Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych propargilo-2-fenyloamino-imidazolin- -(2) oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami o wartosciowych wlasciwo¬ sciach terapeutycznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym Ri, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo fluoru lub chloru albo bromu lub grupe metylowa, etylowa, metoksylowa lub trójfluorometylowa, R4 i R5 musza róznic sie i oznaczaja atomy wodoru albo grupe propargilowa (propinylowa).Najblizszymi zwiazkami dla zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku sa pochodne 2 allilowe opisane w opisie patentowym RFN DOS nr 1958 201.Porównanie wyników badan przeprowadzonych na myszkach metoda Writhing'a (test Writhing'a) przedstawia sie nastepujaco: Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 = H i R5 = H Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie a) przez reakcje 2-fenyloamino-imidazoliny-(2) o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z halogenkiem propargilu o wzorze ogólnym 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom bromu lub Zwiazek a) otrzymany sposo¬ bem wedlug wyna¬ lazku b) opisany w DOS nr 1958 201 Ri 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-Cl R3 6—Cl 3-Cl 6-CI3 6-Cl 6-Cl R4 —CH2—C = CH —CH2—C-CH —CH2—C-CH —CH2—CH= CH2 —CH2—CH= C(CH3)2 Test Writhinga mysz. ED50, mg/kg, podskórnie 0,12 0,6 0,4 1,2 2,15 98 96198 961 3 b) przez reakcje soli metalu 2-fenyloamino-imi- dazoliny-(2) o wzorze ogólnym 4, w którym Ri—R3 maja wyzej podane znaczenie i Me® oznacza ka¬ tion metalu, zwlaszcza kation metalu alkalicznego, w szczególnosci Na®, z halogenkiem propargilu 5 o wzorze ogólnym 3.Przy alkilowaniu 2-aryloamino-imidazoliny-(2) o wzorze ogólnym 2 sposobem opisanym pod a) na¬ stepuje podstawienie wylacznie przy atomie azotu w mostku. Prowadzac reakcje sposobem pod b) 10 otrzymuje sie glównie pochodne imidazoliny pod¬ stawione przy azocie imidazoliny. Oprócz tego moga powstawac z mala wydajnoscia podstawione przy azocie w mostku zwiazki izomeryczne. Kazdo¬ razowa pozycje podstawników mozna ustalic na 15 drodze syntezy oraz równiez za pomoca spektro¬ skopii NMR (H. Stanie i K. H. Pook, Liebigs Ann.Chem. 751, 159 ff .1971)).Reakcje opisana pod a) prowadzi sie skutecznie przez ogrzewanie reagentów, zwlaszcza w obec- 2o nosci polarnego lub niepolarnego organicznego roz¬ puszczalnika, do temperatury od okolo 50 do 150°C.Specjalne warunki reakcyjne zaleza w wielkiej mierze od reaktywnosci partnerów bioracych udzial w reakcji. Zaleca sie stosowanie do alkilowania 25 nadmiaru halogenku i prowadzenie w obecnosci srodka wiazacego kwas.W sposobie opisanym pod b) reakcje prowadzi sie najlepiej w niepolarnym rozpuszczalniku, ta¬ kim jak np. tetrahydrofuran, w podwyzszonej tern- 30 peraturze, do 150°C. Czas reakcji wynosi zwykle 1—2 godzin.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa opi¬ sane, np. w belgijskim opisie patentowym nr nr 623 305, 687 656, 687 657 i 705 944. Przez reakcje z 35 wodorkami metali lub alkilenem metalu w warun¬ kach absolutnych mozna je metalizowac do zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 4.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki, a mianowicie 2-fenyloamino-imidazoliny-(2) o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób prze¬ prowadzic w ich fizjologiczne dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Do tworzenia soli odpowied¬ nimi kwasami sa, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, propionowy, mlekowy, kapronowy, walerianowy, szczawiowy, malonowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoeso¬ wy, cynamonowy, askorbinowy, metanosulfonowy, 8-chloroteofilina itp.Nowe zwiazki oraz ich sole addycyjne z kwasa¬ mi posiadaja wartosciowe wlasciwosci analgetycz- ne jak równiez obnizajace cisnienie krwi. W zwiaz¬ ku z tym moga znalezc zastosowanie w róznych stanach bólu, np. w migrenach lub w terapii scho¬ rzen wywolanych wysokim cisnieniem. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac doustnie lub pozajelitowo.Zwiazek z przykladu II wykazuje, np. w tescie goracej plyty przeprowadzonym na myszy równo 100 razy silniejsze dzialanie analgetyczne od mor¬ finy. Poniewaz substancja ta do dawki 3 mg/kg nie wywiera prawie zadnego wplywu na krwio¬ obieg, stosunek dzialania analgetycznego do dzia¬ lania obnizajacego cisnienie krwi jest w odniesie¬ niu do analgetycznego dzialania wiecej niz 300 razy korzystniejszy niz u clonidyny. 65 55 Dawkowanie wynosi 0,1—80 mg, zwlaszcza 1—30 mg.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole ad¬ dycyjne z kwasami mozna laczyc z innego rodzaju substancjami czynnymi. Odpowiednimi formami galenowymi sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roz¬ twory, proszki, ampulki. Do wytwarzania form uzytkowych stosuje sie zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub nadajace poslizg, lub substancje powodujace efekt przedluzonego dzialania. , Tabletki wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi substancjami pomoc¬ niczymi, np. obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mlekowy, ze srodkiem rozkruszajacym, takim jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srod¬ kiem wiazacym, takim jak skrobia lub zelatyna, ze srodkiem nadajacym poslizg, takim jak steary¬ nian magnezu lub talk i/lub ze srodkiem powodu¬ jacym efekt przedluzonego dzialania, takim jak karboksypolimetylen, karboksymetylpceluloza, fta- lan acetylocelulozy lub polioctan winylu, a nastep¬ nie sprasowanie.Tabletki moga sie skladac z kilku warstw. Dra¬ zetki otrzymuje sie przez powleczenie rdzeni wy¬ tworzonych analogicznie jak tabletki, w znany sposób i stosowanymi do powlok drazetek srodka¬ mi, np. poliwinylopirolidonem lub szelakiem, gu¬ ma arabska, talkiem, dwutlenkiem tytanu lub cu¬ krem. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dziala¬ nia lub dla unikniecia niezgodnosci rdzen moze sie równiez skladac z kilku warstw. Podobnie powlo¬ ka drazetek dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania moze sie skladac z kilku warstw, przy czym wspomniane wyzej przy tabletkach srodki pomocnicze moga znalezc zastosowanie.W celu wytwarzania miekkich kapsulek zelaty¬ nowych lub podobnych kapsulek zamknietych moz¬ na substancje czynna mieszac z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe moga zawierac gra¬ nulat substancji czynnej w polaczeniu ze stalymi w postaci proszku nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopek- tyna, pochodne celulozy lub zelatyna.Ciekle preparaty substancji czynnej lub substan¬ cji czynnych moga zawierac dodatkowo jeszcze srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier oraz srodek polepszajacy smak, np. substancje aromatyzujaca, taka jak wa¬ nilina lub ekstrakt pomaranczowy. Moga ponadto zawierac pomocnicze substancje zawieszajace lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy, srodek zwilzajacy, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z dwutlenkiem etylenu lub srodki konserwujace, jak p-hydroksy- benzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spj- sób, np. z dodatkiem srodka konserwujacego, ta¬ kiego jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, takiego jak komplekson i napelnia nimi sterylnie ampulki. Roztwory moga równiez zawierac sro¬ dek stabilizujacy i/lub buforowy.Czopki wytwarza sie, np. przez zmieszanie prze¬ widzianej substancji czynnej lub kombinacji sub-98 961 stancji czynnych ze zwykle stosowanymi nosnika¬ mi, takimi jak obojetne tluszcze lub glikol poli¬ etylenowy lub jego pochodne. Mozna równiez wy¬ twarzac kapsulki do stosowania doodbytniczo, za¬ wierajace substancje czynna zmieszana z olejem roslinnym lub parafinowym.Przyklad I. 2-[N-propargilo-N-(2,6-dwuchlo- rofenylo)-amino]-imidazolina-(2). 6,9 g (0,03 mola) 2-(2,6-dwuchlorofenyloamino)- -imidazoliny-(2) ogrzewa sie razem z 2,5 ml (110%) bromku propargilu i 3,5 g sody w 25 ml absolut¬ nego metanolu, przez 3 godziny podczas mieszania, pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zateza sie w prózni do sucha i rozpuszcza pozostalosc w roz¬ cienczonym kwasie solnym. Po wielokrotnym eks¬ trahowaniu roztworu eterem (roztwory eterowe od¬ rzuca sie) nastawia sie rozcienczonym lugiem so¬ dowym do róznych wartosci pH i kazdorazowo frakcjonowo ekstrahuje eterem. Jednorodne w chromatografii cienkowarstwowej frakcje eterowe laczy sie, suszy bezwodnym siarczanem wapnia i zateza w prózni do sucha. Po zmieszaniu pozo¬ stalosci z 25 ml eteru bialy krystalizat odciaga sie i przemywa mala iloscia eteru. Wydajnosc: 2,8 g, co odpowiada 34,8% wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia: 116,5—118,5°C. Substancja jest w wodzie nierozpuszczalna, rozpuszcza sie dobrze w polarnym organicznym rozpuszczalniku, np. w metanolu lub etanolu.Przyklad II. 2-[N-propargilo-N-(2,3-dwuchlo- rofenylo)-amino]-imidazolina-(2). 6,9 g (0,03 mola) 2-(2,3-dwuchlórofenyloamino)- -rimidazoliny-(2) ogrzewa sie z 2,5 ml (— 110%) bromku propargilu i 3,5 g sody w 25 ml tetrahy- drofuranu podczas mieszania pod chlodnica zwrot¬ na przez 3 godziny. Po oziebieniu wytracony osad odciaga sie i rozpuszcza w rozcienczonym kwasie solnym. Po kilkakrotnym ekstrahowaniu eterem roztworu w kwasie solnym (ekstrakty eterowe od¬ rzuca sie), alkalizuje sie rozcienczonym lugiem sodowym. Wytracajacy sie olej po pewnym czasie krystalizuje. Krystalizat odciaga sie i przemywa mala iloscia eteru. Wydajnosc: 2,3 g co odpowiada 29,2% wydajnosci teoretycznej. Temperatura top¬ nienia: 85,5—87,5°C. Substancja rozpuszcza sie w etanolu, sulfotlenku dwumetylu oraz w organicz¬ nych rozpuszczalnikach. W wodzie jest nierozpu¬ szczalna. W rozcienczonym kwasie solnym roz¬ puszcza sie przechodzac w chlorowodorek. Zwia¬ zek jest w swietle cienkowarstwowej chromato¬ grafii czysty.Przyklad III. l-propagilo-2-(2,6-dwuchloro- fenyloamino)-imidazolina-(2).Do roztworu 6.9 g (0,03 mola) 2-(2,6-dwuchloro- fenyloamino)-imidazoliny-(2) w 75 ml absolutnego tetrahydrofuranu dodaje sie 1,3 g (0,03 mola) oko¬ lo 55% zawiesiny wodorku sodowego w tempera¬ turze 10—20°C. Miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej przez 2 godziny i wkrapla podczas mieszania i w tej samej temperaturze mieszanine 2,24 ml (0,03 mola) bromku propargilu i 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Pozostawia sie do reagowania przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna przez 2 godziny do temperatury orosienia. Po tym czasie mieszanine reakcyjna zateza sie w prózni i pozo¬ stalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwasie solnym.Po kilkakrotnym ekstrahowaniu eterem roztworu w kwasie solnym (ekstrakty eterowe odrzuca sie) doprowadza sie za pomoca 2n lugu sodowego do róznych wartosci pH i kazdorazowo ekstrahuje eterem. Jednorodne w cienkowarstwowej chroma¬ tografii ekstrakty eterowe laczy sie, suszy bezwod¬ nym siarczanem wapnia i zateza do sucha w próz¬ ni. Pozostalosc stanowi nowa pochodna imidazoliny w postaci czystej, bialej substancji. Wydajnosc: 4,2 g, co odpowiada 52,2% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 98—100°C. Zwiazek ten roz¬ puszcza sie w ograniczonych rozpuszczalnikach, ta¬ kich jak np. etanol lub eter.Tablica I Przyklad 1 IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX | Ri 2 2—Br 2—CH3 2—CF3 2—Cl 2—Cl 2—C2H5 3—OCH3 2—Cl 2—Cl 2—Cl 2—Cl 2—CH3 2—CH3 2—CH3 2—CH8 3—Cl R2 3 6—Br B—F H 4—Br 3—CH3 6—C2H5 H 4—CH3 6—CH3 —Cl 3—Cl 4—Cl —Cl 6—CH3 6—C2H5 H R3 4 H H H 6—Cl H H H H H H H i H H H H H R4 —CH2—C=CH —CH2=C—CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH —Crl2^—C=CrI —CH2—C=CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH —CH2—C=CH R5 6 H H H H H H H H H H H ¦ H H H H H Temperatura topnienia °C 7 134—135 207—208 (bromowodorek) 107—109 143—144 92—93 69—71 76—77 130—131 91—93 107—109 128—129 123—125 99—101 116—118 olej 68—69 Wydajnosc (% wydaj¬ nosci teore¬ tycznej) 8 | 29,5 48,0 j ,3 [ ,9 j 51,2 26,2 47,4 48,5 65,5 28,6 56,0 55,7 62,2 26,4 80,0 59,6 17 98 961 S Analogicznie jak w przykladzie I i II wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza wodór. Podano w tablicy I temperatury topnienia odnosza sie do zasad imidazoliny, o ile nie jest zaznaczone, ze jest inaczej.Analogicznie jak w przykladzie III otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru. Podane w tablicy II tempe¬ ratury topnienia odnosza sie do zasad imidazoliny. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3, zwlaszcza w obecnosci polarnego lub niepolarnego rozpuszczalnika orga¬ nicznego w temperaturze 50—150°C. 3. Sposób wytwarzania nowych propargilo-2-fe- nyloamino-imidazolin-(2) o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2 i R3 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru albo fluoru lub chloru lub Przyklad 1 XX XXI XXIII XIVII 1 xxx Ri 2—CH3 H 2—Cl 2—Cl 2—Cl R* —F 'H 1 4—Cl 6—CH3 4—CH8 Tablica R8 H H H H H R4 H H H H H II RR —Cri2^C =CH ^—Crij-~C=Cri —CH2—C=CH ^—CH.2—C=CH ^—Cri2^~"C=Cri Temperatura topnienia °C 84—85 olej 64,5—66 olej olej Wydajnos (% wydaj¬ nosci teore¬ tycznej) 36,1 8,4 55,2 48,5 45,2 | PL