DE2523103C3 - Substituierte 2-[N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Substituierte 2-[N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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Helmut Dr. Staehle
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Description

CI N-CH2
N-C
N-CH2
H
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, mit einem Propargylhalogenid der allgemeinen Formel III,
HaI-CH2-C = CH2
worin Hai ein Halogenatom bezeichnet, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Endprodukt in ein Säureadditionssalz überführt
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand
Bei der Alkylierung der 2-Phenyl-amino-imidazoline-(2) die der Formel Il nach dem Verfahren des Anspruchs 2 erfolgt Substitution ausschließlich am Brückenstickstoffatom. Die jeweilige Position der Substituenten läßt sich außer durch die Synthese auch durch die NMR-Spektroskopie festlegen (vgl. H. Stähle undK.H.Pook, LiebigsAnn.Chem.751,159 ff.(1971).
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reaktionspartner — vorzugsweise in Gegenwart eines polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittels — auf Temperaturen von etwa 50 bis 150° C. Die speziellen Reaktionsbedingungen hängen in starkem Maße von der Reaktivität der Umsetzungsteilnehmer ab. Es empfielht sich, bei der Alkylierung das Halogenid im Überschuß anzuwenden und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen.
Ausgangsverbindungen der Formel II sind z. B. in den BE-PSen 6 23 305, 6 87 656, 6 87 657 und 7 05 944 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen 2-Phenylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phsophorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonssäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, oder 8-Chlortheophyllin.
Die neuen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle analgetische Eigenschaften und können daher bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen von Schmerzzuständen, wie
z. B. Migräne, Anwendung finden. Die Verbindungen der Formel I können enteral oder auch parenteral angewandt werden.
Bei der Verbindung des Beispiels 2 wurde z. B. im
Heizplattentest an der Maus eine rund lOOmal stärkere analgetische Wirkung als bei Morphin gefunden. Da die Substanz ferner bis zu Dosen von 3 mg/kg fast keinen Einfluß auf den Kreislauf ausübt, ist das Verhältnis von analgetischer zu blutdrucksenkender Wirkung zugunsten der analgetischen Wirkkomponente mehr als 300mal günstiger ausgeprägt als bei Clonidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden weiterhin mit dem als Analgeticum bekannten Dextropropoxyphen sowie mit strukturverwandten Verbindungen der DE-OS 19 58 201 bezüglich ihrer analgetischen Wirkungsstärke im Schmerzkrümmungs-Test an Mäusen verglichen, wobei folgende Werte erhalten wurden:
Verbindung R' CH2-C-CH Cri2~CH—CH 2 Schmerzkrümmungs- p.o. LD50, rag/kg
R CH2-C-CH -CH2-CH=CHCl(CiS) Test
Maus		 (Maus s. c.)
CH2-C=CH -CH2-CH=CHCl(trans) ED50, mg/kg 0,4
a) Erfindungsgemäß CH2-C=CH -CH2-CH=C(CH3)2 S. C. 3,7
6-Cl CH2-C-CH
3-Cl b) DE-OS 1958201 0,12 68,5
4-CH3 6-Cl 0,6 200
6-CM3 6-Cl 3,1 153
4-C1 6-Cl 0,4 1,9 78,4
6-Cl 2,7 1,06 117
4,0
1,2 1,4 52
1,4 63
1,5 95
2,15 84
c) Dextropropoxyphen
(Merck-Index 8. Auflage,
1968, Seite 335)
62
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden außerdem mit den aus der DE-OS 19 58 212 bekannten N-Cycloalkyl-N-phenylamino-imidazolinen, die gleichfalls analgetisch wirksam sind, nach dem Heizplatten-Test an Mäusen geprüft Die angegebene EDioo ist diejenige Dosis, die eine Verlängerung der Reaktionszeit um das Doppelte gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bewirkt
Verbindung Heizplatten- LD50, mg/lkg
R R' Test, Maus, s. c.
EDioQ, mg/kg
Maus s. c.
a) Erfindungsgemäß
6-Cl -CH2-C-CH 1,4 68^
3-Cl -CH2-C-CH 0,6 200
4-CH3 -CH2-C-CH 5,1 153
6-CH, -CH2-C-CH 3,2 78,4
4-CI -CH2-C-CH 4,7 117
b) DE-OS 19 58 212
6*C1 CyCIo-C5H9 6,8 37
6-Cl cyclo-C7H,3 11,5 77
zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver, Ampullen.
Hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Sprengoder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
45 näher. Beispiel 1
A. Herstellungsbeispiele
55
60
Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen 2-[N-Propargyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)
6,9 g (0,03 Mol) 2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 2,5 ml (110%) Propargylbromid und 3,5 g Soda in 25 ml absolutem Methanol 3 Stunden lang unter Rührung am Rückfluß erhitzt Hierauf wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst Nach mehrmaligem Extrahieren der salzsauren Lösung mit Äther (Ätherextrakte werden verworfen) wird mittels verdünnter Natronlauge auf verschiedene pH-Werte eingestellt und jeweils fraktioniert mit Äther extrahiert Die dünnschichtchromatografisch einheitlichen Ätherfraktionen werden vereinigt, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt Nach Anrühren des Rückstandes mit etwa 25 ml Äther wird das weiße Kristallisat abgesaugt und
10
mit wenig Äther geweschen, Ausbeute: 2$ g, entsprechend 34,8% der Theorie, Fp,; 116,5-118,50C, Die Substanz ist im Wasser unlöslich, sie löst sich gut in polaren organischen Lösungsmitteln wie z, B, Methanol oder Äthanol,
Beispiel 2
2-[N-PropaΓgyl-N·<2ß-dicMoφhenyl)-aπlino]-imidazolin-(2)
6,9 g (0,03 Mol) 2-(2ß-Dichlopheny!amino)-imidazolin-{2) werden zusammen mit yml (=110%) Propargylbromid und 3,5 g Soda in 25 nü Tetrahydrofuran 3 Stunden lang unter Rührung am Rückfluß erhitzt Nach dem Erkalten wird der \s angefallene Niederschlag abgesaugt und in verdünnter Salzsäure gelöst Nach mehrmaligem Ausäthern der salzsauren Lösung (Ätherextrakte werden verworfen) alkalisiert man mit verdünnter Natronlauge. Das sich hierbei abscheidende öl kristallisiert nach einiger Zeit durch. Das Kxistallisat wird abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Ausbeule: 2ß entsprechend 28,2% der Theorie. Fp.: 85,5—87,5"C Die Subsumz löst sich in Äthanol, Dimethylsulfoxyd sowie organischen Lösungsmitteln. Sie ist unlöslich in Wasser. In verdünnter Salzsäure löst sie sich als Hydrochlorid. Die Verbindung ist dfinnschichtchromatographisch rein.
Analog Beispiel 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt Die in der Tabelle angegebenen Schmelzpunkte beziehen sich jeweils auf die Imidazolinbasen.
Beispiel R
Nr.
Fp.
("Q
Ausbeute
(%der
Theorie)
4-CH3
6-CH3
4-Cl
130-131
91- 93
128-129
48,5
65,5
56,0
B. Formulierungsbeispiele Beispiel 6
Tabletten
2-[N-Propargyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-
imidazolin-(2) 30 mg
Maisstärke 160 mg Sekundär Calci;<mphosphat 250 mg Magnesiumstearat 5 mg Herstellung
Dir- einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 30 mg Wirkstoff enthält
Beispiel 7
Gelatinekapseln
Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen:
2-[N-Propargyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)
Maisstärke
insgesamt
25 mg
175 mg
200 mg
Herstellung
Die Bestandteile des Kapselinhaltes werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffes.
Beispiel 8
Injektionslösung
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
35
40
45
50 2-[N-Propargyl-N-(23-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)
Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure
Destilliertes Wasser ad
Herstellung
1,5 Teile
0,2 Teile
100,0 Teile
insgesamt
445 mg
Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt Die Lösung wird von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ml Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 20 mg Wirkstoff.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: !.Substituierte 2-[Ν-ΡΓορ3Γ^Ι-Ν-(2-οΗ!οφηβηγΙ)-3Γηίηο]-ίπιία3Ζο1ίπε-(2) der allgemeinen Formel I,
    CI N-CH2
    CH2-C=CH
    worin R Methyl in 4- oder 6-Stellung oder Chlor in 3-, 4- oder 6-Stellung bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Phenylamino-imidazoün-(2) der allgemeinen Formel II
DE2523103A 1975-05-24 1975-05-24 Substituierte 2-[N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung Expired DE2523103C3 (de)

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