JPS58109474A - 新規イミダゾ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する人の炎症性又はアレルギ−性疾患の治療用薬剤並びに偏頭及び月経困難症の治療用薬剤 - Google Patents

新規イミダゾ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する人の炎症性又はアレルギ−性疾患の治療用薬剤並びに偏頭及び月経困難症の治療用薬剤

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JPS58109474A
JPS58109474A JP57178609A JP17860982A JPS58109474A JP S58109474 A JPS58109474 A JP S58109474A JP 57178609 A JP57178609 A JP 57178609A JP 17860982 A JP17860982 A JP 17860982A JP S58109474 A JPS58109474 A JP S58109474A
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bis
methoxyphenyl
pyrrolyl
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JP57178609A
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ヴアルタ−・クロ−ゼ
イルムガルト・ベツトヒヤ−
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Schering AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ ２ 〔式１４１．ＡＲ１及びＡＲｌはハロゲン原子、アルキ
ル基又はアルコキシ基で置換されていてよいフェニル基
を表わし、Ｒ２は低級アルキル基、遊離又はエステル化
カルボキシル基又はカルゼキシアルキル基、ベンジル基
又はペンゾールスルホニル基により置換されていてよい
ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基又はチアゾ
リル基を表わし、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、ハ
ロゲンアルキル基又はＲ１の窒素原子に結合するジメチ
レン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わす
〕のイミダゾール誘導体、及び生理学的に認容性の酸と
の塩、又はＲ１がカルボキシル基により置換されている
場合は生理学的に欽容性の塩基との塩である勅規イミダ
ゾール誘導体、その製法及び該イミダゾール誘導体を作
用物省として含有する薬剤に関する。
イミダゾール誘導体の置換分ＡＲ１及びＡＲ，はそれぞ
れ場合によりハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ
基により置換さハたフェニル基を表わす。ハロゲン原子
により置擲されたフェニル基ＡＲ，及びＡＲ，は例えば
モノフルオルフェニル基又はジフルオルフェニル基又は
モノクロルフェニル基又はジクロルフェニル基及び時に
ｐ−フルオルフェニル基：ｌ！ｐ−１０ルフエニル基で
ある。アルキル置換フェニル基はそのアルキル基が炭素
原子数１〜４のもの（例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基又はイソプロピル基）が有利である。アルコキシ
基により置換さねたフェニル基はそのアルコキシ基が炭
素原子数１〜４のもの（メトキシ基、エトキシ基、プロ
ピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基）が有利である
。
フェニル基ＡＲ１及びＡＲ，は同−又は異なる置換分で
１回又は２回以上置換されていてよい。
１回置換さ４ているのが有利である。特許請求の範囲第
２項及び第３項に挙げた置換分＾Ｒ１及びＡＲ，は特に
有利であり、ｐ−メトキシフェニル基は殊に有利である
。
特に有利な基Ｒ１は特許請求の範囲第４項に挙げた基で
ある。
一般式１のイミダゾール誘導体の置換分Ｒ２は本発明に
おいて水素原子であるか、又は場合によりハロゲン原子
（有利に臭素原子又は沃素原子）で置換さ４た炭素原子
数１〜６のアルキル基又はＲｏの屋素原子に結合したジ
メチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基であ
る。
有利なハロゲン置換アルキル基は２−ハロゲンエチル基
、３−ハロゲンプロピル基及び３−ハロゲンブチル基で
ある。こｊらの化合物は有利に中間体である。
一般式１のイミダゾール時導体の生理学的に認容性の塩
は例★ば塩化水素、臭化水素又は沃化水素、硫酸又は燐
酸の塩、又は有機酸、例えば蟻酸、酢酸、コハク酸、マ
レイン酸、酒石酸又はクエン酸の塩である。
一般式Ｉのインドール誘導体がカルヂキシル基を有して
いる場合、該インドール誘導体が例身ばアルカリ金属、
例えばナトリウム又はカリウムと塩を形成していてよい
。
一般式ｌのイミダゾール誘導体は強い消炎作用及び抗ア
レルギー作用により優れている。
更に、一般式Ｉのイミダゾール誘ψ８体は所望の薬理作
用と不所望な、特に潰瘍形成性の副作用との間の非常に
有利な分離を有しているので優４．ている。
本発明による物雀の消炎作用は公知のアジュ・センス−
関節炎テストにより、次のように実施して調べた： 体１４４１１０−１９０　ｔのレウィス（ＬＥｗ）種ｔ
：ｒ＞　６　雄ノラットを使用する。これらの動物には
水及びアルトロミン（Ａｌｔｒｏｍｉｎ　）−圧搾飼料
を任意ｌで４六る。
各投与晴ごとに１０匹のラットを使用する。
ミコバクテリウム・ブチリクム（ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉ　ｃｕｍ　
、　Ｄｌｆｋｏ社、デトロイト）を刺激剤として使用す
る。河、動ノぞラフイン（ｄ’ｕ’ｎｎｆｌ’ｕ’ｓｓ
１ｇｅｓ　Ｐａｒａｆｆｉｎ　、　　ドイツ薬局第７）
０．１ｔｎｔ中のミコバクテリウム・プチリクム０、５
１ｑの懸濁液・を右後足に足底で注射する。
試験物質を実験１１日１から毎日４日間経口投与する。
この試験物質ｆ透明な水溶液として、又はミルシュ（Ｍ
ｙｒｊ　）　５３　（８５Ｗ％　）の添加下に等張塩化
す）　ｌ）ラム浴液中の結晶懸濁液として投与する。
実験： ラットをその体ｌに関してできるだけ均等に抑々のグル
ープに分ける。右後足の容積を容積描写器により測定し
た後、この後足に足底からアジュノ々ンス０．１　ｔｎ
ｔを注射する。
右後足を実験１４日１から失験糾了まで測定する。実験
期間は３週間である。
未処理の動物に比較して後足容積の４０％減少が達せら
れる投与−°を決め５ＥＤ４ｏｍｙ　／　ｌａｐ体市）
。
次の表はこの試験で得られた本発明による化合物の結果
を公知の構造類似化合物１（西ドイツ国特許公開第２１
５５５５８号公鰻）に比較して示す。
アジュ・々ンスー関節炎−テスト 従って、新規化合物はガーレン式製剤に常用の担体と組
み合わせて、例えば急性及び慢性の多発関節炎、神経皮
膚炎、気管支喘息、枯草熱等の治療に好適である。
更に、一般式１のイミダゾール誘導体は偏頭痛及び月経
困難症の治療にも好適であるということは注目すべきこ
とである。
医薬製剤の製造は常法で、作用物質を好適な添加物、担
持物質及び矯味矯臭剤と共に所望の適用剤形、例愛ば錠
剤、糖衣丸、カプセル、浴剤、吸入剤等とすることによ
り行なわれる。
経口投与には、特に、例えば作用物質１〜２５０■及び
薬理学的に作用を有さない担体５０ｍ９〜２？、例六ば
ラクトース、アミロース、タルク、ゼラチン、ステアリ
ン酸マグネシウム等、並びに常用の添加物を含有する錠
剤、糖衣丸及びカプセルが好適である。
一般式１の新規イミダゾール誘導体は自体公知法−’Ｃ
−１，造することができる。好適な製法は、例えば一般
式１１ 〔式中、ＡＲｌ及びＡＲ，は前記のものを表わす〕の・
ジケトンケアンモニウムイオンの存在下に一般式票 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕のアルデヒドと縮
合させ、得られた化合物を場合によりＮ−アルキル化し
、及び／又はその塩に変換するという合成法である。
この合成法は自体公知の粂件下に実施することができる
。（Ａｒｎｏｌｄ　Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｓｒ　：　Ｔｈ
ｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈａｔａｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第６巻：　Ｋｌａｕｓ　Ｈｏ
ｆｆｍａｎｎ　：　ｌｍ１ｄａｚｏｌ＊　ａｎｄ　１ｔ
ｓＤｅｒｌｖａｔｔｖａ＠Ｐａｒｔ　ｌ　−Ｉｎｔ＠ｒ
ｓａｉｓｎａｅＰｕｂｌｌａｃｈ＠ｒａ　Ｉｎｃ、　Ｎ
ｏｗ　Ｙｏｒｋ　、　　１９５３年、第３４員以降）。
この製法のための出発物質は公知であるか、又は自体公
知法で製造することができる。（Ｃｈｅｍ、Ｂａｒ、第
１１３巻、１９８０年、第２６９４頁；　Ｃａｎａｄ、
　Ｊ、　Ｃｈａｍ、第５６巻、１９７８年、第６５４頁
又はＪ、Ｃｈ＠ｍ、　８ｏｃ０、第８４巻、１９６２年
、第６３５頁）。
次に実施例につき本願発明方法を詳細に説明する。
例　　１ フラスコ中の４，４′−ジメトキシ−ベンジル１８．７
Ｆ、２−ホルミル−ロール１０．Ｏｆ、酢酸アンモニウ
ム５０．Ｏｆ及び酢酸２００−からなる混合物を１７０
℃に予め加熱した油浴中に入れ、１５分間攪拌する。次
いで、熱時残留する沈殿が保持される程度の水を加え、
この混合物ｆ１夜放情する。析出した沈殿を濾別し１．
シリカゲル上、ＩＩ！！離剤ヘキサン／酢酸エチルエス
テル（１：１）を用いてクロマトグラフィーを行ない分
離する。融点２３７℃の４，５−ビス−（４−メトキシ
フェール）−２−（２−ピロリル）−イばジクロル１１
．２ｔが得られる。
Ｃ！１■、、Ｎ３０．　　（３４５，４０７）計算値：
Ｃ７３，０２Ｎ５．５４　　Ｎ１２．１７実測値：　Ｃ
７２，９０Ｎ５．５０　　Ｎ１１．８７例　　２ ４．５−ビス−（４−クロルフェニル）−２−（２−ピ
ロリル）−イミダゾールの製造は例１と同様にして４，
４′−ジクロルベンジルを２−ホルミルビロールと反応
させることにより行なわれる。゛融点３１５℃。
ｃ、、Ｈ１３ｃｔ、Ｎ３（３５４，２５１）計算値：Ｃ
６４，４２Ｎ３．７０　　Ｎ１１．８６　　Ｃｌ２Ｏ，
０２実測値：　Ｃ６４，５８Ｎ３．７１　　Ｎ１１．４
２　　Ｃｌ２Ｏ，３１例　　３ ４．５−ビス−（４−フルオルフェニル）−２−（２−
一ロリル）−イミダゾールの製造は例１と同様にして４
，４′−ジフルオルペンジルと２−ホルミルビロールと
の反応により行なわれる。融点２７６℃。
Ｃ１，Ｈ，３Ｆ、Ｎ３（３２１，３９）計算値：Ｃ７１
，０２Ｈ４，０８Ｎ１３．０８　　Ｆｌｌ、８２実？ｌ
１ｌｌ値：Ｃ７０，７９Ｈ４，１２Ｎ１２．９３　　Ｆ
ｌｌ、４５例　　４ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（１−
メチル−２−ピロリル）−イミダゾールの製造は例１に
より４，４′−ジメトキシベンジルと１−メチル−２−
ホルミルビロールとの反応により行なわれる。融点１１
０℃、ＣＨＮｏ　　（３５９，４） ｆｆｉｌｌ　　２１　　３　　　ｆｆｉ計算値：　Ｃ７
３，５２Ｈ５，８９Ｎ１１．６９実側値：　Ｃ７３，２
４Ｈ６，０５Ｎ１１．３６例　　５ ４．５−ビス−（４−メトヤシフェニル）−２−（３−
エトキシカルｌニル−２−ピロリル）−イミダゾールの
製造は例１と同様にして４．４′−ジメトキシベンジル
と２−ホルミル−３−エトキシカル？ニルビローＩルと
からの反応により行なわれる。融点１９３℃。
Ｃ１４Ｈ２３Ｎ、Ｏ，（４１７，５） 計算値：　Ｃ６９，０３Ｈ５，５５Ｎ１０．０５実測値
：　Ｃ６８，８６Ｈ５，９８Ｎ１０．１６例　　６ ４．５−ビス＝（４−メトキシフェニル）−２−（４−
メトキシカルゼニルー２−ピロリル）−イミダゾールの
製造は例１と同様にして４．４’−ジメトキシベンジル
と２−ホルミル−４−メトキシカル１１ンニルビロール
との反応にヨリ行なう。融点２３６℃。
Ｃ，、Ｈ２，Ｎ３０４（４０３，４） 計算値：　Ｃ６８，４７Ｈ５，２５Ｎ１０．４２実測値
：　Ｃ６８，５１Ｈ５，１８Ｎ１０．１２出発物雀の製
造； フラスコ中の２−シアノビロール−４−カルジン酸メチ
ルエステル３．６　ｆ　（２７ｔｎｍｏｔ　）、ラネー
・ニッケル１７ｆ及び７５％蟻酸４５〇−を予め１２０
℃に加熱した油浴中に入れ、１時間反応させる。引き続
き、氷水ｌｔ中に加え、エーテルで何回も抽出する。エ
ーテル相を乾燥させ、濃縮した後、融点１２６℃の２−
ホルミルビロール−４−カル２ン酸メチルエステル１．
４ｆ（理論値の３６係）が得られる。
例　　７ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（１−
ベンジル−２−ピロリル）−イミダゾールの製造は例１
と同様にして、４，４′−ジメトキシベンジルと１−ベ
ンジル−２−ホルミル−ビロールとを反応させることに
より行なう。融点１８３℃。
’Ｊ１１Ｈ２１”３０□　（４３５，５）計算値：　Ｃ
７７，２１Ｈ５，７８Ｎ９．６４実測値：　Ｃ７７，０
３Ｈ５，９３Ｎ９．０１例　　８ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（１−
フェニルスルホニル−２−ピロリル）−イミダゾールの
製造は例１と同様にして４．４’−ジメトキシベンジル
と１−フエＩルスルホニルー２−ホルミルビロールとを
反応させることにより行なう。融点１３５℃。
Ｃ，、Ｈ，３Ｎ、０．８　（４８５，６）計算値：　Ｃ
６６，７９Ｈ４，７７Ｎ８．６５　８６．６０実測値：
　Ｃ６６，８１Ｈ４，４５Ｎ８．５２　８６．４３例　
　９ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３−
ピロリ／Ｉ／）−イミダゾールの製造は例１と同様にし
て、４，４′−ジメトキシベンジルと３−ホルミルビロ
ールとを反応させることにより行なう。融点２３２℃。
Ｃ１１Ｈ１゜Ｎ３０．　　（３４５，４）計算値：　Ｃ
７３，０２Ｈ５，５４Ｎ１２．１７実測値：　Ｃ７３，
４４Ｈ５，５６Ｎ１１．８４例　　１０ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
エトキシカル２ニル−３−ピロリル）−イミダゾールの
製造は例１と同様にして、４．４′−ジメトキシベンジ
ルと２−エトキシ力Ａ／　Ｎ　＝ルー３−ホルミル２０
−ルとを反応サセることにより行なう。融点１７６℃。
Ｃ□Ｈ，３Ｎ３０４（４１７，４） 計算値：　Ｃ６９，０５Ｈ５，５５Ｎ１０．０７実側値
：　Ｃ６９，２６Ｈ５，４５Ｎ９．８５例　　１１ ２−エトキシカルゼニル−４−［：４，５−ビス−（４
−メトキシフェニル）−２−イミダゾリル〕−５−メチ
ル２０−ル−３−酢酸エチルエステルの製造は例１と同
様にして、４．４’−ジメトキシベンジルと２−エトキ
シカルゼニル＝４−ホルミル−５−メチル−３−ピロー
ル−酢酸エチルエステルとを反応させることにより行な
う。融点１８６℃。
Ｃ！、Ｈ３，Ｎ３０６（５１７，６） 計算値：Ｃ６７，３０Ｈ６，０４Ｎ８．１２実測値：　
Ｃ６７，０６Ｈ６，２２Ｎ７．９６例　　１２ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメチル−２−ピロリル）−イミダゾールの
製造は例１と同様にして４．４′−ジメトキシベンジル
と３．４．５−トリメチル−２−ホルミルピロールとを
反応させることにより行なう。融点１１５℃。
Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３０．　　（３８７，５）計算値：　Ｃ
７４，３９Ｈ６，５０Ｎ１０．８５実測値：　Ｃ７４，
１０Ｈ６，３４Ｎ１０．９３例　　１３ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４−ジメチル−２−ピロリル）−イミダゾールの製造は
′例１と同様にして４．４’−ジメトキシベンジルと３
，４−ジメチル−２−ホルミルピロールとを反応させる
ことにより行なう。融点１３４℃。
Ｃ，３）１．、Ｎ３０．　　（３７３，５’）計算値：
Ｃ７３，９７Ｈ６，２１Ｎ１１．２５実測値：Ｃ７３，
７８°　Ｈ６，３０Ｎ１’１．０２例　　１４ ２−エトキシカルぜニル−４−［４，５−ビス−（４−
メトキシフェニル）−２−イミダゾリル〕−５−メチル
ビロール−３−プロピオン酸エチルエステル゛の製造は
例１と同様にして４．４′−ジメトキシベンジルと２−
エトキシカルブニル−４−ホルミル−５−メチルビロー
ル−３−プロピオン酸エチルエステルとを反応させるこ
とにより行なわれる。融点９０℃。
Ｃ３ｏＨ３３Ｎ３０．　　（５３１，ｌｌｒ　）計算値
：　Ｃ６７，７８Ｈ６，２６Ｎ７．９０実測値：　Ｃ６
７，４５Ｃ６，４６Ｎ７．８３例　　１５ ？−［４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
イミダゾリル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロリジン
の製造は例１と同様にして４．４′−ジメトキシベンジ
ルと７−ホルミル−２，３−ジヒｒローＩＨ−ピロリジ
ンとを反応させることにより行なわれる。融点２３８℃
。
Ｃ，、Ｈ，３Ｎ３０．　　（３８５，４）計算値：　Ｃ
７４，７８Ｈ６，ＯＩ　　Ｎ１０．９０実測値：　Ｃ７
４，６０Ｈ６，１１Ｎ１０．６４出発物質の製造ニ アークアノ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロリジン１３
．２１１（０，１モル）を無水ドルオール１５０ｔＲ１
，中に浴かし、−２０℃に冷却する。
この齢液にドルオール中の　１．２Ｍジイソブチルアル
ミニウムヒドリド溶１１０８＋ｄ（０，１３モル）を滴
加し、次いで室温に加熱し、１時間後攪拌し、１０俤ク
エン酸水溶液３００−で分解する。塩化メチレンで抽出
し、有機相を乾燥させ、濃縮し、残分をエーテルから再
結晶させる。融点５８℃の７−ホルミル−２，３−シヒ
ｒローＩＨ−ピロリジン８．Ｏｆ（理論値の５９係）が
得られる。
例　　１６ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）＝２−インド
リル）−イミダゾールの製造は例１と同様にして４，４
′−ジメトキシベンジルと２−ホルミルインドールとを
反応させることにより行なわれる。融点１３０℃。
Ｃ，、Ｆｌｌ、Ｎ３０．　　（３９５，５）計算値：Ｃ
７５，９３Ｈ５，３５Ｎ１０．６３実測値：　Ｃ７５，
６１Ｈ５，７０Ｎ１０．４９例　　１７ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３−
インドリル）−イミダゾールの製造は例１と同様にして
４．４′−ジメトキシベンジルと３−ホルミルインドー
ルとを反応させることにより行なう。融点２４６℃。
Ｃ！、Ｈ９，Ｎ３０．　（３９５，５）計算値：　Ｃ７
５，９３Ｈ５，３５Ｎ１０．６３実測値：　Ｃ７５，８
１Ｈ５，７０Ｎ１０．４９例　　１８ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
イミダゾリル）−イミダゾールの製造は例１と同様にし
て４，４′−ジメトキシ４ンジルと２−ホルミルイミダ
ゾールとを反応させることにより行なう。融点１７８℃
。
Ｃ！。Ｈ，、Ｎ４０！（３４６，４２）計算値：　Ｃ６
９，３５Ｈ５，２４Ｎ１６．１８実測値：　Ｃ６９，５
１Ｈ４，９９Ｎ１６．３０例　　１９ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（１−
メチル−２−イミダゾリル）−イミダゾールの製造は例
１と同様にして４，４′−ジメトキシベンジルと１−メ
チル−２−ホルミルイミダゾールとを反応させることに
より行なう。融点１９６℃。
Ｃ，、Ｈ２ｏＮ４０．　（３６０，４）計算値：Ｃ６９
，９８Ｈ５，５９Ｎ１５．５５実測値：　Ｃ６９，７８
Ｈ５，５８Ｎ１５．４３例　　２０ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−ｘ−−
ｅフジルー２−イミダゾリル）−イミダゾールの製造は
例１と同様にして４．４’−ジメトキシベンジルと１−
ベンジル−２−ホルミル−イミダゾールとを反応させる
ことにより行なう。融点１８０℃。
ｃ！、Ｈ２，Ｎ、ｏ、　（４３，６，４）計算値：　Ｃ
７４，２９Ｈ５，５４Ｎ１２．８２実測値：Ｃ７３，９
２Ｈ５，７１Ｎ１２．６３例　　２１ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
チアゾリル）−イミダゾールの製造は例１と同様にして
４，４′−ジメトキシベンジルと２−ホルミルチアゾー
ルとを反応させることにより行なう。融点１９９℃。
Ｃ，ｏＨｌ、Ｎ３０，８　（３６３，２）計算値：　Ｃ
６６，０８Ｈ４，７２Ｎ１１．５７　８８．８３実測値
：　Ｃ６６，０４Ｈ５，ＯＩ　　Ｎ１１．３９　８８．
５９例　　２２ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
ピロリル）−イミダゾール１．６１Ｆ、ジブロムエタン
６．２９を及びエチル−ジイソゾロビルアミン１．５ｆ
をアセトニトリル１２０−中に溶かし、還流下に４８時
間加熱する。次いで、反応溶液を真空中で蒸発乾個し、
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２＝
ピロリル）−１−（２−ブロムエチル）−イミダゾール
をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステル（１：１）を
用いてクロマトグラフィーを行ない分離すると、収量０
．５ｆが得られる。
融点１３５℃。
ｃ　＊　ｓ　ｕ　！　１　Ｎ　３０１１　Ｂ　ｒ　＜　
’ｉ　５２−３４９　）計算値：Ｃ６１，０６Ｈ４，９
０Ｎ９．２９　　Ｂｒ１７．６８実測値：Ｃ６０，９５
Ｈ４，８５Ｎ９．３２　　Ｂｒ１７．４０例　　２３ ４．５−ビス−（４−フルオルフェニル）−２−（２−
ピロリル）−１−（３−ブロムゾロビル）−イミダゾー
ルの製造は例２２と同様にして４．５−ビス−（４−フ
ルオルフェニル）−２−（２−ピロリル）−イミダゾー
ルと１゜３−ジブロムプロパンとを反応させることによ
り行なう。融点１５７℃。
Ｃ１２）ｉ、。Ｆ、Ｎ３Ｂｒ　（４４２，３０１）計算
値：Ｃ５９，７４Ｈ４，１０Ｎ９．５０Ｆ８．５９　　
　Ｂｒ１８．０７ 実測値：Ｃ５９，６０Ｈ４，２２Ｎ９．３９？８．４４
　　　Ｂｒ１８．０１ 例　　２４ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
ピロリル）−１−（４−ヨードブチル）−イミダゾール
の製造を例２２と同様にしテ４．５−ヒス−（４−メト
キシフェニル）−２−（２−ピロリル）−イミダゾール
と１，４−ショートブタンとを反応させることにより行
なう。融点８５℃。
Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．Ｉ　Ｃ５２７，４０７）計算値：
Ｃ５６，９４Ｈ４，９７Ｎ７．９７　　Ｉ２４．０６実
測値：Ｃ５７，２０Ｈ５，０３Ｎ７．４８　　Ｉ２３．
７４例　　２５ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
ピロリル）−１−（３−ブロムプロピル）−イミダゾー
ルの製造を例２２と同様にＩ２て４，５−ビス−（４−
メトキシフェニル）−２−（２−ピロリル）−イミダゾ
ールを１゜３−　、＞プロムプロノぞンと反応させるこ
とにより行なう。融点９７℃。
Ｃ２４Ｈ１４Ｎ　ａ　Ｏ２Ｂ　ｒ　（４６６，４）計算
値：Ｃ６１，１８Ｈ５，０７Ｎ８．２６　　Ｂｒ１５．
４２実測値：Ｃ６１，３１Ｈ５，１９Ｎ８．４３　　Ｂ
ｒ１５．７Ｑ例　　２６ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
ピロリル）−１−ブチルイミダゾールの製造は例２２と
同様にして４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−
２−（２−ピロリル）−イミダゾールとブロムブタンと
を反応させること圧より行なう。融点７６℃。
Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０．　（４０１，５）計算値：　Ｃ７
４，７９Ｈ６，７８Ｎ１０．４７実測値：　Ｃ７４，５
１Ｈ７，ＯＯＮ１０．２８例　　２７ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
ピロリル）−１−メチルイミダゾールの製造は例２２と
同様にして４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）−
２−（２−ビ０１Ｊル）−イミダゾールとヨーＰメタン
とを反応させることにより行なう。融点１３４℃。
Ｃ２，Ｈ，１Ｎ３０．　（３５９，４）計算値：　Ｃ７
３，５２Ｈ５，８９Ｎ１１．６９実測値：０７３．６１
　　Ｈ５，８０Ｎ１１．４９例　　２８ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
ピロリル）−１−（２−ブロム−エチル）−イミダゾー
ル０．７６０ｆをジメチルホルムアミド２〇−中に溶か
し、水素化ナトリウム０．１５ｆ（ホワイトオイル中５
５チ）を加え、１時間６０℃で攪拌する。反応混合物を
氷水中に注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出し、シリカゲ
ル上で溶離剤として酢酸エチルエステル／ヘキサン（２
：１）を用いてクロマトグラフィーを行ない分離する。
融点１７２℃の２，３−ビス−（４−メトキシフェニル
）−５，６−シヒドロイミダゾー［１，２−ａ）−ピロ
ロ−〔２、１−ｅ　］−ピラジン０．４０Ｏｆが得られ
るＣ、３Ｈ２，Ｎ３０．　（３７１，４３７）計算値：
　Ｃ７４，３７Ｈ５，７１Ｎ１１．３１実測値：　Ｃ７
４，０７Ｈ５，９０Ｎ１０．８５例　　２９ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
ピロリル）−１−（３−ブロムゾロビル）−イミダゾー
ル１．４１を例２８と同様にして環化し、２，３−ビス
−（４，５−メトキシフェニル）−６，７−シヒドロー
５Ｈ−イミダゾ［１，２−１］−ピロロ−［２，１−ａ
）［：１１４：）−ジアゼピンとする。融点１４０℃。
例　　３０ ４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（２−
ピロリル）−１−（４−ヨードブチル）−イミダゾール
１．５３　Ｆを例２８と同様にして環化し、２，３−ビ
ス−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロイミダゾ−〔］、２−ａ）−ピロロ−［２，１
−ｃ）　　［１１４］−ジアゾシン、融点１８１℃、０
．８５Ｆが得られる。
Ｃ２，Ｈ□Ｎ３０．　（３９９，５） 計算値：　Ｃ７５，１６Ｈ６，３１Ｎ１０．５２実測値
：　Ｃ７５，４１Ｈ６，４８Ｎ１０．３４第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　４８７／１４　　　　　　　　　　　８１１５−
４Ｃ／／（Ｃ０７Ｄ　４８７／１４　　　　　　　　　
　　　　−２０９１００　　　　　　　　　　　６８０
７−４　Ｃ２３５１００６９１７−４Ｃ ２４７１００）　　　　　　　　　　　７４３１−４Ｃ
（、Ｃ０７Ｄ　４０３１０４　　　　　　　　　　　　
　−２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４
　Ｃ２３３１００）　　　　　　　　　　　６７３６−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０３１０４　　　　　　　　　　　
　　−２０９１００　　　　　　　　　　　６８０７−
４　Ｃ２３３１００）　　　　　　　　　　　６７３６
−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４１７１０４　　　　　　　　　　
　　　−２３３１００　　　　　　　　　　　６７３６
−４　Ｃ２７７１００）　　　　　　　　　　　７３０
６−４ＣＯ発　明　者　イルムガルト・ペットヒヤース
イス国バーゼル・フローベン シュトラーセ４６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ ８ 〔式中、ＡＲ，及びＡＲ，はハロゲン原子、アルキル基
    又はアルコキシ基で置換されていてよいフェニル基を表
    わし、Ｒ１は低級アルキル基、遊離又はエステル化カル
    ゼキシル基又はカルゼキシアルキル基、ベンジル基又は
    ペンゾールスルホニル基により置換されていてよいピロ
    リル基、インドリル基、イミダゾリル基又はチアゾリル
    基を表わし、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
    ンアルキル基又はＲ１の窒素原子に結合するジメチレン
    基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わす〕の
    イミダゾール誘導体、及び生理学的に鯖容性の酸との塩
    、又はＲ１がカルはキシル基により置換されている場合
    は生理学的に認容性の塩基との塩。 ２、置換分ＡＲ，及びＡＲ，が場合によりノξう位で弗
    素原子、塩素原子、炭素原子数１〜４のアルコキシ基に
    より置換されているフェニル基を表わす特許請求の範囲
    第１項記載のイミダゾール誘導体。 ３、置換分ＡＲ８及びＡＲ，がフェニル基、４−フルオ
    ルフェニル基、４−クロルフェニル基又は４−メトキク
    フェニル基を表わす特許請求の範囲第２項記載のイミダ
    ゾール誘導体。 ４、置換分Ｒ１は場合によりメチル基又は低級アルコキ
    シカルブニル基により買換さまた２−ピロリル基、３−
    ピロリル基、７−［２゜３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロリジ
    ディル〕−基、２−インＰリル基□、２−イミダゾリル
    基又は２−チアゾリル基を表わす特許請求の範囲第１項
    〜第３項のいずれか１項に記載のイミダゾール誘導体。 ５．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（
    ２−ピロリル）−イミダゾールである特許請求の範囲第
    １項記載のイミダゾール誘導体。 ６、４，５−ビス−（４−クロルフェニル）−２−（２
    −ピロリル）−イミダゾールである特許請求の範囲第１
    項記載のイミダゾール誘導体。 ７．４．５−ビス−（４−フルオルフェニル）−２−（
    ２−ピロリル）−イミダゾールである％許請求の範囲第
    １項記載のイミダゾール誘導体。 ８．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（
    １−メチル−２−ピロリル）−イミダゾールである特許
    請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ９．４．５−ビス＝（４−メトキシフェニル）−”２−
    （３−エトキシカル２ニル−２−ピロリル）−イミダゾ
    ールである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘
    導体。 １０．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （４−メトキシ力ルゼニルー２−ピロリル）−イミダゾ
    ールである特許請求の範囲ｗｇ１項記載のイミダゾール
    誘導体。 １１．４．５−ビス＝（４−メトキシフェニル）−２−
    （’１−ベンジルー２−ピロリル）−イミダゾールであ
    る特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 １２．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （１−フェニルスルホニル−２−ビｏ　ＩＪ　／ｌ／　
    ）−イミダゾールである特許請求の範囲第１項記載のイ
    ミダゾール誘導体。 １３．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （３−ピロリル）−イミダゾールである％許餠求の範囲
    第１項記載のイミダゾール誘導体、 １４、４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （２−エトキシカルボニル−３−ピロリル）−イミダゾ
    ールである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘
    導体。 １５、２−エトキシカルボニル−４−（４，５−ビス−
    （４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリル）−５−
    メチル−ビロール−３−酢酸エチルエステルである特許
    請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 １６．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （３、４、５−）リフチル−２−ピロリル）−イミダゾ
    ールである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘
    導体。 １７．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （３，４−ジメチル−２−ピロリル）−イミダゾールで
    ある特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 １８、　４−（４，５−ビス−（４−メトキシフェール
    ）−２−イミダゾリル）−５−メーｆｋ−ビロールー３
    −フロピオン酸−エチルエステルである特許請求の範囲
    第１項記載のイミダゾール誘導体。 １９、　７−Ｃ４，５−ビス−（４−メトキシフェニル
    ）−２−イミダゾリル）−，２，３−ジヒドロ−ＩＨ−
    ピロリジンである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾ
    ール誘導体。 ２０．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （２−インドリル）−イミダゾールである特許請求の範
    囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ２１、４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （３−インドリル）−イミダゾールである特許請求の範
    囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ２２．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （，２−イミダゾリル）−イミダゾールである特許請求
    の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ２３．４．５−ビス＝（４−メトキシフェニル）−２−
    （１−メチル−２−イミダゾリル）−イミダゾールであ
    る特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ２４．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （１−ベンジル−２−イミダゾリル）−イミダゾールで
    ある特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ２５．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （２−チアゾリル）−イミダゾールである特許請求の範
    囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ２６．４．５−ビス＝（４−メトキシフェニル）−２−
    （２−ピロリル）−１−（２−ブロムエチル）−イミダ
    ゾールである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール
    誘導体。 ２７．４．５−ビス−（４−フルオルフェニル）−２−
    （２−ピロリル）−１−（３−ブロムゾロビル）−イミ
    ダゾールである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾー
    ル誘導体。 ２８．４．５−ビス＝（４−メトキシフェニル）−２−
    （２−ピロリル３−１−　（４−ヨードブチル）−イミ
    ダゾールである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾー
    ル誘導体。 ２９．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （２−ピロリル）−１−（３−ブロムプロピル）−イミ
    ダゾールである特許請求の範囲第１項記載のイミダゾー
    ル誘導体。 ３０．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （２−ピロリル）−１−ブチル−イミダゾールである特
    許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ３１．４．５−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−
    （２−ピロリル）−１−メチル−イミダゾールである特
    許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ３２．２．３−ビス−（４−メトキシフェニル）−５，
    ６−ジヒｐ　’ｏ−イミダゾー〔１，２−’−）−ピロ
    ロ−［２，１−ｃ］−ピラジンである％許請求の範囲第
    １項記載のイミダゾール誘導体。 ３３．２．３−ビス−（４−メトキシフェニル）−６，
    ７−シヒドロー５Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ）−ピロ
    ロ−［２、１−ｅ　：］−１，４−ジアゼピンである特
    許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ３４．２．３−ビス−（４−メトキシフェニル）−５，
    ６，７，８−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ａ］−
    ピロロ−［２，１−ｅ］−１，４−ジアゾシンである特
    許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ３５、一般式Ｉ ２ 〔式中、ＡＲ，及びＡＲ，はハロゲン原子、アルキル基
    又はアルコキシ基で置換されていてよいフェニル基を表
    わし、Ｒ１は低級アルキル基、遊離又はエステル化カル
    ぜキシル基又はカルゼキシアルキル基、ベンジル基又は
    ペンゾールスルホニル基によね置換されていてよいピロ
    リル基、インドリル基、イミダゾリル基又はチアゾリル
    基を表わし、Ｒ８は水素原子を表わす〕のイミダゾール
    誘導体、及び生理学的に認容性の酸との塩、又はＲ８が
    カルゼキシ基により置換さ４ている場合は生理学的に認
    容性の塩基との塩を製造するために、一般式〔式中、Ａ
    Ｒｌ及びＡＲ，は前記のものを表わす〕のジケトンをア
    ンモニウムイオンの存在下下に一般式和 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕のアルデヒドと縮
    合させ、得られた化合物を場合によりその塩に変換する
    ことを特徴とするイミダゾール誘導体の製法。 ３６、一般式Ｉ Ｒ８ 〔式中、人Ｒ１及びＡＲ，はハロゲン原子、アルキル基
    又はアルコキシ基でＷ換されていてよいフェニル基を表
    わし、Ｒ１は低級アルキル基、遊離又はエステル化カル
    、ｌ？キシル基又はカルブキシアルキル基、ベンジル基
    又はペンゾールスルホニル基により置換されていてよい
    ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基又はチアゾ
    リル基を表わし、−は低級アルキル基、ハロゲンアルキ
    ル基又はＲ１の窒素原子に結合するジメチレン基、トリ
    メチレン基又はテトラメチレン基を表わす〕のイミダゾ
    ール誘導体、及び生理学的に認容性の酸との塩、又はＲ
    １がカルボキシル基により置換されている場合は生理学
    的に認容性の塩基との塩を製造するために、一般式用 〔式中、ＡＲｌ及びＡＲ，は前記のものを表わす〕のジ
    ケトンをアンモニウムイオンの存在下に一般式弧 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕のアルデヒドと縮
    合させ、得られた化合ｖｌをＮ−アルキル化し、場合に
    よりその塩に変換することを特徴とするイミダゾール誘
    導体の製法。 ３７、一般式１ 〔式中、ＡＲｌ及びＡＲ，はハロゲン原子、アルキル基
    又はアルコキシ基で置換さｊていてよいフェニル基を表
    わし、Ｒ１は低級アルキル基、遊離又はエステル化カル
    ゼキシル基又はカルブキシアルキル基、ベンジル基又は
    ペンゾールスルホニル基により４１％されていてよいピ
    ロリル基、インドリル基、イミダゾリル基又はチアゾリ
    ル基を表わし、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、ハロ
    ゲンアルキル基又はＲ１の９累原子に結合するジメチレ
    ン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わす〕
    のイミダゾール誘導体、又は生理学的に認容性の酸との
    塩、又はＲ１がカルボキシル基により置換されている場
    合は生理学的に認容性の塩基との基金１種又は２種含有
    する、人の炎症性又はアレルギー性疾患の治療用薬剤。 ３８、一般式Ｉ ２ 〔式中、人Ｒ１及びＡＲ，はハロゲン原子、アルキル基
    又はアルコキシ基で置換さｊていてよいフェニル基を表
    わし、Ｒ１は低級アルキル基、遊離又はエステル化カル
    ぜキシル基又はカルブキシアルキル基、ペン、ジル基又
    はペンゾールスルホニル基により置換されていてよいピ
    ロリル基、インドリル基、イミダゾリル基又はチアゾリ
    ル基を表わし、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ハロ
    ゲンアルキル基又はＲ１の窒素原子に結合するジメチレ
    ン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わす〕
    のイミダゾール誘導体、又は生理学的に認容性の酸との
    塩、又はＲ８がカルボキシル基により置換さ４ている場
    合は生理学的に認容性の塩基との堵を１種又は２種含有
    する偏頭痛の治療剤薬剤。 ３９．一般式Ｉ ２ 〔式中、ＡＲ，及びＡＲ，はハロゲン原子、アルキル基
    又はアルコキシ基で置換さ４ていてよいフェニル基を表
    わし、Ｒ１は低級アルキル基、遊離又はエステル化カル
    メキシル基又はカルゼキシアルキル基、ベンジル基又は
    ペンゾールスルホニル基により置換されていてよいピロ
    リル基、インドリル基、イミダゾリル基又はチアゾリル
    基を表わし、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
    ンアルキル基又はＲ１（７’）Ｑ素原子に結合するジメ
    チレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
    す〕のイミダゾール誘導体、又は生理学的に認容性の酸
    との塩、又はＲ１がカルボキシル基によりｆ換されてい
    る場合は生理学的に認容性の塩基との堪を１　ｔｌｌｌ
    又は２ｍ含督する月経困難症用治療薬。
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