JPS601310B2 - イミダゾリン化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある治療特性を有する一般式、の新規プロ
パルギル−２−フェニルアミノーィミダゾリン−（２）
類ならびにそれらの生理学的に適合する酸付加塩類に関
する。

一般式１ににおいて、Ｒ４，Ｒ２およびＲ３は互いに異
なっていいてもよい、水素原子またはフッ素、塩素もし
くは臭素原子またはメチル、エチル、メトキシもしくは
トリフルオロメチル基を表わす。

Ｒ４およびＲ５は互いに異なっていなければならない、
水素原子またはプロパルギルー（プロピニル）基を表わ
す。一般式１の化合物は ａ）一般式、 （式中、Ｒ，，Ｒ２およびＲ３は前記意味を有する。

）の２ーフエニルアミノーイミダゾリンー（２）と一般
式、Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｃ…ＣＨ ｍ（
式中、Ｈａｌは水素原子、好ましくは臭素原子を意味す
る。

）のハロゲン化プロパルギルの反応によるか、またはｂ
） 一般式、 （式中Ｒ，ないしＲ３は前記意味を有し、Ｍｅ由は金属
陽イオン、好ましくはアルカリ金属陽イオン、特に適切
にはＮａ（十）を意味する。

）の２ーフエニルアミノーイミダゾリン−（２）の金属
塩と一般式町のハロゲン化プロパルギルとの反応により
製造される。方法ａ）による一般式ロの２−フェニルア
ミノーィミダゾリン−（２）類のアルキル化では、この
置換は橋かけしている窒素原子位置で独占的に遂行され
る。

方法ｂ）を実施すると、ィミダゾリン窒素位置で置換さ
れているィミダリン誘導体が主として得られる。その上
、橋かけ窒素位置で置換した異性体は生成収率は低い。

この置換基のそれぞれの位置は合成以外では、ＮＭＲ分
析によっても確認することができる（Ｈ〃Ｓｔａｎｌｅ
およびＫ〃Ｈ〃Ｐｏｏｋ，ＬｉｅｂｉｇｓＡねｎ〃Ｃｈ
ｅｍ〃７５１，１５９ｆ（１９７１））。方法ａ）に従
って反応を遂行するには反応成分を、好ましくは極性ま
たは非極性有機溶媒の存在下に、約５０〜１５０００の
温度に加熱するのがよい。この反応条件は反応成分の反
応性に特に大き〈依存する。アルキル化においてはハロ
ゲン化物過剰に使用し、反応を酸結合剤の存在下に遂行
するのが好ましい。方法ｂ）では例えばテトロヒドロフ
ランのような非極性有機溶媒中で、１５０００に至る高
められた温度では遂行するのが最も良いｃ通常、本反応
は１〜２時間続いて行なわれる。

一般式ロの出発物質は例えばベルギー国特許６２３３０
５，６８７６５６，６８７６５７および７０５９４４に
記載されている。

これらは金属水素化物または金属ァルキルとの反応によ
り無水条件下による一般式Ｗの化合物に変換される。本
発明による一般式１の２ーフヱニルアミノ−ィミダゾリ
ン−（２）類は通常方法でそれらの生理学的に適合する
酸付加塩に変換することができる。

塩形成に適する酸類は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸
、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸、クヱン酸、リ
ンゴ酸、安息香酸、ケィ皮酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸、８ークロロテオフィリン等である。本新規
化合物ならびにそれらの酸付加塩は価層ある鎮痛性およ
び血圧降下性を有し、それ故、例えば偏頭痛のような種
々の型の苦痛の処置または高血圧の治療に応用される。

一般式１の化合物は内服用または注射用に使用される。
例えば実施例２の化合物はマウスの熱プレート試験でモ
ルヒネに比較して１０の音の鎮痛活性を示す。

さらに本物質は３の９／ｋ９の投与量に至るまで循環系
にほとんど影響しないので、血圧降下活性に対する鎮痛
活性の比はこの鎮痛活性成分に有利になるようにクロニ
ジンのそれより３０“音もすぐれている。投与量は０．
１〜８０の９、好ましくは１〜３０の９である。

一般式１の化合物ならびにそれらの酸付加塩は他のタイ
プの活性物質と一緒にして使用することができる。

好適な投与形態は例えば錠剤、カプセル、坐薬、水薬、
粉末、アンプルである。

これらの製造には通常の賦形剤、担体、崩壊剤もしくは
滑剤、または活性持続剤を使用することができる。

相応する錠剤は活性成分を既知の賦形剤、例えば炭酸カ
ルシュウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖のような不
活性希釈剤、コーン・スターチもしくはアルギン酸のよ
うな崩壊剤、スターチもしくはゼラチンのような結合剤
、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような濠
剤および／または力ルボキシポリメチレン、力ルボメチ
ルセルロース、セルロース・アセテート・フタレートも
しくはポリビニルアセテートのような活性持続剤と混合
して得られる。

本錠剤は数層からなることもできる。

相応する被覆錠剤は錠剤と同機方法でつくった心部を錠
剤を被覆する通常使用する薬剤、例えばポリビニルヒロ
リドンもしくはシエラツク、アラビヤゴム、タルク、二
酸化チタンまたは砂糖でおおつて調製される。活性持続
のため、または禁忌をさげるため、この心部も数層から
なることができる。同様に錠剤被覆も持続作用を得るた
め数層からなることができ、その際、前記の錠剤用助剤
を応用することができる。柔かし、ゼラチン・カプセル
の製造または同様な密封カプセルの製造には、活性成分
は植物油と混和される。

堅いゼラチン・カプセルは活性物質の額粒を乳糖、サツ
カロース、ソルビトール・マンニトール、スターチ例え
ばポテトスターチ、コ−ンスターチもしくはアミロベク
チン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固体担
体と一緒に組合せて粉末として含むことができる。本発
明による活性成分ないし活性成分組合せのジュースはさ
らにサッカリン、シクラメート、グリセリンもしくは砂
糖のような甘味剤、ならびに味覚改良剤、例えばバニラ
もしくはオレンジエキスのようなフレーバーを含有する
ことができる。

その上、懸濁助剤もしくはシックナー、例えばナトリウ
ム・カルボキシメチル・セルロース、潤滑剤、例えば脂
肪族アルコール二酸化エチレンとの縮合生成物、または
ｐーヒドロキシ安息香酸ェステルのような保護剤を含む
こともできる。注射溶液は通常方法、例えばｐ−ヒドロ
キシ安息香酸ェステルのような保存剤または錆化剤のよ
うな安定剤を添加して製造され、注射ピンまたはアンプ
ルに無菌充填される。

この溶液は同機に安定剤および／または緩衝剤を含有す
ることもできる。好適な坐薬は、例えば活性成分ないし
それらから考えられる活性成分組合せを中性脂肪もしく
はポリェチレグリコールまたはその誘導体のような通常
の担体と混和して製造することができる。

同様に活性成分を植物性油またはパラフィン油と混合し
て直腸用ゼラチンカプセルが製造される。以下に述べる
実施例は本発明の範囲を何等制限することなく具体的に
説明するものである。Ａ 製造例実施例 １ ２−〔Ｎープロパルギル−Ｎ一（２，６−ジクロロフエ
ニル）−アミノ−イミダゾリン−（２） （２，６ージクロロフエニルアミノ）−イミダゾリン−
（２）６．９夕（０．０３モル）を臭化プロパルギル２
．５泌（＝１１０％）およびソーダ３．５夕と無水メタ
ノール２５必中でかさまぜながら３時間環流加熱する。

ついで真空中で蒸発乾固し、残澄を希塩酸に溶解する。
この塩酸溶液をエーテルで数回抽出したのち（エーテル
抽出物は捨てる）、希カセィソーダ溶液により種々のｐ
Ｈ値に調節し、それぞれエーテルで分別抽出する。薄層
クロマトグラフィ的に均一なエーテル抽出部分を集め、
無水硫酸カルシウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固する
。この残澄をエーテル約２５の‘とかきまぜたのち、白
色の結晶を炉遇し、少量のエーテルで洗う。収量：２．
８夕（３４．８％／ｔｈ）．ｍｐ：１１６．５〜１１８
．９０この物質は水に不溶であり、極性の有機溶媒例え
ばメタノールまたはエタノールに易港である。実施例
２ ２−〔Ｎ−プロパルギルーＮ一（２，３−ジクロロフエ
ニル）ーアミノ〕ーイミダゾリンー（２）２一（２，３
ージクロロフエニルアミノ）ーイミダゾリン−（２）６
．９夕（０．０３モル）を臭化プロパルギル２．５の【
（＝１１０％）およびソーダ２．５夕とテトラヒドロフ
ラン２５泌中でかさまぜながら３時間環流加熱する冷却
後、沈殿物を炉過し、希塩酸に溶解する。

この塩酸溶液を数回エーテル抽出したのち（エーテル抽
出物は捨てる）、希カセィソーダ溶液でアルカリ性にす
る。ここで分離した油分はいまらくすると結晶する。こ
の結果を炉過し、少量のエーテルで洗う。収量：２．３
夕（２９．２％／ｔｈ）ｍｐ：８５．５〜８７．５℃こ
の物質はエタノール、ジメチルスルホキシドならびに有
機溶媒に溶解するか、水には不溶である。希塩酸には塩
酸塩として溶解する。この化合物は薄層クロマトグラフ
イ的に純粋である。実施例 ３ １−プロパルギル−２一（２，６−ジクロロフエニルア
ミハーイミダゾリンー（２）２一（２，６ージクロロフ
エニルアミノ）ーイミダゾリンー（２）６．９夕（０．
０３モル）をテトラヒドロフラン７５凧【１こ溶解した
溶液に、約５５％水素化ナトリウム懸濁物１．３夕（０
．０３モル）を１０〜２０℃で添加する。

室温下に２時間かきまぜる。ついでかきまぜながら同温
で、臭化プロパルキル２．２４叫（０．０３ｈｏｌ）と
無水テトラヒドロフラン１５のＺの混合液を添加する。
室温下に２時間反応し、その後、反応混合物をさらに２
時間環流温度にする。そののち、この反応混合物を真空
中で蒸発し、残澄を希塩酸に溶解する。この塩酸溶液を
エーテルで数回抽出したのち（エーテル抽出物は捨てる
）、加カセイソーダ溶液により種々のｐＨ値に調節し、
それぞれエーテルで抽出する。薄層クロマトグラフィ的
に均一なエーテル抽出部分を集め、無水硫酸カルシウム
上で乾燥し、真空中で蒸発する。残澄として新規ィミダ
ゾ１」ン誘導体が純粋な、白色物質として残る。収量：
４．２夕（５２．２％／ｔｈ），ｍｐ：９８〜１００ｑ
ｏの化合物は有機溶媒例えばエタノールまたはエーテル
に溶解する。実施例１および２と同様方法で、一般式の
次の化合物が得られる。

次表で示した融点は特記しない場合にはそれぞれィミダ
ゾリン塩基に適用する。実施例 実施例３に相応して、一般式 の化合物が得られる。

次表で示した高製点は同様に幻イミダゾリン塩基に適用
する。Ｂ 製剤例 実施例 ２５： 錠剤 製造方法： 個々の成分を強烈に混合し、この混合物を通常方法で額
粒にする。

この額粒を重量４４５雌の錠剤に打錠する。各錠剤は活
性成分３０柵を含む。実施例２６： ゼラチンカプセル このカプセルの内容物はつぎのとおり： １ープロパルギルー２一 （２，６ージクロロフエニルアミ ノ）イミダゾリンー（２） ２５雌コーン・スタ
ーチ １７５の夕製造方法：カプセル
の内容物成分を強烈に混合し、この混合物２００の９ず
つを適当な大きさのゼラチンカプセルに充填する。

各カプセルは活性成分２５の９を含む。実施例２７三 注射液 この溶液はつぎの成分から製造される： ２−〔Ｎ−プロパルギル−Ｎ− ２，３−ジクロロフエニル）− アミノ〕ーィミダゾリン−（２） １．５部エチレンシ
アミン四酢酸のナトリウム塩 ０．
携部蒸留水を加えて １００．碇都製造
方法：活性成分およびエチレンジアミン四酢酸のナトリ
ウム塩を十分な量の水に溶解し、水に加えて所望容量に
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＲ＿３は互いに同じか異
   なっていてもよく、水素原子またはフツ素、塩素もしく
   は臭素原子またはメチル、エチル、メトキシもしくはト
   リフルオロメチル基を表わし、Ｒ＿４およびＲ＿５は互
   いに異なっていなければならなく、水素原子またはプロ
   パルギル−（プロピニル）基を表わす〕のプロパルギル
   −２−フエニルアミノ−イミダゾリン−（２）類ならび
   にそれらの酸付加塩類の製造方法であって、ａ） 一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＲ＿３は前記意味を有す
   る）の２−フエニルアミノ−イミダゾリン−（２）を一
   般式Ｈａｌ−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨ III （式中Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を
   表わす）のハロゲン化プロパルギルと反応させる；また
   はｂ） 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１ないしＲ＿３は前記意味を有し、Ｍｅ
   （＋）は金属陽イオン、好ましくはアルカリ金属陽イオ
   ン、特に適切にはＮａ（＋）である）の２−フエニルア
   ミノ−イミダゾリン−（２）の金属塩を一般式IIIのハ
   ロゲン化物と反応させ、ついで場合により、ここで得ら
   れた化合物をそれらの酸付加塩類に変換することよりな
   る方法。 ２ 反応体を好ましくは極性または非極性有機溶媒の存
   在下、５０〜１５０℃の温度で反応させることよりなる
   特許請求の範囲第１項ａ）記載の方法。 ３ 反応を非極性有機溶媒の存在下に遂行することより
   なる特許請求の範囲第１項ｂ）記載の方法。 ４ 反応を１５０℃までの温度で遂行することよりなる
   特許請求の範囲第１項ｂ）および（または）第３項のい
   ずれか一つの記載の方法。