JP2003511446A - 治療用薬剤 - Google Patents

治療用薬剤

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JP2003511446A JP2001530319A JP2001530319A JP2003511446A JP 2003511446 A JP2003511446 A JP 2003511446A JP 2001530319 A JP2001530319 A JP 2001530319A JP 2001530319 A JP2001530319 A JP 2001530319A JP 2003511446 A JP2003511446 A JP 2003511446A
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ストーリー，リチャード・アンソニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)で示される、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンの無水p-トルエンスルホン酸塩、化合物(I)の製造法、化合物(I)を含有する医薬用組成物、および化合物(I)を医療に使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式(I)
【化２】 で示される、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メ
トキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7
H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンの医薬用として許容しうる無水p-トルエン
スルホン酸塩に関する。
【０００２】 本発明はさらに、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-
(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒ
ドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンの無水p-トルエンスルホン酸塩を含
有する医薬用組成物、式(I)の化合物を製造する方法、および式(I)の化合物を医
療において使用することに関する。
【０００３】 1999年10月28日付け国際公開の公開国際出願WO99/54333において、3-エチル-5
-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン
-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミ
ジン-7-オンが開示され(実施例4として)、特許請求されている。WO99/54333にお
いて詳細に説明されているように、このタイプの化合物は、特に男性の勃起不全
の処置に対して有用である。WO99/54333の全開示内容、および特に3-エチル-5-[
5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3
-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジ
ン-7-オンの一般的な製造法についての説明を、参照により本明細書に含める。
【０００４】 製薬工業にて適切に利用されるためには、活性物質の性質が既知であること、
あるいは製造・製薬プロセシング時、ならびに発送、貯蔵、及び医療での最終的
な使用時において、必要なプロセスの全体にわたって活性物質の性質が適切に予
測できることが重要である。幾つかのケースにおいては、ある化合物が望ましい
薬効特性を示すが、これを適切な医薬用組成物に直接移行させることができない
ことがある。なぜなら、活性化合物自体が不充分な物理的性質(たとえば、プロ
セシング安定性が良くないこと、あるいは溶解性が低いこと)を有するからであ
る。
【０００５】 従って、新規で且つ改良された薬物化合物を研究開発している製薬化学者が直
面している課題は、新規薬物化合物の製造、単離、および特性決定、ならびにこ
れら薬物化合物の明確な薬効特性を決定することだけでなく、このような化合物
の医薬用として許容しうる適切な塩を提供することである。
【０００６】 本発明が解決しようとする課題は、薬物の安定且つ効果的な製剤(特に、薬物
の固体圧縮性剤形)が得られるよう効率的に処理できる3-エチル-5-[5-(4-エチル
ピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(
ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
の医薬用として許容しうる塩を提供することである。このような剤形としては、
従来放出(conventional-release)の経口錠剤、制御放出(マトリックス)錠剤、高
速溶解性製剤、舌下錠剤、経口粉末、軟質ゲルと顆粒を充填したカプセル、再生
懸濁液用粉末、カプセルに充填するか又は圧縮して錠剤にした、従来放出および
制御放出の複数種粒状系、トローチ剤、糖剤、坐剤、膣坐剤、固体インプラント
、凍結乾燥プラグ、鼻による送達のためのナノ粒子とミクロ粒子と粉末、および
乾燥吸入系などがある。さらに他の適切な剤形および可能な投与経路が、本明細
書の配合セクションにおいて詳細に記載されている。
【０００７】 満たすべき重要な基準は、特に、医薬用として許容しうる塩が、結晶質で非吸
湿性で適切な融点(好ましくは約100℃以上、さらに好ましくは約150℃以上)を有
すること; ある範囲の温度条件と湿度条件にわたって製造時の化学条件に安定で
あること; 満足できる溶解性を有すること; 満足できる(好ましくは速やかで完
全な)溶解プロフィールを有すること; および満足できる機械的特性(たとえば、
多形性を示すことなく良好な圧縮性を示す)を有すること; である。
【０００８】 3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエト
キシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ
[4,3-d]ピリミジン-7-オンの医薬用として許容しうる塩の研究開発において、幾
つかの有望と思われる塩が研究された。しかしながら、これらのうち1種だけの
塩、すなわちp-トルエンスルホン酸塩が、医薬用として許容しうる塩に対する必
要な基準を満たすことが見出された。
【０００９】 水和塩は特に、たとえば粉砕工程および/または乾燥工程時におけるプロセシ
ングにおいて特定の問題を生じることがある。有機分子の水和の起こしやすさは
、それら有機分子の分子構造から予測できるということが明らかになっている〔
“有機結晶における水和: 分子構造からの予測”, Desiraju, Gautam R. Sch. C
hem., Univ. Hyderabad, Hyderabad, 500 134, India. J. Chem. Soc., Chem. C
ommun. (1991), Issue 6, 426-8. CODEN: JCCCAT; ISSN: 0022-4936. (EN) CAN
114:237859〕。このような予測法を使用すると、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペ
ラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリ
ジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンのト
シラート塩が実際に極めて水和を起こしやすい、ということが推定される。研究
された塩の幾つかが水和物を形成している。さらに、3-エチル-5-[5-(4-エチル
ピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(
ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
の構造的に類似したベシラート塩についての対応した実験によれば、少なくとも
5種の無水多形相の他にベシラート塩の水和多形相が実際に形成される、という
ことが明らかになった。
【００１０】 3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエト
キシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ
[4,3-d]ピリミジン-7-オンに対する医薬用として許容しうる塩形を選定するとい
う課題は、式(I)の無水p-トルエンスルホン酸塩が、医薬用として許容しうる塩
に対する上記基準を満たす、という驚くべき発見によって解決された。さらに驚
くべきことは、本発明のp-トルエンスルホン酸塩がある範囲の条件下では結晶質
水和物を形成しないようである、ということが見出されたことである。このこと
は特に驚くべきことである。なぜなら、研究されたベシラート塩や他の塩は、予
測されたように水和したという事実から、当初の予測ではトシラート塩も水和物
を形成すると考えられたからである。さらに、本発明の無水p-トルエンスルホン
酸塩は、剤形の物理的安定性が良好であり、乾燥・粉砕プロセス時において安定
であり、望ましい薬物安定性プロフィールを有する。
【００１１】 本発明の無水p-トルエンスルホン酸塩が対応するベシラート塩に対してもつさ
らなる利点は、特に、より高い収率(98.5%対85%)で製造できるということである
。本発明の特定の塩のさらなる利点は、たとえばベンゼンスルホン酸対イオン(
ベシラート塩に関して)よりp-トルエンスルホン酸対イオンの処理のほうが取扱
いが簡単であるということである。
【００１２】 従って、製薬上の特性に関しての特異的に好ましい組合わせから、3-エチル-5
-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン
-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミ
ジン-7-オンの無水p-トルエンスルホン酸塩が医薬製剤に特に適しており、ヒト
への投与に対して好ましい形態である、ということが確立された。
【００１３】 本明細書に記載の“無水塩”とは、結晶格子構造内に結合水が存在しない(す
なわち、該化合物が結晶質水和物を形成することができない)ということを意味
している。ここではっきりさせておかなければならないことは、表面水、すなわ
ち結晶の表面上に見出される水は結合水ではない、ということである。
【００１４】 3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエト
キシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ
[4,3-d]ピリミジン-7-オンの無水p-トルエンスルホン酸塩の製造は、後述の実施
例に記載のように行うことができる。
【００１５】 本発明の化合物、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、および前記化合物
の医薬用として許容しうる溶媒和物は単独で投与することができるが、ヒトに対
する療法の場合は、意図する投与経路と標準的な医薬処置法に従って選択される
適切な賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与されるのが一般的である
。
【００１６】 たとえば、本発明の化合物、前記化合物の塩、または前記化合物の溶媒和物は
、即時放出、遅延放出、変性放出(modified-release)、徐放出、制御放出、また
は拍動送達(pulsatile delivery)などのアプリケーションに対して、錠剤、カプ
セル(軟質ゲルカプセルを含む)、膣坐剤、エリキシル、溶液、または懸濁液(風
味剤や着色剤を含有してよい)の形態で、経口投与、頬側投与、または舌下投与
することができる。本発明の化合物はさらに、海綿体内注射によって投与するこ
ともできる。本発明の化合物はさらに、高速分散剤形(fast dispersing dosage
form)または高速溶解剤形(fast dissolving dosage form)を介して投与すること
もできる。
【００１７】 このような錠剤は、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、およびグリシン等の賦形剤; スターチ(
好ましくはコーンスターチ、ジャガイモスターチ、またはタピオカスターチ)、
グリコール酸ナトリウムスターチ(sodium starch glycollate)、クロスカルメロ
ースナトリウム、および特定のシリケート錯体等の崩壊剤; ならびにポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピル
セルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴム等の顆粒化結合
剤; を含有してよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘ
ン酸グリセリル、およびタルク等の滑剤を含有してもよい。
【００１８】 類似のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用するこ
ともできる。この点に関して好ましい賦形剤としては、ラクトース、スターチ、
セルロース類、乳糖、または高分子量のポリエチレングリコールなどがある。水
性懸濁液および/または水性エリキシルに対しては、本発明の化合物と、種々の
甘味剤もしくは風味剤、着色剤、または色素; 乳化剤および/または懸濁剤; な
らびに希釈剤(たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、
およびこれらの組合わせ物など)とを組合わせることができる。
【００１９】 変性放出剤形および拍動放出剤形は、即時放出剤形に関して記載したような賦
形剤を、放出速度変性剤として作用する追加の賦形剤と一緒に含有してよく、こ
れらの追加賦形剤は、被覆されているか、および/または装置のボディ中に組み
込まれている。放出速度変性剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロー
ス、セルロースアセテート、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマ
ー、アンモニオメタクリレートコポリマー(ammonio methacrylate copolymer)、
水素化ヒマシ油、カルナバ蝋、パラフィンワックス、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリ
マー、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。変性放出剤
形および拍動放出剤形は、放出速度変性用賦形剤の1種または組合わせ物を含有
してよい。放出速度変性用賦形剤は、剤形中に(すなわち、マトリックス中に)存
在してもよいし、および/または剤形上に(すなわち、表面またはコーティング上
に)存在してもよい。
【００２０】 高速分散剤形もしくは高速溶解剤形(FDDF)は下記の成分を含有してよい: アス
パルテーム、アセスルフェームカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリ
ウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸(diascorbic acid)、アクリル酸エチ
ル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント風味剤、ポ
リエチレングリコール、ヒュームド・シリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸ナト
リウムスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール
。
【００２１】 本発明の化合物はさらに、非経口投与(たとえば、海綿体内投与、静脈内投与
、動脈内投与、腹膜内投与、鞘内投与、心室内投与、尿道腔内投与、胸骨内投与
、頭蓋内投与、筋内投与、または皮下投与)することもできるし、あるいは注入
法によって投与することもできる。このような非経口投与に対しては、無菌水溶
液〔溶液を血液に対して等張性にするために、他の物質(たとえば充分な塩もし
くはグルコース)を含有してよい〕の形態で使用するのが最良である。こうした
無菌水溶液は、必要に応じて緩衝剤で適切に(好ましくは3〜9のpHに)処理しなけ
ればならない。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に公知の標準
的な製剤法によって容易に達成される。
【００２２】 ヒトの患者に対する経口投与および非経口投与の場合、本発明の化合物、また
は前記化合物の塩もしくは溶媒和物の日用量は、一般には10〜500mg(単一用量ま
たは分割容量にて)である。
【００２３】 従ってたとえば、本発明の化合物、あるいは前記化合物の塩もしくは溶媒和物
の錠剤またはカプセルは、必要に応じて、単一回投与または２回以上の投与に対
して5mg〜250mgの活性化合物を含有してよい。いずれにしても医師が、個々の患
者に対して最も適切であるような実際の用量を決定し、この用量は、年齢、体重
、および個々の患者の反応の様子によって異なる。上記の用量は、平均的なケー
スの代表的なものである。当然のことながら、より高い用量範囲又はより低い用
量範囲が適切であるような場合があり、このような用量範囲も本発明の範囲内で
ある。当技術者にとっては言うまでもないことであるが、特定の疾病(MEDとFSD
を含む)に対する処置においては、本発明の化合物を、“必要に応じた(as requi
red)”処置に基づく単一回用量として摂取させることができる。
【００２４】 本発明の化合物はさらに、鼻腔内投与または吸入投与することができ、乾燥粉
末吸入器によって、あるいは適切な噴射剤〔たとえば、ジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,2,2-テト
ラフルオロエタン(HFA 134A(商標))や1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(H
FA 227EA(商標))等のヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、または他の適切な
ガス〕を使用して、加圧容器、ポンプ、噴霧器、またはネブライザーからのエー
ロゾル噴霧供給の形で適切に供給することができる。加圧エーロゾルの場合、計
量された量を供給するための弁を設けることによって単位剤形を決定することが
できる。加圧容器、ポンプ、噴霧器、またはネブライザーは、たとえばエタノー
ルと噴射剤との混合物を溶媒として使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を
収容することができる(たとえばトリオレイン酸ソルビタン等の滑剤をさらに含
んでもよい)。吸入器または通気器に使用するためのカプセルとカートリッジ(た
とえばゼラチンから造られる)は、本発明の化合物と適切な粉末ベース(たとえば
ラクトースまたはスターチ)との粉末混合物を収容するように調製することがで
きる。
【００２５】 エーロゾル配合物または乾燥粉末配合物は、計量された各用量または“パフ”
が、患者への供給のために本発明の化合物を1〜50mg含有するよう調製するのが
好ましい。エーロゾルの場合の全体としての日用量は1〜50mgの範囲であり単一
用量にて投与してもよいし、あるいはより一般的には、一日にわたって分割用量
にて投与してもよい。
【００２６】 本発明の化合物はさらに、アトマイザーによって供給されるように調剤するこ
ともできる。アトマイザー装置のための配合物は、以下に記載の成分を可溶化剤
、乳化剤、または懸濁剤として含有してよい: 水、エタノール、グリセロール、
プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フ
ルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン
、オレイン酸。
【００２７】 これとは別に、本発明の化合物または前記化合物の塩もしくは溶媒和物は、坐
剤もしくは膣坐剤の形態で投与することもできるし、あるいはゲル、ヒドロゲル
、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または粉剤の形態で局所的に施用するこ
ともできる。本発明の化合物または前記化合物の塩もしくは溶媒和物はさらに、
真皮投与することもできる。本発明の化合物または前記化合物の塩もしくは溶媒
和物はさらに、たとえば皮膚用パッチ剤を使用することによって経皮投与するこ
ともできる。本発明の化合物はさらに、眼、肺、または直腸からの経路によって
投与することもできる。
【００２８】 眼科にて使用する場合、本発明の化合物は、等張性でpH調整された無菌塩水中
への微粉懸濁液として、あるいは好ましくは、等張性でpH調整された無菌塩水中
に溶解した溶液として調剤することができる(必要に応じて、塩化ベンジルアル
コニウム等の防腐剤と組合わせてもよい)。これとは別に、本発明の化合物は、
ワセリン等を使用した軟膏の形態で調剤することもできる。
【００２９】 皮膚に局所的に施用する場合、本発明の化合物または前記化合物の塩もしくは
溶媒和物は、活性化合物を、たとえば下記成分の1種以上の混合物中に懸濁また
は溶解させて含有する適切な軟膏として調剤することができる: 鉱油、液状ワセ
リン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレン化合物、乳化剤、および水。これとは別に、本発明の化合物または前記
化合物の塩もしくは溶媒和物は、活性化合物を、たとえば下記物質の1種以上の
混合物中に懸濁または溶解させて得られる適切なローションまたはクリームとし
て調剤することができる: 鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレング
リコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテ
アリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水。
【００３０】 本発明の化合物はさらに、シクロデキストリンと組合わせて使用することもで
きる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接錯体および非包接錯体を形成する
ことが知られている。薬物-シクロデキストリン錯体の形成により、薬物分子の
溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ、および/または安定性が改良され
ることがある。薬物-シクロデキストリン錯体は通常、ほとんどの剤形および投
与経路に対して有用である。薬物との錯体形成の代わりに、シクロデキストリン
を補助的添加剤(たとえばキャリヤー、希釈剤、または可溶化剤)として使用する
こともできる。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンが最も広く使用されて
おり、WO-A-91/11172、WO-A-94/02518、およびWO-A-98/55148に適切な例が記載
されている。
【００３１】 錠剤配合物の例 一般には、p-トシラート塩錠剤の配合物は約5mg〜400mgの活性化合物を含有し
、錠剤全体としての重量は50mg〜1000mgの範囲である。25mg錠剤の例を以下に示
す。
【００３２】 成分 重量% p-トシラート塩 32.383* 微晶質セルロース 42.117 第二リン酸カルシウム,無水 21.000 グリコール酸ナトリウムスターチ 3.000 ステアリン酸マグネシウム 1.500 *薬物の活性に応じて調整した量 錠剤は標準的な方法(たとえば、直接圧縮法、または湿式もしくは乾式顆粒化
法)によって製造される。錠剤コアを適切な上塗り膜で被覆することができる。
【００３３】 一般にヒトに対しては、本発明の化合物の経口投与が好ましい投与経路であり
、たとえばMEDにおいては最も適切であり、海綿体内(i.c.)投与に付きもののよ
く知られている欠点を避けることができる。典型的な男性のMEDにおける好まし
い経口用量処方は、必要に応じて本発明の化合物が25〜250mgである。レシピエ
ントが嚥下障害に罹っているか、あるいは経口投与後の薬物吸収に障害がある場
合、薬物は、非経口投与、舌下投与、または頬側投与のいずれの投与も行うこと
ができる。
【００３４】 獣医学にて使用される場合、本発明の化合物は、通常の獣医処置法に従った許
容しうる配合物として投与され、個々の動物に対して最も適切と思われる用量処
方計画と投与経路を獣医が決定する。
【００３５】 従って本発明は、本発明の化合物あるいは前記化合物の医薬用として許容しう
る溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキ
ャリヤーとを含む医薬用組成物を提供する。
【００３６】 本発明はさらに、本発明の化合物あるいは前記化合物の獣医学的に許容しうる
溶媒和物もしくはプロドラッグと、獣医学的に許容しうる希釈剤もしくはキャリ
ヤーとを含む獣医学配合物を提供する。
【００３７】 本発明はさらに、ヒト用医薬品として使用するための、本発明の化合物、前記
化合物の医薬用として許容しうる溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは前記
物質のいずれかを含有する医薬用組成物を提供する。
【００３８】 本発明はさらに、動物用医薬品として使用するための、本発明の化合物、前記
化合物の獣医学的に許容しうる溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは前記物
質のいずれかを含有する獣医学用配合物を提供する。
【００３９】 さらに他の態様においては、本発明は、cGMP PDE5阻害剤の使用が指示される
病状の、治療処置または予防処置のためのヒト用医薬品を製造するために、本発
明の化合物あるいは前記化合物の医薬用として許容しうる溶媒和物もしくはプロ
ドラッグを使用することを提供する。本発明はさらに、cGMP PDE5の阻害が望ま
れる病状を処置するための医薬品の製造に対して、本発明の化合物あるいは前記
化合物の溶媒和物もしくはプロドラッグを使用することを提供する。
【００４０】 本発明はさらに、cGMP PDE5阻害剤の使用が指示される病状の、治療処置また
は予防処置のための動物用医薬品を製造するために、本発明の化合物あるいは前
記化合物の獣医学的に許容しうる溶媒和物もしくはプロドラッグを使用すること
を提供する。
【００４１】 本発明はさらに、哺乳類の性的機能不全、男性の勃起不全(MED)、インポテン
ス、女性の性的機能不全(FSD)、陰核機能不全、女性における活動低下状態の性
的衝動障害、女性の性的刺激障害、女性の性的痛覚障害、女性の性的オルガスム
不全(FSOD)、脊髄損傷による性的機能不全、選択的セロトニン再摂取阻害剤(SSR
I)によって引き起こされる性的機能不全、早期分娩、月経困難症、良性前立腺肥
大(BPH)、膀胱出口閉塞症、失禁、安定狭心症、不安定狭心症、異型(Prinzmetal
)狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈疾患、鬱血性心
不全、アテローム性動脈硬化症、血管開放性の低下による病気、末梢血管疾患、
発作、硝酸塩誘起耐性(nitrate induced tolerance)、気管支炎、アレルギー性
喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患と病気、腸の運動性障害を特徴と
する疾患、プレ子癇症(pre-eclampsia)、川崎症候群、硝酸塩耐性(nitrate tole
rance)、多発性硬化症、糖尿病性ネフロパシー、末梢性糖尿病性ニューロパシー
、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕
動収縮性食道、裂肛、痔疾、低酸素血管収縮、または血液透析中の血圧安定化を
治療処置または予防処置するためのヒト用医薬品を製造するために、本発明の化
合物あるいは前記化合物の医薬用として許容しうる溶媒和物もしくはプロドラッ
グを使用することを提供する。本発明の化合物が特に効果的な病気としてはMED
とFSDがある。
【００４２】 本発明はさらに、哺乳類の性的機能不全、雄の勃起不全(MED)、インポテンス
、雌の性的機能不全(FSD)、陰核機能不全、雌における活動低下状態の性的衝動
障害、雌の性的刺激障害、雌の性的痛覚障害、雌の性的オルガスム不全(FSOD)、
脊髄損傷による性的機能不全、早期分娩、月経困難症、良性前立腺肥大(BPH)、
膀胱出口閉塞症、失禁、安定狭心症、不安定狭心症、異型(Prinzmetal)狭心症、
高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈疾患、鬱血性心不全、アテ
ローム性動脈硬化症、血管開放性の低下による病気(たとえば、ポスト経皮経管
冠動脈形成(ポスト-PTCA))、末梢血管疾患、発作、硝酸塩誘起耐性、気管支炎、
アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸の運動性障害を特
徴とする疾患(たとえば過敏性腸症候群(IBS))、プレ子癇症、川崎症候群、硝酸
塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性ネフロパシー、末梢性糖尿病性ニューロパシー
、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕
動収縮性食道、裂肛、痔疾、または低酸素血管収縮を治療処置または予防処置す
るための動物用医薬品を製造するために、本発明の化合物あるいは前記化合物の
獣医学的に許容しうる溶媒和物もしくはプロドラッグを使用することを提供する
。本発明の化合物が特に効果的な病気としてはMEDとFSDがある。
【００４３】 本発明はさらに、ヒトを含めた哺乳動物においてcGMP PDE5阻害剤の使用が指
示されるような病状を治療または予防する方法を提供し、前記方法は、治療学的
に有効量の本発明の化合物、前記化合物の医薬用としてもしくは獣医学的に許容
しうる溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは前記物質のいずれかを含有する医
薬用組成物または獣医学用配合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００４４】 本発明はさらに、哺乳類の性的機能不全、男性の勃起不全(MED)、インポテン
ス、女性の性的機能不全(FSD)、陰核機能不全、女性における活動低下状態の性
的衝動障害、女性の性的刺激障害、女性の性的痛覚障害、女性の性的オルガスム
不全(FSOD)、脊髄損傷による性的機能不全、早期分娩、月経困難症、良性前立腺
肥大(BPH)、膀胱出口閉塞症、失禁、安定狭心症、不安定狭心症、異型(Prinzmet
al)狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈疾患、鬱血性
心不全、アテローム性動脈硬化症、血管開放性の低下による病気(たとえば、ポ
スト経皮経管冠動脈形成(ポスト-PTCA))、末梢血管疾患、発作、硝酸塩誘起耐性
、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸の運
動性障害を特徴とする疾患(たとえば過敏性腸症候群(IBS))、プレ子癇症、川崎
症候群、硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性ネフロパシー、末梢性糖尿病性ニ
ューロパシー、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、
禿頭症、強蠕動収縮性食道、裂肛、痔疾、またはヒトを含めた哺乳動物における
低酸素血管収縮を治療または予防する方法を提供し、このとき前記方法は、治療
学的に有効量の本発明の化合物、前記化合物の医薬用としてもしくは獣医学的に
許容しうる溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは前記物質のいずれかを含有す
る医薬用組成物または獣医学用配合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００４５】 本発明のさらなる態様においては、本発明の化合物とPDE5の阻害に対して有用
なさらなる化合物との組合わせ物が提供され、このとき前記組合わせ物は、哺乳
類の性的機能不全、男性の勃起不全(MED)、インポテンス、女性の性的機能不全(
FSD)、陰核機能不全、女性における活動低下状態の性的衝動障害、女性の性的刺
激障害、女性の性的痛覚障害、女性の性的オルガスム不全(FSOD)、脊髄損傷によ
る性的機能不全、早期分娩、月経困難症、良性前立腺肥大(BPH)、膀胱出口閉塞
症、失禁、安定狭心症、不安定狭心症、異型(Prinzmetal)狭心症、高血圧症、肺
高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈疾患、鬱血性心不全、アテローム性動脈
硬化症、血管開放性の低下による病気(たとえば、ポスト経皮経管冠動脈形成(ポ
スト-PTCA))、末梢血管疾患、発作、硝酸塩誘起耐性、気管支炎、アレルギー性
喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸の運動性障害を特徴とする疾患
(たとえば過敏性腸症候群(IBS))、プレ子癇症、川崎症候群、硝酸塩耐性、多発
性硬化症、糖尿病性ネフロパシー、末梢性糖尿病性ニューロパシー、アルツハイ
マー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道
、裂肛、痔疾、またはヒトを含めた哺乳動物における低酸素血管収縮の治療また
は予防に対して有用である。
【００４６】 実施例1 4-[6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-7-オキソ-2-(2-ピリジルメチル)-2 H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル]-1-エチルピペラ ジン p-トルエンスルホネート〔3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルス
ルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチ ル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンのp-トルエンスルホン
酸塩とも呼ばれる〕 4-[6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-7-オキソ-2-(2-ピリジルメチル)-2
H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル]-1-エチルピペラ
ジン(100g, 0.16モル)を2-ブタノン/6.0%水(600ml)中で50℃に加熱して淡黄色の
溶液を得た。反応混合物を加熱して160mlの溶媒を共沸蒸留して水を除去した。
蒸留した溶液を60℃に加温し、p-トルエンスルホン酸一水和物(31.11g, 0.16モ
ル)を2-ブタノン(140ml)中に溶解して得た酸溶液を1時間で加えた。酸の添加を
行っていくと、ゆっくりした結晶化が観察された。反応混合物を3時間で60℃か
ら0〜5℃に徐々に冷却し、さらに1時間撹拌し、固体を濾別し、2-ブタノン(200m
l)で洗浄し、50℃で減圧乾燥して表記化合物(116g, 93.7%)を白色固体として得
た。融点240℃。(DMSOd6): 1.20(6H,m), 2.23(3H,st), 2.75(2H,m), 2.97(2H,q)
, 3.18(4H,m), 3.35(3H,s), 3.55(2H,m), 3.68(2H,m), 3.83(2H,m), 4.59(2H,m)
, 5.70(2H,s), 7.08(2H,d), 7.20(1H,d), 7.34(1H,m), 7.43(2H,d), 7.80(1H,m)
, 8.35(1H,d), 8.70(1H,d), 8.74(1H,d)。わずか1つのX線結晶学のデータから、
提唱された構造が正しいことが判明した。上記の融点は±5℃であり、好ましく
は±2℃である。
【００４７】 実験によれば、特定の条件下にて(I)の少なくとも2つのさらなる多形体を示差
走査熱量法によって検出できる、ということことがわかった。さらなる実験によ
れば、メチルエチルケトンと水との混合物中で再びスラリー化すると、これらの
さらなる多形体は実施例1の化合物に転化できる、ということがわかった。
【００４８】 製造例1 4-アミノ-5-エチル-1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (1a) エチル 3-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート シュウ酸ジエチル(59.8ml, 0.44モル)を無水エタノール(200ml)中に溶解して
得た溶液を氷冷し、撹拌しながら窒素雰囲気にてエタノール性ナトリウムエトキ
シド溶液(21重量%, 143ml, 0.39モル)を滴下し、反応混合物を15分撹拌した。次
いでブタン-2-オン(39ml, 0.44モル)を滴下し、冷却浴を取り除き、反応混合物
を室温で18時間そして40℃で6時間撹拌し、次いで再び冷却浴を取り付けた。氷
酢酸(25ml, 0.44モル)を滴下し、得られた溶液を0℃で30分撹拌し、ヒドラジン
水和物(20ml, 0.44モル)を滴下し、次いで反応混合物を室温に加温し、室温で18
時間保持してから、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をジクロロメタン(300
ml)と水(100ml)とに分配し、有機相を分離し、水(2×100ml)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして減圧にて濃縮して表記化合物(66.0g)を得た。δ(CDCl3)
: 1.04(3H,t), 1.16(3H,t), 2.70(2H,q), 4.36(2H,q), 6.60(1H,s), LRMS: m/z
169(M+1)+ (1b) 3-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 実施例(4a)の表記化合物を(66.0g, 0.39モル)をメタノール中に混合して得た
懸濁液に、撹拌しながら水酸化ナトリウム水溶液(10M; 100ml, 1.0モル)を滴下
し、得られた溶液を4時間加熱還流した。冷却した反応混合物を減圧にて約200ml
に濃縮し、水(200ml)で希釈し、本混合物をトルエン(3×100ml)で洗浄した。得
られた水性相を濃塩酸でpH4に酸性化し、白色沈殿物を捕集し、吸引濾過により
乾燥して表記化合物(34.1g)を得た。δ(DMSOd6): 1.13(3H,t), 2.56(2H,q), 6.4
2(1H,s)。
【００４９】 (1c) 3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 氷冷した発煙硝酸(16.0ml)に撹拌しながら発煙硫酸(17.8ml)を滴下し、得られ
た溶液を50℃に加熱し、反応温度を60℃未満に保持しながら3-エチル-1H-ピラゾ
ール-5-カルボン酸を30分で滴下した。得られた溶液を60℃で18時間加熱し、冷
却してから氷上に注いだ。表記化合物が褐色固体(64%)として得られた。δ(DMSO d6 ): 1.18(3H,t), 2.84(2H,m), 13.72(1H,s)。
【００５０】 (1d) 3-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド 実施例(4c)の表記化合物(15.4g, 0.077モル)を塩化チオニル(75ml)中に溶解し
て得た溶液を3時間加熱還流し、冷却した反応混合物から減圧にて溶媒を蒸発除
去した。残留物をテトラヒドロフラン(2×50ml)で共沸蒸留し、引き続きテトラ
ヒドロフラン(50ml)中に懸濁させ、この懸濁液を撹拌しながら氷冷し、そしてガ
ス状アンモニアで1時間処理した。水(50ml)を加え、本混合物から減圧にて溶媒
を蒸発除去して固体を得た。この固体を水と共にすりつぶし、吸引濾過により乾
燥して、表記化合物を白色固体として得た(90%)。δ(DMSOd6): 1.17(3H,t), 2.8
7(2H,m), 7.40(1H,s), 7.60(1H,s), 7.90(1H,s)。LRMS: m/z 185 (M+1)+ (1e) 5-エチル-4-ニトロ-1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキ
サミド 実施例(4d)の表記化合物(800g, 4.34モル)をアセトニトリル(5リットル)中に
混合して得た懸濁液に炭酸セシウム(1.414kg, 4.34モル)を加え、本混合物を60
℃に加温した。2-クロロメチルピリジン(664.7g, 5.23モル)を加え、反応混合物
を70℃で7時間加熱し、水(9.5リットル)を加え、反応混合物を10℃に冷却した。
粒状化操作によって生成した沈殿物を濾過し、乾燥して3-エチル-4-ニトロ-1-(
ピリジン-2-イル)メチル-ピラゾール-5-カルボキサミド(367g)を得た。濾液に塩
化ナトリウム(1.58kg)を加え、溶液を酢酸エチル(4×1.75リットル)で抽出した
。合わせた有機抽出物を蒸留して約10リットルの溶媒を除去し、高温(69〜76℃)
の溶液にトルエン(5.6リットル)を35分で加え、本混合物を自然冷却した。得ら
れた懸濁液を10℃未満で30分にて粒状物を形成させ、濾過し、固体を酢酸エチル
:トルエン(50:50)(600ml)で洗浄し、そして乾燥(60℃)して表記化合物を淡褐色
固体(624g, 52%)として得た。δ(DMSOd6): 1.08(3H,t), 3.02(2H,q), 5.53(2H,s
), 7.34(2H,m), 7.65(1H,s), 7.82(1H,m), 7.93(1H,s), 8.52(1H,d)。LRMS: m/z
276 (M+1)+ (1f) 4-アミノ-5-エチル-1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキ
サミド リンドラー触媒(2g)と実施例(4e)の表記化合物(20g, 72.7ミリモル)をエタノ
ール(160ml)中に混合して得た混合物を345kPa(50psi)および50℃にて48時間水素
化し、冷却し、濾過した。濾液とフイルターパッドのIMS洗浄液(50ml)とを合わ
せ、減圧にて100mlのカラムに濃縮した。残留エタノールを蒸留によって除去し
、77℃のヘッド温度が達成されるまで酢酸エチルで置き換えた。混合物を冷却し
て4℃にて粒状物を形成させ、濾過し、乾燥して表記化合物(13.17g, 73%)を淡褐
色固体として得た。δ(DMSOd6): 0.90(3H, t), 2.54(2H,q), 4.48(2H,s), 5.31(
2H,s), 6.89(1H,d), 6.95(1H,s), 7.11(1H,s), 7.28(1H,m), 7.74(1H,m), 8.50(
1H,d)。LRMS: m/z 246 (M+1)+。
【００５１】 製造例2 N-[3-カルバモイル-5-エチル-1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]- 2-エトキシ-5-(4-エチル-1-ピペラジニルスルホニル)ニコチンアミド 反応容器に2-エトキシ-5-(4-エチル-1-ピペラジニルスルホニル)ニコチン酸(0
.875kg, 2.55モル)を、次いで酢酸エチル(7リットル, 8ml/g)を仕込み、大気圧
にて2ml/g留去して反応系を乾燥状態にした。得られたスラリーを窒素雰囲気下
で室温に冷却し、カルボニルジイミダゾール(0.43kg, 2.65モル)を一度に加えた
。スラリーを35℃に加熱し、該温度で30分保持した。反応混合物を更に45〜50℃
に加熱し、該温度でさらに30分保持した。反応混合物を撹拌しながら1時間加熱
還流した。イミダゾリドの形成完了が確認された後、反応混合物を窒素雰囲気下
で45〜50℃に冷却し、4-アミノ-5-エチル-1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール
-3-カルボキサミド(0.59kg, 2.42モル)を一度に加えてから再び還流し、さらに1
ml/gを大気圧にて留去した。反応混合物を撹拌しながら16時間還流すると、4時
間後に結晶が生成した。反応混合物を10〜15℃に冷却し、1時間撹拌して粒状物
を形成させた。得られたスラリーを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧にて50℃
で乾燥して表記化合物(1.252kg, 90.7%)を白色固体として得た。融点178〜179℃
。δ(CDCl3): 1.04(3H,t), 1.06(3H,t), 1.59(3H,t), 2.40(2H,q), 2.50(4H,q),
2.90(4H,q), 3.08(4H,m), 2.78(2H,q), 5.35(1H,s), 5.48(2H,s), 6.68(1H,s),
6.92(1H,d), 7.22(1H,m), 7.65(1H,m), 8.58(1H,d), 8.64(1H,d), 8.83(1H,d)
。m/z (実測値: 571 [M+H]+, 100%; C26H34N8O5Sの計算値 571.67)。
【００５２】 製造例3 4-[6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-7-オキソ-2-(2-ピリジルメチル)-2 H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル]-1-エチルピペラ ジン カリウムエトキシド溶液(86g, 0.25モル, エタノール中24重量%)を反応容器に
仕込んだ。これにエタノール(235ml)を加えた。周囲温度にて反応混合物に酢酸
エチル(10.8g)を加えた。この混合溶媒にN-[3-カルバモイル-5-エチル-1-(2-ピ
リジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-エトキシ-5-(4-エチル-1-ピペラジニ
ルスルホニル)ニコチンアミド(70g, 0.122モル)を一度に加え、反応混合物を周
囲温度で撹拌した。反応混合物を加圧容器中にて120℃の温度に加温すると約50
〜60p.s.i.の内部圧力となり、窒素圧力を加えることによって80p.s.i.の圧力に
し、反応混合物を8時間撹拌した。反応混合物を冷却し、常圧蒸留にてエタノー
ルを約720ml(3ml/g)の体積に減少させた。エタノール溶液に酢酸エチル(840ml)
を加え、次いで常圧蒸留を行って1920ml(8ml/g)の体積に減少させた。希塩酸を
加えて反応混合物のpHを約13から約8に調節した。この添加は30分で徐々に行わ
れ、発熱は認められなかった。本混合物を5分撹拌し、50℃に加温し、相分離を
起こさせた。水相を取り出して廃棄した。酢酸エチル層(容器中に残留)に水(140
ml)を加え、撹拌し、50℃に加温し、そして相分離を起こさせた。水相を取り出
して廃棄した。酢酸エチル相を2時間で50℃から0〜5℃に徐々に冷却し、さらに1
時間撹拌し、固体を濾別し、0〜5℃の酢酸エチル(3)で洗浄し、60℃で減圧乾燥
して表記化合物(83%)を白色固体として得た。融点178〜180℃。δ(CDCl3): 1.02
(3H,t), 1.30(3H,t), 1.58(3H,t), 2.21(2H,q), 2.55(4H,m), 3.04(2H,q), 3.10
(4H,m), 4.75(2H,q), 5.69(2H,s), 7.10(1H,d), 7.22(1H,m), 7.63(1H,m), 8.57
(1H,d), 8.63(1H,d), 9.02(1H,d)。m/z (実測値: 553 [M+H]+, 100%; C26H32N8O 4 Sの計算値 553.66)。
【００５３】 製造例4 (a) 2-ヒドロキシ-5-スルホニコチン酸 30%オレウム(58.1kg)に、50℃にて1時間で2-ヒドロキシニコチン酸(27kg, 194
.2モル)を少量ずつ加えた。発熱を起こして82℃になった。反応混合物をさらに1
40℃に加熱した。この温度で12時間保持した後、反応器内容物を15℃に冷却し、
濾過した。濾過ケークを室温にてアセトン(33kg)で再びスラリー化し、濾過し、
そして乾燥して表記化合物(35.3kg, 83%)を白色固体として得た。分解温度273℃
。δ(DMSOd6): 7.93(1H,d), 8.42(1H,d)。m/z (実測値: 220 [M+H]+, 100%; C6H 6 NO6Sの計算値: 220.17)。
【００５４】 (b) 2-ヒドロキシ-5-スルホニコチン酸エチル 2-ヒドロキシ-5-スルホニコチン酸(500g, 2.28モル)を撹拌しながらエタノー
ル(2.5リットル)中に溶解し、80℃に加熱した。30分後、0.5リットルの溶媒を留
去し、新たなエタノール(0.5リットル)で置き換え、再び80℃に加熱した。さら
に60分後に1.0リットルの溶媒を留去し、次いで新たなエタノール(1.0リットル)
で置き換え、再び80℃に加熱した。さらに60分後に1.0リットルの溶媒を留去し
、反応混合物を22℃に冷却し、16時間撹拌した。沈殿生成物を濾過し、エタノー
ル(0.5リットル)で洗浄し、減圧下にて50℃で乾燥して表記化合物(416g, 74%)を
白色固体として得た。分解温度237℃。δ(DMSOd6): 1.25(3H,t), 4.19(2H,q), 7
.66(1H,d), 8.13(1H,d)。m/z (実測値: 248 [M+H]+, 100%; C8H10NO6Sの計算値
248.22)。
【００５５】 (c) 2-クロロ-5-クロロスルホニコチン酸エチル 2-ヒドロキシ-5-スルホニコチン酸エチル(24.7g, 0.1モル)を塩化チオニル(23
8g, 2.0モル)とジメチルホルムアミド(1.0ml)中で撹拌してスラリー状にした。
反応混合物を2.5時間加熱還流した。塩化チオニルの大部分を減圧にて除去し、
残留塩化チオニルをトルエン共沸物と共に除去して粗製の表記化合物(30.7g, 10
8%)を黄色油状物として得た。δ(CDCl3): 1.46(3H,t), 4.50(2H,q), 8.72(1H,d)
, 9.09(1H,d)。本物質を直接次の工程に使用した。
【００５６】 (d) 2-クロロ-5-(4-エチル-1-ピペラジニルスルホニル)ニコチン酸エチル 粗製の2-クロロ-5-クロロスルホニコチン酸エチル(30.7g, 0.1モルと仮定して
)を撹拌しながら酢酸エチル(150ml)中に溶解し、次いで氷冷した。この溶液に、
N-エチルピペラジン(11.4g, 0.1モル)とトリエチルアミン(22.5g, 0.22モル)を
酢酸エチル(50ml)中に溶解して得た溶液を、内部温度を10℃未満に保持しながら
30分で慎重に加えた。添加完了後、反応混合物を22℃に加温して1時間撹拌した
。固体を濾別し、濾液を減圧にて濃縮して粗製の表記化合物(37.1g, 103%)を黄
色ガム状物として得た。δ(CDCl3): 1.10(3H,t), 1.42(3H,m), 2.50(2H,m), 2.6
0(4H,m), 3.19(4H,m), 4.43(2H,q), 8.40(1H,d), 8.80(1H,d)。m/z (実測値: 36
2 [M+H]+, 100%; C14H21ClN3O4Sの計算値 362.85)。
【００５７】 (e) 2-エトキシ-5-(4-エチル-1-ピペラジニルスルホニル)ニコチン酸エチル 2-クロロ-5-(4-エチル-1-ピペラジニルスルホニル)ニコチン酸エチル(36.1g,
0.1モル)をエタノール(180ml)中に溶解して得た溶液を撹拌しながら10℃に冷却
した。温度を20℃未満に保持しつつナトリウムエトキシド(10.2g, 0.15モル)を
滴下した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液に水
(180ml)を加えた。濾液を40℃で1時間加熱した。周囲圧力にてエタノール(180ml
)を留去し、残留水溶液を周囲温度に冷却した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、
減圧にて50℃で乾燥して表記化合物(12.6g, 34%)を淡褐色固体として得た。融点
66〜68℃。δ(CDCl3): 1.04(3H,t), 1.39(3H,t), 1.45(3H,t), 2.41(2H,q), 2.5
2(4H,m), 3.08(4H,m), 4.38(2H,q), 2.57(2H,q), 8.38(1H,d), 8.61(1H,d)。m/z
(実測値: 372 [M+H]+, 100%; C16H26N3O5Sの計算値 372.46)。
【００５８】 (f) 2-エトキシ-5-(4-エチル-1-ピペラジニルスルホニル)ニコチン酸 2-エトキシ-5-(4-エチル-1-ピペラジニルスルホニル)ニコチン酸エチル(10.2g
, 0.0275モル)をトルエン(50ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム(1.1g, 0.0275モ
ル)の水(20ml)溶液を加えた。この二相混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した
。水相を分離し、濃塩酸を加えることによってpH=5.6に調節した。沈殿物を含ん
だ混合物を氷冷しながら15分撹拌してスラリー状にし、濾過し、水洗し、50℃に
て減圧乾燥して表記化合物(4.1g, 43%)をオフホワイト色の固体として得た。融
点206〜207℃。δ(CDCl3): 1.25(3H,t), 1.39(3H,t), 2.82(2H,q), 3.03(4H,m),
3.25(4H,m), 4.50(2H,q), 8.25(1H,d), 8.56(1H,d)。m/z (実測値: 344 [M+H]+ , 100%; C14H22N3O5Sの計算値 344.38)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ １０３ 9/12 9/12 9/14 9/14 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/10 13/10 15/00 15/00 15/10 15/10 17/06 17/06 17/14 17/14 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ストーリー，リチャード・アンソニー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB06 MA01 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA39 ZA45 ZA59 ZA60 ZA66 ZA81 ZA89 ZA92 ZB26 ZC35

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 で示される、3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メ
    トキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7
    H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンの無水p-トルエンスルホン酸塩。
  2. 【請求項２】 240℃±5℃の融点を有する、請求項1記載の塩。
  3. 【請求項３】 請求項1または2に記載の塩を医薬用として許容しうる希釈剤
    またはキャリヤーと共に含有する医薬用組成物。
  4. 【請求項４】 経口処置用に使用すべく造られた、請求項3記載の医薬用組
    成物。
  5. 【請求項５】 4-[6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-7-オキソ-2-(2-
    ピリジルメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニ
    ル]-1-エチルピペラジンからp-トルエンスルホン酸一水和物による処理を介して
    請求項1記載の塩を製造する方法。
  6. 【請求項６】 4-[6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-7-オキソ-2-(2-
    ピリジルメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニ
    ル]-1-エチルピペラジンとp-トルエンスルホン酸とのモル当量の比が約1:1であ
    る、請求項5記載の製造法。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL363679A1 (en) * 2001-05-09 2004-11-29 Bayer Healthcare Ag Novel use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
GB0126417D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Pfizer Ltd Crystal structure
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Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299633B6 (cs) * 1997-04-25 2008-09-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi
HUP0102543A3 (en) * 1998-04-20 2002-01-28 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction and medicaments containing them

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