DE1958201C3 - Substituierte 2- [N-(2,6-dichlorphenyl)-N-aUylamino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen - Google Patents
Substituierte 2- [N-(2,6-dichlorphenyl)-N-aUylamino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von SchmerzzuständenInfo
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Description
R- Hai
(II)
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und
gegebenenfalls das erhaltene Endprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Bei der Alkylierung von sustituierten 2-Arylaminoimidazolinen-(2)
erfolgt die Substitution ausschließlich am Brückenstickstoffatom. Der Nachweis kann mit
Hilfe der NMR-Spektroskopie geführt werden: bei einer Substitution am Brückenstickstoffatom treten die
Methylenprotonen des Imidazolinringes als ein Singulett
bei etwa 6 ppm (τ-Skala) auf.
Die Umsetzung nach Anspruch 1 erfolgt zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reaktionstemperatur —
gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels — auf Temperaturen von etwa 50 bis
1500C. Die speziellen Reaktionsbedingungen hängen im
starken Maße von der Reaktivität der Umsetzungsteilnehmer
ab und werden zweckmäßigerweise durch Vorversuche genau festgelegt. Es empfiehlt sich, bei der
Alkylierung das Allylhalogenid der Formel II im Überschuß anzuwenden und die Umsetzung in Gegenwart
eines säurebinderden Mittels durchzuführen.
Die erfindungsgemäßen 2-[N-(2,6-dichlorphenyl)-N-allyl-amino-imidazoline-(2)
der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure,
Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure Milchsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure,
Ascorbinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemei-
nen Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle analgetische Eigenschaften und können daher
beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen von Schmerzzuständ^n, wie z. B.
Migräne, Verwendung finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze
können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt
bei etwa 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise
Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die
üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur
Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen
erfolgt auf herkömmliche Weise nach den bekannten Fert i gungsmethoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit dem als Analgeticum bekannten Dextroproxyphen
bezüglich ihrer analgetischen Wirkungsstärke im Writhing-Test an Mäusen verglichen, wobei folgenden
Werte erhalten wurden.
Verbindung der Formel 1
R:
R:
Writhing-Test,
Maus, ED50
Maus, ED50
mg/kg
s. c. p. o.
LD50, Maus,
s. c.
s. c.
mg/kg
Allyl 1,2 1,9 52
cis-Chlorallyl 1,4 1,06 63
trans-Chlorallyl 1,5 4,0 95
3,3-Dimethylallyl 2,15 1,4 84
Dextropropoxj phen 8,6 62 33
(Merck-Index, 8. Auflage, Seite 336)
(Merck-Index, 8. Auflage, Seite 336)
Neben einer verbesserten therapeutischen Breite ist das Verhältnis der Writhing-Werte
JEp50, s. c.
ED50, p. o.
ED50, p. o.
bei den erfindungsgemäßen Verbindungen größer als bei Dextropropoxyphen, was auf eine gegenüber der
Vergleichssubstanz bessere Resorption schließen läßt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Beispiel 1
2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-allyl-amino]-imidazolin-(2)
2,0 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden zusammen mit 3 ml Allylbromid und 1 ml Pyridin in
10 ml absolutem Methanol etwa 15 Stunden lang im Rohr auf 100° C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird
hierauf im Vakuum zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand in wenig verdünnter Salzsäure
gelöst. Zu ihrer Reinigung wird die salzsaure Lösung mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte verworfen. Die
hierauf mit 5 η-Natronlauge freigesetzte ölige Imidazolinbase kristallisiert nach einiger Zeit unter Eiskühlung
durch. Sie wird abgesaugt, mit destilliertem Wasser
15
20
gewaschen und getrocknet Die Ausbeute beträgt 1,5 g,
das sind 83,8% der Theorie.
Fp. 130— 131°C Das auf übliche Weise hergestellte Nitrat schmilzt bei 136 -138° C.
2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(cis-chlorallyl)-amino]-imidazolin-(2)
283 g (0,123MoI) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imida- |0
zolin-(2) werden zusammen mit 20,4 g (150%) cis-1,3-DichIorpropen-2
vom Kp.76I = 1030C und 14,3 g (110%)
Natriumcarbonat in 100 ml n-Butanol 6 Stunden lang am
Rückfluß erhitzt Nach dieser Zeit ist die Umsetzung praktisch vollständig. Die Reaktionsmischung wird
hierauf im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 1 η-Salzsäure aufgenommen. Die klare,
gelbgefärbte saure Lösung wird mehmals mit Äther extrahiert (Ätherextrakte werden verworfen) und über
Aktivohle gereinigt Sodann wird bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert Das
Alkalisieren erfolgt am zweckmäßigsten mit 1 bis 2-n-NatronIauge. Die Ätherextrakte, welche die
cis-Chlorallyl-Verbindung enthalten werden vereinigt,
über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es hinterbleiben 24 g, das entspricht 64,2% der Theorie,
^•"[N^ö-Dichlorpheny^-N-cis-chlorallyl-aminoJimidazolin-(2)
vom Fp. 115,5-117° C.
B e i s ρ i e 1 3
2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(trans-chlorallyl)-amino]-imidazolin-(2)
9,16 g (0,04MoI) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)
werden zusammen mit 7,5 ml trans-l^-Dichlorpropen-(2)
vom Kp.764=l 12,10C in 50 ml absolutem
Methanol 16 Stunden im Rohr auf 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird hierauf im Vakuum zur Trockene
eingeengt und der Rückstand in 1 η-Salzsäure aufgenommen. Die klare, saure Lösung wird nach Abstumpfen
mit 2 η-Natronlauge bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Diejenigen Extrakte,
welche die neue Imidazolinbase in reiner Form enthalten (Nachweis durch Dünnschichtchromatogramm:
Rf-Wert im System Benzol zu Dioxan zu Äthanol zu Ammoniak = 50 :40 : 5 : 5 ist kleiner als der
des Ausgangsimidazolins) werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum abgezogen. Als
Rückstand verbleiben 2,94 g (entsprechend 24,2% der Theorie) 2-[N-(2,6-dichlorphenyl)-N-trans-chlorallylamino]-imidazolin-(2)
vom Fp. 131 bis 133° C.
2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(3,3-dimethylallyl)-amino]-imidazolin-(2)
9,2 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 7,5 ml 3,3-Dimethylallylchlorid in
50 ml absolutem Methanol im Rohr 12 Stunden lang auf 1000C erhitzt Sodann wird das Reaktionsgemisch im
55 Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 1 η-Salzsäure aufgenommen und die Lösung bei
verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert Die Ätherextrakte, welche die Dimethylallyl-Imidazolinbase
in reiner Form enthalten, werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und der Äther
abgezogen. Im Rückstand verbleiben 4,0 g zunächst in öliger Form, 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(3,3-dimethylallyl)-amino]-imidazolin-(2),
welches nach kurzer Zeit durchkristallisiert (entsprechend 33,5% der Theorie).
Fp. 78 bis 80° C.
Fp. 78 bis 80° C.
Verwendungsbeispiele | Tabletten | 10 mg |
Beispiel A | 2-[N-(2,6-Dichlorphenyi)-N-allyl- | 65 mg |
amino]-imidazolin-(2)-nitrat | 125 mg | |
Milchzucker | 40 mg | |
Maisstärke | 3 mg | |
sek. Calciumphosphat | 3 mg | |
Lösliche Stärke | 4 mg | |
Magnesiurnstearat | ||
Kolloidale Kieselsäure | ||
Insgesamt
250 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der
löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert Das Granulat wird mit
dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Drageekernen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in üblicher
Weise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.
Ampullen 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(cis-
chlorallyl)-amino]-imidazolin-
(2)-hydroohlorid
Natriumchlorid
Dest Wasser ad
Herstellung
1,0 mg
18,0 mg
2,0 ml
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
Tropfen
2-[N -(2,6- Dichlorphenyl)-
N-(3,3-dimethylally!)-amino]-
imidazolin-(2)-hydrojodid
p-Hydroxybenzoesäuremethylester
p-Hydroxybenzoesäurepropylester
Entmineralisiertes Wasser ad
0,02 g
0,07 g
0,03 g
100 ml
0,07 g
0,03 g
100 ml
Claims (2)
1. Substituierte 2-[N-(2,6-dichlorphenyl) N-allylamino]-imidazoline-(2)
der allgemeinen Formel I
(D
worin R Allyl, 3-Chlorallyl oder 3,3-Dimethylallyl
bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2)
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel II
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