MXPA00009937A - Compuestos farmaceuticamente activos. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos de formula 1, (ver formula) en la cual Rl, R2 R3 y Het1 tienen los significados dados en la descripcion, que son utiles en el tratamiento curativo y profilactico de condiciones medicas para las cuales se desea la inhibicion de una guanosina- 3',5'-monofosfato-fosfodiesterasa ciclica (v.g. cGMP PDE5).

Description

COMPUESTOS FARMACÉUTICAMENTE ACTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticamente útiles, en particular compuestos que son útiles en la inhibición de guanosina-3',5'-monofosfato-fosfodiesterasas cíclicas (cGMP PDEs), tales como guanosina-3',5'-monofosfato-fosfod¡esterasa cíclicas de tipo 5 (cGMP PDE5). Los compuestos tienen utilidad por consiguiente en una diversidad de áreas terapéuticas, con inclusión de la disfunción de la erección masculina (MED).

TÉCNICA ANTECEDENTE Ciertos derivados de imidazotriazinona sustituidos con fenilo en posición 2 inhibidores de cGMP PDE se describen en la solicitud de patente internacional WO 99/24433.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula I. en la cual R1 y R2 representan independientemente fenilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -CF3, -OCF3) alcoxi C-i^ o alquilo C- (estando los dos últimos grupos sustituidos opcionalmente con haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4)) o alquilo C-i-é interrumpido opcionalmente por -O-, -S- y/o -N(R4)- y/o sustituido y/o terminado opcionalmente con Het2, un grupo heterocíclico unido a N (seleccionado de piperidinilo y morfolinilo) o fenilo (estando dicho último grupo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN- -CF3, -OCF3, alcoxi C- o alquilo C1- (estando los dos últimos grupos sustituidos opcionalmente con haloalquilo C- O haloalcoxi R4 representa H o alquilo C1.4; R3 representa OR5 o N(R6)R7; R5 representa cicloalquilo C3.6, -(alquileno C?^)-1 -piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o alquilo C?.6l estando dicho último grupo sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de cicloalquilo C3.5, -OR8, -N(R6)R7, fenilo, furanilo y piridinilo, y estando dicho grupo alquilo C-..6 terminado opcionalmente con un grupo haloalquilo C- . R6 y R7 representan independientemente, cada vez que se utilizan en esta memoria, H, alquilo C- (sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3-5 o alcoxi C- ), O R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R8 representa H, alquilo C1-4 (estando dicho grupo alquilo C1-4 terminado opcionalmente con un grupo haloalquilo C- ) o bencilo; Het1 representa un grupo 4-R9-1 -piperazinilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-4 y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R9 representa H, piridinilo, pirimidinilo, alquenilo C3.6 o alquilo C-.. 4 sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de -OH, -N(R6)R7, -C(O)N(R6)R7, benzodioxolilo, benzodioxanilo o fenilo (estando dicho último grupo sustituido opcionalmente con alcoxi C1.4); Het2 representa un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en la forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, estando cualquiera de dichos grupos heterocíclicos sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o N(H)-R10; y R10 representa H, alquilo C1-4 o alcanoílo C1-4; o uno de sus derivados aceptable farmacéuticamente o en veterinaria; haciéndose referencia globalmente a dichos compuestos en lo sucesivo como "los compuestos de la invención". A no ser que se indique otra cosa, cada grupo alquilo, alcoxi y alquenilo identificado en esta memoria puede, cuando existe un número suficiente de átomos de carbono (es decir, tres) ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos alcanoílo identificados en esta memoria pueden también, cuando existe un número suficiente de átomos de carbono (es decir, cuatro) ser de cadena lineal o ramificada. El término "halo", cuando se utiliza en esta memoria, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se utilizan en esta memoria, los grupos haloalquilo y haloalcoxi son preferiblemente -CF3 y -OCF3, respectivamente. A fin de evitar dudas, cada grupo R6 y R7 identificado en esta memoria es independiente de otros grupos R6 y R7, respectivamente. Por ejemplo, cuando R5 y R9 representan ambos alquilo sustituido con -N-(R6)R7, los dos sustituyentes -N(R6)R7 individuales son independientes uno de otro, y no son necesariamente idénticos (aunque no se excluye esta posibilidad). La expresión "derivado aceptable farmacéuticamente, o en veterinaria" incluye sales y solvatos. Las sales de los compuestos de la invención aceptables farmacéuticamente o en veterinaria que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácido no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organo-sulfónicos.

Ejemplos ¡ncluyen las sales de HCl, HBr, Hl, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Los compuestos de la invención pueden proporcionar también sales metálicas aceptables farmacéuticamente o en veterinaria, en particular sales no tóxicas de metales alcalinos y alcalinotérreos, con base. Ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc y dietanolamina. Derivados farmacéuticamente aceptables incluyen también sales de alquil C-t-4-amonio. Para una revisión acerca de las sales farmacéuticas adecuadas; véase Berge et al.. J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 12J7. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención ¡ncluyen sus hidratos. Se ¡ncluyen también dentro del alcance del compuesto y diversas sales de la invención sus polimorfos. Las abreviaturas se enumeran al final de esta memoria descriptiva. Compuestos preferidos de la invención incluyen aquéllos en los cuales: R y R2 representan de manera independiente fenilo sustituido opcionalmente o alquilo C1-4 sustituido y/o terminado opcionalmente con Het2 o fenilo sustituido opcionalmente; R3 representa OR5; R5 representa alquilo C1.5 sustituido y/o terminado opcionalmente con alcoxi C?_2; Het1 representa un grupo 4-R9-1 -piperazinilo; R9 representa alquilo C1-4; Het2 representa un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C y sustituido opcionalmente, que contiene dos átomos de nitrógeno, o preferiblemente uno. Compuestos más preferidos de la invención incluyen aquéllos en los cuales: R1 y R2 representan independientemente fenilo, metilo, etilo; propilo, bencilo o piridilmetilo; R3 representa etoxi (sustituido o terminado opcionalmente con un grupo metoxi), propoxi o butoxi; Het1 representa 4-etil-1 -piperazinilo. Los compuestos de la invención pueden exhibir tautomería.

Todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I, y sus mezclas, están incluidas dentro del alcance de la invención. Un compuesto de la fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente existe en dos o más formas estereoisómeras. En los casos en que un compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, puede presentarse también ¡somería cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula (I) y, en caso apropiado, sus formas tautómeras individuales, junto con mezclas de los mismos. La separación de diastereoisómeros o isómeros cis y trans puede realizarse por técnicas convencionales, v.g. por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o derivados adecuados. Un enantiómero individual de un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse también a partir de un compuesto intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, por ejemplo por HPLC, del racemato correspondiente utilizando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado. Todos los estereoisómeros se incluyen dentro del alcance de la invención. Se incluyen también dentro del alcance de la invención derivados marcados con isótopos radiactivos de los compuestos de fórmula I que son adecuados para estudios biológicos.

Preparación De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporcionan procesos para la preparación de compuestos de la invención, como se ilustra a continuación. Los procesos siguientes son ilustrativos de los procedimientos de síntesis generales que pueden adoptarse para obtener los compuestos de la invención: 1. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II, en la cual L1 representa un grupo lábil adecuado (v.g. halo), y R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula lll, Het1-H lll en la cual Het1 es como se define anteriormente en esta memoria, con la condición de que el átomo 1-N de la piperazina está unido al átomo H. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura ambiente en presencia de un disolvente apropiado (v.g. un alcohol C?-3, acetato de etilo o diclorometano), un exceso del compuesto de formula lll y, opcionalmente, otra base adecuada (v.g., trietilamina o ?/-etildiisopropilamina). Los compuestos de fórmula II se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente de fórmula IV, en la cual R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en esta memoria, utilizando por ejemplo métodos conocidos por los expertos en la técnica para convertir un grupo amino en un grupo SO2L1 en el cual L1 es como se define anteriormente en esta memoria. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II en la cual L1 es cloro se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula IV, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -25 y aproximadamente 0°C, con aproximadamente un exceso de 1.5 a 2 veces de nitrito de sodio en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético glacial, seguido por tratamiento, a una temperatura comprendida entre -30°C y la temperatura ambiente, con un exceso de dióxido de azufre líquido y una solución de aproximadamente un exceso de tres veces de cloruro cúprico en ácido acético acuoso. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por ciclación de un compuesto correspondiente de fórmula V, en la cual R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Dichas condiciones incluyen reacción, entre la temperatura ambiente y la de reflujo, en presencia de un agente deshidratante adecuado (ácido de Lewis) (v.g. oxicloruro de fósforo) y un disolvente apropiado (v.g. 1 ,2-dicloroetano), o como se describe de otro modo en la técnica anterior. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar por la reducción de un compuesto correspondiente de fórmula VI, en la cual R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo por técnicas convencionales, tales como hidrogenación catalítica. Típicamente, la hidrogenación puede realizarse a temperatura comprendida entre 40 y 50°C utilizando un catalizador de níquel Raney® en un disolvente adecuado (v.g. etanol) a una presión de hidrógeno comprendida entre 150 kPa y 500 kPa. Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula Vil, en la cual R11 representa alquilo inferior (v.g. C?-6), y R1 y R2 son como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula VIII, o una sal de adición de ácido adecuada del mismo (v.g. una sal con cloruro de hidrógeno), en la cual R3 es como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, reacción a temperatura comprendida entre la del ambiente y la de reflujo (v.g. 70°C) en presencia de un disolvente adecuado (v.g. etanol, éter, 1 ,4-dioxano o DMF). Los compuestos de fórmula Vil se pueden preparar por técnicas estándar, por ejemplo por descarboxilación de un compuesto correspondiente de fórmula IX, en la cual R1, R2 y R11 son como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, reacción a temperatura elevada (v.g. temperatura de reflujo) en presencia de un disolvente adecuado (v.g. metanol o etanol) y opcionalmente en presencia de una base adecuada (v.g: hidrogenocarbonato de sodio). Los compuestos de fórmula IX se puede preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula X, en la cual R1 y R2 son como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula XI, en la cual R11 y L1 son como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Dichas condiciones incluyen la reacción a temperatura comprendida entre la del ambiente y la de reflujo, en presencia de un disolvente orgánico adecuado (v.g. THF o éter), una base apropiada (v.g. piridina, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, diisopropilamiduro de litio, piperidina o trietilamina) y opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado (v.g. 4-(dimetilamino)piridina). Los compuestos de fórmula Vil se pueden preparar alternativamente por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XII, en la cual R1, R2 y R11 son como se define anteriormente en esta memoria, con ozono en corriente de oxígeno, seguido por reducción del ozónido resultante, por ejemplo, para ambos pasos, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Condiciones para la ozonización ¡ncluyen, por ejemplo, reacción a temperatura inferior a la del ambiente (v.g. -70°C) en presencia de un disolvente adecuado (v.g. diclorometano). Las condiciones para reducción del ozónido intermedio incluyen, por ejemplo, reacción a temperatura inferior a la del ambiente (v.g. -70°C) con un agente reductor adecuado (v.g. sulfuro de dimetilo), seguido por tratamiento (a la misma temperatura) con una base apropiada (v.g. piridina). Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XIII, en la cual L1 representa un grupo lábil adecuado (v.g. -N(CH3)OCH3 o halo) y R1 y R2 son como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula XIV en la cual M representa H o un resto adecuado que contiene metal (v.g. Na,-Li, haluro de Mg(ll), o un cuprato) y R11 es como se ha definido anteriormente en esta memoria, por ejemplo en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Dichas condiciones ¡ncluyen, por ejemplo, reacción de un compuesto de fórmula XIII a temperatura comprendida entre -80°C y la temperatura ambiente en presencia de un disolvente adecuado (v.g. THF) con una mezcla formada por reacción, a temperatura inferior a la del ambiente (v.g. -78°C), de un compuesto de fórmula XIV en la cual M representa H (v.g. etil-vin ¡I-éter), un reactivo de organolitio adecuado (v.g. ferc-butil-litio), un disolvente apropiado (v.g. THF) y, opcionalmente, una fuente de una sal metálica adecuada (v.g. eterato de dietil-MgBr2). Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes de fórmala X, como se definen anteriormente en esta memoria, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar por técnicas estándar, por ejemplo por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XV, o una de sus sales de adición de ácido (v.g. una sal con cloruro de hidrógeno), en ia cual R3 es como se define anteriormente en esta memoria, con hidrazina, por ejemplo con condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Tales condiciones ¡ncluyen por ejemplo, reacción a temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura ambiente en presencia de un disolvente adecuado (v.g. un alcohol de alquilo inferior (v.g. C?_3)) o como se describe de otro modo en la técnica anterior. En una modalidad particular, un compuesto de fórmula VIII se forma in situ por reacción en condiciones comprendidas entre una temperatura baja y la temperatura ambiente (v.g. -10 a 25°C) de un compuesto de fórmula XV con hidrato de hidrazina en una solución alcohólica. Esto va seguido por la adición de un compuesto de fórmula Vil, después de lo cual la mezcla se lleva a reflujo, obteniéndose finalmente un compuesto de fórmula VI. Los compuestos de fórmula XV se pueden preparar a partir de la cianopiridina correspondiente en condiciones conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar alternativamente por reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XVI, en la cual R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo en condiciones de reducción conocidas por los expertos en la técnica (v.g. como se describe anteriormente en esta memoria para la síntesis de compuestos de fórmula V). Los compuestos de fórmula XVI se pueden preparar de manera análoga a los compuestos de fórmula IV. Los compuestos de fórmula II se pueden preparar alternativamente a partir de un compuesto correspondiente de fórmula XVII, en la cual R1, R2 y R3 son como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo por reacción en condiciones para la conversión de un tiol en un grupo -SO2L1 que son conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, para los compuestos de fórmula II en la cual L1 representa halo, la reacción puede llevarse a cabo entre -10°C y la temperatura de reflujo en presencia de un agente oxidante adecuado (v. g. nitrato de potasio), un agente de halogenación apropiado (v.g. cloruro de tionilo) y un disolvente adecuado (v.g. acetonitrilo). Los compuestos de fórmula XVII se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XVIII, en la cual R1, R2 y R3 y L1 son como se define anteriormente en esta memoria, con un reactivo adecuado de aporte de azufre. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo entre la temperatura ambiente y la de reflujo en presencia de tiourea, un agente de acoplamiento apropiado (v.g. diclorobis(trietilfosfina) níquel (II) en combinación con un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio), y un disolvente adecuado (v.g. ?/,?/-dimetilformamida), seguido por escisión de la tiopseudourea resultante en condiciones de hidrólisis (v.g. por reacción con una base tal como óxido de calcio). Los compuestos de fórmula XVIII se pueden preparar por ciclación de un compuesto correspondiente de fórmula XIX, en la cual R1, R2 y R3 y L1 son como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo como se describe anteriormente en esta memoria para la síntesis de compuestos de fórmula IV. Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XX. en la cual R3 y L1 son como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula Vil, como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo en condiciones descritas anteriormente en esta memoria para la síntesis de compuestos de fórmula VI. 2. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar alternativamente por ciclación de un compuesto correspondiente de fórmula XXI, en la cual R1, R2, R3 y Het. son como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo como se describe anteriormente en esta memoria para la síntesis de compuestos de fórmula IV. Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XXII, en la cual R3 y Het1 son como se define anteriormente es esta memoria, con un compuesto de fórmula Vil, como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo en las condiciones descritas anteriormente en esta memoria para la síntesis de compuestos de fórmula VI. Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar alternativamente por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XXIII, XXIII en la cual R1, R2 y R3 y L1 son como se define anteriormente en esta memoria, con un compuesto de fórmula lll, como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo en las condiciones descritas anteriormente en esta memoria para la síntesis de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar alternativamente de acuerdo, y/o por analogía, con métodos descritos en la técnica anterior para la síntesis de sistemas de anillos de imidazotriazinona sustituidos en posición 2, por ejemplo como se describe en la solicitud de patente internacional WO 99/24433 (la descripción de cuyo documento se incorpora por la presente como referencia). Los compuestos de fórmula III, X, XI, XIV, XX, XXII, XXIII y sus derivados, cuando no están disponibles comercialmente o no se describen subsiguientemente, pueden obtenerse por analogía con los procesos descritos anteriormente en esta memoria, o por procedimientos de síntesis convencionales, de acuerdo con técnicas estándar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiados.

Los sustituyentes en los grupos fenilo y Het (Het1, Het2) en los compuestos mencionados anteriormente se pueden introducir, eliminar e interconvertir, utilizando métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I como se describe anteriormente en esta memoria, en la cual R1 o R3 representa alquilo C-..6 sustituido con un grupo alquilfenilo, se pueden preparar por alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual R1 o R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un grupo fenilo. La reacción puede llevarse a cabo utilizando métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las personas expertas apreciarán también que diversas interconversiones y transformaciones de sustituyentes o grupos funcionales estándar dentro de ciertos compuestos de fórmula I proporcionarán otros compuestos de fórmula I. Por ejemplo, para los compuestos de fórmula I en la cual R3 representa OR5, el intercambio del alcóxido en la posición 2 del sustituyente piridin-3-ilo. Además, ciertos compuestos de fórmula I, por ejemplo aquéllos en los cuales Het1 representa un grupo 4-R9-1 -piperazinilo, en el cual R9 no representa H, se pueden preparar directamente a partir de los análogos de piperazina correspondientes en los cuales R9 representa H, utilizando procedimientos estándar (v. g. alquilación). Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. Los expertos en la técnica apreciarán que, en el curso de la realización de los procesos descritos anteriormente, los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden precisar estar protegidos por grupos protectores. Grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diaril-alquilsililo (v.g. íerc-butildimetilsililo, ter?-butildifenilsililo o trimetilsililo), grupos tetrahidropiranilo y alquilcarbonilo (v.g. metil- y etilcarbonilo). Grupos protectores adecuados para amino incluye terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquil C-?-6 o bencil-esteres. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente en esta memoria. Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. El uso de grupos protectores se describe detalladamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", recopilado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-lnterscience (1991 ). Las personas expertas en la técnica apreciarán también que, para obtener los compuestos de fórmula I de una manera alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, los pasos de proceso individuales mencionados anteriormente en esta memoria pueden realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden realizarse en una etapa diferente en la ruta global (es decir, los sustituyentes pueden añadirse a y/o las transformaciones químicas realizarse sobre, compuestos intermedios diferentes a los mencionados anteriormente en esta memoria en asociación con una reacción particular). Esto dependerá inter alia, de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de compuestos intermedios clave y la estrategia de grupos protectores a adoptar (en su caso). Evidentemente, el tipo de química implicada influirá en la elección del reactivo que se utilice en dichos pasos de síntesis, la necesidad y el tipo de grupos protectores que se empleen, y la secuencia para la realización de la síntesis. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que contienen un centro básico se pueden preparar de manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede tratarse con el ácido apropiado, sea puro o en un disolvente adecuado, y la sal resultante puede aislarse luego por filtración o por evaporación a vacío del disolvente de reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de manera análoga por tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula I con la base apropiada. Ambos tipos de sal pueden formarse o interconvertirse utilizando técnicas de resinas de intercambio iónico. La presente invención incluye también todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una variación isotópica de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se define como una en la que al menos un átomo está reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, aquéllas en las cuales se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, su semi-vida in vivo incrementada o sus requerimientos de dosificación reducidos, y por consiguiente puede ser preferida en ciertas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales tales como por los métodos ilustrativos o las preparaciones descritos(as) en los ejemplos y preparaciones más adelante en esta memoria utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de compuestos de fórmula I, que se pueden preparar antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero pueden, en ciertos casos, administrarse por vía oral o parenteral y metabolizarse después de ello en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados pueden describirse por esta razón como "profármacos". Adicionalmente, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula I. Todos los derivados protegidos, y profármacos, de los compuestos de fórmula I se ¡ncluyen dentro del alcance de la invención.

Uso médico Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, especialmente mamíferos, con inclusión de los humanos. Por consiguiente, están indicados como productos farmacéuticos, así como para uso como medicamentos destinados a animales. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención para uso como productos farmacéuticos, y para uso como medicamentos destinados a animales. En particular, se ha encontrado que los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de cGMP PDEs, tales como cGMP PDE5, por ejemplo como se demuestra en los ensayos descritos más adelante, y son por tanto útiles en el tratamiento de condiciones médicas en humanos, y en animales, en las cuales están indicadas cGMP PDEs, tales como cGMP PDE5, y en las cuales es deseable la inhibición de cGMP PDEs, tales como cGMP PDE5. Por el término "tratamiento", se incluyen tratamiento terapéutico (curativo), paliativo o profiláctico. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición médica en la cual está indicada una cGMP PDE (v.g. cGMP PDE5). Se proporciona adicionalmente el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición médica en la cual es deseable o se requiere la inhibición de una cGMP PDE (v.g. cGMP PDE5). Así pues, se espera que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de trastornos sexuales de los mamíferos. En particular, los compuestos son valiosos en el tratamiento de disfunciones sexuales de los mamíferos tales como disfunción de la erección masculina (MED), impotencia, disfunción sexual femenina (FSD), disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual femenino hipoactivo, trastorno del despertamiento sexual femenino, trastorno del dolor sexual femenino o disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD), así como disfunción sexual debida a lesión de la medula espinal pero, claramente, serán útiles también para tratar otras condiciones médicas para las cuales está indicado un inhibidor potente y selectivo de cGMP PDE5. Tales condiciones incluyen parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de ¡a vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, condiciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, v.g. después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (post-PTCA)), enfermedad vascular periférica, ataque fulminante-, tolerancia inducida de nitratos, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, v.g. síndrome de colon irritable (IBS). Condiciones médicas adicionales para las cuales está indicado un inhibidor potente y selectivo de cGMP PDE5, y para las cuales puede ser útil el tratamiento con los compuestos de la presente invención incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a los nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía diabética, neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel, cáncer, metástasis, calvicie, esófago en cascanueces, fisura anal, hemorroides y vasoconstricción hipóxica. Condiciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD. Así pues, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención de una condición médica para la cual está indicando un inhibidor de cGMP PDE5, en un animal (v.g. un mamífero, con inclusión de un ser humano), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un mamífero que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.

Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por vía oral o por cualquier vía parenteral, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácido o de base, orgánica o inorgánica, no tóxica, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente a tratar, así como de la vía de administración, las composiciones pueden administrarse en dosis variables. Los compuestos de la invención pueden combinarse también con cualesquiera otros fármacos útiles en la inhibición de cGMP-PDEs, tales como cGMP-PDEd. Los compuestos de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquier entidad se pueden administrar solos pero, en terapia humana, se administrarán en mezcla con un diluyente . o vehículos excipiente farmacéutico adecuado, seleccionado atendiendo a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica estándar.

Por ejemplo, los compuestos de la invención o sus sales o solvatos pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de tabletas, cápsulas (con inclusión de cápsulas de gelatina blanda), óvulos, elixires, soluciones o sus pensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, controlada o pulsátil. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por inyección intracavernosa. Tabletas de este tipo pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, desintegrantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), almidón-glicolato de sodio, sodio-croscarmelosa y ciertos silicatos complejos, así como ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Composiciones sólidas de tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina. Excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de peso molecular alto. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes,. materia colorante o tintes, como agentes emulsionantes y/o suspendedores y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y sus combinaciones. Las formas de dosificación de liberación modificada y liberación pulsátil pueden contener excipientes tales como los detallados para formas de dosificación de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de ía tasa de liberación, aplicándose éstos como recubrimiento sobre y/o incluyéndose en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la tasa de liberación incluyen, pero sin carácter exclusivamente limitante, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sodio-carboximetilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, poli(óxido de etileno), goma de xantano, Carbomer, copolímero de metacrilato de amonio, aceite dericino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero con ácido metacrílico y sus mezclas. Las formas de dosificación de liberación modificada y liberación pulsátil pueden contener uno solo o una combinación de excipientes modificadores de la tasa de liberación. Los excipientes modificadores de la tasa de liberación pueden estar presentes tanto en el interior de la forma de dosificación, es decir dentro de la matriz, como sobre la forma de dosificación, es decir en la superficie o recubrimiento. Las formulaciones de dosificación de dispersión o disolución rápida (FDDFs) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, potasio-acesulfamo, ácido cítrico, sodio-croscarmelosa, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, saborizante de menta, polietilenglicol, sílice de combustión, dióxido de silicio, almidón-glicolato de sodio, estearil-fumarato de sodio, sorbitol y xilitol. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía parenteral, por ejemplo por vías intracarvenosa, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, ¡ntratecal, ¡ntraventricular, intrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Para dicha administración parenteral, aquéllos se utilizan óptimamente en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deberían tamponarse de manera adecuada (preferiblemente un pH de 3 a 9), en caso necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por métodos farmacéuticos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la invención o de sus sales o solvatos será usualmente desde 10 a 500 mg/kg (en dosis simples o divididas). Así, por ejemplo las tabletas o cápsulas de los compuestos de la invención pueden contener desde 5 mg a 200 mg de compuesto activo para administración de una sola o de dos o más al mismo tiempo, según sea aprobado. El médico determinara en cualquier caso la dosificación real que será más adecuada para cualquier paciente individual y la misma variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ilustradas del caso medio. Por supuesto, pueden existir casos individuales en los que sean convenientes intervalos de dosificación superiores o inferiores, y dichos casos están dentro del alcance de esta invención. Las personas expertas apreciarán también que, en ei tratamiento de ciertas condiciones (que incluyen MED y FSD), los compuestos de la invención se pueden tomar como una dosis simple o sobre una base "como se requiera" (es decir, según sea necesario o deseado).

Eiemplo de formulación de tabletas En general, una formulación de tabletas podría contener de manera típica entre aproximadamente 0.01 mg y 500 mg de un compuesto de acuerdo con la presente invención (o una de sus sales), mientras que los pesos de carga de la tableta pueden estar comprendidos entre 50 mg y 1000 mg. Un ejemplo de formulación para una tableta de 10 mg se ilustra a continuación: Esta cantidad se ajusta típicamente de acuerdo con la actividad del fármaco Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía intranasal o por inhalación, y se suministran convenientemente en la forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización aerosol desde un envase presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, v.g. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2,-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] o 1 ,1 ,1 , 2,3, 3,3-hepta fluoropropano (HFA 227EA [marca comercial], dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, v.g. utilizando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, v.g. tri-oleato de sorbitán. Las cápsulas y los cartuchos (fabricados, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de modo que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvos adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en forma de aerosol o polvo seco se disponen preferiblemente de tal manera que cada dosis medida o "soplo" contiene desde 1 a 50 mg de un compuesto de la invención para suministro al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará comprendida en el intervalo que va desde 1 a 50 mg, que puede administrarse en una dosis simple o, más usualmente, en dosis divididas a lo largo del día.

Los compuestos de la invención pueden formularse también para suministro por medio de un atomizador. Formulaciones para dispositivos atomizadores pueden contener las siguientes ingredientes como solubilizadores, emulsificadores o agentes de suspensión: agua, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles de peso molecular bajo, cloruro de sodio, fluorocarbonos, polietilenglicol-éteres, trioleato de sorbitán y ácido oleico. Alternativamente, los compuestos de la invención o sus sales o solvatos pueden administrarse en la forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en forma de un gel; hidrogel, loción, solución; crema, ungüento o polvo de espolvoreo. Los compuestos de la invención o sus sales o solvatos pueden administrarse también por vía dérmica. Los compuestos de la invención o sus sales o solvatos se pueden administrares también transdérmicamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche en la piel. Aquéllos, se pueden administrar también por las vías ocular, pulmonar o rectal. Para uso oftálmico, los compuestos de la invención se pueden formular con suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, aquéllos se pueden formular en una ungüento tal como petrolatum. Para aplicación tópica a la piel, los compuestos de la invención o sus sales o solvatos pueden formularse como un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con una o más de las sustancias siguientes: aceite mineral, petrolatum líquido, petrolatum blanco, propilenglicol, composición polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, aquéllos se pueden formular como una loción o crema adecuada, suspendidos o disueltos, por ejemplo, en una mezcla de una o más de las sustancias siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, aceite de parafina, Polisorbate 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de al invención pueden utilizarse también en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas por formar complejos de inclusión y complejos distintos a los de inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, tasa de disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco-cilcodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación directa del complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede utilizarse como un aditivo auxiliar, v.g. como un vehículo, diluyente o solubilizador. Las a-, ß- y ?-ciclodextrinas son utilizadas muy corrientemente, y los ejemplos adecuados se describen en los docµmentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

Generalmente, en los humanos, la administración oral de los compuestos de la invención es la ruta preferida, por ser la más cómoda y por ejemplo en la MED, evitar las desventajas bien conocidas asociadas con la administración ¡ntracavernosa (i.c). Un régimen de dosificación oral preferido en la MED para un hombre típico es desde 25 a 250 mg del compuesto cuando se requiere. En circunstancias en las que el receptor tiene dificultad para tragar o deterioro de la absorción de los fármacos después de administración oral, el fármaco puede administrarse por vía parenteral, sublingual o bucal. Para uso veterinario, un compuesto de la invención, o una de sus sales aceptables en veterinaria, o uno de sus solvatos o pro-fármacos aceptables en veterinaria, se administra como una formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal, y el médico veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración que sea más apropiada para un animal particular. Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable desde los puntos de vista farmacéutico o veterinario. Además del hecho de que los compuestos de la invención inhiben las guanosinas-3',5'-monofosfato-fosfodiesterasas cíclicas (cGMP PDEs) y en particular, son inhibidores potentes y selectivos de cGMP PDE5, los compuestos de la invención pueden presentar también la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, tener una gama de actividad más amplia, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, y absorberse más fácilmente, o pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles superiores, en comparación con los compuestos conocidos en la técnica anterior. La presente invención comprende adicionalmente la combinación de un inhibidor de cGMP PDE5, en particular un compuesto de la fórmula general (i) con: (a) una o más prostaglandinas existentes naturalmente o sintéticas, o sus esteres. Prostaglandinas adecuadas para uso en esta invención incluyen compuestos tales como alprostadil, prostaglandina E-i, prostaglandina Eo, 13,14-dihidroprostaglandina E-i, prostaglandina E2, eprostinol, prostaglandinas naturales, sintéticas y semi-sinteticas y sus derivados, con inclusión de los descritos en el documento E.U.A. 6,037,346, expedido el 14 de marzo de 2000 e incorporados en esta memoria por referencia, PGE0, PGEL PGA1 ; PGB1 ; PGF1 , 19-hidroxi-PGA?, 19-hidroxi-PGBi, PGE2, PGB2, 19-hidroxi-PGA2, 19-hidroxi-PGB2, PGE3a, carboprost trometamina dinoprost, trometamina, dinoprostona, lipo-prost, gemeprost, metenoprost, sulprostune, tiaprost y mixisilato; y/o (b) uno o más compuestos antagonistas de los receptores a-adrenérgicos conocidos también como a-adrenoreceptores o a-receptores o a-bloqueantes. Compuestos adecuados para uso en esta invención incluyen, los receptores a-adrenérgicos como se describen en la solicitud PCT WO99/30697 publicada el 14 de junio de 1998, cuyas descripciones referentes a los receptores -adrenérgicos se incorporan en esta memoria por referencia e incluyen, a-i-adrenoceptores o a2-adrenoceptores selectivos y adrenoceptores no selectivos , a-r adrenoceptores adecuados incluyen: fentolamina, fentolamina-masilato, trazodona, alfuzosina, indoramina, naftopidil, tamsulosina, dapiprazol, fenoxibenzamina, idazoxán, efaraxán, yohimbina, alcaloides de rauwolfa, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL89.0591 , doxazosina, terazosina, abanoquil y prazosina; los a2-bloqueantes del documento de E.U.A. 6,037,346 [14 de marzo de 2000], dibenarnina, tolazolina, trimazosina y dibenarnina, receptores a-adrenérgicos como los descritos en las patentes de E.U.A. 4,188,390; 4,026,894; 3,511 ,836; 4,315,007; 3,527,761 ; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; 3,381 ,009; 4,252,721 , y 2,599,000, cada una de las cuales se incorpora en esta memoria por referencia; adrenoceptores cc2 incluyen: clonidina, papaverina, hidrocloruro de papaverina, opcionalmente en presencia de un agente cariotónico tal como pirxamina; y/o (c) uno o más compuestos donantes de NO (agonistas de NO). Compuestos donantes de NO adecuados para uso en esta invención incluyen nitratos orgánicos, tales como mono-, di- o trinitratos o esteres orgánicos de nitratos con inclusión de trinitrato de glicerilo (conocido también como nitroglicerina), 5-mononitrato de ¡sosorbida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de eritritilo, nitroprusiato de sodio (SNP), 3-morfolinosidnonimina-molsidomina, S-nitroso- N-acetil-penicilamina (SNAP), S-nitroso-N-glutatión (SNO-GLU), N-hidroxi-L-arginina, nitrato de amilo, linsidomina, clorhidrato de linsidomina, (SIN-1 ) S-nitroso-N- cisteína, diolatos de diazenio, (NONOatos), 1 ,5-pentanodinitrato, L-argineno, ginseng, fruto del zizphi, molsidomina, Re-2047, derivados de maxisilita nitrosilados tales como NMI-678-11 y NMI-937 como se describen en la solicitud PCT WO0012075 publicada; y/o (d) uno o más abridores de los canales de potasio. Abridores adecuados de los canales de potasio para uso en esta invención incluyen nicorandil, cromokalim, levcromakalim, lemakalim, pinacidil, cliazóxido, minoxidil, caribdotoxina, gliburida, 4-amino-piridina, BaCI2; y/o (e) uno o más agentes dopaminérgicos. Compuestos dopaminérgicos adecuados para uso en esta invención incluyen agonistas D2 tales como pramipexol; apomorfina; y/o (f) uno o más agentes vasodilatadores. Agentes vasodilatadores adecuados para uso en esta invención ¡ncluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina, cloroprumazina, halo-peridol, Rec 15/2739, trazodona, pentoxifilina; y/o (g) uno o más agonistas A2 del tromboxano; y/o (h) uno o más agentes activos sobre el CNS; y/o (i) uno o más alcaloides del cornezuelo; alcaloides adecuados del cornezuelo se describen en la patente E.U.A. 6.037.346 expedida el 14 de marzo de 2000 e incluyen acetergamina, brazergolina, bromergurida, cianergolína, delorgotrilo, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida, tergurida; y/o (k) uno o más compuestos que modulan la acción del factor natrurético atrial (conocido también como péptido natrurético atrial), tales como inhibidores o endopeptidasa neutra; y/o (I) uno o más compuestos que inhiben la enzima convertidora de las angiotensinas tales como enapril, e inhibidores combinados de la enzima convertidora de las angiotensinas y endopeptidasa neutra tales como omapatrilat; y/o (m) uno o más antagonistas del receptor de angiotensinas tales como losartán; y/o (n) uno o más sustratos para la NO-sintasa, tales como L-arginina; y/o (o) uno o más bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipina; y/o (p) uno o más antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de la enzima convertidora de la endotelina; y/o (q) uno o más agentes reductores de la tasa de colesterol tales como estatinas y fibratos; y/o (r) uno o más agentes antiplaquetarios y antitrombóticos, v.g. tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros inhibidores de la trombina, heparina, inhibidores del factor activador de la tromboplastina; y/o (s) uno o más agentes sensibilizadores de la insulina tales como rezulina y agentes hipoglucémicos tales como glipizida; y/o (t) L-dopa o carbidopa; y/o (u) uno o más inhibidores de la acetilcolinesterasa tales como donezipil; y/o (v) uno o más agentes anti-inflamatorios esteroidales o no esteroidales. Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse por los métodos de ensayo siguientes.

Ensayos biológicos Actividad inhibidora de las fosfodiesterasas (PDE) Las actividades inhibidoras de las PDE in vitro contra las guanosina-3',5'-monofosfato (cGMP)-fosfodiesterasas cíclicas y las adenosina-3'-5'-monofosfato (cAMP)-fosfodiesterasas cíclicas se determinan por medida de sus valores Cl50 (la concentración de compuesto requerida para 50% de inhibición de la actividad enzimática). Las enzimas PDE requeridas se aislaron de una diversidad de fuentes, con inclusión del corpus cavernosum humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardíaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente por el método de W.J. Thompson y M.M. Appleman (Biochem., 1971 , 10, 311 ). En particular, la PDE específica de cGMP (PDE5) y la cAMP PDE inhibida por cGMP (PDE3) se obtuvieron de tejido del corpus cavernosum humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE estimulada por cGMP (PDE2) se obtuvo a partir del corpus cavernosum humano; la PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1 ) de ventrículo cardíaco humano; la PDE específica de cAMP (PDE4) de músculo esquelético humano; y la PDE fotorreceptora (PDE6) de retina bovina. Las fosfodiesterasas 7-11 se generaron a partir de clones recombinantes humanos de longitud total transfectados en células SF9. Los ensayos se realizaron utilizando una modificación del método de "cargas" de W.J. Thompson et al. (Biochem, 1979, 18, 5228) o utilizando un ensayo de centelleo por proximidad para la detección directa de AMP/GMP utilizando una modificación del protocolo descrito por Amersham pie bajo el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, el efecto de los inhibidores de PDE se investigó ensayando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables del inhibidor y sustrato bajo, (cGMP o cAMP en una relación 3:1 sin marcar a marcado con [3H] en una concentración -1/3 Km) tal que Cl50 = K¡. El volumen de ensayo final se completó hasta 100 µl con tampón de ensayo [Tris-HCl 20 mM de pH 7.4, MgCI2 5 mM, 1 mg/ml de seroalbúmina bovina]. Las reacciones se iniciaron con la enzima, se incubaron durante 30-60 min a 30°C para dar <30% de reposición de sustrato y se terminaron con 50 µl de perlas SPA de silicato de itrio (que contenían 3 mM del nucleótido cíclico respectivo sin marcar para PDEs 9 y 11 ). Se sellaron nuevamente las placas y se agitaron durante 20 min, después de lo cual se dejó que las perlas se sedimentaran durante 30 min en la oscuridad y se sometieron luego a cómputo en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radiactividad se convirtieron en % de actividad de un control no inhibido (100%), se representaron gráficamente en función de la concentración de inhibidor y se obtuvieron los valores Cl50 del inhibidor utilizando la extensión de la 'Curva de Ajuste' Microsoft Excel. Los resultados de estos ensayos muestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 específica de cGMP.

Actividad funcional Esta se evaluó in vitro por determinación de la capacidad de un compuesto de la invención para aumentar la relajación inducida por el nitroprusiato de sodio de tiras de tejido de corpus cavernosum precontraído de conejo, como ha sido descrito por S.A. Ballard et al. (Brit, J. Pharmacol., 1996, 118 (suplemento), resumen 153P).

Actividad in vivo Los compuestos se escrutaron en perros anestesiados para determinar su capacidad, después de administración i.v., para mejorar los aumentos de presión en los cuerpos carvernosos del pene inducidos por la inyección intracavernosa de nitroprusiato de sodio, utilizando un método basado en el descrito por Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71).

Perfil de seguridad Los compuestos de la invención pueden ensayarse a dosis i.v. y p.o. variables en animales tales como ratón y perro, observando cualesquiera efectos adversos. La invención se ilustra, pero no está limitada en modo alguno, por las preparaciones y los ejemplos siguientes.

PREPARACIÓN 1 M-Propionilalanina Se añadió cloruro de trimetilsililo (52.4 ml, 0.41 moles) gota a gota a una solución enfriada en hielo de D,L-alanina (16.71 g, 0.188 moles) y trietilamina (57.5 ml, 0.41 moles) en diclorometano (190 ml). Una vez completada la adición, se agitó la solución a la temperatura ambiente durante una hora, seguido por una hora a 40°C. La solución se enfrió luego a -10°C, se añadió cloruro de propionilo (16.29 ml, 0.188 moles) gota a gota durante 15 minutos y, una vez completada la adición, se agitó la mezcla de reacción a -10°C durante 2 horas, y luego 16 horas a la temperatura ambiente, antes de enfriar en un baño de hielo. Se añadió agua (100 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se separaron las fases. La capa acuosa se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetona. El sólido resultante se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida, para dar un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando d¡clorometano:metanol:amoníaco de densidad 0.88 (89:10:1 ) como eluyente, para dar el compuesto del título (20 g; que contenía 33% de trietilamina). 1H RMN (DMSO d6, 300 MHz) L 0.98 (t, 3H), 1.20 (d, 3H), 2.07 (q, 2H), 4.08 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.57-9.00 (bs, 1 H).

PREPARACIÓN 2 N-metoxi-N-metil-2-(propionilamino)propanamida Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3* etilcarbodiimida (16.2 g, 84J milimoles) a una suspensión del ácido de la preparación 1 (14.85 g, 77.00 milimoles), trietilamina (27.9 ml, 72.5 milimoles), hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina (7.5 g, 77 milimoles) y 1-h id roxi benzotriazol hidratado (12.3 g, 80.85 milimoles), en diclorometano (450 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 23 horas. Se lavó la mezcla con agua (250 ml) y solución de bicarbonato de sodio (120 ml), se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano: metanol (95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (8.2 g). 1H RMN (CDCI3 300 MHz) L 1.17 (t, 3H), 1.34 (d, 3H), 2.22 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3J9 (s, 3H), 4.98 (m, 1 H), 6.23 (bs, 1 H).

PREPARACIÓN 3 N-(3-etoxi-1 -metil-2 -oxo-3-butenil)propanamida Se añadió terc-butil-litio (70 ml, 1.7 M en pentano, 119 milimoles) durante 5 minutos a una solución enfriada (-78°C) de etil-vinil-éter (11.4 ml, 119 milimoles) en tetrahidrofurano (160 ml), y se dejó calentar la solución a -5°C durante 1 hora. La solución se enfrió luego nuevamente a -60°C y se añadió poco a poco eterato de dietil-bromuro de magnesio (30,73 g, 119 milimoles), a fin de mantener una temperatura interior menor que -50°C. Se dejó luego que la mezcla se calentara hasta -5°C, se agitó durante 30 minutos, y se enfrió nuevamente a -10°C. Se añadió gota a gota una solución de la amida de la preparación 2 (2.8 g, 14.9 milimoles) en tetrahidrofurano (20 ml), y se agitó luego la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en solución acuosa al 10% de ácido cítrico (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La solución orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida para dar un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.8 g). 1H RMN (CDCI3 MHz) L 1.18 (t, 3H), 1.38 (m, 6H), 2.23 (q, 2H), 3.83 (q, 2H), 4.54 (d, 1 H), 5.24 (m, 2H), 6.35 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 4 2-Oxo-3-(propionilamino)butanoato de etilo Se borboteó oxígeno a través de una solución enfriada (-78°C) del alqueno de la preparación 3 (1.0 g, 5.98 milimoles) y piridina (3.25 ml, 44.9 milimoles) en diclorometano (85 ml) durante 2 minutos. Se borboteó luego ozono a su través durante 5 minutos y la solución se purgó luego con oxígeno, y se puso en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota sulfuro de dimetilo (3.25 ml, 44.9 milimoles), se agitó la solución durante una hora, y se dejó calentar luego hasta la temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida para dar un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:éter (100:0 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título (395 mg). 1H RMN (CDCI3) 300 MHz) L 1.18 (t, 3H), 1.38 (m, 6H), 2.23 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 5.18 (m, 1 H), 6.02 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 5 Acido 2-butoxinicotínico Se añadió ácido 2-cloronicotínico (10.0 g, 63.5 milimoles) a una solución de sodio (3 g, 130 milimoles) en butanol (100 ml) a 80°C, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N (para dar pH 3-4), y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con salmuera, se concentró a presión reducida, se redisolvió en acetato de etilo, se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida, para dar el producto deseado como un sólido (11.9 g). 1H RMN (DMSO d6, 300 MHz) L 0.90 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 7.00 (m, 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.30 (d, 1 H). LRMS: m/z 196.3 (MH+).

PREPARACIÓN 6 Acido 2-butoxi-5-vodonicotínico Una mezcla de ácido de la preparación 5 (3.46 g, 17.7 milimoles) y N-yodosuccinimida (6 g, 26.6 milimoles) en ácido trifluoroacético: anhídrido trifluoroacético (4:1 , 35 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, en ausencia de luz. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó luego sucesivamente con agua (dos veces), solución de tiosulfato de sodio (dos veces), solución acuosa de citrato de sodio al 10%, ácido clorhídrico 2N, y salmuera, se secó luego (MgS04), y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3,86 g, 68%). 1H RMN (CDCI3) 300 MHz) L 1.00 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 4.60 (t, 2H), 8.50 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 10.50 (bs, 1 H). LRMS: m/z 322 (MH+).

PREPARACIÓN 7 2-Butoxi-5-vodonicotinonitrilo Se añadió N,N-dimetilformamida (3 gotas) a una suspensión enfriada en hielo del ácido de preparación 6 (2.25 g, 7.01 milimoles) y cloruro de oxalilo (3.55 g, 28.0 milimoles) en diclorometano (20 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El cloruro de ácido se suspendió de nuevo en diclorometano (20 ml), se enfrió en un baño de hielo, se añadió amoníaco de densidad 0.88 (2 ml) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, ácido clorhídrico. 2N y salmuera, se secó luego (MgS04) y se evaporó a presión reducida para dar un sólido pardo. Se añadió una solución de anhídrido trifluoroacético (1.82 g, 8.67 milimoles) en dioxano (2 ml) a una solución enfriada en hielo de la amida intermedia (1.85 g, 5.78 milimoles) y piridina (1.14 g, 14.4 milimoles) en dioxano (15 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N (dos veces), solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, se secó luego (MgS0 ) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) L 0.98 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 8.08 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H). LRMS: m/z 303.0 (MH+).

PREPARACIÓN 8 Formiato de 2-butoxi-5-yodo-3-piridinacarboximidamida El nitrilo de preparación 7 (10 g, 33.1 milimoles) se añadió a una solución recién preparada de sodio (1.5 g, 65.2 milimoles) en butanol (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió formiato de amonio (17.4 g, 276 milimoies) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas, seguido por dos horas adicionales a 80°C. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter. Este sólido se trituró con agua, y se trituró luego varias veces con éter para proporcionar el compuesto del título (2.53 g), que se utilizó sin purificación ulterior. 1H RMN (DMSO d6, 400 MHz) L 0.90 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H).

PREPARACIÓN 9 2-(2-Butoxi-5-vodo-3-piridinil)-7-etil-5-metil-4a,5-dihidro-imidazor5.1- fin ,2,41triazin-4(3H)-ona Se añadió hidrato de hidrazina (194 µl, 3.98 milimoles) a una solución de la amidina bruta de la preparación 8 (2.02 g, aprox 3.98 milimoles) en etanol (3.8 ml) y se agitó la solución durante 20 minutos. Se añadió una solución del éster de la preparación 4 (800 mg, 3.98 milimoles) en etanol (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano:éter (67:33) como eluyente para dar un sólido amarillo. Se trituró éste con éter para proporcionar un sólido amarillo, 250 mg, (mezcla de isómeros 2:1 de producto deseado y no deseado). Se añadió oxicloruro de fósforo (360 µl, 3.97 milimoles) a una solución de este sólido (243 mg, 0.516 milimoles) en 1 ,2-dicloroetano (3 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre solución 2N de carbonato de sodio (5 ml) y acetato de etilo (5 ml), y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano:éter (91 :9) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (130m mg). 1H RMN (CDCls, 300 MHz) L 1.01 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.63 (s, 3H ), 3.05 (q, 2H), 4.56 (t, 2H), 8.50 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 9.80 (s, 1 H).

PREPARACIÓN 10 2-(2-Butoxi-5-sulfanií-3-pir¡d¡nil)-7-etil-5-metil-4a,5-dihidroimidazor5,1- fip ,2.41triazln-4(3H)-ona Se añadió una solución de trietilfosfina (9 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 9 milimoles) a una solución enfriada en hielo de cloruro de níquel (II) hexahidratado (1.0 g, 4.21 milimoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó a vacío, para dar un sólido rojo. Una mezcla del yoduro de la preparación 9 (135 mg, 0.30 milimoles) y tiourea (34 mg, 0.45 milimoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó a 70°C, se añadieron luego el sólido rojo previamente preparado (22 mg), y cianoborohidruro de sodio (5,6 mg, 0.09 milimoles), y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas y media, después de los cual se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron óxido de calcio (25 mg, 0.45 milimoles), seguido por N,N-dimetilformamida (1 ml), y la mezcla se agitó durante 90 minutos más. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo, se extinguió por adición de ácido clorhídrico (2N), se repartió la mezcla entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml), y se basificó luego a pH utilizando solución de bicarbonato de sodio. Se separaron las fases, se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (5 x 20 ml), se secaron las soluciones orgánicas reunidas (MgSO40) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente para dar el compuesto del título (47 mg). 1H RMN (CDCls, 300 MHz) L 1.0 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 4.58 (t, 2H), 8.38 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 9.82 (s, 1 H). LRMS: m/z 360.1 (MH+).

EJEMPLO 1 2-f-Butoxi-5-r(4-etil-1-piperazinipsulfonin-3-piridiníl>-7-etil-5-metil-4a,5- dihidroimidazof5,1 -fifi ,2,41triazin-4(3H)-ona Una solución del tiol de la preparación 10 (47 mg, 0.13 milimoles) y nitrato de potasio (33 mg, 0.33 milimoles) en acetonitrilo (1 ,2 ml) se enfrió en un baño de hielo, se añadió cloruro de tionilo (26.3 ml, 0.33 milimoles), y la solución se agitó a 0°C durante 1 hora. Se concentró la mezcla de la reacción a presión reducida y el residuo se repartió entre solución de bicarbonato de sodio (8 ml) y diclorometano (10 ml), y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (5 ml), las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida para dar un volumen de 5 ml. Esta solución se enfrió a 0°C, se añadió N-etil-piperazina (83 µl, 0.65 milimoles), y se agitó la solución durante 20 minutos. Se añadió solución de bicarbonato de sodio (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron a presión reducida para dar una goma. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente para dar el compuesto del título (15 mg). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) L 1.02 (m, 6H), 1.40 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 3.14 (m, 4H), 4.62 (t, 2fH), 8.65 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.65 (bs, 1 H). LRMS: m/z 504.6 (MH+).

Actividad biológica Se encontró que los compuestos de la invención tienen actividades in vitro como inhibidores de cGMP PDE5 con valores Cl50 inferiores a aproximadamente 100 nM.

Abreviaturas En la presente memoria pueden utilizarse las abreviaturas siguientes: Ac = acetilo DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido Et etilo EtOAc acetato de etilo HPLC cromatografía líquida de alta resolución IPA alcohol /so-propílico (propan-2-ol) Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol OAc acetato THF tetrahidrofurano

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I, en la cual R1 y R2 representan independientemente fenilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -CF3, -OCF3, alcoxi C1-4 o alquilo C?_4 (estando los dos últimos grupos sustituidos opcionalmente con haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4)) o alquilo C?.6 interrumpido opcionalmente por -O-, -S- y/o -N(R4)- y/o sustituido y/o terminado opcionalmente con Het2, un grupo heterocíclico unido a N (seleccionado de piperidinilo y morfolinilo) o fenilo (estando dicho último grupo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -CN, -CF3, -OCF3, alcoxi C-.-4 o alquilo C1-4 (estando los dos últimos grupos sustituidos opcionalmente con haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4)); R4 representa H o alquilo C1-4; R3 representa OR5 o N(R6)R7; R5 representa cícloalquilo C3.6, -(alquileno C^)-1 -piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o alquilo C?-6, estando dicho último grupo sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de cicloalquilo C3.5, -OR8, -N(R6)R7, fenilo, furanilo y piridinilo, y estando dicho grupo alquilo C-..6 terminado opcionalmente con un grupo haloalquilo C1-4; R6 y R7 representan independientemente, cada vez que aparecen, H, alquilo CM (sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3.5 o alcoxi C1-4), o R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R8 representa H, alquilo C (estando dicho grupo alquilo C terminado opcionalmente con un grupo haloalquilo C-.. 4) o bencilo; Het1 representa un grupo 4-R9-1 -piperazinilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R9 representa H, piridinilo, pirimidinilo, alquenilo C3.6 o alquilo CM sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionaos de -OH, -N(R6)R7, -C(0)N(R6)R7, benzodioxolilo, benzodioxanilo o fenilo (estando dicho último grupo sustituido opcionalmente con alcoxi CM); Het2 representa un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en la forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, estando cualquiera de dichos grupos heterocíclicos sustituidos opcionalmente con alquilo CM, alcoxi CM o N(H)R10; y R10 representa H, alquilo CM O alcanoílo CM; O uno de sus derivados aceptable farmacéuticamente o en veterinaria.

2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R1 y R2 representa con independencia fenilo sustituido opcionalmente o alquilo CM sustituido y/o terminado opcionalmente con Het2 o fenilo sustituido opcionalmente.

3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R3 representa OR5.

4.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R5 representa alquilo C-..5 sustituido opcionalmente y/o terminado con alcoxi C?-2.

5.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual Het1 representa un grupo 4-R9-1-piperazinilo.

6.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R9 representa alquilo CM.

7.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual Het2 representa un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a C y sustituido opcionalmente, que contiene dos átomos de nitrógeno.

8.- El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como producto farmacéutico.

9.- El compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento para animales.

10.-Una formulación que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente o en veterinaria.

11.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 10, que es una formulación farmacéutica.

12.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 10, que es una formulación veterinaria.

13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento curativo o profiláctico de una condición médica para la cual se desea o se requiere la inhibición de cGMP PDE5.

14.- El uso como el que se reclama la reivindicación 13, en eí cual la condición es disfunción de la erección masculina (MED), impotencia, disfunción sexual femenina (FSD), disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual femenino hipoactivo, trastorno del despertamiento sexual femenino, trastorno de dolor sexual femenino o disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD).

15.- Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1 , que comprende: (a) reacción de un compuesto de fórmula II, en la cual L1 representa un grupo lábil, y R1, R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula lll, Het1-H lll en la cual Het1 es como se define en la reivindicación 1 , con la condición de que el átomo 1-N de la piperazina está unido al átomo H; (b) ciclación de un compuesto de fórmula XXI, en la cual R1, R2, R3 y Het1 son como se define en la reivindicación 1 ; (c) conversión, eliminación o introducción de un sustituyente en un grupo fenilo o Het (Het1, Het2) en la unidad piridinilo, o imidazotriazinona de un compuesto de fórmula I; (d) para compuestos de fórmula I en la cual R3 representa OR5, conversión de un grupo OR5 en otro por intercambio de alcóxido; (e) para compuestos de fórmula I en la cual Het1 representa un grupo 4-R9-1-piperazinilo en el cual R9 representa alquilo CM sustituido opcionalmente, alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual R9 representa H; o (f) desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula I.

16.- Un compuesto de fórmula II, como se define en la reivindicación 15.

17.- Un compuesto de fórmula XXI, como se define e.n la reivindicación 15.

18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13 en donde la condición es disfunción de la erección masculina.