JPH07504681A - プリノン系の抗アンギナ薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プリノン系の抗アンギナ薬 本発明は、環状グアノシン３’、５’　−モノホスフェートホスホジェステラー ゼ（ｃＧＭＰ　ｒ’ＤＥ）の有効かつ選択的阻害薬であり、心臓血管障害、たと えばアンギナ、高血圧、心不全およびアテローム性動脈硬化症の治療を含めた種 々の療法領域に有用である一連のプリン−６−オン類に関するものである。

本発明の化合物は環状アデノシン３’、５’　−モノホスフェートホスホジェス テラーゼ（ｃＡＭＰ　ｒ’ＤＥ）よりむしろｃＧＭＰ　ＰＤＥの阻害に対して選 択性を示し、この選択的ＰＤＥ阻害の結果としてｃＧＭＰ水準が上昇し、これが 有益な抗血小板、杭打中球、抗血管痙彎および血管拡張活性を生じ、また内皮細 胞由来平滑筋弛緩因子（ＥＤＲＦ）およびニトロ血管拡張薬（ｎｉｔｒｏｖａｓ 。

ｄｉｌａｊｏｒ）の作用を増強することができる。従ってこれらの化合物は、下 記を含めた多数の障害の治療に有用である　安定性、不安定性および変異性（プ リンツメタル）アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動 脈硬化症、血管開存性の低下状態、たとえば経皮経管冠動脈形成術後（ｐｏｓｔ −ｒ’ＴＣＡ）　、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘 息、アレルギー性鼻炎、緑内障、ならびに消化管運動性障害を特色とする疾患、 たとえば過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）。

オーストラリア特許出願公開第１０９５６／８８号および欧州特許出願公開第０ ３５２９６０号明細書には、本発明のものと異なりブリノンニ環系のイミダゾー ル部分がＮ−非胃換であるプリン−６−オンが示されている。これらの先行技術 のブリノンは、気管支拡張および血管拡張活性をもち、喘息、気管支炎、アンギ ナ、高血圧およびうっ血性心不全の克服に有用な、選択的ｃＧＭｒ’　ＰＤＥ阻 害薬であると報壽されている。しかし本発明の９−アルキルプリン−６−オンと 比較すると、それらは特に有効なｃＧＭＰ　ｒ’ＤＥ阻害薬ではない。

本発明の化合物は次式（１） のもの、およびその薬剤学的に受容しうる塩類［式中のＲ１はＣ＋　−Ｃ４７’ ルキルであり。

Ｒ２はＣ２−Ｃ，アルキルであり。

Ｉン３はＩＩまたはＳ　Ｏ２Ｎ　Ｒ’　Ｒ’であり：Ｒ′と１り５はそれらが結 合している窒素原子と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４− Ｎ−（Ｒ’）−１−ピペラジニル基を形成し： ならびにＲ６はＩＩまたはＣＩ　Ｃｓアルキルである］である。

上記に定めたものにおいて特に指示しない限り、３個以上の炭素原子を有するア ルキル基は直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。

式（１）の化合物は１または２以上の不斉中心を含む可能性があり、従−一でそ れらは立体異性体とじ−Ｃまたとえば鏡Ｉ？！異性体として、またはジアステル オ異性体として存在する可能性がある。本発明はそれらのｅ物および分離された 個々の立体異性体の両方を包含Ｃる。

式（１）の化合物は互変異性体として存在する場合もあり、本発明はそれらの混 合物および分離された個々の互変異性体の両方を包含する。

本発明は、生物学的研究に適した式（１）の化合物の敢射性標識誘導体をも包含 する。

式（１）の化合物の薬剤学的に受容しつる塩類は、たとえば塩酸、臭化水素駿、 硫酸およびリン酸などの無機酸と、有機カルボン酸と、または有機スルホン酸と 形成された無毒性の酸付加塩である。また式（１）の化合物は、塩基と薬剤学的 に受容しうる金属塩、特に無毒性のアルカリ金属塩を提供しつる。その例にはナ ト、リウムおよびカリウム塩が言まれる。適切な薬剤学的に受容しうる塩類につ いての総説に関しては、たとえばＪ、ｒ’ｈａｒ■、　Ｓｃｉ、　、　１９７７ 、６６、１を参照されたい。

式（１）の好ましい一計の化合物は、Ｒ１およびＲ’がそれぞれ独立してエチル またはｎ−プロピルであり、Ｒ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒 に、４−Ｎ−（Ｒ’）−１−ピペラジニル基を形成し：かつＲ３および１ｖが上 記に定めたものである化合物である。

式（りの特に好ましい一計の化合物は、Ｒ１がｎ−プロピルであり；Ｒ２がエチ ルであり：か−クＲ３が１−ピペラジニルスルホニル基または４−メチル−１− ピペラジニルスルホニル基である化合物である。

他の観点においては、本発明は上記に定めた式（１）の化合物およびその薬剤学 的に受容しうる塩類の製造方法を提供する。

−（八と式（１）においてＲ，１が５（ｈＮＲ’Ｒ６である化合物は、式（１） においてＲ”ｈ用であり、かっＲ１およびＲＺが式（＋）に関して上記に定めた ものである化合物から得られる。これは式（ＩＩ）のスルホニルハライド・１式 中のＺはハロ、ｔｊｆましくはクロロであり、Ｒ１およびＲＺは式（りに関して 上記に定めたものである１の中間形成を経て、式（ｌ　ｌ　ｒ）のアミン・１１ ＮＲ’Ｒｈ　（ｆ　Ｉ　Ｉ） ［式中のＲ４およびＲ５は式（１）に関して上記に定めたものである］との反応 により達成しうる。この反応は一般に周囲温度で、奸ましくは溶剤、たとえばＣ ０Ｃｓアルカノールの存在下に、酸副生物（ＩＩＺ）を掃去するために、かつピ ペラジン（Ｒ＠力用である）の場合はビススルホンアミドの生成を最小限に抑え るために、約５倍過剰の（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を用いて実施される。

式（１１）の化合物はベンゼン環にＳｏ！Ｚ基を導入するための既知の方法を適 用することにより、たとえば２がクロロである場合、過剰のクロロスルホン酸を 約０°Ｃからほぼ周囲温度で作用させることにより得られる。

式（ｒ）においてＲ３力用であり、かっＲ１およびＲ２が式（Ｉ）に関して上記 に定めたものである化合物は、式（ＩＶ）の化合物：１式中のＲ１およびＲ２は 式（１）に関して上記に定めたものである］から、ピリミンノン環形成のための 既知の環化法を適用することにより得られる。たとえば　゛環化は（ＩＶ）を所 望により過剰の過酸化水素の存在下に、エタノール−水媒質中で、はぼ反応媒質 の還流温度において、塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムで処 理することにより実施しうる。あるいは環化はポリリン酸を用いて約１４０°Ｃ で実施しうる。

式（ＩＶ）の化合物は式（ｖ）の化合物：１式中のＲ’ｌＪ式（ＩＶ）に関して 」−記に定めたものである］がら、式（ＶＤのアシルハライド ［式中のＹはハロ、好ましくはクロロまたはブロモであり　Ｒ２は式（ＩＶ）に 関して上記に定めたものである］との反応により製造することができる。この反 応は一般に約■−約２当ｍの（■１）を用いて、酸副生物＜ＩｒＹ）の掃去剤と してのｉｌｌ＋の第二アミン、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在 下に、所望によりｊｌ！Ｉ！媒、たとえば４−ジメチルアミノピリジンの存在下 に、不活性溶剤、たとえばジクロロメタン中で、約０°Ｃから周囲温度において ２−７２時間実施される。簡便にはピリジンを溶剤としても使用しうる。

（■）を、式（１）においてＲ３力用であり、かつＲ’およびＲ２が式（Ｉ）に 関して」二記に定めたものである化合物に変換するための別法は当業者に自明で あろう。たとえば１−工程法は、（■）と式（Ｖｌｌ）のアミジン・［式中のＲ ′は式（１）に関して上記に定めたものである］を高められた温度で反応させる ことによる。このアミノイミダゾールカルボキノアミド成分は酸付加塩、たとえ ば塩ｒｔ１塩の形であってもよく、反応は溶剤の不在下で、または適切な溶剤、 たとえばＣｌ−０４アルコール、ピリジンもしくはＮ−メチルピロリドン中て、 約６５−約２００によ；いて実施しうる。

式（Ｖ）の化合物は式Ｒ’Ｎ１１２　（Ｖ　Ｉ　Ｉ　ｉ）のアミン［式中（７） Ｒ’ｌ；を式（ｖ）に関して上記に定めたものである１および２−アミノ−２− シアノアセトアミドから２段階法により、欧州特許出願公開第６６．９０９号明 細書に示される方法に従って製造することができる。まず後者の成分とトリー（ ｇ級アルキルオルトホルメート、たとえはトリメチルまたはＦ・リエチルオルト ホルメートを、適切な溶剤、たとえばアセトニｉ・クル中で、反応媒質の還流温 度において縮合させ、次いて中間体ホルムイミデートをその場で、はぼ周囲温度 においてｆｆＩ　Ｉ　Ｉ）により処理する。２−７ミ／−２−シアノアセトアミ ドは、Ｃｈｅｗ、　ａｎｄ　Ｉｎｄ、　、　１９８０．　（１３）。

５４１の報告に従って、エチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテー トを亜ニチオン酸塩還元し、次いでその場で中間体エチル２−アミノ−２−シア ノ７′セテートをアミノ化することにより得られる。

（Ｖ）の化合物から式（ＩＸ）の７′シル／・ライトまたは式（Ｘ）のアミジン ・１式中のＲ１，Ｒ″およびＲ５は式（１）に関して上記に定めたものであり、 Ｙは式（ｖｌ）に関して上記に定めたものである］を用いて、それぞれ（ＶＩ） および（Ｖｌｌ）に関して」二記に述べたものと類似の反応により得られる。

（Ｃ）式（１）の化合物は、対応するフェノール系前駆物質、すなわち式（１） においてＲ′力用であり、かつＲ’およびＲ３が式（１）に関して上記に定めた ものである化合物から、合成の最終段階でＲ２を導入することによっても得られ る。

これは、適宜なＣ２Ｃｓアルキルプロミド、ヨーシトまたはスルホネートを用い て、塩基、たとえば無水炭酸カリウムの存在下に、適切な溶剤、たとえば２−ブ タノン中において、はぼ周囲ｆＡ度からほぼ反応媒質の還流温度までの温度で、 フェノール基を標準的条件下に選択的０−アルキル化することにより達成しうる 。あるいはアルキル化は、典型的なミツノブ反応条件下に実施することもできる 。多様な他の選択的Ｏ−アルキル化法は当業者に自明であろう。

」見ト式（１）においてＨｓが式（１）に関して上記に定めたものであるが、た だし水素でないピペラジン化合物は、対応する４−Ｎ〜非置換ピペラジン同族体 、すなわちＲ６がＨである前駆物質がら、たとえば適宜なＣ，−Ｃ，アルキルプ ロミド、ヨーシトまたはスルホネートを、塩基、たとえば無水炭酸カリウムの存 在下に、適切な溶剤、たとえば２−ブタノン中において、はぼ周囲温度がらほぼ 反応媒雪の還流温度までの温度で使用する、標準的アルキル化法により直接製造 しうる。

式（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物、ならびに上記に示し た方法に必要な各種試薬は、市販されていないが、または以下に記載されていな い場合、一般的な合成法により、有機化学に関する必要なテキストまたは前記文 献に従って、容易に得られる出発原料から適宜な反応試薬および反応条件を用い て得ることかできる。

さらに当業者には以下において実施例または製造例に記載する方法の変法および 別法が自明であり、従って式（１）により定められるすべての化合物を入手しう るであろう。

塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる酸付加塩も常法によ り製造することができる。たとえば遊離塩基の溶液を適宜な酸により、そのまま で、または適切ｆｌ溶剤中において処理し、得られた塩を濾過または真空下での 反応溶剤の蒸発により単離する。薬剤学的に受容しうる塩基付加塩も同様にして 、式（１）の化合物の溶液を適宜な塩基で処理することにより得られる。両方の 種類の塩とも、イオン交換樹脂法を利用して形成または相互変換することもでき る。

本発明化合物の生物学的活性は、下記の試験法により測定された。

ｃＧＭＰ　ＰＤＥおよびｃＡＭＰ　ＰＤＥに対する化合物の親和性は、それらの ＩＣ５ｏ値（酵素活性の５０％阻害に必要な阻害薬の濃度）を測定することによ り評価される。ＰＤＥ酵素はウサギ血小板およびラット腎臓から、本質的にはト ンプソン（ｆ、　Ｊ、　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）ら（Ｂｉｏｃｈｅｍｌ、　１９７１ ．１０．３１１）の方法により単離される。

カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）−非依存性ｃＧＭＰ　ＰＤＥ酵素 、およびｃＧＭＰ阻害−ｃＡＭＰ　ＰＤＥ酵素はウサギ血小板から得られ、一方 、ラット腎臓の４欅類の主要ＰＤＥ酵素のうちＣａ／ＣＡＭ−依存性ｃＧＭＰ　 ＰＤＥ（フラクションＩ）かＩ離される。アッセイはトンプソンおよびアップル マン（Ｗ、Ｊ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、　！［，１Ｆ、Ａｐｐｌｅｍａｎ）　（１１ ｉｏｃｈｅｍ、、１９７９．１８．５２２８）の“バッチ”法の変法により実施 される。これらの試験で得た結果は、本発明化合物が両方のＣＧＭＰ　ＰＤＥの 有効かつ選択的阻害薬であることを示す。

血小板抗凝集活性 これは、化合物がインビトロで血小板活性化因子（ＰＡＦ）により誘発される血 小板凝集を阻害し、またインビトロでグアニル酸シクラーゼの活性化薬、たとえ ばニトロプルシドおよびＥＤＲＦの血小板抗凝集作用を増強する能力を測定する ことにより評価される。本質的にマスタード（Ｊ、　Ｆ、　Ｍｕｓｔａｒｄ）ら （Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙこれは自発性高血圧ラットに化合物を静脈内 または経口投与するこＬにより評価される。意識のある動物または麻酔した動物 の頚動脈に埋没したカニユーレを介して血圧を記録する。

アンギナ、高血圧またはうっ血性心不全の治療処置または予防処置に際してヒト に投与するためには、本化合物の経口用量は一般に平均的な成人患者（７０ｋｇ ）につき１日４−８００ｍｇであろう。従って典型的な成人患者につき、個々の 錠剤またはカプセル剤は２−４００ｍｇの有効化合物を、薬剤学的に受容しつる 適切なビヒクルまたはキャリヤー中に、１回量または多数回量で、１日１回また は数回の投与用として含有する。静脈内、頬内、または舌下投与のための用量は 一般に必要に応して１回にっき１−４００ｍｇであろう。実際には、個々の患者 に最適な実際の投与方式は医師が決定し、それはその患者の年齢、体重および反 応に応して異なるであろう。上記の用量は平均的な症例の例示であるが、これよ り高いかまたは低い用量範囲か有益である個々の場合もあり、それらも本発明の 範囲に３よれる。

ヒトに用いるためには式（ｒ）の化合物を単独で投与しうるが、一般には意図す る投与経路および標準的薬剤実務に関して選ばれた薬剤学的キャリヤーとの混合 物として投与されるであろう。たとえばそれらは経口的、頬内もしくは舌下に、 賦形剤、たとえばデンプンもしくは一？Ｌ糖を含有する錠剤の形で、またはカプ セル剤もしくは卵形錠剤中において単独で、もしくは賦形剤との混合物として、 または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で 投与しうる。本化合物は井経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下または冠状 動脈内に（ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｉｌｙ）注射することもできる。非経口投 与のためには、それらは池の物質、たとえば溶液を血液と等張にするための塩類 または甲糖類、たとえばマンニトールまたはグルコースを含有する無菌水溶液の 形で用いるのが最良である。

従フて本発明は、式（１）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩、および 薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物を提供する。

本発明は、医療に使用される式（１）の化合物もしくはその薬剤学的に受容しう る塩、またはそれらのうちのいずれかを含有する薬剤組成物をも提供する。

本発明はさらに、式（１）の化合物もしくはその薬剤学的に受容しうる塩、また はそれらのうちのいずれかを含有する薬剤組成物を、安定性、不安定性および変 異性（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテロ ーム性動脈硬化症、発作、末梢血管疾患、血管開存性の低下状態、慢性喘息、気 管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、ならびに消化管運動性 障害を特色とする疾患の治療に用いるための薬剤の製造に使用する用途をも提供 する。

他の観点において本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、安定性、不安定 性および変異性（プリンツメタルクアンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不 全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管疾患、血管開存性の低下状態、慢 性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、ならびにｌ 肖化管運動性障害を特色とする疾患を治療または予防する方法であって、該哺乳 動物に療法的に有効な量の式（１）の化合物もしくはその薬剤学的に受容しうる 塩またはそれらのうちのいずオ］がを含有するｌ剤組成物を投与することを含む 方法を提供する。

本発明は、本明１１Ｂ書に開示される式（Ｉ　Ｉ）および（ＩＶ）の新規な中間 体をも包含する。

本発明化合物の合成およびそれに用いる中間体の合成を以下の実施例および製造 例に示す。化合物の純度は、メルク・キーセルゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌ 　ｇｅ　１）６０Ｆ２６４プレートを用いるＷｊＮクロマトグラフィー（ＴＬＣ ）によりルーティンに監視された。’Ｉ（−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは 、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）ＱＥ−３００またはブルーカー（Ｂｒｕｋｅ　 ｒ）ＡＣ−３００スペクトロメーターを用いて記録され、すへての例において、 提示された構造と一致した。

周囲温度は２０−２５°Ｃを意味する。

５−（２−エトキシベンズアミド）−１−ｎ−プロピルイミダゾール−４−カル ボキシアミド（製造例３：０．３５ｇ、０．０（Ｈｌｍｏｌ）の、エタノール（ ８ｍｌ）中における溶液を、過酸化水素水溶液（３０％溶液；０．　３ｍｌ、０ ゜００２６ｍｏｌ）、水（１５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０，２ｇ、０． 　００５ｍｏｌ）の混合物に撹拌Ｆに添加した。得られた混合物を９０’Ｃに７ 時間加熱し、周囲温度でさらに１５時間撹拌し、次いで真空下に蒸発させた。残 渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を塩酸でｐＩ１４に酸性化し、次い でジクロロメタン（３０ｍｌで２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて水（２ ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、真空下に蒸発させて、表 題化合物を得た。

これは酢酸エチルから無色固体として結晶化した（０．１７ｇ、５２％）。融点 １７１−１７４℃。実測値・Ｃ，６４，５７，１１，６，１５；Ｎ、１８．９９ ；Ｃ１ｇＨ＋＊Ｎ＜Ｏ□理論値・Ｃ，６４，４１；Ｉｌ、６．０８；Ｎ、１８． ７８％。

２−（２−エトキシフェニル）−９−ｎ−プロピルプリン−６−オン（領　５Ｌ 　０．００１６７ｍｏ　りを水冷クロロスルホン酸（３ｍｌ）に少量ずつ添加し 、混合物を周囲温度でさらに１５時間撹拌した。得られた溶液を水／水（５０ｇ ）に撹拌下に慎重に添加し、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌで２回）で抽出 し、次いで有機抽出液を合わせて水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０ ４）　、真空下に蒸発させて、２−（５−クロロスルホニル−２−エトキシフェ ニル）−９−ｎ−プロピルプリン−６−オン（０，６３ｇ）を得た。これをさら に精製せずに使用した。

ピペラジン（０，３６ｇ、１００４１ｍｏ　ｌ）　、上記のスルホニルクロリド （０，３１ｇ、０．０００７８ｍｏ　ｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合 物を周囲温度でさらに１５時間撹拌し、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲル （１２ｇ）上でジクロロメタン　メタノール　アンモニア水の溶ａＳ度勾配（９ ５５０から９０　：　１０　：　Ｏから９０：１０：ｌ）を用いて２回クロマト グラフィー処理して表題化合物を得た。これはアセトニトリルから無色の水和固 体として結晶化したＣ０．１９ｇ、５５％）。融点１７４−１７６°ｃ０実測値 　Ｃ９５３，２２；１１．　６．　０８　；　Ｎ、１８．　５６　：　Ｃ２０１ １２６Ｎ６０４Ｓ−０，２５１１２０理論値　Ｃ，５３，２６：１１．ｓ、９２ ．Ｎ、１８．６：３％。

表題化合物か２−（２−エトキシフェニル）−９−ｎ−プロピルプリン−６−オ ンおよび１−メヂルービベラシンから実施例２の方法に従−ノで製造され、無色 固体として得られた（８１％）。融点　１５０°Ｃて軟化。実測値　Ｃ，５４， ９４；Ｉｌ、６．　３０　：Ｎ、１７．　９２　；Ｃｚ＋Ｉｒ２ｓＮａＯｎＳ理 論値・Ｃ，５４，７６゜Ｈ，６，１３；Ｎ、１８．２５％。

エチル２−シアノ−２−（ヒドキシイミノ）アセテート（３０，０ｇ、０．　２ １ｍｏ　１）を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）および水（１８０ｍ ｌ）の混合物に撹拌下に溶解し、次いで亜ニチオン酸ナトリウム（１０２ｇ、０ ．　５９ｍｏ　１）を少量ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で０．５時 間撹拌し、次いでジクロロメタン（２００ｍｌで４回）で抽出した。有機抽出液 を合わせて飽和ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　 ０４）　、真空下に蒸発させた。残渣を周囲温度で１時間、アンモニア水（ＳＧ 　Ｏ，８８０，２５０ｍ１）と共に撹拌し、冷却後に得られた固体を濾取し、真 空下に乾燥させて表題化合物を無色固体（２，８ｇ、１３％）として得た。融点 １２３−１２５℃。ＲｆＯ，１２（ＳｉＯ２ニジクロロメタン・メタノール：ア ンモニア水、９０：１０２−アミノ−２−シアノアセトアミド（２，８ｇ、０． ０２８２ｍｏ　ｌ）、トリメチルオルトホルメート（３，４ｇ、鉤　０３２１ｍ ｏｌ）、およびアセトニトリル（５５ｍｌ）の混合物を還流下に１７５時間加熱 し、次いで放冷した。

次いでｎ−プロピルアミン（１，８ｇ、０．０３０５ｍｏ　ｌ）を滴加し、得ら れた混合物を周囲温度で３６時間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、メタノール から結晶化して、表題化合物を無色固体（２，９ｇ、６１％）として得た。融点 ２４１−２４３℃。実測値・Ｃ１４９，６７；Ｉ（，７，１５：Ｎ、３３．６４ ：Ｃ７１１＋２Ｎ４０理論値：Ｃ，４９，９８；Ｈ，７，１９’：Ｎ、３３．　 ３１％。

製造例３ ５−（２−エトキシベンズアミト）−Ｌ−ｎ−プロピルイミダゾール−４−カル オキ寸リルクロリト（１，’１４Ｓ！、、０．１３７ｍｏｌ）を、２−エトキシ 安息ｒｎ　ｌ　）の、ノクロロメタン（２０ｍ　ｌ　）中における溶液に撹拌下 に添加し、得られた混合物を周囲温１Ｆで４時間撹拌し、次いで真空下に蒸発さ せた。残漬をジクロロメタン（２ｆ）ｍｌで２回）と共沸させ、次いで５−アミ ノ−１−ｎ−プロピルイミダゾール　、１−カルボキシフ′ミド（０，９ｇ、０ ．Ｏ０５３６ｍｏ　ｌ）のビリノン（２０ｍｌ）中における溶液に撹拌下に滴加 し、た。得られた溶液を周囲温度で：３［１間撹拌し、次いで真空ドに蒸発させ た。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、溶酸を１Ｎ塩酸（：３０ｒｎ ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ　ａ　ｔ　Ｓ　０４）、真空下に蒸発させた。ｊｌ 生１戊物をンリノノデル（１５ｇ）−ヒでジクロロメタン中のメクノーＩしの溶 ’ＡＭＫｉｌ’！勾配（２−６％メタノール）を用いてクロマトグラフィー処理 し、次いでエタノールかり結晶化して、表題化ご物を無色固体（１，３ｇ。

７７％）として得た。融点１８２−１８４°Ｃ０実測値・Ｃ，６０，８５，１１ ，Ｇ。

４０　：　Ｎ、Ｌ　８．　０６　：　Ｃｌｄ［７ｕＮ４ｏ！理論値　Ｃ，６０， ７・１．比　６．３７；べ表は本発明化合物のｒンヒトｌ’Ｊ詰ｔＩＬを示す。

手続補正書 平成　６年１２月ｎ日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）またはその薬剤学的に受容しうる塩類 ［式中のＲ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２はＣ２−Ｃ４アルキルであり； Ｒ３はＨまたはＳＯ２ＮＲ１Ｒ５であり；Ｒ４とＲ５はそれらが結合している窒 素原子と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４−Ｎ−（Ｒ６） −１−ピペラジニル基を形成し： ならびにＲ６はｌＨまたまＣ１−Ｃ３アルキルである］。
2. ２．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してエチルまたはｎ−プロピルであり；かつ Ｒ１とＲ５それらが結合している窒素原子と一緒に、４−Ｎ−（Ｒ６）−１−ピ ペラジニル基を形成した、請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１がｎ−プロピルであり；Ｒ２がエチルであり；かつＲ３が１−ピペラジ ニルスルホニルまたは４−メチル−１−ピペラジニルスルホニルである、請求項 ２に記載の化合物。
4. ４．請求順１−３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的 に受容しうる塩、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬 剤組成物。
5. ５．医療に使用される、請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物 もしくはその薬剤学的に受容しうろ塩、またはそれらのうちのいずれかを含有す る薬剤組成物。
6. ６．請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤学 的に受容しうる塩、またはそれらのうちのいずれかを含有する薬剤組成物を、安 定性、不安定性および変異性（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺高血圧、 うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管疾患、血管開存性の 低下状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障 、または消化管運動性障害を特色とする疾患の治療に用いるための薬剤の製造に 使用する用途。
7. ７．哺乳動物（ヒトを含む）における、安定性、不安定性および変異性（プリン ツメタル）アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬 化症、発作、末梢血管疾患、血管開存性の低下状態、慢性喘息、気管支炎、アレ ルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、または消化管運動性障害を特色とす る疾患を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に療法的に有効な量の、 請求項１−４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤学的に 受容しうる塩またはそれらのうちのいずれかを含有する薬剤組成物を投与するこ とを含む方法。