JP2001151778A

JP2001151778A - 薬学的に活性な化合物

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Publication number: JP2001151778A
Application number: JP2000310580A
Authority: JP
Inventors: Graham Nigel Maw; グラハム・ナイジェル・モウ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 2000-10-11
Publication date: 2001-06-05
Anticipated expiration: 2020-10-11
Also published as: EP1092719A2; US6503908B1; DE60002969T2; JP3549826B2; DE60002969D1; BR0004779A; CA2323008A1; CA2323008C; MXPA00009937A; PT1092719E; EP1092719B1; DK1092719T3; ATE241628T1; EP1092719A3; ES2199122T3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】サイクリックグアノシン３′−，５′−−リン
酸ホスホジエステラーゼ類の阻害作用を有する有用化合
物の提供。【解決手段】下記式１で示される２−フェニル置換され
たイミダゾトリアジノン誘導体。（式中、Ｒ¹およびＲ²は別個に置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｃ_１〜６アルキル基等を表し、Ｒ^３はＯＲ^５
またはＮ（Ｒ^６）Ｒ^７を表して、Ｒ^５はＣ_３〜６シクロ
アルキル、−（Ｃ_１〜４アルキレン）−１−ピペリジニ
ル基等を表し、Ｒ^６およびＲ^７は別個に置換されていて
もよいＣ_１〜４アルキル基等を表す。Ｈｅｔ′はヘテロ
環を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する分野】本発明は、薬学的に有用な化合
物、特に５型サイクリックグアノシン３’，５’−一リ
ン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ５）のよ
うなサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホス
ホジエステラーゼ類（ｃＧＭＰＰＤＥｓ）の阻害にお
いて有用である化合物、に関する。これらの化合物は、
このため、男性の勃起機能不全（ＭＥＤ）を包含する種
々の治療領域において有用性を有する。

【０００２】

【従来の技術】特定のｃＧＭＰＰＤＥ−阻害性の２−
フェニル置換されたイミダゾトリアジノン誘導体は、国
際特許出願ＷＯ９９／２４４３３に開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題および課題解決手段】本
発明の第１の態様に従えば、式Ｉ、

【０００４】

【化４】

【０００５】｛式中、Ｒ¹およびＲ²は、別個にフェニル
［場合により、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、Ｃ
_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキル（この最後の２つの
基は、場合によりＣ_1-4ハロアルキルまたはＣ_1-4ハロア
ルコキシによって置換されていてもよい）から選択され
る1個以上の置換基によって置換されていてもよい］ま
たは、場合により−Ｏ−、−Ｓ−および／または−Ｎ
（Ｒ⁴）−によって中断されていてもよくそして／また
は場合によりＨｅｔ²、Ｎ−結合複素環基（ピペリジニ
ルおよびモルホリニルから選択される）またはフェニル
[この最後の基は、場合により、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ₃、−ＯＣＦ₃、Ｃ_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキル
（この最後の２つの基は、場合によりＣ_1-4ハロアルキ
ルまたはＣ_1-4ハロアルコキシによって置換されていて
もよい）から選択される1個以上の置換基によって置換
されていてもよい］によって置換されそして／または停
止させられていてもよいＣ_1-6アルキル、を表して；Ｒ⁴
は、ＨまたはＣ_1-4アルキルを表し；Ｒ³は、ＯＲ⁵また
はＮ（Ｒ⁶）Ｒ⁷を表して；Ｒ⁵は、Ｃ_3-6シクロアルキ
ル、−（Ｃ_1-4アルキレン）−１−ピペリジニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはＣ_1-6
アルキル［この最後の基は、場合によりＣ_3-5シクロア
ルキル、−ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、フェニル、フ
ラニルおよびピリジニルから選択される１または２個の
置換基によって置換されそして／または停止させられて
いてもよく、そしてＣ_1-6アルキル基は、場合によりＣ
_1-4ハロアルキル基によって停止させられていてもよ
い］を表し；Ｒ⁶およびＲ⁷は、別個に、本明細書中で使
用する各々の場合にＨ、Ｃ_1-4アルキル（場合によりＣ
_3-5シクロアルキルまたはＣ_1-4アルコキシによって置換
されていてもよい）を表すか、またはＲ⁶およびＲ⁷は、
それらが結合している窒素原子とともにアゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基を形
成し；Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル（このＣ_1-4アルキル
基は、場合によりＣ_1-4ハロアルキル基によって停止さ
せられていてもよい）またはベンジルを表し；Ｈｅｔ¹
は、場合により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置換
されていてもよくそして場合によりその４−Ｎ−オキシ
ドの形であってもよい４−Ｒ⁹−１−ピペラジニル基を
表して；Ｒ⁹は、Ｈ、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ_3-6
アルケニルまたはＣ_1-4アルキル［場合により−ＯＨ、
−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、ベンゾジオ
キソリル、ベンゾジオキサニルまたはフェニル（この最
後の基は、場合によりＣ_1- ₄アルコキシによって置換さ
れていてもよい）から選択される１または２個の置換基
によって置換されていてもよい］を表し；Ｈｅｔ²は、
場合によりそのモノ−Ｎ−オキシドの形であってもよい
１または２個の窒素原子を含むＣ−結合６員複素環基、
または２または３個の窒素原子を含むＣ−結合５員複素
環基（ここで上記の複素環基のいずれでも、場合により
Ｃ_1- ₄アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはＮ（Ｈ）Ｒ¹⁰で
置換されていてもよい）を表し；そしてＲ¹⁰は、Ｈ、Ｃ
_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルカノイルを表す｝の化合
物、またはその薬学的または獣医学的に受容できる誘導
体が提供され、これらの化合物は一緒にして、本明細書
中で以後“本発明の化合物”と呼ぶ。

【０００６】他に指示しない限り、本明細書中で確認さ
れるアルキル、アルコキシおよびアルケニル基は、各
々、十分な数の炭素原子（例えば３個）があるときは、
直鎖または分枝鎖であることができる。本明細書中で確
認されるアルカノイル基もまた、十分な数の炭素原子
（例えば４個）があるときは、直鎖または分枝鎖である
ことができる。本明細書中で使用するとき、用語“ハ
ロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含
する。本明細書中で使用するとき、ハロアルキルおよび
ハロアルコキシ基は、好ましくは各々−ＣＦ₃および−
ＯＣＦ₃である。疑いを避けるために、本明細書中で確
認される各Ｒ⁶およびＲ⁷基は、各々他のＲ ⁶およびＲ⁷基
から独立している。例えば、Ｒ⁵およびＲ⁹がともに、−
Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷によって置換されたアルキルを表すとき、
この２つの個々の−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷置換基は、お互いに独
立していて、必ずしも同一ではない（同一である可能性
は、排除されはしないけれども）。用語“薬学的または
獣医学的に受容できる誘導体”は、塩および溶媒和物を
包含する。塩基中心を含む本発明の化合物の薬学的また
は獣医学的に受容できる塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、
カルボン酸または有機−スルホン酸を用いて形成される
無毒の酸付加塩である。例としては、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ
塩、ＨＩ塩、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸
塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、樟脳スルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩および
パモエートがある。本発明の化合物はまた、塩基を用い
て、薬学的または獣医学的に受容できる金属塩、特に無
毒のアルカリおよびアルカリ土類金属塩、を提供するこ
ともできる。例としては、ナトリウム、カリウム、アル
ミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエ
タノールアミン塩がある。薬学的に受容できる誘導体に
はまた、Ｃ_1-4アルキルアンモニウム塩も包含される。
適当な医薬塩に関する検討のためには、Ｂｅｒｇｅ外、
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１−１９、１９７７
を参照されたい。

【０００７】本発明の化合物の薬学的に受容できる溶媒
和物には、その水和物がある。その同質異像（ｐｏｌｙ
ｍｏｒｐｈｓ）もまた、本発明の化合物および種々の塩
の範囲内に含まれる。省略形を本明細書の最後に列挙す
る。好ましい本発明の化合物には、式中：Ｒ¹およびＲ²
が別個に、場合により置換されていてもよいフェニルで
あるか、または、Ｈｅｔ²または場合により置換されて
いてもよいフェニルによって場合により置換されそして
／または停止させられていてもよいＣ_1-4アルキルを表
し；Ｒ³がＯＲ⁵を表し；Ｒ⁵が場合によりＣ_1-2アルコキ
シによって置換されそして／または停止させられていて
もよいＣ_1-5アルキルを表し；Ｈｅｔ¹が４−Ｒ⁹−１−
ピペラジニル基を表し；Ｒ⁹がＣ_1-4アルキルを表し；Ｈ
ｅｔ²が場合により置換されていてもよい２個、または
好ましくは１個、の窒素原子を含むＣ−結合６員複素環
基を表す；化合物が包含される。さらに好ましい本発明
の化合物には、式中：Ｒ¹およびＲ²が別個に、フェニ
ル、メチル、エチル、プロピル、ベンジルまたはピリジ
ルメチルを表し；Ｒ³がエトキシ（場合によりメトキシ
基によって置換されまたは停止させられていてもよ
い）、プロポキシまたはブトキシを表し；Ｈｅｔ¹が４
−エチル−１−ピペラジニルを表す；化合物が包含され
る。本発明の化合物は、互変異性を示すことができる。
式Ｉの化合物のすべての互変異性形およびそれらの混合
物類は、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合
物は、１個以上の不斉炭素原子を含み、そのため２つ以
上の立体異性形で存在する。式（Ｉ）の化合物がアルケ
ニルまたはアルケニレン基を含む場合には、シス（Ｅ）
およびトランス（Ｚ）異性も起こることができる。本発
明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体および、適
当な場合には、その個々の互変異性形、ならびにその混
合物類を包含する。ジアステレオ異性体またはシスおよ
びトランス異性体の分離は、通常の技術によって、例え
ば式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩または誘導体の
立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまた
はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって、達成することができる。
式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーもまた、相当
する光学的に純粋な中間体から製造することができる
か、または、適当なキラル保持体を使用する相当するラ
セミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるかまたは相当する
ラセミ化合物と適宜適当な光学的に活性な酸または塩基
との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分
別結晶によるような、分割によって製造することができ
る。すべての立体異性体は、本発明の範囲内に包含され
る。生物学的研究に適する式Ｉの化合物の放射能標識誘
導体もまた、本発明の範囲内に包含される。製法本発明の別の態様に従えば、以下に具体的に説明すると
おりの本発明の化合物の製造方法が提供される。下記の
方法は、本発明の化合物を得るために採用することがで
きる一般的な合成手順の実例である：１．式Ｉの化合物は、相当する式II、

【０００８】

【化５】

【０００９】［式中、Ｌ¹は、適当な脱離基（例えばハ
ロ）を表し、そしてＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、本明細書中
で前に定義したとおりである］の化合物を式III、Ｈｅｔ¹−Ｈ III （式中、Ｈｅｔ¹は、本明細書中で前に定義したとおり
であるが、但しピペラジンの１−Ｎ原子は、Ｈ−原子に
結合している）の化合物と反応させることによって製造
することができる。この反応は、典型的には、適当な溶
媒（例えばＣ_1-3アルコール、酢酸エチルまたはジクロ
ロメタン）、過剰の式IIIの化合物および、場合により
別の適当な塩基（例えばトリエチルアミンまたはＮ−エ
チルジイソプロピルアミン）、の存在において−１０℃
ないし室温で実施することができる。

【００１０】式IIの化合物は、相当する式IV、

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、本明細書
中で前に定義したとおりである）の化合物から、例えば
アミノ基をＳＯ₂Ｌ¹（ここでＬ¹は、本明細書中で前に
定義したとおりである）基に変換するための当業者には
公知の方法を使用して製造することができる。例えば、
Ｌ¹がクロロである式IIの化合物は、相当する式IVの化
合物を約−２５ないし約０℃で、濃塩酸と氷酢酸との混
合物中の約１．５ないし２倍過剰の亜硝酸ナトリウムと
反応させ、続いて−３０℃ないし室温で、過剰の液体二
酸化硫黄および酢酸水溶液中の約３倍過剰の塩化第二銅
の溶液で処理することによって製造することができる。

【００１３】式IVの化合物は、相当する式Ｖ、

【００１４】

【化７】

【００１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、本明細書
中で前に定義したとおりである）の化合物を、例えば当
業者には公知の条件下で、環化させることによって製造
することができる。このような条件としては、室温ない
し還流温度で適当な（ルイス酸性）脱水剤（例えばオキ
シ塩化リン）および適当な溶媒（例えば１，２−ジクロ
ロエタン）の存在において反応させること、または先行
技術において別のように記載されたとおりに反応させる
こと、がある。

【００１６】式Ｖの化合物は、相当する式VI、

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、本明細書
中で前に定義したとおりである）の化合物を、例えば接
触水素化のような通常の技術によって、還元することに
よって製造することができる。典型的には、水素化は、
ラネー（登録商標）ニッケルを使用して適当な溶媒（例
えばエタノール）中で水素圧１５０ｋＰａないし５００
ｋＰａで、４０ないし５０℃で達成することができる。

【００１９】式VIの化合物は、相当する式VII、

【００２０】

【化９】

【００２１】［式中、Ｒ¹¹は、低級（例えばＣ_1-6）ア
ルキルを表し、そしてＲ¹およびＲ²は、本明細書中で前
に定義したとおりである］の化合物を、例えば当業者に
は公知の条件下で、式VIII、

【００２２】

【化１０】

【００２３】（式中、Ｒ³は、本明細書中で前に定義し
たとおりである）の化合物またはその適当な酸付加塩
（例えば塩化水素塩）と反応させることによって製造す
ることができる。このような条件としては、例えば、室
温ないし還流温度（例えば７０℃）で適当な溶媒（例え
ばエタノール、エーテル、１，４−ジオキサンまたはＤ
ＭＦ）の存在において反応させること、がある。

【００２４】式VIIの化合物は、標準的な技術によっ
て、例えば相当する式IX、

【００２５】

【化１１】

【００２６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ¹¹は、本明細書
中で前に定義したとおりである）の化合物を、例えば当
業者には公知の条件下で、脱炭酸することによって、製
造することができる。このような条件としては、例え
ば、高温（例えば還流温度）で適当な溶媒（例えばメタ
ノールまたはエタノール）の存在において、そして場合
により適当な塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の存在
において反応させること、がある。

【００２７】式IXの化合物は、相当する式Ｘ、

【００２８】

【化１２】

【００２９】（式中、Ｒ¹およびＲ²は、本明細書中で前
に定義したとおりである）の化合物を、例えば当業者に
は公知の条件下で、式XI、

【００３０】

【化１３】

【００３１】（式中、Ｒ¹¹およびＬ¹は、本明細書中で
前に定義したとおりである）の化合物と反応させること
によって製造することができる。このような条件として
は、室温ないし還流温度で適当な有機溶媒（例えばＴＨ
Ｆまたはエーテル）、適当な塩基（例えばピリジン、水
素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチ
ウムジイソプロピルアミド、ピペリジンまたはトリエチ
ルアミン）の存在においてそして場合により適当な触媒
［例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジン］の存在にお
いて反応させること、がある。

【００３２】式VIIの化合物は、別法として、相当する
式XII、

【００３３】

【化１４】

【００３４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ¹¹は、本明細書
中で前に定義したとおりである）の化合物を、酸素流中
のオゾンと反応させ、続いて得られるオゾニドを還元す
る（例えばこの両工程を当業者には公知の条件下で実施
する）ことによって、製造することができる。オゾン化
のための条件としては、例えば、周囲以下の温度（例え
ば−７０℃）での適当な溶媒（例えばジクロロメタン）
の存在における反応、がある。中間体オゾニドの還元の
ための条件としては、例えば、周囲以下の温度（例えば
−７０℃）で適当な還元剤（例えばジメチルスルフィ
ド）と反応させ、続いて適当な塩基（例えばピリジン）
で処理する（同一温度で）こと、がある。

【００３５】式XIIの化合物は、相当する式XIII、

【００３６】

【化１５】

【００３７】［式中、Ｌ²は、適当な脱離基（例えば−
Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃またはハロ）を表し、そしてＲ¹お
よびＲ²は、本明細書中で前に定義したとおりである］
の化合物を、例えば当業者には公知の条件下で、式XI
V、

【００３８】

【化１６】

【００３９】｛式中、Ｍは、Ｈまたは適当な金属−含有
成分［例えばＮａ、Ｌｉ、Ｍｇ（II）ハロゲン化物、ま
たはキュプレート（ｃｕｐｒａｔｅ）］を表し、そして
Ｒ¹¹は、本明細書中で前に定義したとおりである｝の化
合物と反応させることによって製造することができる。
このような条件としては、例えば、式XIIIの化合物を、
−８０℃ないし室温で適当な溶媒（例えばＴＨＦ）の存
在において、周囲以下の温度（例えば−７８℃）でＭが
Ｈを表す式XIVの化合物（例えばエチルビニルエーテ
ル）、適当な有機リチウム試薬（例えばｔｅｒｔ−ブチ
ルリチウム）、適当な溶媒（例えばＴＨＦ）および場合
により適当な金属塩源（例えばＭｇＢｒ₂ジエチルエー
テラート）を反応させることによって形成される混合物
と反応させること、がある。

【００４０】式XIIIの化合物は、相当する式Ｘ（本明細
書中で前に定義したとおりである）の化合物から当業者
には公知の条件下で製造することができる。式VIIIの化
合物は、標準的な技術によって、例えば相当する式XV、

【００４１】

【化１７】

【００４２】（式中、Ｒ³は、本明細書中で前に定義し
たとおりである）の化合物またはその酸付加塩（例えば
塩化水素塩）を、例えば当業者には公知の条件下で、ヒ
ドラジンと反応させることによって、製造することがで
きる。このような条件としては、例えば、−１０℃ない
し室温で適当な溶媒［例えば低級アルキル（例えばＣ
_1-3）アルコール］の存在において反応させること、ま
たは先行技術において別のように記載されたとおりに反
応させること、がある。特定の態様においては、式VIII
の化合物は、式XVの化合物を、低温ないし周囲温度（例
えば−１０ないし２５℃）でアルコール溶液中でヒドラ
ジン水和物と反応させることによってその場で形成させ
る。これに続いて式VIIの化合物を加え、その後混合物
を還流させると、結局式VIの化合物が得られる。

【００４３】式XVの化合物は、相当するシアノピリジン
から当業者には公知の条件下で製造することができる。
式IVの化合物は、別法として、相当する式XVI、

【００４４】

【化１８】

【００４５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、本明細書
中で前に定義したとおりである）の化合物を、例えば当
業者には公知の還元条件（例えば式Ｖの化合物の合成に
ついて本明細書中で前に説明したとおりの）下で、還元
することによって製造することができる。

【００４６】式XVIの化合物は、式IVの化合物と類似し
た方法で製造することができる。式IIの化合物は、別法
として、相当する式XVII、

【００４７】

【化１９】

【００４８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、本明細書
中で前に定義したとおりである）の化合物から、例えば
当業者には公知であるチオールの−ＳＯ₂Ｌ¹基への変換
のための条件下で反応させることによって、製造するこ
とができる。例えば、Ｌ¹がハロを表す式IIの化合物に
ついては、反応は、適当な酸化剤（例えば硝酸カリウ
ム）、適当なハロゲン化剤（例えば塩化チオニル）およ
び適当な溶媒（例えばアセトニトリル）の存在において
−１０℃ないし還流温度で実施することができる。

【００４９】式XVIIの化合物は、相当する式XVIII、

【００５０】

【化２０】

【００５１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＬ¹は、本明
細書中で前に定義したとおりである）の化合物を適当な
硫黄−放出試薬と反応させることによって製造すること
ができる。例えばこの反応は、チオ尿素、適当なカップ
リング触媒［例えば水素化シアノホウ素ナトリウムのよ
うな還元剤と組み合わせたジクロロビス（トリエチルホ
スフィン）ニッケル（II）］および適当な溶媒（例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在において室温な
いし還流温度で実施し、続いて得られるチオプソイド尿
素を加水分解条件下で（例えば酸化カルシウムのような
塩基との反応によって）開裂させて実施することができ
る。

【００５２】式XVIIIの化合物は、相当する式XIX、

【００５３】

【化２１】

【００５４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＬ¹は、本明
細書中で前に定義したとおりである）の化合物を、例え
ば式IVの化合物の合成について本明細書中で前に説明し
たようにして、環化させることによって製造することが
できる。

【００５５】式XIXの化合物は、相当する式XX、

【００５６】

【化２２】

【００５７】（式中、Ｒ³およびＬ¹は、本明細書中で前
に定義したとおりである）の化合物を、例えば式VIの化
合物の合成について本明細書中で前に説明した条件下
で、本明細書中で前に定義したとおりの式VIIの化合物
と反応させることによって製造することができる。２．
式Ｉの化合物は、別法として、相当する式XXI、

【００５８】

【化２３】

【００５９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＨｅｔ¹は、
本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を、
例えば式IVの化合物の合成について本明細書中で前に説
明したようにして、環化させることによって製造するこ
とができる。

【００６０】式XXIの化合物は、相当する式XXII、

【００６１】

【化２４】

【００６２】（式中、Ｒ³およびＨｅｔ¹は、本明細書中
で前に定義したとおりである）の化合物を、例えば式VI
の化合物の合成について本明細書中で前に説明した条件
下で、本明細書中で前に定義したとおりの式VIIの化合
物と反応させることによって製造することができる。

【００６３】式XXIの化合物は、別法として、相当する
式XXIII、

【００６４】

【化２５】

【００６５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＬ¹は、本明
細書中で前に定義したとおりである）の化合物を、例え
ば式Ｉの化合物の合成について本明細書中で前に説明し
た条件下で、本明細書中で前に定義したとおりの式III
の化合物と反応させることによって製造することができ
る。

【００６６】式Ｉの化合物は、別法として、例えば国際
特許出願ＷＯ９９／２４４３３（この文書中の開示は、
参照によって本明細書中に組み込まれるものとする）に
記載されたとおりの、２−置換イミダゾトリアジノン環
系の合成のために先行技術に記載された方法に従って、
および／またはこれとの類比によって、製造することが
できる。式III、Ｘ、XI、XIV、XX、XXII、XXIIIの化合
物およびその誘導体類は、市販されていないかまたは後
に記載されていないときは、本明細書中で前に説明した
方法との類比によるか、または標準的な技術に従う一般
的な合成手順によるかのいずれかで、容易に入手できる
出発物質から適当な試薬および反応条件を使用して得る
ことができる。上述の化合物中のフェニルおよびＨｅｔ
（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²）基上の置換基は、当業者には周知
である技術を使用して導入し、除去しそして相互変換す
ることができる。例えば、Ｒ¹またはＲ²のいずれかがア
ルキルフェニル基によって置換されたＣ_1-6アルキルを
表す、本明細書中で前に説明したとおりの式Ｉの化合物
は、Ｒ¹またはＲ²がフェニル基によって置換されたＣ
_1-6アルキルを表す相当する式Ｉの化合物のアルキル化
によって製造することができる。この反応は、当業者に
は周知である方法を用いて実施することができる。習熟
した人はまた、特定の式Ｉの化合物内での種々の標準的
な置換基または官能基相互変換および変形により他の式
Ｉの化合物が提供されるであろうことも認めるであろ
う。例えば、Ｒ³がＯＲ⁵を表す式Ｉの化合物について
は、ピリジン−３−イル置換基の２−位でのアルコキシ
ド交換。さらに特定の式Ｉの化合物、例えばＨｅｔ¹が
４−Ｒ⁹−１−ピペラジニル基（ここでＲ⁹は、Ｈを表さ
ない）を表す化合物は、標準的な手順（例えばアルキル
化）を使用して、Ｒ⁹がＨを表す相当するピペラジン類
似体から直接製造することができる。

【００６７】本発明の化合物は、通常の技術を使用して
その反応混合物から単離することができる。上記の方法
を実施する過程で、中間化合物の官能基を保護基によっ
て保護する必要があるかもしれないことは、当業者によ
って認められるであろう。保護することが望ましい官能
基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸がある。
ヒドロキシに対する適当な保護基としては、トリアルキ
ルシリルおよびジアリールアルキルシリル基（例えばｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロ
ピラニルおよびアルキルカルボニル基（例えばメチル−
およびエチルカルボニル）がある。アミノに対する適当
な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニルがある。カルボン酸に対する適当な
保護基としては、Ｃ_1-6アルキルまたはベンジルエステ
ルがある。官能基の保護および脱保護は、本明細書中で
前に説明した反応工程のいずれかの前または後で行うこ
とができる。保護基は、当業者には周知である技術に従
って除去することができる。保護基の使用は、“Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、ＪＷＦＭｃＯｍｉｅ編、Ｐ
ｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）および“Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第２版、ＴＷＧｒｅｅｎｅ
＆ＰＧＭＷｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉ
ｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されている。当業者
はまた、別法で、そしていくつかの場合にはより好都合
に式Ｉの化合物を得るために、本明細書中で前に述べた
個々の工程は、異なる順序で実施することができ、そし
て／または個々の反応は、全経路中の異なる段階で実施
することができる（すなわち、特定の反応に関連して本
明細書中で前に述べたものとは異なる中間体に置換基を
加え、そして／またはこれに関して化学的変形を実施す
ることができる）ことも認めるであろう。これは、なか
んずく、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、キ
ー中間体の入手可能性および（もしあるならば）採用さ
れるべき保護基戦略のような要因に依存するであろう。
明らかに、関係する化学の型は、上記の合成工程で使用
する試薬の選択、使用する保護基の要求ならびに型、お
よびその合成を達成するための順序に影響を与えるであ
ろう。塩基中心を含む式Ｉの化合物の薬学的に受容でき
る酸付加塩は、通常の方法で製造することができる。例
えば、遊離塩基の溶液は、純粋であるかまたは適当な溶
媒中の適当な酸で処理することができ、得られる塩はそ
の後、濾過または反応溶媒の真空下での蒸発のいずれか
によって単離することができる。薬学的に受容できる塩
基付加塩は、式Ｉの化合物の溶液を適当な塩基で処理す
ることによって同様にして得ることができる。両方の型
の塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成させまたは相
互変換させることができる。本発明はまた、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に受容できる塩のすべての適当
な同位体変形物をも包含する。式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に受容できる塩の同位体変形物は、少なくと
も１個の原子が、同一原子番号を有するが天然に通常見
出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によ
って置き換えられている式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に受容できる塩として定義される。式（Ｉ）の化合
物およびその薬学的に受容できる塩に組み込むことがで
きる同位体の例としては、各々²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、
¹⁵Ｎ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、 ³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃ
ｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ
素および塩素の同位体がある。式（Ｉ）の化合物および
その薬学的に受容できる塩の特定の同位体変形物、例え
ば³Ｈまたは¹⁴Ｃのような放射性同位体が組み込まれて
いる同位体変形物は、薬剤および／または基質の組織分
布研究において有用である。トリチウム化した、すなわ
ち³Ｈ、および炭素−１４、すなわち¹⁴Ｃ、同位体は、
それらの製造の容易性および検出可能性のために特に好
ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち²Ｈ、のよ
うな同位体で置換すると、より大きな代謝安定性から生
じる特定の治療上の利点、例えば増大した生体内半減期
または減少した用量必要性、を得ることができ、このこ
とからいくつかの環境下では好ましいであろう。本発明
の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容できる塩の
同位体変形物は、一般に、具体的な説明の方法または適
当な試薬の適当な同位体変形物を使用する本明細書で後
に実施例および製造例に記載する製法によるような、通
常の手順によって製造することができる。

【００６８】最後の脱保護段階の前に製造されることが
できる式Ｉの化合物の特定の保護された誘導体は、それ
自体薬理学的活性を有していないかもしれないが、特定
の場合には、経口的または非経口的に投与され、その後
体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形
成することができることは、当業者によって認められる
であろう。そのためこのような誘導体は、“プロドラッ
グ”として記載することができる。さらに、特定の式Ｉ
の化合物は、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作
用することができる。式Ｉの化合物のすべての保護され
た誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に包含
される。

【００６９】

【発明の効果】医学的使用本発明の化合物は、それらが動物、特にヒトを含む哺乳
類において薬理学的活性を有するので有用である。その
ためこれらは、医薬として、ならびに動物用薬剤として
使用するために、適用される。本発明のさらに別の態様
に従えば、医薬および動物用薬剤として使用するための
本発明の化合物が提供される。特に、本発明の化合物
は、例えば下記の試験において証明されるように、ｃＧ
ＭＰＰＤＥ５のようなｃＧＭＰＰＤＥ類の有力で選
択的な阻害剤であることが見出され、その結果、ｃＧＭ
ＰＰＤＥ５のようなｃＧＭＰＰＤＥ類が指摘されて
ｃＧＭＰＰＤＥ５のようなｃＧＭＰＰＤＥ類の阻害
が望ましいヒトおよび動物における医学的状態の治療に
おいて有用である。用語“治療“によって、我々は、治
療的（治癒的）、緩和的または予防的治療の両方を含ま
せる。こうして、本発明のさらに別の態様に従えば、ｃ
ＧＭＰＰＤＥ（例えばｃＧＭＰＰＤＥ５）が指摘さ
れる医学的状態の治療用の薬剤の製造における本発明の
化合物の使用法が提供される。さらに、ｃＧＭＰＰＤ
Ｅ（例えばｃＧＭＰＰＤＥ５）の阻害が望ましいかま
たは要求される医学的状態の治療用の薬剤の製造におけ
る本発明の化合物の使用法が提供される。その結果本発
明の化合物は、哺乳類の性障害の治癒的、緩和的または
予防的治療のために有用であることが期待される。特
に、本化合物は、男性の勃起機能不全（ＭＥＤ）、イン
ポテンス、女性の性的機能不全（ＦＳＤ）、陰核の機能
不全、女性の活動低下性性的意欲障害、女性の性的覚醒
障害、女性の性的疼痛障害または女性の性的オルガスム
能機不全（ＦＳＯＤ）ならびに脊髄損傷による性的機能
不全のような哺乳類の性的機能不全の治療に価値がある
が、しかし明らかに、それに対して有力で選択的なｃＧ
ＭＰＰＤＥ５の阻害剤が適用されるその他の医学的状
態を治療するためにも有用であろう。このような状態に
は、早産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、
膀胱排出口閉塞症、失禁、安定、不安定および異形（プ
リンツメタル型）狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞
性肺疾患、冠状動脈疾患、うっ血性心不全、アテローム
性動脈硬化症、血管開存性低下状態、例えば経皮経管冠
動脈形成術後（ｐｏｓｔ−ＰＴＣＡ）、末梢血管疾患、
発作、硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘
息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障および、腸の
運動性の障害を特徴とする疾患、例えば過敏性腸症候群
（ＩＢＳ）、がある。有力で選択的なｃＧＭＰＰＤＥ
５阻害剤が適用され、そして本発明の化合物を用いる治
療が有用であり得るさらに別の医学的状態としては、子
癇前症、川崎症候群、硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿
病性腎症、末梢性糖尿病性神経障害、アルツハイマー
病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭
症、ナットクラッカー食道、裂肛、痔および低酸素性血
管収縮がある。特に好ましい状態には、ＭＥＤおよびＦ
ＳＤがある。従って、本発明は、動物（例えばヒトを含
む哺乳類）において、それに対してｃＧＭＰＰＤＥ５
阻害剤が適用される医学的状態を治療または予防する方
法を提供し、この方法は、治療上有効な量の本発明の化
合物をそのような治療の必要な哺乳類に投与することよ
り成る。医薬製剤本発明の化合物は、通常、薬学的に受容できる剤形の、
場合により無毒の有機または無機酸または塩基付加塩の
形であってもよい活性成分より成る医薬製剤の形で、経
口的にまたはいずれかの非経口経路によって投与される
であろう。治療されるべき障害および患者、ならびに投
与経路に依存して、本組成物は、変動する用量で投与す
ることができる。本発明の化合物はまた、ｃＧＭＰ−Ｐ
ＤＥ５のようなｃＧＭＰ−ＰＤＥ類の阻害に有用ないず
れかの他の薬剤と組み合わせることもできる。本発明の
化合物、その薬学的に受容できる塩、およびこの両者の
薬学的に受容できる溶媒和物は、単独で投与することが
できるが、しかしヒトの治療においては一般に、意図し
た投与経路および標準的な製剤法に関連して選択される
適当な製剤用賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合し
て投与されるであろう。例えば、本発明の化合物または
その塩または溶媒和物は、即時−、遅延−、修正−、持
続−、制御−解放または拍動性送達用に、錠剤、カプセ
ル剤（ソフトゲルカプセル剤を含む）、小卵状態、エリ
キシル剤、溶液または懸濁液（これらは、矯味矯臭また
は着色剤を含有してもよい）の形で経口、経頬（ｂｕｃ
ｃａｌｌｙ）または舌下投与することができる。本発明
の化合物はまた、海綿体内注射によって投与することも
できる。本発明の化合物はまた、急速分散または急速溶
解剤形によって投与することもできる。このような錠剤
は、微結晶性セルロース、ラクト−ス、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグ
リシンのような賦形剤、澱粉（好ましくはとうもろこ
し、じゃがいもまたはタピオカ澱粉）、ナトリウム澱粉
グリコレート（ｓｏｄｉｕｍｓｔａｒｃｈｇｌｙｃ
ｏｌｌａｔｅ）、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒ
ｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅｓｏｄｉｕｍ）および特定
の複合珪酸塩のような崩解剤、およびポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スク
ロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結
合剤を含有することができる。さらに、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グルセリルおよび
滑石のような潤滑剤を含むことができる。同様の型の固
体組成物はまた、ゼラチンカプセル中の充填剤として使
用することもできる。この関係において好ましい賦形剤
には、ラクト−ス、澱粉、セルロース、乳糖または高分
子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液および
／またはエリキシル剤用には、本発明の化合物を、種々
の甘味料または矯味矯臭剤、着色料または染料と、乳化
剤および／または沈殿防止剤と、および、水、エタノー
ル、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびこ
れらの組み合わせ物のような希釈剤と、組み合わせるこ
とができる。修正解放および拍動性解放剤形は、即時解
放剤形について詳述したもののような賦形剤ならびに解
放速度調節剤として作用する付加的な賦形剤を含有する
ことができ、これらは、装置（ｄｅｖｉｃｅ）の本体上
に塗布されおよび／または装置の本体中に包含される。
解放速度調節剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、
ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、
アンモニオメタクリレートコポリマー（ａｍｍｏｎｉｏ
ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、
硬化ひまし油、カルナウバろう、パラフィンろう、酢酸
フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メタクリル酸コポリマーおよびこれらの
混合物類がある。修正解放および拍動性解放剤形は、解
放速度調節賦形剤の１つまたはその組み合わせ物を含む
ことができる。解放速度調節賦形剤は、あるいは、その
剤形内、すなわちそのマトリックス内、および／または
その剤形上、すなわち表面または剤皮上、の両方に存在
するであろう。急速分散または溶解投与製剤（ＦＤＤＦ
ｓ）は、下記の成分を含有する：アスパルテーム、アセ
サルフェームカリウム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅｐｏｔ
ａｓｓｉｕｍ）、クエン酸、クロスカルメロースナトリ
ウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅｓｏｄｉｕ
ｍ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、
ジアスコルビン酸（ｄｉａｓｃｏｒｂｉｃａｃｉ
ｄ）、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、
ミントフレーバー、ポリエチレングリコール、ヒューム
ドシリカ（ｆｕｍｅｄｓｉｌｉｃａ）、二酸化ケイ
素、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリルフマル酸
ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。本発明の化
合物はまた、非経口的に、例えば海綿体内、静脈内、動
脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋
内、筋肉内または皮下に、投与することもでき、または
これらは、注入技術によって投与することもできる。こ
のような非経口投与用には、これらは、無菌水溶液の形
で使用するのが最も良く、この無菌水溶液は、その他の
物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩また
はグルコース、を含有してもよい。この水溶液は、必要
ならば適当に緩衝化（好ましくはｐＨ３から９に）しな
くてはならない。無菌条件下の適当な非経口用製剤の製
造は、当業者には周知の標準的な製剤技術によって容易
に達成される。ヒトの患者に経口および非経口投与する
ためには、本発明の化合物またはその塩または溶媒和物
の日用量水準は、通常、１０ないし５００ｍｇ（単一ま
たは分割用量で）であろう。こうして、例えば本発明の
化合物またはその塩または溶媒和物の錠剤またはカプセ
ル剤は、適宜、１回に１個または２個以上投与するため
に５ｍｇないし２５０ｍｇの活性化合物を含有すること
ができる。とにかく、医師が、いずれかの個々の患者に
最も適当であると思われる実際の用量を決定するであろ
うし、この量は、その特定の患者の年令、体重および反
応によって変わるであろう。上記の用量は、平均的な場
合の典型例である。これより高いかまたはこれより低い
用量範囲が有益である個々の場合ももちろんあり得て、
このようなものは、本発明の範囲内である。熟練者はま
た、特定の状態（ＭＥＤおよびＦＳＤを包含する）の治
療においては、本発明の化合物を“要求に応じて”（す
なわち必要または所望に応じて）単一用量として摂取す
ることができることも認めるであろう。錠剤用配合物の例一般に錠剤用配合物は、典型的には約０．０１ｍｇない
し５００ｍｇの本発明に従う化合物（またはその塩）を
含有することができ、一方錠剤充填重量は、５０ｍｇか
ら１０００ｍｇまでの範囲であることができる。１０ｍ
ｇ錠剤に対する配合例を具体的に示す：成分％ｗ／ｗ実施例１の化合物１０．０００★ ラクト−ス６４．１２５澱粉２１．３７５クロスカルメロースナトリウム３．０００ステアリン酸マグネシウム１．５００ ★この量は、典型的には薬剤の活性に従って調整す
る。

【００７０】本発明の化合物はまた、鼻内に、または吸
入により、投与することもでき、そして適当な放射薬
（プロペラント）、例えばジクロロジフルオロメタン、
トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエ
タン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ
１３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，
３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商
標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素ま
たはその他の適当なガス、を使用する加圧容器、ポン
プ、スプレーまたは噴霧器からの乾燥粉末吸入物（ｉｎ
ｈａｌｅｒ）またはエーロゾルスプレー提供物（ｐｒｅ
ｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形で好都合に送達される。加圧
エーロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達する
ためのバルブを装備することによって決定することがで
きる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器には、
例えば溶媒としてエタノールと放射薬との混合物を使用
する、本活性化合物の溶液または懸濁液を入れることが
でき、この溶媒はさらに潤滑剤、例えばソルビタントリ
オレエート、を含有していてもよい。吸入器または注入
器中で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例
えばゼラチン製）は、本発明の化合物とラクトースまた
は澱粉のような適当な粉末基剤との粉末配合物を含有す
るように製剤化することができる。

【００７１】エーロゾルまたは乾燥粉末製剤は、好まし
くは各計測用量または“一吹き”が、患者に送達するた
めに１ないし５０ｍｇの本発明の化合物を含有するよう
に準備する。エーロゾルによる総日用量は、１ないし５
０ｍｇの範囲内であろうが、この量は、単一用量で投与
するか、またはより普通には１日を通しての分割用量で
投与することができる。

【００７２】本発明の化合物はまた、アトマイザによる
送達用に製剤化することもできる。アトマイザ装置用の
製剤は、可溶化剤、乳化剤または沈殿防止剤として下記
の成分を含有することができる：水、エタノール、グリ
セロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレ
ングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポ
リエチレングリコールエーテル、ソルビタントリオレエ
ート、オレイン酸。

【００７３】別法として、本発明の化合物またはその塩
または溶媒和物は、坐剤またはペッサリーの形で投与す
ることができ、またはこれらは、ゲル、ヒドロゲル、ロ
ーション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形で局
所適用することができる。本発明の化合物またはその塩
または溶媒和物はまた、皮膚投与することもできる。本
発明の化合物またはその塩または溶媒和物はまた、例え
ば皮膚用パッチの使用により、経皮的に投与することも
できる。これらはまた、眼、肺または直腸経路によって
投与することもできる。

【００７４】眼に使用するためには、本化合物は、等張
の、ｐＨ調整した、無菌の食塩水中の超微粉懸濁液とし
て、または好ましくは等張の、ｐＨ調整した、無菌の食
塩水中の溶液として、場合により塩化ベンジルアルコニ
ウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄ
ｅ）のような防腐剤と組み合わせて、製剤化することが
できる。別法として、これらは、ワセリンのような軟膏
中に配合することができる。

【００７５】皮膚に局所的に適用するためには、本発明
の化合物またはその塩または溶媒和物は、例えば以下の
もの：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレン
グリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
化合物、乳化ロウおよび水、の１つ以上との混合物、中
に懸濁または溶解させた本活性化合物を含有する適当な
軟膏として製剤化することができる。別法として、これ
らは、例えば以下のもの：鉱油、ソルビタンモノステア
レート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポ
リソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリルア
ルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌａｌｃｏｈｏｌ）、２−
オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水、
の１つ以上の混合物、中に懸濁または溶解させた適当な
ローションまたはクリームとして製剤化することができ
る。

【００７６】本発明の化合物はまた、シクロデキストリ
ンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキス
トリンは、薬剤分子と包接および非包接錯体を形成する
ことが公知である。薬剤−シクロデキストリン錯体の形
成は、薬剤分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能お
よび／または安定性を変更することができる。薬剤−シ
クロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形および
投与経路に対して有用である。本薬剤との直接錯化の別
法として、シクロデキストリンを、補助添加剤として、
例えばキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として、使用
することができる。アルファ−、ベータ−およびガンマ
−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適当な
例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／
０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載さ
れている。一般に、ヒトにおいては、本発明の化合物の
経口投与は、最も便利であり、そして例えばＭＥＤにお
いては海綿体内（ｉ．ｃ．）投与に関連する周知の不利
を回避して、好ましい経路である。典型的な男性に対す
るＭＥＤにおける好ましい経口投与養生法は、要求され
るときに２５ないし２５０ｍｇの化合物である。レシピ
エントが嚥下障害または経口投与後の薬剤吸収の障害に
罹患している環境においては、この薬剤は、非経口、舌
下または経頬投与することができる。獣医学的使用のた
めには、本発明の化合物、またはその獣医学的に受容で
きる塩、またはその獣医学的に受容できる溶媒和物また
はプロドラッグは、通常の獣医学的方法に従う適当に受
容できる製剤として投与され、獣医は、特定の動物にと
って最も適当であると思われる投与養生法および投与経
路を決定するであろう。こうして、本発明のさらに別の
態様に従えば、薬学的または獣医学的に受容できるアジ
ュバント、希釈剤またはキャリヤーと混合した本発明の
化合物を包含する医薬製剤が提供される。本発明の化合
物がサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホス
ホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥｓ）を阻害し、そ
して特に、有力で選択的なｃＧＭＰＰＤＥ５の阻害剤で
あるという事実に加えて、本発明の化合物はまた、それ
らが先行技術で公知の化合物よりも、より有効であり、
より毒性が小さく、より広範囲の活性を有し、より有力
であり、より副作用が少なく、より容易に吸収されるこ
とができるか、またはそれらが先行技術で公知の化合物
を超える他の有用な薬理学的特性を有することができ
る、という利点をも有することができる。本発明はさら
に、ｃＧＭＰＰＤＥ₅阻害剤、特に一般式（Ｉ）の化
合物と：（ａ）１種以上の天然または合成プロスタグラ
ンジンまたはそのエステル類。本発明で使用するための
適当なプロスタグランジンには、アルプロスタジル（ａ
ｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）、プロスタグランジンＥ₁、プ
ロスタグランジンＥ₀、１３，１４−ジヒドロプロスタ
グランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₂、エプロスチノ
ール（ｅｐｒｏｓｔｉｎｏｌ）、天然合成および半合成
プロスタグランジンおよび、２０００年３月１４日に発
行され、参照によって本明細書中に組み込まれるものと
するＵＳ６，０３７，３４６に記載されたもの、ＰＧ
Ｅ₀、ＰＧＥ₁、ＰＧＡ₁、ＰＧＢ₁、ＰＧＦ₁α、１９−
ヒドロキシＰＧＡ₁、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ₁、ＰＧ
Ｅ₂、ＰＧＢ₂、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ₂、１９−ヒ
ドロキシ−ＰＧＢ₂、ＰＧＥ₃α、カルボプロスト（ｃａ
ｒｂｏｐｒｏｓｔ）トロメタミン、ジノプロスト、トロ
メタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏ
ｐｒｏｓｔ）、ジェメプロスト（ｇｅｍｅｐｒｏｓ
ｔ）、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、サ
ルプロスタン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｕｎｅ）、ティアプロ
スト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）およびモキシシレート（ｍｏ
ｘｉｓｙｌａｔｅ）、を包含するその誘導体類、のよう
な化合物がある；および／または（ｂ）α−アドレナリ
ン受容体（ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）またはα−受容
体またはα−遮断薬としても公知の１種以上のα−アド
レナリン作動性受容体拮抗化合物。本発明で使用するた
めの適当な化合物には：１９９８年６月１４日に発行さ
れ、α−アドレナリン作動性受容体に関連するその開示
が参照によって本明細書中に組み込まれるものとするＰ
ＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７に記載されたとおりであ
って、選択的α₁−アドレナリン受容体またはα₂−アド
レナリン受容体および非選択的アドレナリン受容体を包
含するα−アドレナリン作動性受容体［適当なα₁−ア
ドレナリン受容体には：フェントラミン、フェントラミ
ンメシレート、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ア
ルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）、インドラミン（ｉ
ｎｄｏｒａｍｉｎ）、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄ
ｉｌ）、タムサロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、ダピ
プラゾール（ｄａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、フェノキシベ
ンザミン、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エファ
ラキサン（ｅｆａｒａｘａｎ）、ヨヒンビン、ラウオル
フィアアルカロイド、レコルダチ（Ｒｅｃｏｒｄａｔ
ｉ）１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ
５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ド
キサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン（ｔｅ
ｒａｚｏｓｉｎ）、アバノキル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）
およびプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６（２００
０年３月１４日）からのα₂−遮断薬、ジベナルニン
（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）、トラゾリン、トリマゾシ
ン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）およびジベナルニン；ＵＳ
特許：４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，
５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７
６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，
７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７
２１および２，５９９，０００（これらは各々、参照に
よって本明細書中に組み込まれるものとする）に記載さ
れたとおりのα−アドレナリン作動性受容体；があり、
α₂−アドレナリン受容体には：場合によりピルクサミ
ン（ｐｉｒｘａｍｉｎｅ）のようなカリオトニック剤
（ｃａｒｉｏｔｏｎｉｃａｇｅｎｔ）の存在におけ
る、クロニジン、パパベリン、パパベリン塩酸塩があ
る］がある、および／または（ｃ）１種以上のＮＯ−供
与体（ＮＯ−アゴニスト）化合物。本発明で使用するた
めの適当なＮＯ−供与体化合物には、三硝酸グリセリル
（ニトログリセリンとしても知られる）、イソソルビド
５−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、四硝
酸ペンタエリトリトール、四硝酸エリトリチル、ニトロ
プルシドナトリウム（ＳＮＰ）を包含する一−、二−ま
たは三−硝酸塩のような有機硝酸塩または有機硝酸エス
テル、３−モルホリノシドノニミンモルシドミン（３−
ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｓｙｄｎｏｎｉｍｉｎｅｍｏｌ
ｓｉｄｏｍｉｎｅ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニ
シリアミン（Ｓ−ｎｉｔｒｏｓｏ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ
ｐｅｎｉｃｉｌｌｉａｍｉｎｅ）（ＳＮＡＰ）Ｓ−ニト
ロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン
（ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ）、リンシドミンクロロヒド
レート、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロ−Ｎ−システイン、
ジアゼニウムジオレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍｄｉｏｌ
ａｔｅｓ）、［ＮＯＮＯエート（ＮＯＮＯａｔｅ
ｓ）］、１，５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギネ
ン、ニンジン、ジズフィフラクタス（ｚｉｚｐｈｉｆ
ｒｕｃｔｕｓ）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎ
ｅ）、Ｒｅ−２０４７、発行されたＰＣＴ出願ＷＯ０
０１２０７５に記載されたとおりのＮＭＩ−６７８−１
１およびＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシシ
リート（ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ）誘導体、がある；およ
び／または（ｄ）１種以上のカリウムチャンネル開口
剤。本発明で使用するための適当なカリウムチャンネル
開口剤には、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、
クロモカリム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、レブクロマカ
リム（ｌｅｖｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、レマカリム（ｌ
ｅｍａｋａｌｉｍ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉ
ｌ）、クリアゾキシド（ｃｌｉａｚｏｘｉｄｅ）、ミノ
キシジル、チャリブドトキシン（ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏ
ｘｉｎ）、グリブリド、４−アミニ（ａｍｉｎｉ）ピリ
ジン、ＢａＣｌ₂、がある；および／または（ｅ）１種
以上のドーパミン作動性薬剤。本発明で使用するための
適当なドーパミン作動性化合物には、プラミペキソール
（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌ）；アポモルフィンのようなＤ
₂−アゴニストがある；および／または（ｆ）１種以上
の血管拡張剤。本発明で使用するための適当な血管拡張
剤には、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシ
ジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、シクランデレート、イソ
クスプリン、クロロプルマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｕｍ
ａｚｉｎｅ）、ハロペリドール、Ｒｅｃ１５／２７３
９、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ペントキシフ
ィリンがある；および／または（ｇ）１種以上のトロン
ボキサンＡ２アゴニスト；および／または（ｈ）１種以
上のＣＮＳ活性剤；および／または（ｉ）１種以上の麦
角アルカロイド類；適当な麦角アルカロイド類は、２０
００年３月１４日に発行されたＵＳ特許６，０３７，３
４６に記載されており、これには、アセテルガミン（ａ
ｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚ
ｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇ
ｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉ
ｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌ
ｅ）、ジスレルギン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、マレ
イン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレル
ギン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル、リ
ゼルギド、メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、
メテルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）、メテルゴタ
ミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン
（ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ペルゴライド、プロピセ
ルギド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド
（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）、テルグリド（ｔｅｒｇ
ｕｒｉｄｅ）がある；および／または（ｋ）１種以上
の、阻害剤または中性エンドペプチターゼのような、心
房性ナトリウム利尿因子（また心房性ナトリウム利尿ペ
プチドとしても公知である）の作用を調節する化合物；
および／または（ｌ）１種以上の、エナプリル（ｅｎａ
ｐｒｉｌ）のようなアンギオテンシン−変換酵素を阻害
する化合物、および組み合わせたアンギオテンシン−変
換酵素の阻害剤およびオマパトリラート（ｏｍａｐａｔ
ｒｉｌａｔ）のような中性エンドペプチターゼ；および
／または（ｍ）１種以上の、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔ
ａｎ）のようなアンギオテンシン受容体拮抗物質；およ
び／または（ｎ）１種以上の、Ｌ−アルギニンのような
ＮＯ−シンターゼ用の基質；および／または（ｏ）１種
以上の、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）のよう
なカルシウムチャンネル遮断薬；および／または（ｐ）
１種以上の、エンドセリン受容体の拮抗物質およびエン
ドセリン−変換酵素阻害剤；および／または（ｑ）１種
以上の、スタチン（ｓｔａｔｉｎｓ）およびフィブレー
ト（ｆｉｂｒａｔｅｓ）のようなコレステロール低下
剤；および／または（ｒ）１種以上の抗血小板物質およ
び抗血栓剤、例えばｔＰＡ、ｕＰＡ、ワーファリン、ヒ
ルジンおよびその他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、ト
ロンボプラスチン活性化因子阻害剤；および／または
（ｓ）１種以上の、レズリン（ｒｅｚｕｌｉｎ）のよう
なインスリン感作剤およびグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉ
ｄｅ）のような血糖低下剤；および／または（ｔ）Ｌ−
ＤＯＰＡまたはカルビドーパ；および／または（ｕ）１
種以上の、ドネジピル（ｄｏｎｅｚｉｐｉｌ）のような
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；および／または
（ｖ）１種以上のステロイドまたは非ステロイド抗炎症
剤；との組み合わせ物より成る。本発明の化合物の生物
学的活性は、下記の試験法によって決定することができ
る。生物学的試験ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭ
Ｐ）およびサイクリックアデノシン３’，５’−一リン
酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼ類に対する試験管
内ＰＤＥ阻害活性は、それらのＩＣ₅₀値（酵素活性の５
０％阻害のために必要とされる化合物の濃度）の測定に
よって決定される。要求されるＰＤＥ酵素は、ヒトの海
綿体、ヒトおよびウサギの血小板、ヒトの心室、ヒトの
骨格筋およびウシの網膜を包含する種々の源から、本質
的にＷ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌ
ｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７１、１０、３１
１）の方法によって単離した。特に、ｃＧＭＰ−特異性
ＰＤＥ（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰ−阻害されたｃＡＭ
ＰＰＤＥ（ＰＤＥ３）は、ヒトの海綿体組織、ヒトの
血小板またはウサギの血小板から得て；ｃＧＭＰ−刺激
されたＰＤＥ（ＰＤＥ２）は、ヒトの海綿体から得て；
カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）−依存性
ＰＤＥ（ＰＤＥ１）は、ヒトの心室から得て；ｃＡＭＰ
−特異性ＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、ヒトの骨格筋から得
て；そして光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）は、ウシの網膜
から得た。ホスホジエステラーゼ７−１１は、ＳＦ９細
胞内にトランスフェクトされた完全な長さのヒトの組換
えクローンから産生させた。検定は、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍ
ｐｓｏｎ外（Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９７９、１８、５２
２８）の“バッチ”法の変法を使用するかまたは、プロ
ダクトコードＴＲＫＱ７０９０／７１００下でアメルシ
ャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）ｐｌｃによって記載されたプ
ロトコルの変法を使用するＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出の
ためのシンチレーション近接検定を使用するかのいずれ
かによって実施した。要約すると、ＰＤＥ阻害剤の効果
は、ＩＣ₅₀≒Ｋ_iであるような、変化する阻害剤濃度お
よび低基質（濃〜１／３Ｋ_mの、標識していないものの
［³Ｈ］−標識したものに対する比率３：１のｃＧＭＰ
またはｃＡＭＰ）の存在において、固定酵素量を検定す
ることによって調査した。最終的な検定体積は、検定用
緩衝剤［２０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌｐＨ
７．４、５ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍｇ／ｍｌウシ血清ア
ルブミン］で１００μｌにした。反応を、酵素を用いて
開始させ、３０℃で３０−６０分間インキュベートして
＜３０％基質代謝回転を得て、５０μｌの珪酸イットリ
ウムＳＰＡビーズ（ＰＤＥ９および１１に対する各々の
標識していないサイクリックヌクレオチド３ｍＭを含有
する）で停止させた。プレートを再密封して、２０分間
振とうさせた後、ビーズを暗所で３０分間沈降させ、そ
の後トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）プレート読み
取り機［パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、メリデン、コ
ネチカット］上で計数した。放射能単位を未阻害対照
（１００％）の％活性に変換して、阻害剤濃度に対して
プロットし、‘フィットカーブ（ＦｉｔＣｕｒｖｅ）’
マイクロソフトエクセル（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃ
ｅｌ）エクステンション（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を使用
して阻害剤ＩＣ₅₀値を得た。これらの試験からの結果
は、本発明の化合物がｃＧＭＰ−特異性ＰＤＥ５の有力
で選択的な阻害剤であることを示す。機能的活性これは、Ｓ．Ａ．Ｂａｌｌａｒｄ外［Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、１１８（ｓｕｐｐ
ｌ．）、アブストラクト（ａｂｓｔｒａｃｔ）１５３
Ｐ］によって記載されたようにして、本発明の化合物
が、前もって収縮させたウサギの海綿体組織のストリッ
プのニトロプルシドナトリウムに誘発された弛緩を増大
させる能力を決定することによって試験管内で評価し
た。生体内活性化合物は、Ｔｒｉｇｏ−Ｒｏｃｈａ外（Ｎｅｕｒｏｕｒ
ｏｌ．ａｎｄＵｒｏｄｙｎ．、１９９４、１３、７
１）によって記載された方法に基づく方法を使用して、
それらが、静脈内投与後に、ニトロプルシドナトリウム
の海綿体内注射によって誘発された陰茎の海綿体内の圧
力上昇を増大させる能力を決定するために、麻酔をかけ
たイヌにおいてスクリーニングした。安全性プロフィール本発明の化合物は、いずれかの都合の悪い効果について
観察しながら、マウスおよびイヌのような動物において
変化する静脈内および経口用量で試験されるであろう。

【００７７】

【実施例】本発明を以下の製造例および実施例によって
具体的に説明するが、本発明は、これらによって決して
限定されない。製造例１Ｎ−プロピオニルアラニン塩化トリメチルシリル（５２．４ｍＬ、０．４１モル）
を、氷冷したジクロロメタン（１９０ｍＬ）中のＤ，Ｌ
−アラニン（１６．７１ｇ、０．１８８モル）およびト
リエチルアミン（５７．５ｍＬ、０．４１モル）の溶液
に滴加した。一旦添加が完了したら、この溶液を室温で
１時間攪拌し、続いて４０℃で１時間攪拌した。次に、
溶液を−１０℃まで冷却し、塩化プロピオニル（１６．
２９ｍＬ、０．１８８モル）を１５分かけて滴加して、
一旦添加が完了したら、この反応物を−１０℃で２時間
攪拌し、次に室温で１６時間攪拌して、その後氷−浴中
で冷却した。水（１００ｍＬ）を加えて、混合物を１５
分間攪拌した後、各相を分離した。水性層を減圧下で蒸
発させて、残留物をアセトンで研和した。得られた固体
を濾過して取り、濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。
この油を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（８９：１０：１）を使用するシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（２０ｇ；３３％のトリエチルアミンを
含有する）を得た。

【００７８】

【化２６】

【００７９】製造例２Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（プロピオニルアミ
ノ）プロパンアミド１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（１６．２ｇ、８４．７ミリモル）
を、ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の製造例１からの
酸（１４．８５ｇ、７７．０ミリモル）、トリエチルア
ミン（２７．９ｍＬ、７２．５ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５ｇ、７７ミリ
モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（１２．３ｇ、８０．８５ミリモル）の懸濁液に加え
て、反応物を室温で２３時間攪拌した。混合物を水（２
５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させ
た。残留油を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノー
ル（９５：５）を使用するシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物（８．２
ｇ）を得た。

【００８０】

【化２７】

【００８１】製造例３Ｎ−（３−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−３−ブ
テニル）プロパンアミドｔｅｒｔ−ブチルリチウム（７０ｍＬ、ペンタン中１．
７Ｍ、１１９ミリモル）を５分かけて、冷却した（−７
８℃）テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のエチルビ
ニルエーテル（１１．４ｍＬ、１１９ミリモル）の溶液
に加え、この溶液を1時間かけて−５℃まで温めた。次
にこの溶液を−６０℃まで再冷却して、−５０℃より低
い内部温度を保持するように臭化マグネシウムジエチル
エーテラート（３０．７３ｇ、１１９ミリモル）を数回
に分けて加えた。その後混合物を−５℃まで温めて、３
０分間攪拌し、−１０℃まで再冷却した。テトラヒドロ
フラン（２０ｍＬ）中の製造例２からのアミド（２．８
ｇ、１４．９ミリモル）の溶液を滴加した後、反応物を
室温で３時間攪拌した。混合物を１０％クエン酸水溶液
（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で
抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下
で蒸発させて、油を得た。粗生成物を、溶離剤としてジ
クロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーによって精製して、標題化合物（１．８ｇ）
を得た。

【００８２】

【化２８】

【００８３】製造例４２−オキソ−３−（プロピオニルアミノ）ブタン酸エチ
ル酸素を２分間、冷却した（−７８℃）ジクロロメタン
（８５ｍＬ）中の製造例３からのアルケン（１．０ｇ、
５．９８ミリモル）およびピリジン（３．２５ｍＬ、４
４．９ミリモル）の溶液に通して泡立たせた。次にオゾ
ンを５分間通して泡立たせた後、この溶液を酸素でパー
ジして、窒素雰囲気下に置いた。ジメチルスルフィド
（３．２５ｍＬ、４４．９ミリモル）を５分かけて滴加
し、溶液を1時間攪拌した後、室温まで温めた。混合物
を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発
させて、油を得た。粗生成物を、ジクロロメタン：エー
テル（１００：０ないし５０：５０）の溶離勾配を使用
するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物（３９５ｍｇ）を得た。

【００８４】

【化２９】

【００８５】製造例５２−ブトキシニコチン酸２−クロロニコチン酸（１０．０ｇ、６３．５ミリモ
ル）を８０℃でブタノール（１００ｍＬ）中のナトリウ
ム（３ｇ、１３０ミリモル）の溶液に加えて、得られた
混合物を４時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、
酢酸エチルと２Ｎ塩酸（ｐＨ３−４にするため）との間
に分配させて、各層を分離した。有機相をブラインで洗
浄し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、所望の生成
物を固体（１１．９ｇ）として得た。

【００８６】

【化３０】

【００８７】製造例６２−ブトキシ−５−ヨードニコチン酸トリフルオロ酢酸：無水トリフルオロ酢酸（４：１、３
５ｍＬ）中の製造例５からの酸（３．４６ｇ、１７．７
ミリモル）およびＮ−ヨードスクシンイミド（６ｇ、２
６．６ミリモル）の混合物を、光を排除して２４時間加
熱して還流させた。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮
し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。次にこの溶液を
逐次、水（２回）、チオ硫酸ナトリウム溶液（２回）、
１０％クエン酸ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、およびブ
ラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧
下で蒸発させた。粗生成物をペンタンで研和して、標題
化合物を白色固体、３．８６ｇ、６８％、として得た。

【００８８】

【化３１】

【００８９】製造例７２−ブトキシ−５−ヨードニコチノニトリルＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を、ジクロロメ
タン（２０ｍＬ）中の製造例６からの酸（２．２５ｇ、
７．０１ミリモル）および塩化オキサリル（３．５５
ｇ、２８．０ミリモル）の氷冷懸濁液に加えて、反応物
を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残
留物をジクロロメタンと共沸させた。酸塩化物をジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）中に再懸濁させ、氷浴中で冷却
し、０．８８アンモニア（２ｍＬ）を加えて、溶液を室
温で３０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで
希釈し、水、２Ｎ塩酸およびブラインで洗浄してから、
乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、褐色固
体を得た。ジオキサン（２ｍＬ）中の無水トリフルオロ
酢酸（１．８２ｇ、８．６７ミリモル）の溶液を、ジオ
キサン（１５ｍＬ）中の中間体アミド（１．８５ｇ、
５．７８ミリモル）およびピリジン（１．１４ｇ、１
４．４ミリモル）の氷冷溶液に加えて、反応物を室温で
３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢
酸エチルと水との間に分配させて、各層を分離した。有
機層を２Ｎ塩酸（２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液、
およびブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ペンタン：
酢酸エチル（１００：０ないし９５：５）の溶離勾配を
使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物を得た。

【００９０】

【化３２】

【００９１】製造例８２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジンカルボキシミ
ドアミドギ酸塩製造例７からのニトリル（１０ｇ、３３．１ミリモル）
を、新しく製造したブタノール（１００ｍＬ）中のナト
リウム（１．５ｇ、６５．２ミリモル）の溶液に加え
て、反応物を室温で１８時間攪拌した。ギ酸アンモニウ
ム（１７．４ｇ、２７６ミリモル）を加えて、反応物を
２時間５０℃に加熱し、続いてさらに２時間８０℃に加
熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエ
ーテルで研和した。この固体を水で研和した後、エーテ
ルで数回研和して標題化合物（２．５３ｇ）を得たが、
このものは、それ以上精製することなく使用した。

【００９２】

【化３３】

【００９３】製造例９２−（２−ブトキシ−５−ヨード−３−ピリジニル）−
７−エチル−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロイミダゾ
−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３
Ｈ）−オンヒドラジン水和物（１９４μＬ、３．９８ミリモル）
を、エタノール（３．８ｍＬ）中の製造例８からの粗製
アミジン（２．０２ｇ、約３．９８ミリモル）の溶液に
加えて、この溶液を２０分間攪拌した。エタノール（１
ｍＬ）中の製造例４からのエステル（８００ｍｇ、３．
９８ミリモル）の溶液を加えて、この反応物を２時間７
０℃に加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残
留物を、溶離剤としてジクロロメタン：エーテル（６
７：３３）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、黄色固体を得た。これをエ
ーテルで研和して、黄色固体、２５０ｍｇ、（所望生成
物と所望でない生成物との２：１異性体混合物）を得
た。オキシ塩化リン（３６０μＬ、３．９７ミリモル）
を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のこの固体
（２４３ｍｇ、０．５１６ミリモル）の溶液に加えて、
反応物を３０分間加熱して還流させた。冷却した混合物
を減圧下で蒸発させ、残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液
（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間に分配させ
て、各層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×５ｍ
Ｌ）で抽出して、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。粗生成
物を、溶離剤としてジクロロメタン：エーテル（９１：
９）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ）を得
た。

【００９４】

【化３４】

【００９５】製造例１０２−（２−ブトキシ−５−スルファニル−３−ピリジニ
ル）−７−エチル−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロイ
ミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４
（３Ｈ）−オントリエチルホスフィンの溶液（９ｍＬ、テトラヒドロフ
ラン中の１Ｍ；９ミリモル）を、塩化ニッケル（II）六
水和物（１．０ｇ、４．２１ミリモル）の氷冷溶液に加
えて、混合物を１５分間攪拌した。得られた沈殿を濾過
して取り、真空下で乾燥させて、赤色固体を得た。Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の製造例９から
のヨウ化物（１３５ｍｇ、０．３０ミリモル）およびチ
オ尿素（３４ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物を７０
℃まで加熱した後、先に製造した赤色固体（２２ｍ
ｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（５．６ｍｇ、
０．０９ミリモル）を加えて、混合物を７０℃で２１
／２時間攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。酸化カ
ルシウム（２５ｍｇ、０．４５ミリモル）を加え、続い
てＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えて、
混合物をさらに９０分間攪拌した。反応物を氷浴中で冷
却し、塩酸（２Ｎ）の添加によって反応停止させ（ｑｕ
ｅｎｃｈｅｄ）、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水
（１５ｍＬ）との間に分配させた後、重炭酸ナトリウム
溶液を用いてｐＨまで塩基性化した。各相を分離し、水
性層を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出して、合わせ
た有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発さ
せた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタ
ノール（９７：３）を使用するシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４７
ｍｇ）を得た。

【００９６】

【化３５】

【００９７】実施例１２−｛２−ブトキシ−５−［（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）スルホニル］−３−ピリジニル｝−７−エチル
−５−メチル−４ａ，５−ジヒドロイミダゾ［５，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンアセトニトリル（１．２ｍＬ）中の製造例１０からのチ
オール（４７ｍｇ、０．１３ミリモル）および硝酸カリ
ウム（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を氷浴中で
冷却し、塩化チオニル（２６．３μＬ、０．３３ミリモ
ル）を加えて、溶液を０℃で１時間攪拌した。反応物を
減圧下で濃縮して、残留物を重炭酸ナトリウム溶液（８
ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との間に分配さ
せ、各層を分離した。水性層をジクロロメタン（５ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ
₄）、減圧下で濃縮して、体積を５ｍＬとした。この溶
液を０℃まで冷却し、Ｎ−エチルピペラジン（８３μ
Ｌ、０．６５ミリモル）を加えて、溶液を２０分間攪拌
した。重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えて、混
合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発
させて、ガム状物を得た。粗生成物を、溶離剤としてジ
クロロメタン：メタノール（９７：３）を使用するシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。

【００９８】

【化３６】

【００９９】生物学的活性本発明の化合物は、約１００ｎＭより小さいＩＣ₅₀値を
もちｃＧＭＰＰＤＥ５の阻害剤としての試験管内活性
を有することがわかった。省略形下記の省略形を本明細書中で使用するであろう：Ａｃ＝アセチルＤＣＭ＝ジクロロメタンＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥｔ＝エチルＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィーＩＰＡ＝イソプロピルアルコール（プロパン−
２−オール）Ｍｅ＝メチルＭｅＣＮ＝アセトニトリルＭｅＯＨ＝メタノールＯＡｃ＝アセテートＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 15/12 15/12 25/00 25/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１１７１１７１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ、【化１】｛式中、Ｒ¹およびＲ²は、別個にフェニル［場合によ
り、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、Ｃ_1-4アルコ
キシまたはＣ_1-4アルキル（この最後の2つの基は、場合
によりＣ_1-4ハロアルキルまたはＣ_1-4ハロアルコキシに
よって置換されていてもよい）から選択される1個以上
の置換基によって置換されていてもよい］または、場合
により−Ｏ−、−Ｓ−および／または−Ｎ（Ｒ⁴）−に
よって中断されていてもよくそして／または場合により
Ｈｅｔ²、−Ｎ−結合複素環基（ピペリジニルおよびモ
ルホリニルから選択される）またはフェニル[この最後
の基は、場合により、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣ
Ｆ₃、Ｃ_1-4アルコキシまたはＣ_1-4アルキル（この最後
の2つの基は、場合によりＣ_1-4ハロアルキルまたはＣ
_1-4ハロアルコキシによって置換されていてもよい）か
ら選択される1個以上の置換基によって置換されていて
もよい］によって置換されそして／または停止させられ
ていてもよいＣ_1-6アルキル、を表して；Ｒ⁴は、Ｈまた
はＣ_1-4アルキルを表し；Ｒ³は、ＯＲ⁵またはＮ
（Ｒ⁶）Ｒ⁷を表して；Ｒ⁵は、Ｃ_3-6シクロアルキル、
−（Ｃ_1-4アルキレン）−１−ピペリジニル、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはＣ_1-6アル
キル［この最後の基は、場合によりＣ_3-5シクロアルキ
ル、−ＯＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、フェニル、フラニルお
よびピリジニルから選択される１または２個の置換基に
よって置換されおよび／または停止させられていてもよ
く、そしてＣ_1-6アルキル基は、場合によりＣ_1-4ハロア
ルキル基によって停止させられていてもよい］を表し；
Ｒ⁶およびＲ⁷は、別個に、各々の場合にＨ、Ｃ_1-4アル
キル（場合によりＣ_3-5シクロアルキルまたはＣ_1-4アル
コキシによって置換されていてもよい）を表すか、また
はＲ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している窒素原子とと
もにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたは
モルホリニル基を形成し；Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル
（このＣ_1-4アルキル基は、場合によりＣ_1-4ハロアルキ
ル基によって停止させられていてもよい）またはベンジ
ルを表し；Ｈｅｔ¹は、場合により１または２個のＣ_1-4
アルキル基で置換されていてもよくそして場合によりそ
の４−Ｎ−オキシドの形であってもよい４−Ｒ⁹−１−
ピペラジニル基を表して；Ｒ⁹は、Ｈ、ピリジニル、ピ
リミジニル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_1-4アルキル［場
合により−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ⁶）Ｒ⁷、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル
またはフェニル（この最後の基は、場合によりＣ_1- ₄ア
ルコキシによって置換されていてもよい）から選択され
る１または2個の置換基によって置換されていてもよ
い］を表し；Ｈｅｔ²は、場合によりそのモノ−Ｎ−オ
キシドの形であってもよい１または２個の窒素原子を含
むＣ−結合６員複素環基、または２または３個の窒素原
子を含むＣ−結合５員複素環基（ここで上記の複素環基
のいずれでも、場合によりＣ_1- ₄アルキル、Ｃ_1-4アルコ
キシまたはＮ（Ｈ）Ｒ¹⁰で置換されていてもよい）を表
し；そしてＲ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アル
カノイルを表す｝の化合物、またはその薬学的または獣
医学的に受容できる誘導体。
【請求項２】Ｒ¹およびＲ²が別個に、場合により置換
されていてもよいフェニルであるか、または、Ｈｅｔ²
または場合により置換されていてもよいフェニルによっ
て場合により置換されおよび／または停止させられてい
てもよいＣ_1- ₄アルキルを表す、請求項１に記載の化合
物。
【請求項３】Ｒ³がＯＲ⁵を表す、請求項１または請求
項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ⁵が場合によりＣ_1-2アルコキシによっ
て置換されおよび／または停止させられていてもよいＣ
_1-5アルキルを表す、前記請求項のいずれか１項に記載
の化合物。
【請求項５】Ｈｅｔ¹が４−Ｒ⁹−１−ピペラジニル基
を表す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ⁹がＣ_1-4アルキルを表す、前記請求項
のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】Ｈｅｔ²が場合により置換されていても
よい２個の窒素原子を含むＣ−結合６員複素環基を表
す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】医薬として使用するための、請求項１な
いし７のいずれか1項で定義したとおりの化合物。
【請求項９】動物用薬剤として使用するための、請求
項１ないし７のいずれか1項で定義したとおりの化合
物。
【請求項１０】薬学的または獣医学的に受容できるア
ジュバント、希釈剤またはキャリヤーと混合した、請求
項１ないし７のいずれか1項で定義したとおりの化合物
より成る製剤。
【請求項１１】医薬製剤である請求項１０に記載の製
剤。
【請求項１２】獣医学用製剤である請求項１０に記載
の製剤。
【請求項１３】ｃＧＭＰＰＤＥ５の阻害が望ましい
かまたは必要な医学的状態の治癒的または予防的治療用
薬剤の製造のための請求項１ないし７のいずれか1項で
定義したとおりの化合物の使用。
【請求項１４】ｃＧＭＰＰＤＥ５の阻害が望ましい
かまたは必要な医学的状態を治療または予防する方法で
あって、このような治療の必要な患者に治療上有効な量
の請求項１ないし７のいずれか1項で定義したとおりの
化合物を投与することより成る方法。
【請求項１５】状態が男性の勃起機能不全（ＭＥ
Ｄ）、インポテンス、女性の性的機能不全（ＦＳＤ）、
陰核の機能不全、女性の活動低下性性的意欲障害、女性
の性的覚醒障害、女性の性的疼痛障害または女性の性的
オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）である、請求項１３に
記載の使用、または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】請求項１で定義したとおりの式Ｉの化
合物の製造方法であって：（ａ）式II、【化２】（式中、Ｌ¹は、脱離基を表し、そしてＲ¹、Ｒ²および
Ｒ³は、請求項１で定義したとおりである）の化合物を
式III、Ｈｅｔ¹−Ｈ III （式中、Ｈｅｔ¹は、請求項１で定義したとおりである
が、但しピペラジンの１−Ｎ原子は、Ｈ−原子に結合し
ている）の化合物と反応させること；（ｂ）式XXI、【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＨｅｔ¹は、請求項１で定
義したとおりである）の化合物を環化させること；（ｃ）式Ｉの化合物の、ピリジニルまたはイミダゾトリ
アジノン単位中または上のフェニルまたはＨｅｔ（Ｈｅ
ｔ¹、Ｈｅｔ²）基上の置換基を変換、除去または導入す
ること；（ｄ）Ｒ³がＯＲ⁵を表す式Ｉの化合物については、一つ
のＯＲ⁵基をアルコキシド変換によって別のものに変換
すること；（ｅ）Ｈｅｔ¹が４−Ｒ⁹−１−ピペラジニル基（ここで
Ｒ⁹は、場合により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル
を表す）を表す式Ｉの化合物については、Ｒ⁹がＨを表
す相当する式Ｉの化合物をアルキル化すること；または（ｆ）式Ｉの化合物の保護された誘導体を脱保護するこ
と；より成る方法。
【請求項１７】請求項１６で定義したとおりの式IIの
化合物。
【請求項１８】請求項１６で定義したとおりの式XXI
の化合物。
【請求項１９】状態が男性の勃起機能不全（ＭＥＤ）
である、請求項１３に記載の使用、または請求項１４に
記載の方法。