DE2453212A1 - 3-disubstituierte aminoisothiazol eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine - Google Patents

3-disubstituierte aminoisothiazol eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine

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DE2453212A1
DE2453212A1 DE19742453212 DE2453212A DE2453212A1 DE 2453212 A1 DE2453212 A1 DE 2453212A1 DE 19742453212 DE19742453212 DE 19742453212 DE 2453212 A DE2453212 A DE 2453212A DE 2453212 A1 DE2453212 A1 DE 2453212A1
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dione
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pyrimidine
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methyl
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DE19742453212
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English (en)
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Yoshiyasu Furukawa
Osamu Miyashita
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 7.11.74 AvK/Ax/lM
Takeda Chemical Industries, Ltd.
27 Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka,Japan
3-disbust-ituierte Aminoisothiazol/5,4-d7pyrimidine
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle 3-disbustituierte Aminoisothiazol(3,4-d)pyrimidine.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung haben die Formel
(D
12 "5
in der R , R und R- jeweils für gegebenenfalls substituier te Alkylreste, Arylreste oder Aralkylreste stehen, einschl.
- ι ρ
des Falles, in dem R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der substituiert sein kann, R Wasserstoff oder ein Alkylrest und X Sauerstoff oder eine Iminogruppe ist mit der Maßgabe, daß in Fällen, in denen X eine Iminogruppe ist, R Wasserstoff ist Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine äußerst starke hemmende Wirkung auf Adenosin-31,5'-cyclophosphatphosphödiesterase und ausgezeichnete pharrnakologische Wirkungen, z.B. entzündungshemmende und sedative Wirkungen, aufweisen.
509820/1134
Die Erfindung umfaßt somit die neuen Verbindungen (I) mit den genannten pharmakologischen Wirkungen, ArzneimittelZubereitungen, die eine oder mehrere der Verbindungen (I) enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (i) mit Hilfe einer neuen Cyelisierungsreaktion.
ι ρ -ζ
Die Alkylreste R , R und Rr in der Formel (I) können geradkettig oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein. Sie sind vorteilhaft Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Amyl, 2-Butenyl und/oder Methallyl. Diese niederen Alkylreste können mit Hydroxylgruppen, Halogenatomen (z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor), niederen Alkoxyreste (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy- und Isobutoxy), Nitrogruppen und niederen Acyloxyresten (z.B. Formyloxy und Acetyloxy) substituiert sein. Als Beispiele substituierter niederer Alkylreste sind Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, Nitromethyl, α-Chloräthyl, ß-Bromäthyl und
1 2 oc-Methoxyäthyl zu nennen. Als Arylreste, für die R , R und
■z Z.U.
R stehen, kommen/Phenyl und Naphthyl infrage. Diese Arylreste können mit niederen Alkylresten (fe.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und η-Butyl), Halogenatomen (z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor), niederen Alkoxyresten (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und n-Butoxy) und Nitrogruppen substituiert sein. Als Beispiele substituierter Arylreste sind p-Chlorphenyl, ρ-Methylphenyl, ρ-Methoxyphenyl und
1 2 p-Nitrophenyl zu nennen. Die Aralkylreste, für die R , R und
stehen,können gesättigt oder ungesättigt sein und sind vorteilhaft Reste mit 7 bis 11 C-Atomen, z.B. Benzyl, Phenyläthyl und Styryl. Diese Aralkylreste können mit niederen Alkylresten (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und η-Butyl),Halogenatomen (z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor), niederen Alkoxyresten (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Isobutoxy) und Nitrogruppen substituiert sein. Als Beispiele substituierter Aralkylreste sind p-Nitrobenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methylbenzyl und Methoxybenzyl zu nennen.■ ,
509820/1 134
12 Als Heterocyclen, die durch R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, werden Fünfringe oder Sechsringe bevorzugt, insbesondere solche, die außer dem Stickstoffatom in Nachbarstellung zu R
ρ
und R kein Heteroatom enthalten, und solche, die außer diesem Stickstoffatom in Nachbarstellung ein weiteres Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthalten. Diese Heterocyclen können einen oder.mehrere Substituenten enthalten,wie sie als Beispiele im Zusammenhang mit
• 12 ~5
den Substituenten der Aralkylreste R , R und Έτ genannt wurden. Als typische Beispiele von Heterocyclen sind Piperazin, Morpholin, Pyrrol, Pyrrolidin und 4-Formylpiperazin-1-yl zu nennen. I
Ji
Der Alkylrest, für den R steht, kann geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt werden Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und n-Bucyl.
Die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
in der R , R und X die oben genannten Bedeutungen haben und Y Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einer Verbindung der Formel
OHG -
1 2
in der R und R die vorstehend genannten Bedeutungen haben, und einem Thionylhalogenid hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen (II) sind sämtlich bekannte Verbindungen und können leicht nahh an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach den Verfahren, die
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in Journal of Organic Chemistry 17, I879-I890 (1952), Chemische Berichte, 96* 295ο - 2963 (1963), Journal of Organic Chemistry 2o, 829 - 837 (1955) und in anderen Veröffentlichungen beschrieben werden. Ferner kann 1-substituiertes 6-Aminocytosin, das unter die Formel (II) fällt, beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung eines 1-substituierten 6-Aminouracils mit einer Phosphorsulfitverbindung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (z.B. Pyridin oder Picolin), Umsetzung des erhaltenen 1-substituierten 6-Amino-4-thiouracils mit einem Alkylhalogenid in einem Lösungsmittel (z.B. einem w ässrigen Alkohol oder Dimethylformamid) und Umsetzung des erhaltenen 1-substituierten 6-Amino—4-alkylthiouracils mit Ammoniak in einem gasdichten Reaktor, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. Alkohol).
Die Verbindungen (III) sind sämtlich bekannt und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach dem Verfahren, das in Organic Syntheses 2_o, 66 (I9^o) beschrieben wird, und durch Umsetzung von entsprechenden sekundären Aminen, z.B. Diäthylamin, Diäthanolamin, Di-n-propanolamin, Piperazin und Morpholin, mit Ameisensäure in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Benzol und Toluol) unter Erhitzen auf etwa 70 bis 12o°C.
Wenn in den Verbindungen (III) der Alkylrest und Aralkyl-
1 2
rest, für die R und R stehen, mit einem niederen Acyloxyrest, insbesondere Formyloxyrest substituiert sind,
1 2
oder wenn zusätzlicher Stickstoff des von R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildeten Heterocyclus mit einem niederenAcylrest, insbesondere einem Formylrest, substituiert ist, sind der niedere Acylrest im genannten niederen Acyloxyrest und der als Substituent an der zusätzlichen Stickstoffstellung vorhandene niedere Acylrest gleichzeitig als Schutzgruppen wirksam. Diese als Schutzgruppen dienenden niederen Acyl-
5 0 9 8 2 0/1134 gAD oB10it4AL
reste können entweder im Verlauf der Reaktion gemäss der Erfindung oder anschließend an die Reaktion mit Hilfe einer Säure oder eines Alkalis entfernt werden.
Als Beispiele geeigneter Verbindungen (III) sind Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Diäthylformamid, Ö,O,N-Triformyldiäthanolamin, Ο,Ο,Ν-Triformyldipropanolamin, N,N'-Diformylpiperazin, N-Formylmorpholin, N-Methyl-N-formyl-p-chloranilin, N-Formylmethyläthylamin und N-Methyl-N-formylanilin zu nennen.
Als Tionylhalogenide eignen sich für die Reaktion beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid. Besonders vorteilhaft ist Thionylchlorid. Bei der Durchführung der Reaktion zwischen den Verbindungen (II), (III) und dem Thionylhalogenid ist es zweckmässig, pro Mol der Verbindung (II) etwa o,5 bis 2 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 1,2 Mol der Verbindung (III) und etwa 5 bis 30 Mol, vor-, zugsweise etwa I5 bis 2o Mol Thionylhalogenid zu verwenden. "
Diese Reaktion wird im allgemeinen im einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Chloroform, Benzol und 1,2-Dichloräthan, durchgeführt. Bevorzugt wird eine Reaktionstemperatur von etwa 4o bis 15o°C.
Die Verbindungen (il) und (III) und das Thionylhalogenid können sämtlich auf einmal zugesetzt werden, oder beliebige zwei von ihnen können zuerst eingeführt werden, worauf die restliche Verbindung zugesetzt wird. Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindung (III) und das Thionylhalogenid zuerst und dann die Verbindung (II) einzuführen.
Die Cyclisierung zwischen einem 6-Aminopyrimidin, einem N-Formyl-sek.-amin und einem Thionylhalogenid war bisher unbekannt, so daß die Reaktion gemäss der Erfindung eine
50 9 8 20/1Ί 34
neue Cyclisierungsreaktion darstellt.
4
Wenn R Wasserstoff ist, können die Verbindungen (I) Tautomere der Formel
1 2 ~*>
bilden, in der R , R , R-" und X die oben genannten Bedeutungen haben, und diese Tautomeren fallen ebenfalls unter die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung.
Die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Eindampfen zur Trockene und Chromatographie, isoliert werden. Es ist auch möglich, nach Entfernung des Thionylhalogenids und der daraus gebildeten sauren Substanzen vom Reaktionsgemisch die Verbindungen (I) nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Einengen, Extraktion, Chromatographie und Umkristallisation, zu isolieren. Die Entfernung des Thionylhalogenids und der sauren Substanzen erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. nach dem folgenden Verfahren:
Das Reaktionsgemisch wird zunächst unmittelbar in Eiswasser gegossen. Es ist auch möglich, das Resktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene einzudampfen und eine Lösung des Eindampfungsrückstandes in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel (Chloroform, Äther, Benzol und Äthylacetat) in Eiswasser zu gießen. Die Wasserschicht wird mit einem Alkali (z.B. Natriumhydrogencarbonat) neutralisiert. ·
Einige der Verbindungen (I), z.B. die Verbindungen, in
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12
denen der durch R und R gebildete Heterocyclus außer dem benachbarten Stickstoffatom ein weiteres Stickstoffatom enthält, können nach an sich bekannten Verfahren leicht in Säureadditionssalze, insbesondere Salze mit Mineralsäuren (z.B. Hydrochloride) umgewandelt werden.
Die Verbindungen (I) zeigen eine äußerst starke hemmende Wirkung auf Adenosin-J',5'-cyclophesphatphosphodiesterase und haben ausgezeichnete pharmakclogische Wirkungen beispielsweise als entzündungshemmende Mittel und Sedativa. Vorteilhaft von diesen Verbindungen (i) sind diejenigen, in denen X Sauerstoff und insbesondere jeder der Reste
1 2 "5 4
R ,R , Έτ und R ein niederer Alkylrest ist, und be-
12 sonders diejenigen Verbindungen, in denen R und R
~*t 4 ... beide für Methylreste und R^ und R beide für Athylreste stehen.
Die Verbindungen (i) können Warmblütern einschl. des Menschen entweder als solche oder in Mischung mit geeigneten Träger- und Hilfsstoffen oral oder parenteral in beliebigen Dosierungsformen, z.B. in Form von Pulvern, Granulat, Tabletten und Injektionslösungen, verabreicht werden.
ArzneimittelZubereitungen, die eine oder mehrere der Verbindungen (I) enthalten, können nach üblichen Verfahren der Herstellung von Pulvern, Granulat, Tabletten, Injektionslösungen usw. hergestellt werden. Die Wahl der Träger- und Hilfsstoffe hängt von der Darreichungsweise, der Löslichkeit der Verbindungen (i) usw. ab„
Die Dosierung hängt von Faktoren wie der jeweiligen Art der Verbindung (i), den zu behandelnden Symptomen usw. ab. Beispielsweise beträgt die Tagedosis vorteilhaft etwa 5o bis loo mg für die Behandlung von Angstneurosen und etwa loo bis 2oo mg bei der Behandlung von rheumatischem Fieber bei oraler Verabreichung an Erwachsene.
50 982 0"/ 113 4
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gram zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
In 5o Raumteilen 1,2-Dichloräthan wurden ο,955 Teile N,N-Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 25 Raumteile Thionylchlorid bei O0C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurden 2,^8 Teile l,j5-Diäthyl-6-aminouracil bei 00C zugesetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 5,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 2oo Raumteilen Chloroform gelöst. Die Lösung wurde in 150 Raumteile Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und die Chloroformschicht abgenommen und 4 mal mit je loo Raumteilen Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert .und der hierbei erhaltene braune Sirup auf eine Säule von 2oo Teilen Kieselgel aufgegeben, das dann mit Chloroform eluiert würde. Die Fraktionen, die reich an gewünschtem Produkt waren, wurden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Eindampfungsrückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Hierbei wurden 1,5 Teile 3-Dimethylamir.o-5,7-diäthylisothiazol/5,4-d7"pyrimidin-4,6-(5H,7H)-dion als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 88 bis 9o°C erhalten.
Methanol
UV-Absorptionspektrum λ Jieindnoi. 235,■278, 3o8 mu
max /
Elementaranalyse; % C H NS berechnet C11H16N^O2S 49,23 6,öl 2o,88 11,95 gefunden 49,24 5,89 2o,91 11,73
5 0 9820/1134
Beispiel 2
In loo Raumteilen Benzol wurden 128 Teile 99 Ameisensäure und 4o Teile Diäthanolamin gelöst. Die Lösung wurde in einer mit Wasserabscheider versehenen Apparatur am Rückflußkühler erhitzt. Das Destillatgemisch aus Wasser und Ameisensäure wurde verworfen. Nagh etwa lostündigem Erhitzen am Rückflußkühler wurde das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei wurden 6l,5 Teile Ο,Ο,Ν-Triformyldiäthanolamin als farbloses öl vom Siedepunkt 155 bis l6o°C/4 mm Hg erhalten.
In 5o Raumteilen 1,2 Dichloräthan wurden 2,66 Teile Ο,Ο,Ν-Triformyldiäthanolamin gelöst. Der Lösung wurden 25 Raumteile Thionylchlorid bei O0C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurden 2,52 Teile l,3-Diäthyl-6-aminouracil bei O0C zugesetzt. Das Gemisch wurde Jo Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann- 5*5 Stunden am RückflußkUhlererhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in 500 Raumteile Eiswasser gegossen* Das Gemisch wurde kurzzeitig gerührt und die Wasserschicht mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die wässrige Schicht wurde 4 mal mit je 50 Raumteilen Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit der organischen Schicht zusammengegossen.
Die vereinigte Lösung wurde 3 mal mit je loo Raumteilen Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wurde auf eine Säule von loo Teilen Kieselgel aufgegeben. Die Säule wurde mit Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 4o : 1) eluiert. Die Fraktionen, die reich an gewünschtem Produkt waren, wurden zusammengegossen und unter vermindertem Düuck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol-Äther ümkristallisiert. Hierbei wurden 1,6 Teile ^-
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thiazol/5,4-d7pyrimidin-4,6(5H,7H)dion als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 85 bis 870C erhalten. j UV -Absorptionsspektrum λ Methanol. ^^ 2ßOj -^ m„ #
ΓΠαΧ / :
Elementaranalyse, %: C H N S berechnet C13H20N4O4S 47,54 6,14 17,06 9,77 gefunden 4f,48 6,19 16,97 9,76
Beispiel 3 -- j
In 150 Raumteilen Benzol wurden 170 Raumteile 99 $ige Ameisensäure und 50 Raumteile Morpholin gelöst. Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde die Lösung am ! Rückflußkühler erhitzt und unter vermindertem Druck ' destilliert. Hierbei wurden 56 Teile N-FοrmyImorpholin ; als farbloses öl vom Siedepunkt 86 bis 89°C/4 mm Hg erhalten.
In 50 Raumteilen 1,2-Dichloräthan wurden 2,08 Teile < N-Formylmorpholin gelöst. Der Lösung wurden 3° Raumteile Thionylchlorid bei O0C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurden 2,7 Teile l,3-Diäthyl^6-aminouracil bei 00C zugesetzt. Das Gemisch wurde 3° Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 5,5 Stunden am Rüekflußkühler erhitzt. Auf die in Beispiel 2 bes c hriebene Weise wurde das Re- · aktionsgemisch extrahiert, chromatographiert und aus Methanol umkristallisiert. Hierbei wurden 1,9 Teile 3-(Morpholin-l-yl)-5,7-diäthyl-isothiazol/3,4-d7pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 128 bis 1300C erhalten.
UV-Absorptionsspektrum Elementaranalyse, %:
ber. f. ci3Hi8N4°-3S gefunden
Methanol. , 5 H 18 O rrui Io S
5 ,84 18 C IiJfU · Io ,33
C • 79 N ,63
5o,3o ,05
5o,31 ,28
509820/1134
Beispiel 4
In loo Raumteilen Chloroform wurden 1,5 Teile N,N-Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 4o Raumteile Thionylchlorid 'bei 00C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurden 5 Teile 1-Äthyl-6-aminouracil bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 2o Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Auf die in Beispiel 2 beschriebene, Weise wurde das Reaktionsgeraisch extrahiert, durch Fraktionierung zerlegt und aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei wurden 1,6 Teile 3-Dimethylamino-7-äthyl-isothiazol/3,4-d7pyrimidin-4,6-(5H,7H)-dion als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 222 bis 223°C erhalten. . !
UV-Absorptionsspektrum ^^^^οΐ. 233, 276, 3o5 ψ
max '
Elementaranalyse, % C_ H N S ber. f. C9H12N4O2S 44,99 5,o3 23,32 13,34 gefunden 44,67 4,68 23,23 13,13
Beispiel.5
In 33 Raumteilen Diuhloräthan wurden o,75 Teile N,N-Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 16 Raumteile Thionylchlorid bei O0C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch mit 1,8 Teilen l,3-Diäthyl-6-amino-2-thiouracil bei 0 C versetzt und dann 3,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde das Reaktionsgemisch extrahiert, chromatographiert und aus Io Raumteilen Petroläther umkristallisiert. Hierbei wurden 1,1 Teile 3-Dimethylamino-5,7-diäthyl-isothlazol/5,4-d7pyrimidin~4,6(5H,7H)-dion als blaßgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 88 bis 890C erhalten.
Äthanol
UV-Absorptionsspektrum λ : 235, 278, 3o7 mu.
max /
509820/1134
-12- 23 H öl 24 532 1 2 95
Elementaranalyse, % C 35 6, N ICQ 09
ber. f. CnH16N^O2S 49, 6, 2o, 88 11,
gefunden 49, 2o, 48 12,
Beispiel 6
In 45 Raumteilen Dichloräthan wurden 1,19 Teile N,N-Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 2o Raumteile Thionylchlorid bei O0C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch mit 2,9 g l-Isobutyl-6-aminouracil versetzt und dann 5,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde das Reaktionsgemisch extrahiert, chromatogrephiert und aus 12o Raumteilen Methanol umkristallisiert. Hierbei wurden 1,8 Teile 3-Dimethylamino-7-isobutyl-isothiazol/3,4-d7pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 199 bis 2oo°C erhalten.
C 6 H N 88 ICQ 95
49 ,23 6 ,öl 2o, 06 11, 88
49 ,24 ,05 21, 11,
W-Absorptionsspektrum ^f?1211101: 233, 277, 3o6 mu
IfICiA. /
Elementaranalyse, %
ber.f. ciiHi6N4°2S gefunden
Beispiel 7 .
In loo Raumteilen Benzol wurden 2oo Raumteile 85 Ameisensäure und 5o Teile Piperazinhexahydrat gelöst. Die Lösung wurde in einer mit einem Wasserabscheider versehenen Apparatur am .Rückflußkühler erhitzt. Das Destillatgemisch aus Wasser und Ameisensäure wurde verworfen. Nach llstündigem Erhitzen am Rückflußkühler wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von loc Raumteilen Benzol und loo Raumteilen Hexan umkristallisiert. Hierbei wurden.28 Teile N,N'-Diformylpiperazin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 1280C erhalten.
509820/1134
In 3o Raumteilen Dichloräthan wurden 1,56 Teile N,N!-Diformylpiperazin gelöst. Der Lösung wurden.17 Raumteile Thionylchlorid bei 00C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurden 2,^9 Teile 1,3-Di-n-butyl-6-aminouracil zugesetzt, worauf 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt wurde. Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde das Reaktionsgemisch extrahiert, chromatographiert und aus Io Raumteilen Äthanol umkristallisiert. Hierbei wurden o,6 Teile 3-(4-Pormylpiperazin-l-yl)-5,7-di-n-butyl-isothiazol-Z5,4-d7pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion als blaßgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 195 bis 2o5°C erhalten. UV-Absorptionsspektrum λÄthano1: 215, 282, 316 mu
max /
Elementaranalys e,% C 95 H N 8 S
ber. f. C1OHp7Nj-O^S 54, 37 6,92 17,78 8 ,15
gefunden 55, 6,76 17,o2 ,52
Beispiel 8
In 3o Raumteilen Dichloräthan wurden 1,46 Teile N,N1-Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 19 Raumteile Thionylchlorid bei 0°C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch mit 1,71 Teilen l-(2-Hydroxyäthyl)-6-aminouracil bei O0C versetzt und dann 5,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dem Eindampfungsrückstand wurden 2oo Raumteile Chloroform und 2oo Raumteile Wasser zugesetzt. Nach Neutralisation der wässrigen Schicht mit NAtriumhydrogencarbonat wurde das Gemisch gut durchgemischt. Die Chloroformschicht wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand 2 mal mit je Io Raumteilen Methanol gewaschen. Die unlöslichen Bestandteile wurden aus loo Raumteilen Chloroform umkristallisiert. Hierbei wurden o,4 Teile ^-Dimethylamine^-(2-chloräthyl ^isothiazolyl, 4-d/pyrimidin^, 6 (5H , 7H)-dion als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 255 bis 262°C (Zers.) erhalten.
509820/1 134
UV-Absorptionsspektrum λÄthanol. ^ ^5 ß alt" max /
Elementaranalyse, % C_ H NCl- S ber. f. CqH11N^O2CIS 39,36 4,o4 20,36 12", 90 11,66 gefunden 39,14 3,94 20,5! 13.46 11,36
Beispiel 9 :
In 7oo Raumteilen heissem Pyridin wurden 38 Teile Phosphorpentasulfit gelöst. Der Lösung wurden 1 Raumteil Wasser und 2o Teile 1-Benzyl-6-aminouracil zugesetzt. : Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 125 bis 13o°C gerührt. Es wurde dann auf etwa loo Raumteile eingeengt. Das Konzentrat wurde in 600 Raumteile Eiswasser gegossen. Unter Rühren wurde die Lösung mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Sie wurde dann über Nacht in der Kälte stehengelassen, wobei lo,5 Teile 1-Benzyl-6-amino-4-thiouracil als braunes Pulver erhalten wurden.
UV-Absorptionsspektrum \Methanol
- max
^7 ^27 «tr- max /
λ max 2^1' 315 rpu- ' .
Das in der beschriebenen Weise erhaltene pulverförmige 1-Benzyl-ö-amino-^-thiouracil (lo,5 Teile) wurde in 5oo Raumteilen 5o$igem Methanol suspendiert. Der Suspension wurden 70 Raumteile einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung und dann 3 Raumteile Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2o Minuten bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit In-SaIzsäure neutralisiert, worauf das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Die wässrige Schicht wurde auf O0C gekühlt und die hierbei gebildete Fällung abfiltriert und aus 25o Raumteilen Methanol umkristallisiert. Hierbei wurden 6,7 Teile 1-Benzyl-6-amino-4-me~ thylthiouracil als hell-purpurfarbene Flocken vom Schmelzpunkt 232 bis 23J5°C (Zers.) erhalten.
509820/ 1 134
C 5 H 16 N S 97
58 ,28 5 ,3ο 17 ,99 12, 56
58 ,67 ,54 ,12 12,
UV-Absorptionsspektrum ΛJz„ ι 232, 253, 3o4 rau.
max /
Elementaranalyse, % ber. f. C12H15N3OS gefunden
Dem in der beschriebenen Weise erhaltenen 1-Benzyl-6-amino-4-methylthiouracil (6,7 Teile) wurden I30 Raumteile 2o % Ammoniak-Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem verschlossenen Rohr 4o Stunden bei 170 bis l8o°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter \ vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 350 Raumteilen heissem Methanol gelöst. Nach Entfärbung mit Aktivkohle wurde die Lösung auf etwa Raumteile eingeengt, wobei 3,6 Teile 1-Benzyl-6-aminocytosin, das sich bei 260 bis 2650C zersetzt, in Form von blaßgelblichen Nadeln erhalten wurden.
UV-^bsorptionsspektrum: ^^hano1: 276 ψ
C 09 5, H N
61, 71 5, 60 25,92
59, 24 25,55
Elementaranalyse, berechnet f. cii gefunden
In 1.2ο Raumteilen Dichloräthan wurden· I,o5 Teile N,N-Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 2o Raumteile · Thionylchlorid bei O0C zugesetzt. Nach 15 Minuten wurden 3 Teile 1-Benzyl-6-aminocytosin bei 00C zugesetzt, worauf das Gemisch 5,5 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt wurde. Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde das Reaktionsgemisch extrahiert und chromatographiert. Die an gewünschtem Produkt reichen Fraktionen würden zusammengegossen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 Raumteilen Methanol gelöst und die Lösung der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Hierbei wurden 1,4 Teile 3-Dimethylamino-4-amino-7-benzyl-
509820/1134
C 79 5 H 23 N S 64
55, 25 4 ,02 22 ,24 lo, 23
55, ,72 ,85 lo,
isothiazol/3,4-d/pyrimidin-6(7H)-on als blaßgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 19o bis 195°C erhalten.
UV-Absorptionsspektrum·^5J^hano1: 262, 299 ψ * max 296' ^9 T
Elementaranalyse, % ber.f .C14H15N5OS gefunden
Beispiel Io . '
Einem Gemisch von 70 Raumteilen Thionylchlorid und 125 i Raumteilen Dichlormethan wurden 3,98 Teile N,N-Dimethylformamid bei O0C zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei O0C gerührt, worauf 8,55 Teile 1,3-Dimethy1-6-aminouracil zugesetzt wurden und das Gemisch 5,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 2oo Raumteilen Chloroform gelöst. Die Lösung wurde in 300 Raumteile Eisw^sser gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und die Chloroformschicht abgenommen und 2 mal mit je 2oo Raumteilen Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Eindampfungsrückstand wurde aus 80 Raumteilen Methanol umkristallisiert. Hierbei wurden 6,3 Teile 3-Dimethylamino-5,7-dimethyl-isothiazol/3,4-d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 15o bis 152°C erhalten.
UV-Absorptionsspektrum)i^anol : 234, 277, 3o7 ψ
Elementaranalyse S C o5 H N 32 13 S
ber.f. C9H12N4O2 45, 89 5,o4 23, 90 13 ,36
gefunden 44, 4,79 23, ,66
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-17-
Beispiel 11 ;
Einem Gemisch von 4o Raumteilen Thionylchlorid und ' 7o Raumteilen Dichlormethan wurden 2,38 Teile N,N-Dimethylformamid bei 00C zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 00C gerührt, worauf 5,82 Teile l-(Methoxyäthyl)-6-aminouracil zugesetzt wurden und das Gemisch 5,5 Stunden am Ruckflußkühler erhitzt wurde.
Auf die in Beispiel Io beschriebene Weise wurde das Reaktionsgemisch extrahiert, zerlegt und aus 5o Raumteilen Methanol umkristallisiert. Hierbei wurden 4,5 Teile 3-Dimethylamino-7-(methoxyäthyl)-isothiazol/3,4-d7pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 161 bis 1630C erhalten.
UV-Absorptionsspektrum,Xiihano1: 234, 277, 3o6 mu
max /
Elementaranalyse,1^ ber.f. C10H14N4O3S gefunden
Beispiel 12
Einem Gemisch von 7o Raumteilen Thionylchlorid und 125 Raumteilen Dichlormethan wurden 5.,5 Teile N,N-Diäthylformamid bei O0C zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0 C gerührt, worauf Io Teile l,3-Diäthyl-6-aminouracil zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 5,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise extrahiert. Der Extrakt wurde auf eine Säule von I60 Teilen Kieselgel aufgegeben, worauf die Säule mit Chloroform eluiert wurde. Die an gewünschtem Produkt reichen Fraktionen wurden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wurde aus 50 Raumteilen Hexan umkristallisiert. Hierbei wurden 7,9 Teile 3-Diäthylamino-5,7-diäthyl-isothiazol/3,4~d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion als blaßgelbliche Nadeln vom Schmelz-
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C 43 H 22 2o N 11 S
44, 15 5, 80 " 21 ,73 11 ,86
44, 4, ,11 ,80
punkt 75 bis 76°C erhalten.
Äthanol
UV-Absorptionsspektrum λ
max
Elementaranalyse, % C 6, H N 88 S 82
ber.f. C13H20N^O2S 52,7 6, 80 IßT 12 lo, 46
gefunden 52,35 75 19, lo,
Beispiel 13
Auf die in den Beispielen 1 bis 12 beschriebene Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 3-,/N -Methyl -N (p-chlorphenyl^/amino^^-dimethylisothiazol/3,4-d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)dion, Schmelzpunkt 150 bis 1510C
3-^ίί-Methyl-N-äthyl/amino-S-methyl-7-benzyl-isothiazol-/5,4-d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion, Schmelzpunkt 117°C
3-Dimethylamino-5-methyl-7-phenyl-isothiazole>4-d^yrimidin-4,6(5H, 7H)-dion, Schmelzpunkt 153 bis 155°C
3-(N-Methyl-N-phenyl)amino- 5-methyl-7-(2-methoxyäthylJ-lsothiazol/3,4-d7pyrimidln-4,6(5H, 7H)-dion, Schmelzpunkt 122°C
3-Diäthylamino-5-äthyl-7-(p-chlorphenyl)-isothiazol-/3i4-d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion, Schmelzpunkt 127 bis 128°C
Beispiel 14
Die Zusammensetzung eines Arzneimittels, in dem ein 3-disubstituiertes Aminolsothiazol/3,4-d7pyrimidin gemäss der Erfindung als entzündungshemmendes Mittel verwendet wird, ist nachstehend als Beispiel genannt.
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Tabletten:
1. 3-(Dimethylamine)-5,7-diäthylisothiazol- /3* 4-d7pyrimidin-4, 6 (5H, 7H) -dion
2. Lactose
3. Maisstärke
4. Hydroxypropylcellulose
5. Magnesiumstearat
. Ιοο,ο mg
54,5 mg
35, ο mg
4,9 mg
ο,6 mg
195,0 mg
pro Tablette
Ιοο,ο Teile des Bestandteils (1), 54,5 Teile Lactose : und 23,5 Teile Maisstärke werden gut gemischt. Das ; Gemisch wird mit einer Lösung von 4,9 Teilen Hydroxy- ; propylcellulose in 35 Raumteilen Wasser geknetet. Das geknetete Gemisch wird getrocknet und dann granuliert. Nach Zusatz von 11,5 Teilen Maisstärke und 0,6 Teilen Magnesiumstearat wird das Granulat zu Tabletten gepresst.
509820/113 4

Claims (1)

  1. Patent a η s ρ r ü < 3 h e I
    1.'     Verbindungen der Formel     X N<^
    ιΑοΛΛ     E2     J 1 s 0 *3
    12 "5
    in der R , R und Br für gegebenenfalls substituierte
    Alkylreste, Arylreste oder Aralkylreste stehen einschl.
    1 2
    des Falles, in dem R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der
    4
    substituiert sein kann, R Wasserstoff oder Alkyl und
    X Sauerstoff oder Imino ist mit der Maßgabe, daß in
    4 Fällen, in denen X eine Iminogruppe ist, R Wasserstoff
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein niederer Alkylrest ist.
    J5. ' Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    2
    zeichnet, daß R ein niederer Alkylrest ist.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, USiSBr ein niederer Alkylre&t ist.
    5· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    • 4
    zeichnet, daß R ein niederer Alkylrest ist.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, B? fand R sämtlich niedere Alkylreste sind.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
    509820/1134
    zeichnet, daß X Sauerstoff ist und R1, R2, R-5 und R sämtlich niedere Alkylreste sind.
    8. Verbindungen nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß 1
    Äthylrest ist.
    12 "5
    zeichnet, daß R und R Methylreste sind und Br ein
    9. Verbindungen nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß R ein Äthylrest ist.
    lo. ^
    pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    11. ^
    thiazol-/3,4-d/pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion. j
    12. 5-(Morpholin-1-yl)-5,7-diäthylisothiazol/5,4-d/-pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    .15·. 5-Dime thylamino-7-äthyl-isothiazoles, 2^-d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    14. ^
    pyrimidine, 645H, 7H)-dion.
    15· 5-(4-Formylpiperazin-1-yl)-5,7-di-n-butyliso thiazol^5,4-d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    16. ^-Dimethylamino^- (2-chloräthyl) -isothiazol-/3,4-d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    17- jJ-Dimethylamino-^-amino^-benzylisothiazol-
    /5,4-d7pyrimidin-6-(7H)-on. .
    18. ^-Dimethylamino-S^-dimethylisothiazol^^-d/-
    pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion.
    509820/1134
    19. 3-Diäthylaraino~5,7-diäthylisothIazol/5,4-d/ pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    20. ^-Diroethylamino^-(methoxyäthyl)-isothiazol-/5,4-d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    21. 3-/S-Methyl-N(p-chlorphenyl}/amino-5,7-dimethylisothiazol/3,4-d/pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    22. 3-(N-Methyl-N-äthyl)amino-5-methyl~7-benzylisothiazol/5,4-d7pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    23 · 3-DiKiethylamino-5-raethyl-7rPhenyl isothiazol ^5,4-d2pyriraidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    24. 3- (K-Me thyl -N-phenyl) amino-5-methyl -7 - (2 -me th oxyäthyl)isothiazoles,4-d/pyrimidin-4,6(5H, 7H)-dion.
    25. 3-Biäthylaraino-5-äthyl-7-(p-chlorphenyl)-isothiazol/3,4-d7 pyrimidin-4„6(5H, 7H)-dion.
    26. ¥erfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25* dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    -R*
    "5 it
    in der Br, R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben und Y Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einer Verbindung eier Formel
    OHC
    - ίΓ<
    509820/1134
    1 2
    in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben.,
    und einen Thionylhalogenid umsetzt.
    27. Arzneiinittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis , 25. ' :
    28. Arzneiinittelzubereitungen nach Anspruch 27, da- ] durch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 3-DimethylaInino-5,7-diäthyl-isothiazol^3,2^-d7pyrimidin-4,6(5H,7H)-
    — — i
    dion enthalten.
    509820/1134
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