KR100457937B1

KR100457937B1 - 결정 치료제

Info

Publication number: KR100457937B1
Application number: KR20037001202A
Authority: KR
Inventors: 로렌스 제임스 해리스; 리차드 안토니 스토레이; 알버트 쇼 우드
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2004-11-20
Also published as: PA8523501A1; AP2001002234A0; DZ3364A1; TNSN01112A1; CN1444585A; AP1400A; NZ523226A; IL153226A0; WO2002010171A1; MY117831A; MX233602B; UA72631C2; BG107266A; MXPA03000856A; GEP20053494B; UY26854A1; JP2004505087A; SK572003A3; TWI285643B; AU2001272690B2

Abstract

본 발명은 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 다형체에 관한 것이다.

Description

결정 치료제 {Crystalline Therapeutic Agent}

본 발명은 실질적으로 이후 정의되는 PXRD 패턴을 갖는 하기 화학식 I의 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 다형체에 관한 것이다.

WO 01/27113호에 상세하게 기재된 바와 같이, 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진은 강력하고 선택적인 cGMP PDE₅억제제이고, 특히 남성 발기부전의 치료에 특히 유용하다.

제약 산업에서의 성공적 유용성을 위해서는, 활성 물질의 물리화학적 특성이 공지되어 있거나 제조 및 제약적 가공 중에, 뿐만 아니라 운송, 저장 및 실제적으로치료에 사용되는 중에 필요한 방법을 통해 합리적으로 예측될 수 있다는 것이 중요하다. 몇몇의 경우, 화합물은 목적 의약 특성을 나타낼 수 있지만 적합한 제약 조성물로 직접 개질될 수 없는데, 이는 활성 화합물 그 자체가 예를 들어 불량한 화학적 및 가공 특성과 같은 불충분한 물성을 가지기 때문이다. 그 자체로 안정한 결정성 물질은 제약 산업에 사용하기에 매우 바람직한데, 이는 결정성 물질이 일반적으로 그의 무정형 대응물보다 안정하기 때문이며, 이들은 특정 다형체 형태의 존재를 확인하는데 사용될 수 있는 X선 회절에 의해 재현성있게 특징화될 수 있는 정형 구조를 갖는다.

본 발명은 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 결정 구조를 제공한다.

본 명세서에서 정의된 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 결정성 물질은 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 비용매화 생성물이라고도 할 수 있으며, 여기서 본 명세서에서 정의된 비용매화 생성물이란 결정 격자내에 결합되거나 그렇지 않으면 결정내에 포획 또는 갇힌 보유 용매를 전혀 함유하지 않는 생성물을 의미한다. 결정 격자의 표면에 보유된 용매는 보유된 용매의 정의내에 포함되지는 않으나, 본 발명의 결정성 물질은 표면 상에 용매를 보유하지 않는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 정의된 필수적으로 보유된 용매가 전혀 없다는것은 결정 격자 구조내에 또는 결정 내에 포획된 전체 보유 용매가 1％ 미만, 바람직하게는 약 0.85％ 미만, 보다 바람직하게는 약 0.3％ 미만, 특히 0 내지 0.25％라는 것을 의미한다.

이후 정의된 XRD 패턴을 갖는 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 결정은 높은 융점을 가지며, 초기 연구에서는 비흡습성이고 안정하고 우수한 제형 특성을 나타냈다.

본 발명에 따른 화학식 I의 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 제조는 하기 실시예 및 제조예 부분에 예시한 바와 같이 수행될 수 있다.

화학식 I의 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 XRD 패턴은 이하 상세하게 기재된 방법에 따라서 특징화될 수 있다.

X선 회절

Mpt 162-165℃을 갖는 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진 (실시예 1의 방법에 따라서 제조됨)에 대한 단일 결정 X선 회절 (XRD) 패턴은 단일 결정 X선 회절에 의해 결정하였다. 대표적 결정을 조사하고, 1 Å 데이타 세트 (최대 sin Θ/λ=0.5)를 시멘스(Siemens) R4RA/v 회절분석기 상에서 수집하였다. 원자 산란 인자는 X선 결정학에 대한 국제 표 (International Tables for X-RayCrystallography, Vol. IV, pp. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974)로부터 취하였다. 모든 결정학 계산은 SHELXTL 시스템 (G. M. Sheldrick, SHELXTL, User Manual, Nicolet Instruments Co., 1981)을 사용하여 행하였다. 모든 회절분석기 데이타는 실온에서 수집하였다.

모의 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 (1％ 이상의 세기에 대하여 표 1에 보고됨)은 0.5 편극화 인자와 방사 = 1.54178 Å을 사용하고 단색화장치가 없는 시리어스 (Cerius)²회절-결정 모듈을 사용하여 단일 결정 데이타로부터 생성하였다. 결정 크기는 로렌치언(Lorentzian) 피크 형태를 갖는 500 x 500 x 500 Å³을 취하였다. 회절 피크는 2 내지 55°범위의 2θ각에서 모의실험하였다.

결정학 계산 (세기 계산)은 SHELXTL 시스템 (G. M. Sheldrick, SHELXTL, User Manual, Nicolet Instrument Co., 1981)을 사용하여 행하였다. 최종 R 지수는 4.60％였다.

모의 PXRD 패턴의 주 피크 (θ°에서)는 표 1에 나타내었다. 본 명세서에서 정의된 주 피크는 1％ 이상의 세기를 갖는 모든 피크이다.

그러므로, 본 발명은 상기 기재한 방법에 따라서 측정시 실질적으로 표 1에 정의된 PXRD 패턴을 갖는 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진 물질을 제공한다.

숙련 결정학자는 표 1의 각종 피크의 상대 세기가 예를 들어 X선 빔에서 결정의 배향 효과 또는 분석되는 물질의 순도 또는 샘플의 결정도와 같은 수많은 인자로 인해 변할 수 있으나 피크 위치는 실질적으로 표에 정의된 바와 같이 유지될 것이라는 것을 이해할 것이다.

또한, 숙련 결정학자는 상이한 파장을 사용한 측정이 브래그(Bragg) 식 -nλ= 2d sin θ에 따라서 상이한 이동을 유발할 것이라는 것을 이해할 것이다.

다른 파장을 사용하여 생성된 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 다른 PXRD 패턴은 본 발명의 결정성 물질의 PXRD 패턴의 다른 표현이라 여겨지며, 이는 본 발명의 범위내에 속한다.

표 1에 기재된 XRD 패턴에 의해 정의된 동일한 화합물은 다른 경로를 통해 제조되는 경우 (이후 실시예 부분에서 상세하게 기재됨) 155 내지 165℃ 범위의 융점 (20℃/분의 가열 속도에서 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) DSC7/TGA7을 사용하여 측정됨)을 가질 수 있다.

실험은 본 명세서에서 정의된 결정성 화합물이 상기 상세하게 기재되고 이하 예시된 바와 같이 하나의 다형체 형태로 존재하려는 경향이 있다는 것을 나타낸다. 제약적 목적을 위해서는 단형체 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 결정성 화합물 (이후 "화합물"이라 함)은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로 인간의 치료에 있어서는 의도하는 투여 경로 및 표준 제약 관행에 따라 선택된 적합한 제약 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 투여된다.

예를 들어, 화합물은 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐 (연질 젤 캡슐 포함), 오뷸레 (ovule), 엘릭서, 용액 또는 현탁액의 형태로 즉시 방출, 지연 방출, 개질 방출 또는 제어 방출 (예를 들어, 서방, 2배 지속, 또는 맥동형 전달)을 위해 경구, 협측 또는 설하 투여될 수 있다. 화합물은 또한 음경해면체내 주사를 통해 투여될 수도 있다. 화합물은 또한 신속 분산 또는 신속 용해 투여형으로 또는 고에너지 분산 또는 코팅된 입자의 형태로 투여될 수도 있다. 화합물의 적합한 제약 제형은 원하는 바대로 코팅된 또는 코팅되지 않은 형태일 수 있다.

상기 정제는 미세결정 셀룰로스, 락토스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 2염기 인산 칼슘, 글리신 및 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분)과 같은 부형제, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제를 포함할 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.

유사한 종류의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수도 있다. 이 경우에 바람직한 부형제에는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및(또는) 엘릭서에 대해서는, 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 유화제 및(또는) 현탁화제, 희석제 (예, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린), 및 이들의 조합과 혼합될 수 있다.

개질 방출 및 맥동형 방출 투여형은 예를 들어 즉시 방출 투여형에서 자세히 언급한 것과 같은 부형제와 함께 방출 속도 개질제로 작용하는 추가 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 장치 본체 상에 코팅되고(거나) 포함될 수 있다. 방출 속도 개질제에는 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 크산탄 검, 카르보머, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 수소화된 피마자유, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 개질 방출 및 맥동형 방출 투여형은 방출 속도 개질 부형제 또는 이것의 조합을 포함할 수 있다. 방출 속도 개질 부형제는 투여형 내 (즉, 매트릭스 내) 및(또는) 투여형 상 (즉, 표면 또는 코팅)에 존재할 수 있다.

신속 분산 또는 용해 투여 제형 (FDDF)은 아스파르탐, 아세술팜 칼륨, 시트르산, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 디아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 스테아르산 마그네슘, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트 향미제, 폴리에틸렌 글리콜, 열분해법 실리카, 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 자일리톨을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 FDDF를 설명하기 위해 사용되는 분산 또는 용해라는 용어는 사용되는 약물 물질의 용해도에 따라 달라진다. 즉, 약물 물질이 불용성인 경우 신속 분산 투여형이 제조될 수 있고, 약물 물질이 가용성인 경우 신속 용해 투여형이 제조될 수 있다.

화합물은 비경구, 예를 들어 해면체내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 포막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 또는 피하 투여될 수도 있고, 주입 또는 바늘없는 주사 기술에 의해 투여될 수도 있다. 상기 비경구 투여에서는 다른 물질 (예를 들어, 용액을 혈액과 등장액으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스)을 포함할 수 있는 무균 수용액 형태로 이용되는 것이 가장 좋다. 상기 수용액은 필요하면 적절하게 완충되어야 한다 (바람직하게는 pH 3 내지 9). 무균 조건 하에서 적합한 비경구 제형을 제조하는 것은 당업자들에게 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 쉽게 수행할 수 있다.

인간 환자에게 경구 및 비경구 투여하기 위해서는 화합물의 1일 투여량은 대개 10 내지 500 mg (단일 또는 분할 용량)의 양일 것이다.

따라서 예를 들어 화합물의 정제 또는 캡슐은 한번에 1개 또는 적절하게는 2개 이상의 투여를 위해 5 mg 내지 250 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 어떤 경우에도 의사가 임의 개별 환자에게 가장 적합한 정확한 양을 결정할 것이고, 이는 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 한 예일 뿐이다. 물론 더 많거나 적은 양이 적절한 경우가 있을 수 있고, 그 경우도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 당업자는 특정 상태 (MED 및 FSD를 포함함)의 치료를 위해 "요구되는" (즉, 필요하거나 원하는) 근거에 기초해서 화합물을 단일 용량으로 취할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

정제 제형의 예

일반적으로 정제 제형은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 500 mg의 화합물을 포함할 수 있고, 충전된 정제의 중량은 50 mg 내지 1000 mg 범위일 수 있다. 10 mg 정제 제형의 예는 아래와 같다.

성분	중량/중량％
화합물의 유리 산, 유리 염기 또는 염	10.000^*
락토스	64.125
전분	21.375
크로스카르멜로스 나트륨	3.000
스테아르산 마그네슘	1.500

* 이 양은 전형적으로 약물 활성에 따라 조절한다.

정제는 표준 방법, 예를 들어 직타법, 또는 습식 또는 건식 과립화법에 의해 제조된다. 정제 코어는 적절한 외피로 코팅될 수 있다.

화합물은 또한 비강내 또는 흡입 투여될 수 있고, 유리하게는 적절한 분사제 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸 (예, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A[상표명] 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA[상표명])), 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)를 사용하여 압축 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기 (nebuliser)로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션 또는 건조 분말 흡입기 형태로 전달된다. 압축 에어로졸의 경우, 계량한 일정량을 전달할 수 있는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 압축 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는 예를 들어 에탄올과 분사제의 혼합물을 용매로 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 또한 윤활제 (예, 소르비탄 트리올레에이트)를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기 (insufflator)에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물 및 적절한 분말 기재 (예, 락토스 또는 전분)의 혼합 분말을 포함하도록 제제화될 수 있다.

바람직하게는 에어로졸 또는 건조 분말 제형은 각 계량 용량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 전달되기 위한 본 발명의 화합물을 1 내지 50 mg 함유하도록 조절된다. 에어로졸의 1일 전체 투여량은 1 내지 50 mg 범위일 수 있고, 이는 한번에 또는 일반적으로는 하루동안 여러번에 나누어 투여될 수 있다.

또한, 화합물은 애터마이저 (atomiser)를 통해 전달하기 위한 형태로 제제화될 수 있다. 애터마이저 장치를 위한 제형은 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 플루오로카본, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산을 가용화제, 유화제 또는 현탁화제로 포함할 수 있다.

또는, 화합물은 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수도 있고, 젤, 히드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 파우더 형태로 국소 투여될 수도 있다. 화합물은 또한 피부로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 예를 들어 피부 패치를 통해 경피 투여될 수 있다. 화합물은 또한 눈, 폐 또는 직장 경로를 통해 투여될 수 있다.

눈에 사용하기 위해서는, 화합물은 등장의 pH 조절된 무균 식염수 중의 미분 현탁액, 또는 바람직하게는 등장의 pH 조절된 무균 식염수 중의 용액으로 제제화될 수 있고, 임의로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제와 함께 사용될 수 있다. 또는, 화합물은 바세린과 같은 연고로 제제화될 수 있다.

피부에 국소 투여하기 위해서는, 본 발명의 화합물은 예를 들어 광유, 액체 바세린, 백색 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물 중 1종 이상의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 또는, 화합물은 예를 들어 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물 중 1종 이상의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다.

화합물은 또한 사이클로덱스트린과 함께 사용할 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 포집 복합체 및 불포집 복합체를 형성한다고 알려져 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체이용률 및(또는) 안정성을 변화시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 사이클로덱스트린을 약물과 직접 복합체화하는 대신 사이클로덱스트린을 보조 첨가제 (예를 들어, 담체, 희석제 또는 가용화제)로 사용할 수도 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 널리 사용되고, 적절한 예는 WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 및 WO-A-98/55148에 기재되어 있다.

일반적으로, 인간에 있어서는 화합물을 경구 투여하는 것이 바람직하고 가장 편리하며, 예를 들어 MED의 경우에는 공지된 해면체내 투여 (i.c.)의 결함을 피할 수 있다. 전형적인 남성의 경우 MED를 위한 바람직한 경구 투여량은 필요시 25 내지 250 mg이다. 환자에게 삼킴 장애가 있거나 경구 투여 후 약물 흡수 곤란이 있는 경우에는 약물을 비경구, 설하 또는 협측 투여할 수 있다.

수의학적으로 사용하기 위해서 화합물 또는 이의 수의학상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭은 표준적인 수의학 관행에 따라서 적합하게 허용되는 제형으로 투여할 수 있고, 특정 동물에게 가장 적절한 투여량 및 투여 경로는 수의사가 판단할 것이다.

따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 결정성 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 수의학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 결정성 화합물을 포함하는 수의학 제형을 제공한다.

본 명세서에서 정의된 결정성 물질은 이하 제조예 및 실시예에 따라서 제조될 수 있다.

실시예 1을 위한 출발 물질의 제조

제조예 1

N-[3-카르바모일-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴아미드

(a) 2-히드록시-5-술포니코틴산

2-히드록시니코틴산 27 Kg (194.2 mol)을 30％ 올레움 58.1 Kg에 50℃에서 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이는 82℃까지 발열을 유발하였다. 반응 혼합물을 140℃로 추가로 가열하였다. 이 온도를 12시간 동안 유지한 후, 반응기 내용물을 15℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 실온에서 아세톤 33 Kg으로 재슬러리화하고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 35.3 Kg (83％)을 얻었다. 분해 pt 273℃.

(b) 에틸 2-히드록시-5-술포니코티노에이트

2-히드록시-5-술포니코틴산 500 g (2.28 mol)을 에탄올 2.5 L에 교반하면서 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 30분 후에, 0.5 L의 용매를 증류시키고, 새로운 에탄올 0.5 L로 교체하고, 다시 80℃로 만들었다. 추가 60분 후에, 1.0 L의 용매를 증류시킨 후, 새로운 에탄올 1.0 L로 교환하였고, 다시 80℃로 만들었다. 추가 60분후에, 1.0 L의 용매를 증류시키고, 반응물을 22℃로 냉각하고, 16시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 에탄올 0.5 L로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 416 g (74％)을 얻었다. 분해 pt 237℃.

(c) 에틸 2-클로로-5-클로로술포니코티노에이트

에틸 2-히드록시-5-술포니코티노에이트 24.7 g (0.1 mol)을 티오닐 클로라이드 238 g (2.0 mol) 및 디메틸포름아미드 (1.0 ml)내에서 교반하면서 슬러리화시켰다. 이어서 반응 혼합물을 2.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 티오닐 클로라이드대부분을 진공하에서 제거하고, 잔류하는 티오닐 클로라이드를 톨루엔과 공비로 제거하여 황색 오일로서 조 표제 화합물 30.7 g (108％)을 얻었다.

이를 다음 단계에서 직접 이용하였다.

(d) 에틸 2-클로로-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코티노에이트

조 에틸 2-클로로-5-클로로술포니코티노에이트 30.7 g (약 0.1 mol)을 에틸 아세테이트 150 ml에서 교반하면서 용해시킨 후, 얼음으로 냉각시켰다. 여기에 에틸 아세테이트 50 ml중의 N-에틸피페라진 11.4 g (0.1 mol) 및 트리에틸아민 22.5 g (0.22 mol)의 용액을 10℃ 이하로 내부 온도를 유지하면서 조심스럽게 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 22℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 잔류 여액을 진공하에서 농축시켜서 조 황색 검으로서 조 표제 화합물 37.1 g (103％)을 얻었다.

(e) 에틸-2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코티노에이트

에탄올 180 ml중의 에틸 2-클로로-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코티노에이트 36.1 g (0.1 mol)의 용액을 교반시키면서 10℃로 냉각시켰다. 나트륨 에톡시드 10.2 g (0.15 mol)을 20℃ 이하의 온도를 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 침전물을 여과하여 버리고, 물 180 ml를 여액에 첨가하였다. 이어서 여액을 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 에탄올 180 ml를 주변 기압에서 증류 제거하고, 잔류한 수용액을 주변 온도로 냉각하였다. 침전된 생성물은 이어서 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 50℃에서 건조시켜 연갈색 고체로서 표제 화합물 12.6 g (34％)을 얻었다.

(f) 2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴산

에틸 2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코티노에이트 10.2 g (0.0275 mol)을 톨루엔 50 ml중에서 용해시키고, 여기에 물 20 ml중의 수산화나트륨 1.1 g (0.0275 mol)의 용액을 첨가하였다. 이 2상 혼합물을 이어서 주변 온도에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 수성상을 분리하고, 염산의 첨가에 의해서 pH=5.6를 조절하였다. 침전 생성물을 15분 동안 빙냉으로 슬러리화하고, 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4.1 g, 43%).

(g) 에틸 3-에틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트

CH₂Cl₂50 ml중의 2,2-디메톡시부탄 10 g (84.7 mMol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기하에서 피리딘 13.7 ml (169.5 mMol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 0℃에서 유지시키고, CH₂Cl₂35 ml중의 트리클로로아세틸 클로라이드 18.9 ml (169.5 mMol)의 용액을 일정하게 교반시키면서 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 황색-오렌지색 용액은 반응이 진행됨에 따라 백색 고체를 침전시키기 시작하였다. 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에탄올 150 ml로 희석시키고, 0℃로 재냉각한 후, 30분에 걸쳐 에탄올 35 ml중의 용액으로서 히드라진 히드레이트 8.2 ml (169.5 mMol)로 처리하였다. 반응물을 50℃로 가열하고, 용매를 주변 기압에서 증류시켰다. 온도를 헤드 온도가 78℃가 될 때까지 증가시켰다. 환류를 추가 2시간 동안 유지한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 250 ml로 희석시키고, 에탄올을 감압하에서 증발에 의해 제거시켰다. 생성된 혼합물을 CH₂Cl₂3 x 200 ml로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 감압하에서 증발시켜서 갈색 오일로서 표제 화합물 12.05 g (85％)을 얻었다.

(h) 에틸 3-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산

수산화나트륨 수용액 100 ml (10M, 1.0 mol)를 메탄올중의 제조예 1(g)의 표제 화합물 66.0 g (0.39 mol)의 교반된 현탁액에 적가하고, 생성된 용액을 환류시켜 4시간 동안 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에서 약 200 ml로 농축시키고, 물 200 ml로 희석하고, 이 혼합물을 톨루엔 3 x 100 ml로 세척하였다. 생성된 수성상을 진한 염산에 의해 pH 4로 산성화시키고, 백색 침전물을 수거하고, 흡인기하에서 건조시켜 표제 화합물 34.1 g을 얻었다.

(i) 4-니트로-3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복실산

발연 황산 17.8 ml를 교반되고 빙냉한 발연 질산 16.0 ml에 적가하고, 생성된 용액을 50℃로 가열하고, 이어서 3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568; 16.4 g, 0.106 mol)을 반응 온도를 60℃ 이하로 유지하면서 조금씩 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 60℃에서 가열하고, 냉각시키고, 얼음에 쏟아부었다. 백색 침전물을 수거하고, 물로 세척하고, 흡인기하에서 건조시켜서 표제 화합물 15.4 g을 얻었다.

(j) 3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산

제조예 1(h)의 표제 화합물로부터 제조예 1(i)와 유사한 방법에 의해 갈색 고체로서 얻었다 (64％).

(k) 4-니트로-3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드

티오닐 클로라이드 75 ml중의 제조예 1(i)의 표제 화합물 15.4 g (0.077 mol)의 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 이어서 냉각한 반응 혼합물을 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 2 x 50 ml과 함께 공비시키고 이어서 테트리히드로푸란 50 ml에 현탁시키고, 이어서 교반된 현탁액을 빙냉하고, 1시간 동안 암모니아 기체로 처리하였다. 물 50 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압하에서 증발시켜 얻은 고체를 물을 이용하여 분쇄하고 흡인기하에서 건조시켜 표제 화합물 14.3 g을 얻었다.

(l) 3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드

제조예 1(j)의 표제 화합물로부터 제조예 1(k)와 유사한 방법에 의해 백색 고체로서 얻었다 (90％).

(m)(i) 5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드

THF 22.5 L 및 물 2.5 L 중의 3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 2.5 Kg (13.6 Mol), 탄산나트륨 1.8 Kg (17.0 Mol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 1.98 Kg (14.2 Mol)의 혼합물을 환류하에 가열시키고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, CH₂Cl₂67.5 L 및 물 22.5 L를 첨가하였다. 생성된 유기층과 수성층을 분리시켰다. 수성상을 CH₂Cl₂22.5 L로 추출하고, 합한 유기 용액을 주변 기압하에서 증류시키고, 에틸 아세테이트 33 L로 교환하여 최종부피가 17 L가 되게 하였다. 냉각된 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 과립화하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 2.5 L로 세척하였다. 이에 의해 백색 결정성 고체로서 5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드 2.10 Kg (57％)을 얻었다. 융점=140℃

(m)(ii) 5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드

3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 25 g (0.136 Mol), 탄산나트륨 18 g (0.17 Mol) 및 요오드화 나트륨 20.4 g (0.136 Mol)의 혼합물을 에틸 메틸 케톤 125 ml에 실온에서 현탁시켰다. 2-브로모에틸 메틸 에테르 12.8 ml (0.142 Mol)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시키고 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물 250 ml를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 가온하여 환류시키고, 환류 온도에서 30분 동안 정치시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 생성된 침전물을 실온에서 3시간 동안 과립화하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 황색 결정성 고체로서 5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드 24.3 g (74％)을 얻었다. 데이타는 제조예 1(m)(i)에 나타낸 바와 같다.

(n) 4-아미노-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드

메탄올 200 ml중의 5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드 20 g (82.6 mMol) 및 5％ Pd/C 1 g의 혼합물을 50 psi/25℃에서 밀폐 용기내에서 가압하고 15시간 동안 교반하였다. 반응의 최종부분에서 혼합물을 아르보셀을 통과시켜 여과하였고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 메탄올성 용액을 주변 기압에서 증류시키고, 에틸 아세테이트로 교환하여 최종 부피를 100 ml가 되게 하였다. 냉각된 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 과립화하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 20 ml로 세척하여 백색 결정성 고체로서 4-아미노-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 15 g을 얻었다 (88％).

(o) N-[3-카르바모일-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴아미드

경로 (a)

2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴산 2.31 Kg (6.73 Mol)을 에틸 아세테이트 16.2 L중에서 현탁시키고, 1,1-카르보닐디이미다졸 1.09 Kg (6.73 Mol)을 실온에서 첨가시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 40분 동안 가열하고, 이어서 반응물을 추가 40분 동안 환류하에 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 4-아미노-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 1.5 Kg (7.06 Mol)을 냉각한 혼합물에 첨가하고, 반응물을 추가 15시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 90％ 물/10％ 에틸 아세테이트 2 ml/g으로 세척하여 회백색 결정성 고체로서 N-[3-카르바모일-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴아미드 3.16 Kg을 얻었다(88％).

경로 (b)

2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴산 27.5 g (0.08 Mol)을 에틸 아세테이트 0.193 L중에서 현탁시키고, 1,1-카르보닐디이미다졸 13.3 g (0.082 Mol)을 실온에서 첨가시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 15분 동안 가열하고, 이어서 반응물을 추가 60분 동안 환류하에 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 4-아미노-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 16.5 g (0.078 Mol)을 냉각한 혼합물에 첨가시키고, 반응물을 추가 17시간 동안 환류하에 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 물 0.07 L 및 에틸 아세테이트 0.17 L를 첨가하였다. 슬러리를 40℃로 가온하고, 유기물을 분리하였다. 0.23 L 용매를 증발시켜 유기물을 농축시켰다. 슬러리를 냉각시키고, 0 내지 -10℃에서 과립화하고, 여과하고, 필터 케이크를 90％ 물/10％ 에틸 아세테이트 2 ml/g으로 세척하여 회백색 결정성 고체로서 N-[3-카르바모일-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴아미드 38.7 g을 얻었다 (89％).

실시예 2를 위한 출발 물질의 제조

a) 피리딘-2-아미노-5-술폰산

2-아미노피리딘 80 g (0.85 mol)을 올레움 320 g에 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였고 생성된 용액을 4시간 동안 140℃에서 가열하였다. 냉각하는 동안, 반응물을 얼음 200 g 위로 쏟아붓고, 혼합물을 얼음/염 조내에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 얼음물 200 ml 및 냉각 IMS 200 ml로 세척하고, 흡인기하에서 건조시켜 고체로서 표제 화합물 111.3 g을 얻었다.

b) 피리딘-2-아미노-3-브로모-5-술폰산

브롬 99 g (0.62 mol)을 1시간에 걸쳐 물 600 ml 중의 단계 a)의 생성물 108 g (0.62 mol)의 고온 용액에 적가하여, 정상 환류를 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 냉각시켰고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 흡인기하에서 건조시켜 표제 화합물 53.4 g을 얻었다.

c) 피리딘-3-브로모-2-클로로-5-술포닐 클로라이드

물 30 ml중의 아질산 나트륨 7.6 g (110.0 mmol)의 용액을 수성 염산 115 ml (20％)중의 단계 b)의 생성물 25.3 g (100.0 mmol)의 빙냉 용액에 적가하여 온도를 6℃ 이하로 유지시켰다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 추가로 한시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 72시간 동안 70℃에서 진공하에 건조시켰다. 이 고체, 오염화인 30.0 g (144 mmol)및 옥시염화인 1 ml (10.8 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 125℃에서 가열하였고, 이어서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음 100 g 위에 쏟아붓고 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시키고 (MgSO₄), 감압하에서 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물 26.58 g을 얻었다.

d) 3-브로모-2-클로로-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘

디클로로메탄 150 ml중의 1-에틸피페라진 11.3 ml (89.0 mmol) 및 트리에틸아민 12.5 ml (89.0 mmol)의 용액을 디클로로메탄 150 ml중의 단계 c)의 생성물 23.0 g (79.0 mmol)의 빙냉 용액에 적가하고 반응물을 한시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류한 갈색 오일을 디클로로메탄:메탄올의 용리 구배 (99:1에서부터 97:3까지)를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크래마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 14.5 g을 얻었다.

e) 3-브로모-2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘

에탄올 100 ml중의 단계 d)의 생성물 6.60 g (17.9 mmol) 및 나트륨 에톡시드 6.09 g (89.55 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물 100 ml와 에틸 아세테이트 100 ml 사이에 분배하고 층을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 2 x 100 ml로 추출하고, 합한 유기 용액을 건조시키고 (MgSO₄), 감압하에서 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 6.41 g을 얻었다.

f) 피리딘 2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-3-카르복실산 에틸 에스테르

에탄올 60 ml 중의 단계 e)의 생성물 6.40 g (16.92 mmol), 트리에틸아민 12 ml (86.1 mmol) 및 팔라듐 (0) 트리스(트리페닐포스핀)의 혼합물을 18시간 동안 일산화탄소 분위기하에서 100℃ 및 200 psi에서 가열하고 이어서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올의 용리 구배 (100:0에서부터 97:3까지)를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 6.2 g을 얻었다.

g) 피리딘 2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-3-카르복실산

에탄올 25 ml 중의 단계 f)의 생성물 4.96 g (13.35 mmol) 및 수산화나트륨 수용액 25 ml (2N, 50.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 그 부피의 반이 될 때까지 농축시키고, 에테르로 세척하고, 4N 염산을 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수용액을 디클로로메탄 3 x 30 ml로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄) 감압하에서 증발시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물 4.02 g을 얻었다.

h) 4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일카르복스아미도]-1H-3-에틸피라졸-5-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드 60 ml중의 4-아미노-3-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (WO 9849166, 제조예 8) 9.2 g (59.8 mmol)의 용액을 디클로로메탄 240 ml중의 단계 g)의 생성물 21.7 g (62.9 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 10.1 g (66.0 mmol) 및 트리에틸아민 13.15 ml (94.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 13.26 g (69.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 제거하고, 잔류한 용액을 에틸 아세테이트 400 ml로 쏟아붓고, 이 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 400 ml로 세척하였다. 생성된 결정성 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 22 g을 얻었다.

i) 2-메톡시에틸-4-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일카르복스아미도]-3-에틸피라졸-5-카르복스아미드

2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴산 2.31 Kg (6.73 Mol)을 에틸 아세테이트 16.2 L에 현탁시키고, 1,1-카르보닐디이미다졸 1.09 Kg (6.73 Mol)을 실온에서 첨가시켰다. 반응 혼합물을 45℃에서 40분 동안 가열하고, 이어서 반응물을 추가 40분 동안 환류하에 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 4-아미노-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 1.5 Kg (7.06 Mol)을 냉각한 혼합물에 첨가시키고, 반응물을 추가 15시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 90％ 물/10％ 에틸 아세테이트 2 ml/g으로 세척하여 회백색 결정성 고체로서 N-[3-카르바모일-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴아미드 3.16 Kg을 얻었다 (88％).

제조예 3

1-(6-에톡시-5-[3-에틸]-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐)-4-에틸피페라진·에틸 아세테이트 용매화물

경로 (a)

제조예 3의 화합물을 제조하기 위해서, 에탄올 (11.8 L)중의 제조예 1의 표제 화합물 N-[3-카바모일-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴아미드 1.18 Kg (2.2 Mol), 칼륨 tert-부톡시드 500 g (4.4 mole) 및 에틸 아세테이트 193 g의 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 전체 약 10 L의 용매를증류시켰다. 잔류물에 물 2.9 L를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반시키면서 수성 HCl을 pH 7.5가 될 때까지 첨가하였다. 에틸 아세테이트 7.5 L를 첨가하고, 2상 혼합물을 55℃로 가온하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 추가 에틸 아세테이트 (3.0 L)로 추출하였다. 합한 유기상을 주변 기압에서 최종 부피 4 L까지 증류하였다. 침전된 고체를 5℃에서 1시간 동안 과립화시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (1.2 L)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이 과정으로 밝은 황색 결정성 고체로서 1-(6-에톡시-5-[3-에틸]-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐)-4-에틸피페라진 877 g (78％)을 얻었다.

경로 (b)

제조예 3의 화합물을 제조하기 위해서, 에탄올 (0.26 L)중의 제조예 1의 표제 화합물 N-[3-카바모일-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-에톡시-5-(4-에틸-1-피페라지닐술포닐)니코틴아미드 34.6 g (0.064 Mol), 칼륨 tert-부톡시드 14.8 g (0.132 mole) 및 에틸 아세테이트 8.5 g (0.096 mole)의 혼합물을 105 내지 107℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 전체 약 0.16 L의 용매를 증류시켰다. 잔류 오일에 물 0.28 L를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반시키면서 수성 HCl을 pH 7.5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 -10℃ 내지 0℃에서 1시간 동안 과립화시키고, 여과하고, 에탄올 0.4 L로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이 과정으로 밝은 황색 결정성 고체로서 1-(6-에톡시-5-[3-에틸]-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐)-4-에틸피페라진 23.3 g (69.7％)을 얻었다.

실시예 1

1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진

제조예 3(a)의 표제 화합물 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진에틸 아세테이트 용매화물 10 g (0.019 mol)을 채우고, 이어서 에틸 알콜중의 16％ 물 12 ml/g (120 ml)으로 채웠다. 슬러리를 환류 온도로 가열하여 용액을 얻었고, 6 ml/g (60 ml)를 주변 기압에서 증류시켰다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시키자, 40℃에서 결정화가 일어났다. 이어서 슬러리를 5 내지 10℃로 냉각시키고 30분 동안 과립화시킨 후, 여과하고, 2 ml/g 에틸 알콜 20 ml로 세척하였다. 습한 고체를 진공하에 밤새 55 내지 60℃에서 건조시켜 백색 결정성 고체를 얻었다 (수율 7.6 g (76％)). 융점 162-165℃.

실시예 2

제조예 3(b)의 표제 화합물 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진에틸 아세테이트 용매화물 10 g (0.019 mol)을 채우고 이어서 에틸 알콜중의 16％ 물 12 ml/g (120 ml)으로 채웠다. 슬러리를 환류 온도로 가열하여 용액을 얻었고, 9.5 ml/g (60 ml)를 주변 기압에서 증류시켰다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시키자, 40℃에서 결정화가 일어났다. 이어서 슬러리를 0 내지 -10℃로 냉각시키고 30분 동안 과립화시킨 후, 여과하고, 2 ml/g 에틸 알콜 20 ml로 세척하였다. 습한 고체를 진공하에 밤새 55 내지 60℃에서 건조시켜 백색 결정성 고체를 얻었다 (수율 9.4 g (94％)). 융점 158-160℃.

실시예의 방법에서, 물 및 제약상 허용되는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 바람직하게는 에탄올 또는 이소-프로판올 및 그들의 혼합물을 사용할 수 있다. 또한, 이들 방법을 표제 화합물의 재결정화에도 사용할 수 있다.

숙련 화학자는 용매화물이 당분야에 공지된 각종 표준 기술에 의해 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 추가 용매화물은 에틸 아세테이트 용매화물 (제조예 3의 화합물)로부터 또는 실시예 1 또는 2의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 추가 용매화물은 예를 들어 다음과 같이 제조할 수 있다.

(a) 출발 화합물을 연장 기간 동안 (예를 들어 약 2주 동안) 시험되는 용매(예를 들어, 아세토니트릴)로 슬러리화한 후, 고체 물질을 여과하고, 이어서 상기 "습윤", 즉 비건조 고체 (용매화된) 물질을 PXRD 분석 (이후 정의함)하거나; 또는

(b) 출발 화합물을 시험되는 용매 (예를 들어, 아세토니트릴)에 용해시킨 후, 상기 용액으로부터 목적 용매화물을 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 냉각 또는 증발 기술에 의해 재결정화하고, 이어서 상기 "습윤", 즉 비건조 고체 (용매화된) 물질을 분석한다 (당분야에 공지된 표준 PXRD 기술 또는 적외선 분석).

상기 정의된 결정성 화합물은 그의 용매화물로부터 당분야의 표준 기술, 예를 들어 가열 처리 (바람직하게는 약 100℃ 내지 약 150℃ 이하)를 통해, 또는 진공 기술 (주변 온도 이상)을 사용한 탈용매화를 통해, 또는 비용매화 용매 중 슬러리화 (예를 들어, 실시예 1 및 2에 예시됨)를 통해 제조될 수 있다.

숙련 화학자는 다른 건조 기술을 사용하여 상기 정의된 결정성 화합물을 제조할 수 있다.

제조된 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 추가 용매화물에는 n-부탄올, 메틸에틸케톤 (MEK), 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 톨루엔이 포함된다. 용매화된 물질의 존재는 PXRD를 통해 정량할 수 있다.

예를 들어, 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 아세토니트릴 용매화물을 제조하였는데, 먼저 상기 물질을 고온의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 천천히 냉각시킨 다음 주변 온도에서 밤새 과립화시켰다. 그 후, 용액을 진공하에여과하고, 생성된 고체 물질 (용매화물)을 주변 온도 및 압력에서 건조시켰다. 용매화물을 존재를 PXRD를 사용하여 검출하였다. 용매화물의 다른 검출 방법은 TGA에 의해 중량 손실을 모니터링하는 것이다. 아세토니트릴로부터의 용매화물은 반용매화물로서 나타났으나, 다른 용매화물이 존재할 수 있다.

이들 용매화된 물질은 시차주사열량계 DSC에 의해 예시되는 바와 같이 약 150℃에서 건조시 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 무정형 유리 염기를 생성하는 것으로 나타났다.

DSC 실험은 20℃/분의 가열 속도에서 퍼킨 엘머 DSC7/TGA7을 사용하여 측정하였다.

하기 도 1은 표 1에 나타낸 PXRD 패턴을 갖는 결정성 물질 (실시예 1의 화합물)의 DSC 결과; 에틸 아세테이트 용매화물 (제조예 3의 화합물)의 DSC 결과; 아세토니트릴 용매화물 (실시예 1의 화합물, 상기 용매화물은 상기 상세하게 기재한 바와 같이 제조함)의 DSC 결과를 나타낸다.

Claims

실질적으로 하기 정의된 주 피크를 갖는, 1.54178 Å의 파장을 갖는 구리 K-알파1 X선을 사용하여 생성된 모의 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진의 다형체.