Beispieliwird 2-(3-CyClOhOXyI^H-1,2,4-triazol-4-ylj benzophenon Λ-Chloracetamid in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 12 1-Cyclo hexyl-6-phenyl-4H-s-1 riazolo Γ4 1 3-a[-j_1»314j benzotriazepin·
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 2-(3-Chlor-5-cycloh.exyi-
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4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon mit Hydrazinsulfat und Kaliumacetat umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 13 2ljChlor-5-nitro-2~(3-brom-5-cycloheptyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 2'-Chlor-b-nitro-2- |~3~cycloheptyl~4H-1,2,4-triazoi-4-yl]benzophenon mit N-Bromacetamid in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 14 8-Nitro-1-cycloheptyl-6~(o-chlorphenyl)~4H-striazolol 4»3-a|j 1»3i 4j benzotriazepin*
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 2'-Chlor-5-nitro-2~ (3-brom-5-cycloheptyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon mit Hydrazinsulfat und Kaliumacetat umgesetzt, -wobei man die TitelverBindung erhält.
Beispiel 15 5-Chlor-2-(3-chlor~5-carbäthoxy~4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 5-Chlor-2-(3-carbäthoxy-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon mit N-Chloracetamid in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 16 5-Chlor-2-(3-chlor-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.
Eine Lösung von 5-Chlor-2-(3-chlor-5-carbäthoxy-4H-1,2,4-triassol-4-yl)benzophenon in wässrigem Äthanol, welches Natriumhydroxid enthält, wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Gemisch mit Salzsäure neutralisiert.
Anschließend wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und Wasser zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert· Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das 5-Chlor-2-(3-chlor-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.
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Beispiel 17 8-ühlor-6-phenyl-4H-s-triazolor4,3-air 1,3,4*]-benzotriazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 5-Chlor-2-(3-chlor-4H-1,2,4-triazol-4~yl)benzophenon mit Hydrazineulfat und. Kaliumacetat umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 18 8-Chlor-i,4-dimethyl-6-phenyl^H-s-triazolo- . f4,3-ajr 1,3,4"] benzotriazepin.
Eine Lösung von 0,31 g (0,001 Mol) 8-Chlor-1-methyl~6-phenyl-4H-s-triazolor4,3-air 1,3,4*1 benzotriazepin in 2i> ml Dimethylformamid wird bei 25 C mit 0,046 g (0,0011 Mol) einer 57 #igen Mineralölsuspension von Natriumhydrid behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit Methyliodid versetzt. Dann wird 2 Stunden gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch in überschüssiges Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einggengt. Der Rückstand wird aus Methanol/Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanan kristallisiert, wobei man das 8-Chlor-1^-dimethyl-ö-phenyl-
, ^ypy
4,3-aJI 1,3,4 benzotriazepin in einer Menge von 0,22 g, P. 227-23O0C, erhält.
,Anal. Ber. für C17H14ClN5:
Cs 63,06; H: 4,36; Cl: 10,95; N: 21,63. Gef.:C: 62,96; H: 4,39; Cl: 11,18; N: 21,60.
Beispiel 19 8-Chlor-1 -äthyl^-propyl-ö-phenyl^H-s-triazolo j4,3-ajr 1,3,4] benzotriazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 18 wird e-Chlor-i-ätnyl-ephenyl-4H-8-triazolo[4,3-aJ^ 1,3,4jbenzotriazepin zuerst mit Na triumhydrid und dann mit Propylbromid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 20 8-Chlor-i,4-dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-st riazolo ^4,3-β]Γΐ ,3,4]benzo triazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 18 wird e-Chlor-i-methyi-e-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo^4,3-a][ 1,3,4J benzotriazepin zu-
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erst mit Natriumhydrid und dann Methyliodid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 21 8-Nitro-1-cyclopropyl~4-äthyl-6-(o~chlorphenyl)-4H-3-triazolol 4 3-ajM, 3»4| benzotriazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 18 wird 8-Nitro-i-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazoloJ4,3-alj 1,3»4|benzotriazepin zuerst mit Natriumhydrid und dann mit Äthylbromid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 22 ö-Chlor^-isopropyl-ö-phenylMH-s-triazolo-J 4»3-aJΓ 1,3»4j benzotriazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 18 wird 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo|4,3—al Γ1,3»4| benzotriazepin zuerst mit Natriumhydrid und dann mit Isopropyliodid behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel.23 5-Methyltbio-2-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
Eine Lösung von 5-*4ethylthio-2-(3-brom-5-carbäthoxy~4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon in Natriumhydroxid enthaltendem, wässrigem Äthanol wird bei Raumtemperatur 1 Stunde stehengelassen und dann mit Salzsäure neutralisiert.
Sann wird das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß gekocht, abkühlen gelassen und mit Wasser versetzt, worauf das ausgefällte Produkt abfiltriert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das 5-Methylthio-2-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
Beispiel 24 8-Methylthio-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo["4,3-a1 ·
benzotriazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 5-Methylthio-2-(3-brom-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon mit Hydrazinsulfat und Kaliumacetat umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
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Nach der Vorschrift der vorangehenden Beispiele können auch andere Verbindungen der Formel III dargestellt werden, zum Beispiel
1~Propyl-6-(m*iluorphenyl)-4H-s-triazolor4,3-air 1,3,4J benzotriazepin, 3 1,4-Dipropyl-6-(m-fluorphenyl)~4H-s-triazolor4,3~äir 1iÄjbenzotriazepin,
y-Brom-i-cyclobutyl-ö-Co-bromphenylj^H-s-triazolopl.^-a] M >3,4*1 benzotriazepin,
8-Brom-1-cycloheptyl-6-(m-methylthiophenyl)-4H-a-triazoJLo-[4,3-^ Γ 1,3,4Ί benzotriazepin,
8-Brom-1-cycloheptyl-4-methyl-6-(m-äthylthiophenyl)-4H-striazolo|4,3-a|r 1,3»4] benzotriazepin,
LJL,J . Γ Ί
9-Bropyl-1-äthyl-6-(p-fluorphenyl)-4H-s-triazolo 4,3-a -
ti -LJ
1f 3,4] -benzotriazepin,
9-l8opropyl-1~methyl-6-(2,4-difluorphenyl)~4H-s-triazolQ-[4,3-air 1,3»4] benzotriazepin,
4,9-Diisopropyl-l-methyl~6-(2,4-difluorphenyl)-4H-s~triazoloF4,3-a| Γ 1,3,4|benzotriazepin, 9-Isopropyl-1,4-dimethyl-6-(2,4-difluorphenyl)-4H-s-triazolo J 4,3-aJ M, 3,4| benzotriazepin,
7 »9-Dif luor-6-phenyl-4H-s-triazolo|4,3-aJ Γ 1,3,4*l benzotriazepin,
7,9-Difluor-4-äthyl-6-phenyl-4H-3-triazolo[4,3~air 1,3,4]-benzotriazepin,
8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(o-fluor)~4H-s-triazolo-[4,3-al I 1,3,4| benzotriazepin,
8-Chlor-i-cyclopropyl-e-Co-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a] Tl ,3,4"J benzotriazepin,
8-Ch±or-1-cyclopropyl-4-methyl-6-(m-nitrophenyl)~4H-s~ triazoloj_4,3-aj M ,3»4j benzotriazepin,
1-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolor4,3-a][i,3,4] benzotriazepin,
1-Methyl-6-phenyl-4H-s-triazoio| 4,3-aj|^ 1,3,4] benzotriazepinf i-Cyclopropyl-e-chlor-e-phenyl-^H-s-triazolo^, 3-al Γΐ ,3»4*1 benzotriazepin, .
1-Cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)-4H~s-triazolor4,3-al Γ 1f 4Jbenzotriazepin,
5 0 9 810/1111
i-Cyclopropyl-S-phenyl-^-s-triazoloj 4»3-a1 j 1, 3»4"Tbenzotriazepin, 8-Brom-6-(o-f luorph.enyl)-1-metliyl-4H-s-triazolor 4,3-al-Γ 113, 4|benzotriazepin,
8-Brom-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolör4,3-a| fi,3,4lbenzotriazepin,
8-Illuor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolor4,3-a] 1*1,3, 4*1 benzotriazepin,
8-Nitro-1-methyl-6-plienyl-4H-s-triazoloj 4» 3-al Γ 1 »3» 4' benzotriazepin und dgl·
Die Behandlung der Verbindungen der Formel III (einschließlich IIIA, IIIB und IIIC) mit einer pharmakologisch zulässigen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalin-/^- sulfonsäure, Metha^ulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure oder Cyclohexansulfamsäure führt zu den pharmakologisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen. Die Salze können für die gleichen Zwecke wie die freien Basen der Formel III eingesetzt werden.
Die Salabildung erfolgt in konventioneller Weise, indem man die Verbindungen der Formel III mit einem Überschuß der jeweiligen Säure in einem geeigneten Medium, zum Beispiel Wasser, einem Alkenol, Äther oder Aceton umsetzt und das Salz durch Abdunsten des Lösungsmittels, vorzugsweise in Vakuum, gewinnt.
509810/1 1 1 1

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin R Y/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest gemäü vorstehender Definition und Rp, R,, R. und Rc Wasserstoff, Alkyljgemäß vorstehender Definition, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe oder eine Alkylmercaptogruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze·
    2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    1 Ro'
    worin R ·
    und R
    1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R4' Wasserstoff, die Nitrogruppe, Chlor, Brom oder Fluor und R2 1 und R5 1 Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze·
    Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    5 0 9 8 10/1111
    worin Rq11 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R2" und R.11 Wasserstoff oder Chlor darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze ·
    4. 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl~4H-s-triazolo[4,3-aj [i,3f 4*| benzotriazepin.
    5· 8-Chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s~triazolor4»3-aJ Γ1»3»4] benzotriazepin·
    6. e-Ghlor-1^- zotriazepin·
    94l
    7. 8-Nitro-1-cyclopropyl-6-(o-chlo.rphenyl)-4H-s-triazolo [4i3-air 1,3»4J benzotriazepin.
    ö. 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazoloΓ4»3-s3Γ1f3»4| benzotriazepin
    9. 5-Chlor-2-(3-brom-5-methyl-4H-1,2f4-triazol-4-yl)-benzophenon.
    1o. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIA
    NIA
    5 0 9T1 0/ 1 1 1 1
    worin R1 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R2, R5, R. und R5 Wasserstoff, Alkyljgemäß vorstehender Definition, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe oder einen Alkylmercaptorest mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeli
    worin R1, R2*
    R. und
    die vorstehend angegebene Bedeu
    tung besitzen, mit einem N-Halogen-säureamid, dessen Halogen Chlor oder Brom ist, in einem inerten organischen Lösungs
    mittel bei 60-80 der Formel II
    C umsetzt unter Bildung einer Verbindung
    worin X Chlor oder Brom bezeichnet und R0,
    - und Rc 4 5
    die vorstehende Bedeutung besitzen, und die Verbindung II mit wasserfreiem Hydrazin oder einem Hydrazin-Mineralsäuresalz und. einer Base in einem Alkanol mit 2-4 Kohlenstoffatomen 12-168 Stunden auf 70-120° C erhitzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als N-Halogen-säureamid N-Bromsuccinimid verwendet.
    509810/1111
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel bei der Halogenierung Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
    Für: The Upjohn Company
    Kalamazoo, Mich., V.St.A.
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    509810/1 1 1 1
DE2439209A 1973-08-27 1974-08-16 Neue 6-phenyl-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3,4 eckige klammer zu benzotriazepine Withdrawn DE2439209A1 (de)

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GB1423644A (en) 1976-02-04
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FR2242104B1 (de) 1978-07-21
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US3891666A (en) 1975-06-24

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