DE1936791A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenInfo
- Publication number
- DE1936791A1 DE1936791A1 DE19691936791 DE1936791A DE1936791A1 DE 1936791 A1 DE1936791 A1 DE 1936791A1 DE 19691936791 DE19691936791 DE 19691936791 DE 1936791 A DE1936791 A DE 1936791A DE 1936791 A1 DE1936791 A1 DE 1936791A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- acid addition
- addition salts
- methyl
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dr. W. ,Schafe, Dipl.-lng, P". Wirfh ·
Diplv-lng. G. Donnenberg T Q *5 ß 7 Q 1
Dr V Schmied-Kov/arzik : ' ' *
Dr. V. Schmied-Kov/arzik
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
ό Frankfurt/.M,, Gr. Eschenheimer Sir. 3£
SANDOZAG. Case IOO-2968
Basel — : :————
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolopyrimidiri-Derivate
,der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt)," worin
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, ihre Saureadditionssalze
sowie die Herstellung dieser neuen Verbindungen und ihrer Saureadditionssalze sowie ihre pharmazeutischen
Zubereitungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können
erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Iminoäther
der allgemeinen Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt
und Rp für eine niedere Alkylgruppe steht, mit Ammoniak umsetzt
und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Saureadditionssalze überführt. ·
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. durchgeführt werden,, indem man ein Säureadditionssalz der Verbindung, der allgemeinen
Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol
wie Aethanol, auflöst, der erhaltenen Lösung bzw. Suspension unter Kühlung und gegebenenfalls unter Rühren einen
Ueberschuss von Ammoniak, z.B. in flüssiger Form, zufügt und
hierauf das Gemisch gegebenenfalls .unter Rühren während einiger Zeit, z.B. 3. Stunden, bei Raumtemperatur stehen lässt.
100885/1724
-2- 100-2968
Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann in Form eines
Säureadditionssalzes oder als freie Base nach bekannten Methoden
aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Pyrrolopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I sind basische Stoffe und bilden
mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder' mit organischen Säuren, wie
Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Aethan- oder p-Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure
usw., stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst
wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten Pyrrolopyrimidin-Derivate
der allgemeinen Formel I sind, in der Literatur bisher nicht
beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische
Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
sind wertvolle Heilmittel und Die neuen Verbindungen/zeigen starke ganglienstimulierende
Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der Nikotinsüchtigkeit (Nikotinentzug) verwendet werden? die mittlere Tagesdosis für grössere Warmblüter beträgt 10 - 400 mg.
Beispielsweise bewirkt das 5-Amidinomethyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin
(als DihydroChlorid verabreicht) am narkotisierten
Hund in Dosen ab ca«0,5 mg/kg i.v. eine dosisabhängige
Blutdruck- und Frequenzsteigerung und führt an der Spinalkatze in Dosen ab ca.O,04 mg/kg i.v.zu einer durch Gänglienbiocker
(wie Chlorisondamin) hemmbären Nickhautkontraktion
9ö§805/172
- 3 - 100-2968-
und Blutdrucksteigerung. Die Verbindung zeigt somit starke
ganglienstimulierende Eigenschaften.
Als Heilmittel können die Verbindungen der allgemeinen For- '
mel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen,
wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen
usw., ent-eral bzw. parenteral'verabreicht werden. Ausser
den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch
indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten OeIen und Wachsen und dergleichen, können diese Zubereitungen
auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien
usw. enthalten.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten, bisher unbekannten Iminoäther
der allgemeinen Formel II sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung und können hergestellt werden, indem
man Nitrile der allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung
besitzt, in Gegenwart von Säure mit niederen Alkanolen der allgemeinen Formel Rg-OH, worin Rg obige Bedeutung besitzt,
unter wasserfreien Bedingungen umsetzt.
Die Herstellung der Iminoäther der allgemeinen Formel II, kann
beispielsweise folgendermassen durchgeführt werden:
Man löst ein Nitril der allgemeinen Formel III, wie 5-Cyanomethyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
In einem wasserfreien niederen Alkanol der allgemeinen Formel Rp-OH, z.B. in
abs. Aethanol, und fügt gegebenenfalls ein wasserfreies, unter
den Reaktionsbedingungen inertes organisches LÖsungsmit-
90988.5/17 24
-4 - . 100-2968
tel zu, z-.B. einen halogenierten niederen Alkankohlenwasser*-
stof-f, wie Methylenchlorid. Hierauf fügt man der erhaltenen;
Lösung In der Kälte, z.B. bei. einer Temperatur von ca. 0°,
eine wasserfreie starke Säure beij vorzugsweise leitet man
in die auf ca. Ö° gekühlte Lösung während längerer Zeit, .
z.B. 8 Stunden, unter Rühren getrocknetes Chlorwasserstoffgas ein. Das entstandene Säureadditionssalz des Iminoäthers
der allgemeinen Formel II, z.B. 5-(2-Aethoxy-2-iminoäthyl)-6-methyl-7H-pyrrolo[2,^-dJpyrimidin-hydrochlorid
wird meist in Form eines Niederschlages erhalten, welcher abfiltriert und gründlich nachgewaschen wird, beispielsweise mit dem
oben verwendeten Lösungsmittel.
Das erhaltene Zwischenprodukt wird vorzugsweise unverzüglich
ohne vorangehende Reinigung mittels Ammoniak in die entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt.
Die Cyanverbindungen der allgemeinen Formel III können z.B.
wie folgt hergestellt werden:
Man führt Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV, worin
R, obige Bedeutung besitzt, in die entsprechenden Chlorderivate über, z.B. durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid,
und enthalogeniert diese reduktiv, vorzugsweise mittels Wasserstoff gas in Gegenwart eines Palladiumkatalysators* bei
Raumtemperatur und leicht erhöhtem Druck.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin
R1 obige Bedeutung besitzt, werden nun durch Umsetzung mit
Formaldehyd und Aminen der allgemeinen Formel VI, worin R^-
und R^ je niederes Alkyl oder zusammen eine niedere Alkylengruppe
bedeuten, unter den Bedingungen einer Mannich-Reak-
909005/1724
-5 ■- 'Λ* '..'■.. 100-2968
tion in Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R1,
R_ und R^ obige Bedeutung besitzen, übergeführt, welche beim
Erhitzen mit einem AlKaIieyanid, wie Na^iumqyanid>
in saurer wässeriger Lösung, z.B. in ve*$Ünnter Salzsäure, Cyanverbindungen der allgemeinen Formel III liefern.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien
nicht beschrieben: ist* slnet diese bekannt oder nach an sich
bekannten Verfahren bzw. analog zit den hier besehriebenen
oder analog zu an sieh bekannt en Verfahren herstellbar.
lift nachfolgenden BeiSfiel, welches d|ie Erfindung erläutern,
ihren> Umfang aber ia keiner Weise e,iniM3hränken sollu erfolg
gen atlle Temferaturangaben: in, eelsiusgraden, ohne Korrektur
ipO-2968
Man löst 24 g 5-Cyanomethyl-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin
in 200 ml abs. Aethanol und 400 ml Methylenchlorid und leitet in die Lösung unter Rühren während 8 Stunden bei 0°
getrocknetes Chlorwasserstoffgas ein. Das als Niederschlag ausgefallene 5-(2-Aethoxy-2-iminoäthyl)-6-methyl-7H-pyrrolo-[2,3-dJpyrimidin-dihydrochlorid
wird abfiltriert, gründlich mit Methylenchlorid nachgewaschen und sofort wieder in 500 ml
Aethänol suspendiert. Unter Rühren und unter leichter Kühlung leitet man in diese Suspension etwa 200 ml flüssigen Ammoniak
ein, rührt.3 Stunden bei Raumtemperatur weiter und filtriert den Niederschlag ab. Das So erhaltene 5-Amidinomethyl-6-methyl~7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin-monohydrochlorid
wird, durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung in das Dihydrochlorid.
übergeführt, welches bei 304 - 3060 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial benutzte S-Cyanomethyl-ö-methyl-TH-pyrrolo[2,3-d],py?rimidin,
erhält man z.B. wie folgt:
4-Hydrqxy-6-methyl-7H-pyrrolo[2,j5-d]pyrimidin wird durch 2-stündiges
Erhitzen mit. Phosphorox-ychlorid in 4-Chlor-6-methYl-7H-pyrrolp;[2,i3J-.dJ'pyrimidin
übergeführt (aus Essigester Prismen, vojn Smp. 236 - 238°). Durch Ent halogenierung der
Chlorverbindung mit Viasserstoff in Aethanol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5 % auf Kohle) gelangt man zu 6-Methyl-7H-pyrrolo[2»3-dJpyrimidin
(aus Essigester Prismen vom Smp. 214. - 2l6°);, welches durch zweistündiges Erwärmen
auf 50° mit, Dimethylaminhydrochlorid, Formalin und Natriumacetat
in Wasser S-Dimethylaminomethyl-o-methyl-TH-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin
liefert} aus Chloroform/Aether Schiffchen vom Smp. 145 - 149°. Hieraus erhält man sohliesslich durch '
100-2968
EO^minÜtiges Erhitzen mit Natriumeyanid in verdünnter Salzsäure das 5-Cyanomethyl-6-methyl-7H-pyrrölo[2,5-d]pyriraidln
(aus Essigester Schiffchen vom Srap. 2J2 - 234°).
Beispiel einer galenlschen Zubereitung; Tabletten
5-Amidinomethyl-6-methyl-7if-pyrr'olol 2,3-d j pyrimi-
din-dihydrochlorid MagnesiUGistearat
Polivinylpyrrolidon Talk
Maisstärke Müehzueker
Diraethylsilieonöl
Polyäthylenglykol 6000
PUr eine Tablette von
0,0274 g* 0,0010 g 0,0040 g 0,0080 g
0,0100 g 0,1476 g 0,0005 g 0,0015 g
0,2000 g
entspricht 20 mg der freien Base
90888571724' -
IV
-C-NH
H Rl
100-2968
-CH2-C-O-R2
II
Jj-CH2-CN
H ^1I
III
OH
H Rl
IV
VI
VII
9^9865/1724
Claims (7)
- _ 9 - - 100-2968Patentansprüche:1, Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Iminoäther der allgemeinen Formel II, worin R. obige Bedeutung besitzt und R2 für eine niedere' Alkylgruppe steht, mit Ammoniak umsetzt und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 2. Verfahren zur Herstellung neuer Iminoäther der allgemeinen Formel II, worin R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Rp eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrile der allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Säure mit Alkanolen der allgemeinen Formel Rp-OH, worin R„ obige Bedeutung besitzt, unter wasserfreien Bedingungen umsetzt.
- 909885/1724
- Deutschland-West
- 5.. Iminoäther der allgemeinen Formel II, worin R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Rp eine niedere Alkylgruppe bedeuten* und seine Säureadditionssalze.4. 5-(2-Aethoxy-2-iminoäthyl)-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-dJpyrimidin und seine Säüreadditionssalze.909885/1724- 11 - 100-2968Deutschland-West5. Pyrrolopyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff odreadditionssalze.R 'Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, und ihre Säu-
- 6. 5-Amidihomethyl-6-methyl-7H-pyrroloΓ2,3-dlpyΓimidin und seine Säureadditionssalze.
- 7. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise oder zur Gänze aus einer oder mehreren der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihren Säureadditionssalzen besteht.909*8-5/17.24
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1104868A CH496719A (de) | 1968-07-23 | 1968-07-23 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolopyrimidin-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1936791A1 true DE1936791A1 (de) | 1970-01-29 |
Family
ID=4369531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691936791 Pending DE1936791A1 (de) | 1968-07-23 | 1969-07-19 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3598824A (de) |
| BE (1) | BE736412A (de) |
| CH (1) | CH496719A (de) |
| DE (1) | DE1936791A1 (de) |
| FR (1) | FR2013510A1 (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58126887A (ja) | 1981-09-26 | 1983-07-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規７−デアザプリン誘導体 |
| JPS5885889A (ja) | 1981-11-18 | 1983-05-23 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規７−デアザプリン誘導体 |
| US5219858A (en) * | 1990-03-27 | 1993-06-15 | Parnell Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for effecting withdrawal from drug dependency |
| US5051426A (en) * | 1990-03-27 | 1991-09-24 | Parnell Pharmaceuticals, Inc. | Method for effecting withdrawal from drug dependency |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
-
1968
- 1968-07-23 CH CH1104868A patent/CH496719A/de not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-07-15 US US841959A patent/US3598824A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-07-19 DE DE19691936791 patent/DE1936791A1/de active Pending
- 1969-07-21 FR FR6924725A patent/FR2013510A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-07-22 BE BE736412D patent/BE736412A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2013510A1 (de) | 1970-04-03 |
| US3598824A (en) | 1971-08-10 |
| CH496719A (de) | 1970-09-30 |
| BE736412A (de) | 1970-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1958201C3 (de) | Substituierte 2- [N-(2,6-dichlorphenyl)-N-aUylamino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen | |
| DD158776A5 (de) | Verfahren zur herstellung von di-oder triesubstituiertenxanthinen | |
| DE1957722B2 (de) | Substituierte 2- [N-Aminoalkyl-N-(2,6dichlorphenyl)-amino] -imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| DE1936791A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DE2630060A1 (de) | 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden- benzamin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE2206385C2 (de) | 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo-[4,5-d]azepinderivate | |
| DE2264374A1 (de) | Hydroxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2010884C2 (de) | In 4-Stellung durch einen sauerstoffhaltigen Rest substituierte 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2038035A1 (de) | 2-Amino-pyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu pyrimidin-4(3H)on-Derivate | |
| DE4325254A1 (de) | Unsymmetrisch substituierte Xanthine | |
| DE2831671A1 (de) | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2003744C2 (de) | In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]octan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel | |
| AT336605B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen triazolopyridazinen und ihren salzen | |
| DE1957783A1 (de) | Neue substituierte Arylhydrazino-pyrroline,-tetrahydro-pyridine und -tetrahydro-7H-azepine sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2021262A1 (de) | Piperazinderivate | |
| DE1934392B2 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2658766C2 (de) | 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1138057B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten | |
| DE2423725A1 (de) | 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester | |
| DE1620572B1 (de) | Pyrido Ä2,3-bÜ Ä1,4Ü benzodiazepinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD261788A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetradydroimidazochinazolinon-herzstimulantien | |
| AT304540B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine bzw. 2-n-Alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole und ihrer Salze | |
| DE2549686A1 (de) | 4-aryl-1,6-dihydro-trimethylimidazoeckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrazolo eckige klammer auf 4,3-f eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE1595875C (de) | Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2245141A1 (de) | Neue n-(heteroarylmethyl)-desoxynormorphine und -norcodeine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |