HRP20030061A2 - Crystalline therapeutic agent - Google Patents
Crystalline therapeutic agent Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030061A2 HRP20030061A2 HR20030061A HRP20030061A HRP20030061A2 HR P20030061 A2 HRP20030061 A2 HR P20030061A2 HR 20030061 A HR20030061 A HR 20030061A HR P20030061 A HRP20030061 A HR P20030061A HR P20030061 A2 HRP20030061 A2 HR P20030061A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- solution
- methoxyethyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- -1 compound salt Chemical class 0.000 description 7
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- FCVTUHVLKGWQKP-UHFFFAOYSA-N n-[3-carbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=NC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(=O)NC1=C(CC)N(CCOC)N=C1C(N)=O FCVTUHVLKGWQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- PCRIWLRXFJTJPJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 PCRIWLRXFJTJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUWITCSMJULFEU-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-sulfo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CNC1=O ZUWITCSMJULFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSWPBIENBHBND-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-5-ethoxycarbonylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(S(O)(=O)=O)N=C1Cl STSWPBIENBHBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHKYDKKHTDOYEI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C(C(N)=O)=NN1CCOC GHKYDKKHTDOYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKMPNUJSWZDBSC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 XKMPNUJSWZDBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXIIVRFUQABYFR-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-6-oxo-1h-pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CN=C1O BXIIVRFUQABYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100481033 Arabidopsis thaliana TGA7 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- YOXICXXCICYQKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(OCC)C(C(=O)OCC)=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)=C1 YOXICXXCICYQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWPYRBXBZULFKE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl-4-ethylpiperazine Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 XWPYRBXBZULFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCLXTAKNVTOJO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-ethoxypyridin-3-yl)sulfonyl-4-ethylpiperazine Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 ZMCLXTAKNVTOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OXQHJIGWZNIQDS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxybutane Chemical compound CCC(C)(OC)OC OXQHJIGWZNIQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNFWKBAUMOGOO-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC=1C=C(C(O)=O)N(CC)N=1 RYNFWKBAUMOGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1O UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIAXJRMRAWYVOG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC=1NN=C(C(N)=O)C=1N YIAXJRMRAWYVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC(C(O)=O)=NN1 QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WGZCSAGASVIPAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)=C1 WGZCSAGASVIPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(CC)NN=1 YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011850 initial investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na polimorf 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, a struktura mu odgovara formuli 1:
[image]
i ima PXRD uzorak uglavnom kako je dolje definirano:
Kako je detaljnije opisano u WO 01/27113, 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazin jak je i selektivan inhibitor cGMP PDE5 i naročito je koristan u liječenju, između ostalog, muške erektilne disfunkcije.
Za uspješnu upotrebu u farmaceutskoj industriji od presudnog je značenja da su fizikalno-kemijska svojstva aktivnog sastojka poznata ili se logičnim putem mogu predvidjeti kroz procese neophodne u njegovoj proizvodnji i farmaceutskoj preradi kao i u transportu, pohrani i eventualnoj terapeutskoj primjeni. U nekim slučajevima spojevi mogu pokazivati željena medicinska svojstva koja se ne mogu izravno prevesti u prikladni farmaceutski sastav jer sama aktivna komponenta posjeduje nepoželjna fizikalna svojstva kao što su, na primjer, loša kemijska ili procesivna svojstva. Kao takvi, stabilni kristalinični materijali posebno su poželjni za upotrebu u farmaceutskoj industriji budući da su kristalinični materijali, općenito, stabilniji od njihovih amorfnih analoga i imaju konačnu strukturu koja se reproducibilno može karakterizirati pomoću difrakcije X-zraka, metode koja se može koristiti u identifikaciji specifičnog polimorfnog oblika.
Ovaj izum daje kristalnu strukturu 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina.
Kristalinični materijal 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, kako je ovdje definirano, može se također odnositi na neotopljeni produkt 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridil-sulfonil}-4-etilpiperazina, gdje neotopljeni produkt, kako je ovdje definirano, podrazumijeva produkt koji u biti nema zadržanog otapala vezanog unutar kristalne rešetke ili na drugi način vezanog unutar kristala. Otapalo zadržano na površini kristalne rešetke nije uključeno u definiciju zadržanog otapala, iako se preferira da kristalinični materijal ovog izuma ne zadržava otapalo na površini. “U biti bez zadržanog otapala”, kako je ovdje definirano, znači da je manje od 1%, bolje manje od oko 0,85%, još bolje manje od oko 0,3%, i naročito od 0 do 0,25% ukupno zadržanog otapala unutar strukture kristalne rešetke ili uhvaćenog unutar kristala.
Kristali 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridil-sulfonil}-4-etilpiperazina koji imaju XRD uzorak kako je dolje definirano imaju visoku točku tališta, a prva istraživanja pokazuju da su ne-higroskopni, stabilni i imaju dobra formulacijska svojstva.
Priprema 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridil-sulfonil}-4-etilpiperazina koji ima formulu (1) u skladu s ovim izumom može se provesti kako je dolje opisano u sekcijama Primjeri i Pripreme.
XRD uzorak 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina koji ima formulu (1) može se karakterizirati u skladu s metodom opisanom kako slijedi.
Difrakcija X-zraka
Uzorak difrakcije X-zraka na pojedinačnom kristalu za 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazin, koji ima točku tališta na 162-165 °C (pripremljeno u skladu s postupkom u Primjeru 1), određen je difrakcijom X-zraka na pojedinačnom kristalu. Premjeren je jedan od kristala i grupa podataka za 1 Å (maksimum sin θ/λ = 0,5) prikupljena je na Siemens R4RA/v difraktometru. Faktori atomskog raspršenja preuzeti su iz Međunarodnih tabela za kristalografiju pomoću X-zraka (International Tables for X-Ray Cristallography, Vol. IV, str. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974). Svi kristalografski izračuni olakšani su sustavom SHELXTL (G.M. Sheldrick, SHELXTL, User Manual, Nicolet Instruments Co., 1981). Svi podaci s difraktometra prikupljeni su na sobnoj temperaturi.
Simulirani uzorak difrakcije X-zraka na prahu (PXRD, kako je navedeno u Tablici 1 za intenzitete iznad 1%) dobiven je iz jednog kristala upotrebom Cerius2 Diffraction-Crystal Module, uz upotrebu zračenja = 1,54178 Å s polarizacijskim faktorom 0,5 i bez monokromatora. Veličina kristala bila je 500 × 500 × 500 Å3 s vrhom oblika Lorentziana. Difrakcijski vrhovi su simulirani preko dva-theta kuta od 2-55°.
Kristalografski izračuni (izračuni intenziteta) olakšani su upotrebom SHELXTL sustava (G.M. Sheldrick, SHELXTL, User Manual, Nicolet Instrument Co., 1981). Konačni R-indeks iznosio je 4,60%.
Glavni vrhovi (u stupnjevima θ) simuliranog PXRD uzorka ilustrirani su u Tablici 1. Kako je ovdje definirano, glavni vrhovi su svi oni čiji je intenzitet veći od 1%.
Tablica 1.
[image]
Ovaj izum tako daje materijal 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina koji uglavnom ima PXRD uzorak kako je definirano u Tablici 1, mjereno u skladu s metodom opisanom prije toga.
Kao što će iskusan kristalograf uvidjeti, relativni intenziteti raznih vrhova u Tablici 1 mogu varirati zbog brojnih faktora kao što je, na primjer, orijentacijski efekt kristala u snopu X-zraka ili čistoća analiziranog materijala, ili stupanj kristalizacije uzorka, dok položaji vrhova ostaju uglavnom kako je definirano u Tablici.
Iskusan kristalograf će također primijetiti da upotreba različitih valnih duljina pri mjerenju rezultira u različitim pomacima u skladu s Braggovom jednadžbom - nλ = 2d sinθ.
Takvi daljnji PXRD uzorci 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina dobiveni upotrebom alternativnih valnih duljina smatraju se alternativnim opisima PXRD uzorka kristaliničnog materijala ovog izuma i kao takvi su unutar okvira ovog izuma.
Isti spoj, kako je definiran XRD uzorkom opisanom u Tablici 1, kad je dobiven alternativnim putem (kako je precizirano u poglavlju Primjeri), može imati točku tališta u rasponu od 155 do 165 °C (mjereno upotrebom Perkin-Elmer DSC7/TGA7 pri brzini zagrijavanja 20 °C/min).
Eksperimenti upućuju da kristalinični spoj, kako je ovdje definiran, teži postojanju u jednom polimorfnom obliku, kako je prije detaljnije opisano i kako će se kasnije potkrijepiti primjerom. Monomorfni spojevi su naročito poželjni u terapeutske svrhe.
Kristalinični spoj ovog izuma, u daljnjim navodima kao “spoj”, može se davati zasebno, ali u terapiji ljudi uglavnom će se davati u smjesi s prikladnim farmaceutskim ekscipijentom, sredstvom za razrjeđivanje ili nosačem izabranim s obzirom na namjeravani način doziranja i standardnu farmaceutsku praksu.
Na primjer, spoj se može davati oralno, bukalno ili sublingvalno u obliku tableta, kapsula (uključujući kapsule od mekog gela), ovula, eliksira, otopine ili suspenzije, koja može sadržavati sredstva za dodavanje okusa ili boje, za trenutno, odgođeno, modificirano ili kontrolirano otpuštanje kao što je odložena, dualna ili pulsirajuća primjena. Spoj se može također davati putem intrakavernozne injekcije. Spoj se također može davati putem brze disperzije, u obliku brzo otapajuće doze, visoko energetske disperzije ili kao obložene čestice. Prikladne farmaceutske formulacije spoja mogu biti u obloženoj ili neobloženoj formi, kako je već poželjno.
Takve tablete mogu sadržati ekscipijente kao što su mikrokristalinična celuloza, laktoza, natrij-citrat, kalcij-karbonat, dibazični kalcij-fosfat, glicin i škrob (preferira se kukuruzni, krumpirov ili tapioka škrob), disintegranti kao što su natrijev škrobni glikolat, umrežena natrij-karboksimetilceluloza i neki kompleksni silikati i granulacijska veziva kao što su polivinilpirolidon, hidroksipropilmetil-celuloza (HPMC), hidroksipropil-celuloza (HPC), saharoza, želatina i arapska guma. Dodatno se mogu uključiti sredstva za podmazivanje kao što su magnezij-stearat, stearinska kiselina, gliceril-behenat i talk.
Čvrsti sastavi slične vrste mogu se također upotrijebiti kao sredstva za punjenje u želatinskim kapsulama. Preferirani ekscipijenti u tom pogledu uključuju laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili polietilen-glikole visoke molekulske mase. Za vodene suspenzije ili/i eliksire, spoj se može kombinirati s raznim sredstvima za zaslađivanje ili dodavanje okusa ili boje, s emulgatorima ili sredstvima za suspendiranje te sa sredstvima za razrjeđivanje kao što su voda, etanol, propilen-glikol i glicerin, kao i njihove kombinacije.
Oblici doziranja za modificirano i pulsirajuće oslobađanje mogu sadržati ekscipijente kao što su oni namijenjeni trenutnom oslobađanju, kao i dodatne ekscipijente koji djeluju kao modifikatori brzine oslobađanja, a mogu biti na površini ili/i uključeni u sredstvo. Modifikatori brzine oslobađanja uključuju, ali ne isključivo, hidroksipropilmetil-celulozu, metil-celulozu, natrij-karboksimetil-celulozu, etil-celulozu, celuloza-acetat, polietilen-oksid, ksantansku gumu, karbomer, amonio-metakrilat-kopolimer, hidrogenirano ricinusovo ulje, “carnauba” vosak, parafinski vosak, celuloza-acetat-ftalat, hidroksipropilmetil-celuloza-ftalat, kopolimer metakrilne kiseline i njihove mješavine. Oblici doziranja za modificirano i pulsirajuće oslobađanje mogu sadržati jednog ili kombinaciju više ekscipijenata za modifikaciju brzine oslobađanja. Ekscipijenti za modifikaciju brzine oslobađanja mogu biti prisutni unutar oblika za doziranje, tj. unutar matriksa, ili/i na površini doze.
Formulacije za brzu disperziju ili otapanje (FDDF) mogu sadržavati sljedeće sastojke: aspartam, kalij-acesulfam, limunsku kiselinu, umreženu natrij-karboksimetilcelulozu, krospovidon, diaskorbinsku kiselinu, etil-akrilat, etil-celulozu, želatinu, hidroksipropilmetil-celulozu, magnezij-stearat, manitol, metil-metakrilat, okus metvice, polietilen-glikol, koloidni silicij-dioksid, silikon-dioksid, natrijev škrob-glikolat, natrijev stearil-fumarat, sorbitol, ksilitol. Izrazi “za disperziju” ili “za otapanje”, ovdje upotrijebljeni u opisu FDDF ovisni su o topljivosti upotrijebljene ljekovite supstance, tj. kad je ljekovita supstanca netopljiva, može se prirediti doza za brzu disperziju, a kad je ljekovita supstanca topljiva može se pripremiti oblik doziranja za brzo otapanje.
Spoj se također može davati parenteralno, na primjer, intrakavernozalno, intravenozno, intraarterijalno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano, ili se može davati infuzijom ili tehnikama injiciranja bez igle. Za takvo parenteralno davanje najbolje je koristiti oblik sterilne vodene otopine koja može sadržavati i druge supstance, na primjer, dovoljno soli ili glukoze da bi otopina bila izotonična s krvi. Vodene otopine moraju biti prikladno puferirane (preferira se pH od 3 do 9), ako je potrebno. Priprema prikladnih parenteralnih formulacija u sterilnim uvjetima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatima stručnjacima područja.
Za oralno i parenteralno davanje ljudima, dnevna doza spoja bit će obično od 10 do 500 mg (u pojedinačnoj ili više podijeljenih doza).
Tako, na primjer, tablete ili kapsule spoja mogu sadržati od 5 mg do 250 mg aktivnog sastojka za davanje pojedinačno ili dva ili više puta, kako je već prikladno. Liječnik u svakom slučaju određuje aktualnu dozu koja će biti najprikladnija pojedinom pacijentu i može varirati ovisno o dobi, težini i odgovoru određenog pacijenta. Gornje doze su primjeri prosječnog slučaja. Naravno da su mogući pojedini slučajevi gdje su potrebni veći ili manji rasponi doziranja i kao takvi su unutar okvira ovog izuma. Stručna osoba će također primijetiti da se u tretmanu određenih stanja (koja uključuju MED i FSD) spoj može uzimati u jednoj dozi prema potrebi (tj. kad je potrebno ili poželjno).
Primjer formulacije tableta
Općenito, formulacija tableta tipično može sadržati između oko 0,01 mg i 500 mg spoja dok punjenje tableta može varirati od 50 mg do 1000 mg. Naveden je primjer formulacije za 10 mg tabletu:
sastojak % mase
slobodna kiselina, slobodna baza ili sol spoja 10,000* ;laktoza 64,125 ;škrob 21,375 ;umrežena natrij-karboksimetilceluloza 3,000 ;magnezij-stearat 1,500 ;*Ova količina se tipično prilagođava aktivnosti lijeka.
Tablete se proizvode u standardnom procesu, na primjer, direktnom kompresijom ili u procesu vlažne ili suhe granulacije. Srž tablete može biti obložena prikladnim omotačem.
Spoj se također može davati intranazalno ili inhalacijom i obično se daje u obliku inhalacije suhog praha ili aerosolnog spreja iz spremnika pod tlakom, pomoću pumpe, spreja ili raspršivača uz upotrebu prikladnog propelanta, npr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, hidrofluoroalkana kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [komercijalni naziv] ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [komercijalni naziv]), ugljični dioksid ili drugi prikladni plin. U slučaju aerosola po tlakom, jedinica doziranja može se odrediti pomoću ventila koji će davati mjerljivu količinu. Spremnik pod tlakom, pumpa, sprej ili raspršivač mogu sadržati otopinu ili suspenziju aktivnog sastojka, npr. upotrebom smjese etanola i propelanta kao otapala, uz dodatno sredstvo za podmazivanje, npr. sorbitan-trioleat. Kapsule i spremnici (napravljeni, na primjer, od želatine) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulirane da sadrže smjesu praha spoja iz izuma i prikladne osnove za prah kao što je laktoza ili škrob.
Formulacije aerosola ili suhog praha kombiniraju se najbolje tako da svaka mjerljiva doza ili “puff” sadrži od 1 do 50 mg spoja ovog izuma za davanje pacijentu. Ukupna dnevna doza aerosolom bit će u rasponu od 1 do 50 mg koji se mogu dati kao pojedinačna doza ili, uobičajenije, u više doza tijekom dana.
Spoj se također može formulirati za davanje putem raspršivača. Formulacije za raspršivač mogu sadržati slijedeće sastojke kao otapala, emulgatore ili agense za suspenziju: vodu, etanol, glicerol, propilen-glikol, polietilen-glikole niske molekulske mase, natrij-klorid, fluorokarbone, etere polietilen-glikola, sorbitan-trioleat, oleinsku kiselinu.
Alternativno, spoj se može davati u obliku čepića ili uloška, ili se može dati površinski u obliku gela, hidrogela, losiona, otopine, kreme, masti ili praška. Spoj se također može dati dermalno ili transdermalno, na primjer, upotrebom kožnih flastera. Spoj se također može davati okularno, pulmonarno ili rektalno.
Za oftalmološku upotrebu, spoj se može formulirati kao mikronska suspenzija u izotoničnoj sterilnoj slanoj otopini prilagođenog pH, ili bolje kao otopina u izotoničnoj sterilnoj slanoj otopini prilagođenog pH u kombinaciji sa zaštitnim sredstvom kao što je benzilalkonij-klorid. Alternativno, spoj se može formulirati u obliku masti kao što je vazelin.
Za davanje na površinu kože, spoj iz izuma može se formulirati kao prikladna mast koja sadrži aktivni sastojak suspendiran ili otopljen u, na primjer, smjesi s jednim ili više od nabrojenog: mineralno ulje, tekući vazelin, bijeli vazelin, propilen-glikol, polioksietilen-polioksipropilenski spoj, emulgirajući vosak i voda. Alternativno, može se formulirati kao prikladni losion ili krema, suspendiran ili otopljen u, na primjer, smjesi jednog ili više od nabrojenog: mineralno ulje, sorbitan-monostearat, polietilen-glikol, tekući parafin, polisorbat 60, vosak cetilnih estera, cetearilni alkohol, 2-oktildodekanol, benzilni alkohol i voda.
Spoj se također može koristiti u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Za ciklodekstrine je poznato da formiraju inkluzijske i neinkluzijske komplekse s molekulama lijeka. Formiranje kompleksa ciklodekstrina i lijeka može modificirati topljivost, brzinu otapanja, biološku raspoloživost ili/i stabilnost molekule lijeka. Kompleksi lijeka i ciklodekstrina općenito su korisni za većinu oblika doziranja i načina davanja. Kao alternativa izravnom kompleksu s lijekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, npr. kao nosač, sredstvo za razrjeđivanje ili otapalo. Najčešće se koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, a prikladni primjeri opisani su u WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Općenito, u ljudi je preferirani način davanja spoja oralni, budući da je najuobičajeniji i, na primjer u MED, izbjegava dobro poznate nedostatke povezane s intrakavernozalnim (i.c.) davanjem. Preferirani oralni režim doziranja u MED za tipičnog muškarca je od 25 do 250 mg spoja po potrebi. U okolnostima gdje primalac boluje od poremećaja gutanja ili otežane apsorpcije lijeka nakon oralnog davanja, lijek se može davati parenteralno, sublingvalno ili bukalno.
Za veterinarsku upotrebu spoj, ili njegova veterinarski prihvatljiva sol, ili veterinarski prihvatljiva otopina daje se kao prikladna prihvatljiva formulacija u skladu s normalnom veterinarskom praksom, a veterinarski liječnik odredit će režim i način doziranja najprikladniji za određenu životinju.
Izum tako daje farmaceutski sastav koji podrazumijeva kristalinični spoj ovog izuma zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razrjeđivanje ili nosačem.
Nadalje, daje veterinarsku formulaciju koja podrazumijeva kristalinični spoj ovog izuma zajedno s veterinarski prihvatljivim sredstvom za razrjeđivanje ili nosačem.
Kristalinični materijal, kako je ovdje definiran, može se pripremiti u skladu s pripremama i Primjerima koji slijede.
Priprema polaznog materijala za Primjer 1
Priprema 1
N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinil-sulfonil) nikotinamid
[image]
(a) 2-hidroksi-5-sulfonikotinska kiselina
2-hidroksinikotinska kiselina (27 kg, 194,2 mol) postupno je dodavana u 30% oleum (58,1 kg) pri 50 °C tijekom 1 h. To je uzrokovalo egzotermiju na 82 °C. Reakcijska smjesa dodatno je zagrijavana do 140 °C. Nakon što je ta temperatura održavana tijekom 12 h, sadržaj reakcije je ohlađen na 15 °C i filtriran. Filtarski “kolač” je zatim pomiješan s acetonom (33 kg) na sobnoj temperaturi, filtriran i osušen da bi nastao spoj iz naslova (35,3 kg, 83%) kao bijela krutina. Razlaganje na 273 °C. δ (DMSOd6): 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d). m/z (nađeno:220 [M+H]+, 100%. C6H6NO6S zahtijeva 220,17).
(b) Etil-2-hidroksi-5-sulfonikotinoat
2-hidroksi-5-sulfonikotinska kiselina (500 g, 2,28 mol) otopi se u etanolu (2,5 L) uz miješanje i zagrijavanje do 80 °C. Nakon 30 min 0,5 L otapala se oddestilira i zatim zamijeni svježim etanolom (0,5 L) i ponovo zagrije na 80 °C. Nakon još 60 min 1,0 L otapala se oddestilira i zatim zamijeni svježim etanolom (1,0 L) i ponovo zagrije na 80 °C. Nakon slijedećih 60 min 1,0 L otapala se oddestilira, reakcijska smjesa ohladi se na 22 °C i miješa tijekom 16 h. Istaloženi produkt se filtrira, ispere etanolom (0,5 L) i osuši na 50 °C pod vakuumom da bi se dobio spoj iz naslova (416 g, 74 %) kao bijela krutina. Točka raspadanja je na 237 °C. δ (DMSOd6): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d). m/z (Nađeno:248 [M+H]+, 100%. C8H10NO6S zahtijeva 248,22).
(c) Etil-2-kloro-5-klorosulfonikotinoat
Etil-2-hidroksi-5-sulfonikotinoat (24,7 g, 0,1 mol) otopi se u tionil-kloridu (238 g, 2,0 mol) i dimetilformamidu (1,0 mL) uz miješanje, tako da nastane gusta otopina. Reakcijska smjesa zatim se zagrije do refluksa tijekom 2,5 h. Veći dio tionil-klorida ukloni se pod vakuumom. Preostali tionil-klorid ukloni se uz toluenski azeotrop da bi nastao sirovi spoj iz naslova (30,7 g, 108 %) kao žuto ulje. δ (CDCl3): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (1H, d), 9,09 (1H, d). To se prenosi izravno u slijedeći korak.
(d) Etil-2-kloro-5-(-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinoat
Sirovi etil-2-kloro-5-klorosulfonikotinoat (30,7 g, uzima se kao 0,1 mol) otopi se u etil-acetatu (150 mL) uz miješanje, i zatim ohladi na ledu. Tome se pažljivo dodaje otopina N-etilpiperazina (11,4 g, 0,1 mol) i trietilamina (22,5 g, 0,22 mol) u etil-acetatu (50 mL), tijekom 30 min, pri čemu se unutarnja temperatura održava ispod 10 °C. Kad je dodavanje gotovo, reakcijska smjesa spontano se zagrije na 22 °C i miješa tijekom 1 h. Krutine se odfiltriraju, a preostali filtrat se koncentrira u vakuumu da bi nastao sirovi spoj iz naslova (37,1 g, 103 %) kao sirova žuta gumasta masa. δ (CDCl3): 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d). m/z (Nađeno:362 [M+H]+, 100%. C14H21ClN3O4S zahtijeva 362,85).
(e) Etil-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinoat
Otopina etil-2-kloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinoat (36,1 g, 0,1 mol) u etanolu (180 mL) ohlađena je na 10 °C uz miješanje. Postupno se dodaje natrij-etoksid (10,2 g, 0,15 mol) uz održavanje temperature ispod 20 °C. Reakcijska smjesa zatim se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 18 h. Talog se odfiltrira, a filtratu se doda voda (180 mL). Filtrat se zatim zagrije na 40 °C tijekom 1h. Etanol (180 mL) se zatim oddestilira pri ambijentalnom tlaku, a preostala vodena otopina ohladi se na ambijentalnu temperaturu. Istaloženi produkt se zatim odfiltrira, ispere vodom i osuši pod vakuumom pri 50 °C da bi se dobio spoj iz naslova (12,6 g, 34 %) kao svijetlo smeđa krutina. Točka tališta je pri 66-68 °C. δ (CDCl3): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d). m/z (Nađeno:372 [M+H]+, 100%. C16H26N3O5S zahtijeva 372,46).
(f) 2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina
Etil-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinoat (10,2 g, 0,0275 mol) otopljen je u toluenu (50 mL) i doda mu se otopina natrij-hidroksida (1,1 g, 0,0275 mol) u vodi (20 mL). Ova dvofazna smjesa zatim se snažno miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Vodena faza se odvoji, a pH podesi na 5,6 dodatkom koncentrirane kloridne kiseline. Istaloženi produkt se otopi uz ledeno hlađenje tijekom 15 min, filtrira, ispere vodom i osuši pod vakuumom pri 50 °C da bi nastao spoj iz naslova (4,1 g, 43%) kao prljavo bijela krutina. Točka tališta 206-207 °C. δ (CDCl3): 1,25 (3H, t, 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (Nađeno:344 [M+H]+, 100%. C14H22N3O5S zahtijeva 344,38).
(g) Etil-3-etil-1H-pirazol-5-karboksilat
[image]
Otopini 2,2-dimetoksibutana (10 g, 84,7 mmol) u CH2Cl2 (50 mL) u atmosferi dušika pri 0 °C uz miješanje se dodaje piridin (13,7 mL, 169,5 mmol). Reakcijska smjesa održava se na 0 °C i dodaje joj se otopina trikloroacetil-klorid (18,9 mL, 169,5 mmol) u CH2Cl2 (35 mL) tijekom 1 h uz stalno miješanje. Kako reakcija napreduje, u žuto-narančastoj otopini počinje se taložiti bijela krutina. Reakcijska smjesa zatim se spontano zagrije na sobnu temperaturu tijekom 20 h. Zatim se razrijedi etanolom (150 mL) i ponovo ohladi na 0 °C prije dodatka hidrazin-hidrata (8,2 mL, 169,5 mmol) u otopini etanola (35 mL) tijekom 30 min. Reakcijska smjesa zagrije se na 50 °C, a otapalo destilira pri atmosferskom tlaku. Temperatura se povećava dok ne dosegne 78 °C. Refluks se zadržava slijedeća 2 h, prije hlađenja na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa razrijedi se vodom (250 mL), a etanol se ukloni uparavanjem pri sniženom tlaku. Nastala smjesa ekstrahira se s CH2Cl2 (3 × 200 mL). Kombinirani organski spojevi se osuše (MgSO4), filtriraju i upare pri sniženom tlaku da bi nastao spoj iz naslova kao smeđe ulje, 12,05 g, 85 %.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,20 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,67 (2H, q), 4,29 (2H, q), 6,55 (1H, s), 12,56 (1H, s).
LRMS m/z = 167,1 [M-H]+, C8H12N2O2 zahtijeva 168,2.
(h) Etil-3-etil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
[image]
Vodena otopina natrij-hidroksida (10 M; 100 mL, 1,0 mol) dodaje se kap po kap otopini spoja iz naslova Priprema 1(g) (66,0 g, 0,39 mol) uz miješanje u metanolu. Nastala otopina zagrijava se pod refluksom tijekom 4 h. Hladna reakcijska smjesa koncentrira se pod sniženim tlakom do cca. 200 mL, razrijedi vodom (200 mL) i ta se smjesa ispere toluenom (3 × 100 mL). Nastala vodena faza zakiseli se koncentriranom klorovodičnom kiselinom do pH 4, a bijeli talog se skupi i osuši u vakuumu da bi nastao spoj iz naslova (34,1 g). δ (DMSOd6): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).
(i) 4-nitro-3-n-propil-1H-pirazolo-5-karboksilna kiselina
Dimeća sulfatna kiselina (17,8 mL) dodaje se kap po kap u dimeću nitratnu kiselinu (16,0 mL) uz miješanje. Nastala otopina zagrije se na 50 °C, a zatim se postupno dodaje 3-n-propil-1H-pirazolo-5-karboksilna kiselina (Chem Pharm Bull 1984, 32, 1568; 16,4 g, 0,106 mol) tijekom 30 min pri čemu se temperatura reakcijske smjese održava ispod 60 °C. Nastala otopina zagrijava se tijekom 18 h pri 60 °C, ohladi se i zatim izlije na led. Bijeli talog se skupi, ispere vodom i osuši pomoću vakuuma da bi nastao spoj iz naslova (15,4 g), točke tališta 170-172 °C. Nađeno: C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07. C7H9N3O4 zahtijeva C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10%. δ (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (1H, s).
(j) 3-etil-4-nitro-1H-pirazolo-5-karboksilna kiselina
[image]
Dobiveno iz naslovnog spoja Pripreme 1(h), analogno procesu Pripreme 1(i), kao smeđa krutina (64%).
δ (DMSOd6): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
(k) 4-nitro-3-n-propil-1H-pirazolo-5-karboksamid
Otopina naslovnog spoja Pripreme 1(i) (15,4 g, 0,077 mol) u tionil-kloridu (75 mL) zagrijava se pod refluksom tijekom 3 h, nakon čega se ohlađena reakcijska smjesa isparava pod sniženim tlakom. Ostatak se azeotropira tetrahidrofuranom (2 × 50 mL) i zatim suspendira u tetrahidrofuranu (50 mL), nakon čega se otopina ohlađena na ledu miješa i tretira plinovitim amonijakom tijekom 1 h. Doda se voda (50 mL) i nastala smjesa isparava pod sniženim tlakom da bi nastala krutina koja, nakon mljevenja u vodi i sušenja pod vakuumom, daje produkt iz naslova.
(14,3 g), točka tališta 197-199 °C. Nađeno: C, 42,35; H, 5,07; N, 28,38. C7H10N4O3 zahtijeva C, 42,42; H, 5,09; N, 28,27%. δ (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,00 (1H, s).
(l) 3-etil-4-nitro-1H-pirazolo-5-karboksamid
[image]
Dobiveno iz naslovnog spoja Pripreme 1(j), analogno Pripremi 1(k), kao bijela krutina (90%). δ (DMSOd6): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M+1)+.
(m)(i) 5-etil-1-(2-metoksietil)-4-nitro-1H-pirazolo-3-karboksamid
[image]
Smjesa 3-etil-4-nitro-1H-pirazolo-5-karboksamida (2,5 kg, 13,6 mol), natrij-karbonata (1,8 kg, 17,0 mol) i 2-bromoetil-metil-etera (1,98 kg, 14,2 mol) u THF (22,5 L) i vodi (2,5 L) zagrijava se pod refluksom i miješa tijekom 20 h. Smjesa se ohladi na ambijentalnu temperaturu i dodaju se CH2Cl2 (67,5 L) i voda (22,5 L). Nastali organski i vodeni slojevi se razdvoje. Vodena faza ekstrahira se uz CH2Cl2 (22,5 L), a kombinirana organska otopina destilira pod atmosferskim tlakom i zamijeni se etil-acetatom (33L) do konačnog volumena od 17 L. Ohlađena otopina granulira na ambijentalnoj temperaturi tijekom 2 h, filtrira se i ispere etil-acetatom (2,5L). Time nastaje 5-etil-1-(2-metoksietil)-4-nitro-1H-pirazolo-3-karboksamid kao bijela kristalinična krutina, 2,10 kg, 57%. Točka tališta = 140 °C.
Nađeno: C ,44,46; H, 5,79; N, 23,01. C9H14N4O4 zahtijeva C, 44,63; H, 5,79; N, 23,14%.
δ (CDCl3): 1,18 (3H, t), 2,98 (2H, q), 3,22 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,28 (2H, q), 6,03 (1H, s), 7,36 (1H, s).
LRMS: m/z = 243 (M+1)+
(m)(ii) 5-etil-1-(2-metoksietil)-4-nitro-1H-pirazolo-3-karboksamid
Smjesa 3-etil-4-nitro-1H-pirazolo-5-karboksamida (25 g, 0,136 mol), natrij-karbonata (18 g, 0,17 mol) i natrij-jodida (20,4 g, 0,136 mol) suspendira se u etil-metil-ketonu (125 mL) pri sobnoj temperaturi. Doda se 2-bromoetil-metil-eter (12,8 mL, 0,142 mol) i smjesa se zagrije do refluksa i miješa tijekom 70 h. Smjesa se ohladi na ambijentalnu temperaturu i doda se voda (250 mL). Nastala gusta otopina zagrije se do refluksa i drži na toj temperaturi 30 min prije hlađenja na sobnu temperaturu. Nastali talog granulira na sobnoj temperaturi tijekom 3 h, filtrira se i osuši u vakuumu da bi nastao 5-etil-1-(2-metoksietil)-4-nitro-1H-pirazolo-3-karboksamid kao žuta kristalinična krutina, 24,3 g, 74%. Podaci kao što je navedeno za Pripremu 1(m)(i).
(n) 4-amino-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo-3-karboksamid
[image]
Smjesa 5-etil-1-(2-metoksietil)-4-nitro-1H-pirazolo-3-karboksamida (20 g, 82,6 mmol) i 5% Pd/C (1 g) u metanolu (200 mL) izlaže se tlaku od 50 psi/25 °C u hermetički zatvorenoj posudi i miješa tijekom 15 h. Na kraju reakcije, smjesa se filtrira kroz arbocel, a filterski “kolač” se ispere metanolom. Metanolna otopina se destilira pri atmosferskom tlaku i zamijeni etil-acetatom do konačnog volumena od 100 mL. Ohlađena smjesa granulira pri ambijentalnoj temperaturi tijekom 2 h, filtrira se i ispere etil-acetatom (20 mL) da bi nastao 4-amino-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo-3-karboksamid kao bijela kristalinična krutina, 15 g, 88%. Točka tališta = 131 °C. Nađeno: C, 50,75; H, 7,62; N, 26,38. C9H16N4O2 zahtijeva C, 50,94; H, 7,55; N, 26,42%.
δ (CDCl3): 1,20 (3H, t), 2,63 (2H, q), 3,32 (3H, s), 3,74 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, t), 5,27 (1H, s), 6,59 (1H, s).
LRMS: m/z = 213 (M+1)+
(o) N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo-4-il}-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinil-sulfonil)nikotinamid
[image]
postupak (a)
2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (2,31 kg, 6,73 mol) suspendira se u etil-acetatu (16,2 L) i doda se 1,1-karbonildimidazol (1,09 kg, 6,73 mol) pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa zagrijava se na 45 °C tijekom 40 min, nakon čega se miješa još slijedećih 40 min pri refluksu. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu ohlađenoj smjesi doda se 4-amino-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo-3-karboksamid (1,5 kg, 7,06 mol) i smjesa se miješa slijedećih 15 h pod refluksom. Smjesa se ohladi i filtrira, a filterski “kolač” ispere se otopinom od 90 % vode i 10 % etil-acetata (2 mL/g) da bi nastao N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il}-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinil-sulfonil) nikotinamid kao prljavo bijela kristalinična krutina, 3,16 kg, 88 %. Točka tališta = 156 °C. Nađeno: C, 51,33; H, 6,56; N, 18,36. C23H35N7O6Szahtijeva C, 51,40; H, 6,53; N, 18,25 %.
δ (CDCl3): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, q), 5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H, s).
LRMS: m/z = 539 (M+1)+
postupak (b)
2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (27,5 g, 0,08 mol) suspendira se u etil-acetatu (0,193 L) i doda se 1,1-karbonildimidazol (13,3 g, 0,082 mol) pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa zagrijava se na 45 °C tijekom 15 minuta i reakcija se potom miješa još slijedećih 60 minuta pri refluksu. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu ohlađenoj se smjesi doda 4-amino-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo-3-karboksamid (16,5 g, 0,078 mol) te se smjesa miješa daljnjih 17 h pod refluksom. Otopina se ohladi i dodaju se voda (0,07 L) i etil-acetat (0,17 L). Gusta otopina zagrije se na 40 °C i odvoji se organska faza. Organska faza koncentrira se hlapljenjem 0,23 L otapala. Gusta otopina se ohladi, granulira pri 0-10 °C, filtrira, a filterski “kolač” ispere se otopinom od 90 % vode i 10 % etil-acetata (2 mL/g) da bi nastao N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo-4-il}-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinil-sulfonil)nikotinamid kao prljavo bijela kristalinična krutina, 38,7 g, 89 %. Točka tališta = 159-161 °C.
δ (CDCl3): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H, s).
LRMS: m/z = 538 (M+1)+
Priprema polaznog materijala za Primjer 2
a) Piridin-2-amino-5-sulfonska kiselina
[image]
2-aminopiridin (80 g, 0,85 mol) dodaje se postupno tijekom 30 min u oleum (320 g) i nastala se otopina zagrijava na 140 °C tijekom 4 h. Po hlađenju, reakcijska smjesa izlije se na led (200 g) i smjesa se miješa u ledeno/slanoj kupelji tijekom slijedeća 2 h. Nastala suspenzija se filtrira, krutine se isperu ledenom vodom (200 mL) i hladnim IMS (200 mL) i osuše u vakuumu da bi nastao spoj iz naslova kao krutina, 111,3 g; LMRS: m/z 175 (M+1)+.
b) Piridin-2-amino-3-bromo-5-sulfonska kiselina
[image]
Vrućoj otopini iz koraka a) (108 g, 0,62 mol) u vodi (600 mL) kap po kap se dodaje brom (99 g, 0,62 mol) tijekom 1 h tako da se zadrži stalni refluks. Kad je dodavanje gotovo, reakcijska smjesa se ohladi, a nastala smjesa filtrira. Krutina se ispere vodom i osuši u vakuumu da bi nastao spoj iz naslova, 53,4 g; δ (DMSOd6, 300 MHz): 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s); LRMS: m/z 253 (M)+.
c) Piridin-3-bromo-2-kloro-5-sulfonil-klorid
[image]
Otopina natrij-nitrita (7,6 g, 110,0 mmol) u vodi (30 mL) dodaje se kap po kap ledeno hladnoj otopini produkta iz koraka b) (25,3 g, 100,0 mmol) u vodenoj otopini klorovodične kiseline (115 mL, 20%) tako da se temperatura zadrži ispod 6 °C. Reakcijska smjesa miješa se 30 min pri 0 °C i još jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa isparava se pod sniženim tlakom, a ostatak se osuši u vakuumu pri 70 °C tijekom 72 h. Smjesa ove krutine, fosfor-pentaklorida (30,0 g, 144 mmol) i fosfor-oksiklorida (1 mL, 10,8 mmol) zagrijava se na 125 °C tijekom 3 h i zatim se ohladi. Reakcijska smjesa izlije se na led (100 g), a nastala krutina se filtrira i ispere vodom. Produkt se otopi u diklorometanu, osuši (MgSO4) i ispari pod sniženim tlakom da bi nastao spoj iz naslova kao žuta krutina, 26,58 g; δ (CDCl3, 300 MHz): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
d) 3-bromo-2-kloro-5-(4-etilpiperazin-1-il-sulfonil)piridin
[image]
Otopina 1-etilpiperazina (11,3 mL, 89,0 mmol) i trietilamina (12,5 mL, 89,0 mmol) u diklorometanu (150 mL) kap po kap se dodaje ledeno hladnoj otopini produkta iz koraka c) (23,0 g, 79,0 mmol) u diklorometanu (150 mL) i reakcijska se smjesa miješa na 0 °C tijekom 1 h. Reakcijska smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, a preostalo smeđe ulje pročisti se kromatografijom na koloni silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklorometan: metanol (99:1 do 97:3) da bi nastao spoj iz naslova kao narančasta krutina, 14,5 g; δ (CDCl3, 300 MHz): 1,50 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
e) 3-bromo-2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin
[image]
Smjesa produkta iz koraka d) (6,60 g, 17,9 mmol) i natrij-etoksida (6,09 g, 89,55 mmol) u etanolu (100 mL) zagrijava se pod refluksom 18 h, nakon čega se hladi. Reakcijska smjesa koncentrira se pod sniženim tlakom, a ostatak se razdijeli između vode (100 mL) i etil-acetata (100 mL) i odvoje se slojevi. Vodena faza ekstrahira se etil-acetatom (2 × 100 mL), kombinirane organske otopine se osuše (MgSO4) i upare pod sniženim tlakom da bi nastao produkt iz naslova kao smeđa krutina, 6,41 g; Nađeno: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11. C13H20BrN3O3S zahtijeva C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99 %. δ (CDCl3, 300 MHz): 1,06 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s); LRMS: m/z 378, 380 (M+1)+.
f) Piridin-2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-karboksilat-etil-ester
[image]
Smjesa produkta iz koraka e) (6,40 g, 16,92 mmol), trietilamina (12 mL, 86,1 mmol) i paladij (0) tris(trifenilfosfina) u etanolu (60 mL) zagrije se na 100 °C i 200 psi u atmosferi ugljičnog monoksida tijekom 18 h, nakon čega se ohladi. Reakcijska smjesa uparava se pod sniženim tlakom, a ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silikagela, uz upotrebu elucijskog gradijenta diklorometan:metanol (100:0 do 97:3) da bi se dobio produkt iz naslova kao narančasto ulje, 6,2 g; δ (CDCl3, 300 MHz): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (H, q), 4,55 (2H, q), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s); LRMS: m/z 372 (M+1)+.
g) Piridin-2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-3-karboksilna kiselina
[image]
Smjesa produkta iz koraka f) (4,96 g, 13,35 mmol) i vodene otopine natrij-hidroksida (25 mL, 2 N, 50,0 mmol) u etanolu (25 mL) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Reakcijska smjesa koncentrira se pod sniženim tlakom na polovicu volumena, ispere eterom i zakiseli do pH 5 upotrebom 4 N klorovodične kiseline. Vodena otopina ekstrahira se diklorometanom (3 × 30 mL), kombinirani organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i upare pod sniženim tlakom da bi se dobio spoj iz naslova kao tamno obojena krutina, 4,02 g; δ (DMSOd6, 300 MHz): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q), 3,17-3,35 (8H, m), 4,52 (2H, q), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
h) 4-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilkarboksamido]-1H-3-etilpirazolo-5-karboksamid
[image]
Otopina 4-amino-3-etil-1H-pirazolo-5-karboksamida (WO 9849166, priprema 8) (9,2 g, 59,8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (60 mL) doda se otopini produkta iz koraka g) (21,7 g, 62,9 mmol), 1-hidroksibenzotriazol-hidrata (10,1 g, 66,0 mmol) i trietilamina (13,15 mL, 94,3 mmol) u diklorometanu (240 mL). Doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (13,26 g, 69,2 mmol) i reakcijska se smjesa miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 6 h. Diklorometan se ukloni pod sniženim tlakom, a preostala otopina se izlije u etil-acetat (400 mL). Ta se smjesa ispere vodenom otopinom natrij-bikarbonata (400 mL). Nastali kristalinični talog se filtrira, ispere etil-acetatom i osuši u vakuumu da bi se dobio spoj iz naslova kao bijeli prah, 22 g; δ (CDCl3 + 1 kap DMSOd6) 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25-2,56 (6H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, q), 5,60 (1H, br, s), 6,78 (1H, br, s), 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10-12,30 (1H, s); LRMS: m/z 480 372 (M+1)+.
i) 2-metoksietil-4-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilkaroksamido]-3-etilpirazolo-5-karboksamid
[image]
2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)nikotinska kiselina (2,31 kg, 6,73 mol) suspendira se u etil-acetatu (16,2 L) pri sobnoj temperaturi i doda se 1,1-karbonildimidazol (1,09 kg, 6,73 mol). Reakcijska smjesa zagrijava se na 45 °C tijekom 40 min i zatim se miješa još 40 min pri refluksu. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu, ohlađenoj smjesi doda se 4-amino-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo-3-karboksamid (1,5 kg, 7,06 mol) i reakcijska smjesa miješa se daljnjih 15 h pod refluksom. Smjesa se ohladi, filtrira, a filtarski “kolač” ispere otopinom od 90 % vode i 10 % etil-acetata (2 mL/g) da bi nastao N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il}-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinil-sulfonil)nikotinamid kao prljavo bijela kristalinična krutina, 3,16 kg, 88 %. Točka tališta = 156 °C. Nađeno: C, 51,33; H, 6,56; N, 18,36. C23H35N7O6S zahtijeva C, 51,40; H, 6,53; N, 18,25 %.
δ (CDCl3 ): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, q), 5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 10,51 (1H, s).
LRMS: m/z = 539 (M+1)+
Priprema 3
1-(6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil)-4-etilpiperazin • etil-acetatni solvat
[image]
postupak (a)
Za pripremu spoja Pripreme 3, smjesa naslovnog spoja Pripreme 1, N-[3-karbamoil-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il}-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinil-sulfonil)nikotinamida (1,18 kg, 2,2 mol), kalij terc-butoksida (500 g, 4,4 mol) i etil-acetata (193 g) u etanolu (11,8 L) zagrijava se pri 120 °C tijekom 20 h. Reakcijska smjesa zatim se koncentrira pod sniženim tlakom, pri čemu oko 10 L otapala destilira. Ostatku se doda voda (2,9 L) i smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi, uz dodavanje vodene otopine HCl dok se ne postigne pH 7,5. Doda se etil-acetat (7,5 L) i dvofazna smjesa se zagrije do 55 °C. Organska faza se izdvoji, a vodena faza ekstrahira s dodatnim etil-acetatom (3,0 L). Kombinirane organske faze se destiliraju pri atmosferskom tlaku do konačnog volumena od 4 L. Istaložene krutine granuliraju pri 5 °C tijekom 1 h, filtriraju se i isperu etil-acetatom (1,2 L), te se osuše u vakuumu. Pritom nastaje 1-(6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil)-4-etilpiperazin kao svijetlo žuta kristalinična krutina, 877 g, 78 %. Točka tališta = 157 °C. Nađeno: C, 52,65; H, 6,46; N, 17,76. C23H33N7O5S. 0.2 C2H5CO2CH3 zahtijeva C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25 %.
δ (CDCl3 ): 1,07 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,92 (2H, q), 4,48 (2H, q), 4,77 (2H, q), 8,65 (1H, d), 9,06 (1H, d). Spektar također daje signale koji odgovaraju etil-acetatnom solvatu.
LRMS: m/z = 520 (M+1)+
postupak (b)
Za pripremu spoja iz Pripreme 3, smjesa naslovnog spoja Pripreme 1, N-[karbamoil-5-etil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazolo-4-il}-2-etoksi-5-(4-etil-1-piperazinil-sulfonil)nikotinamida (36,4 g, 0,064 mol), kalij-terc-butoksida 814,8 g, 0,132 mol) i etil-acetata (8,5 g, 0,096 mol) u etanolu (0,26 L) zagrijava se na 105-107 °C tijekom 17 h. Reakcijska smjesa se zatim koncentrira pod sniženim tlakom, pr čemu oko 0,16 L otapala destilira. Preostalom ulju doda se voda (0,28 L) i smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi uz dodavanje vodene otopine HCl dok pH ne dostigne 7,5. Istaložene krutine granuliraju pri –10 do 0 °C tijekom 1h, filtriraju se i isperu etanolom (0,4 L), te se osuše u vakuumu. Pri tome nastaje 1-(6-etoksi-5-[3-etil]-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil)-4-etilpiperazin kao svijetlo žuta kristalinična krutina, 23,3 g, 69,7 %. Točka tališta = 168-170 °C.
δ (CDCl3 ): 1,07 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,92 (2H, q), 4,48 (2H, q), 4,77 (2H, q), 8,64 (1H,d), 9,05 (1H, d).
LRMS: m/z = 520 (M+1)+
Primjer 1
1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazin
[image]
Na 10 g (0,019 mol) naslovnog spoja iz Pripreme 3(a), 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazin etil-acetatnog solvata, dodano je 16% vode u etilnom alkoholu u količini od 12 mL/g spoja. Gusta otopina zagrijava se do refluksa da bi dala otopinu, pri čemu 6 mL/g (60 mL) oddestilira pri atmosferskom tlaku. Otopina se zatim ohladi na sobnu temperaturu, uz kristalizaciju koja se odvija na 40 °C. Gusta otopina ohladi se zatim na 5-10 °C i granulira 30 min, nakon čega se filtrira i ispere s 2 mL/g etilnog alkohola (20 mL). Vlažna krutina osuši se u vakuumu preko noći pri 55-60 °C da bi dala žutu kristaliničnu krutinu (prinos 7,6 g, 76 %). Točka tališta 162-165 °C.
δ (CDCl3 ): 1,05 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,57 (4H, t), 3,09 (2H, t), 3,15 (4, t), 3,30 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,90 (2H, q), 8,65 (1H, d), 9,05 (1H, d), 10,65 (1H, s).
Primjer 2
1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazin
[image]
Na 10 g (0,019 mol) naslovnog spoja iz Pripreme 3(b), 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3 d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazin etil-acetatnog solvata, dodano je 16% vode u etilnom alkoholu u količini od 12 mL/g spoja. Gusta otopina zagrijava se do refluksa da bi dala otopinu, pri čemu 9,5 mL/g (60 mL) oddestilira pri atmosferskom tlaku. Otopina se zatim ohladi na sobnu temperaturu, uz kristalizaciju koja se odvija na 40 °C. Gusta otopina ohladi se zatim na 0- -10 °C i granulira 30 min, nakon čega se filtrira i ispere s 2 mL/g etilnog alkohola (20 mL). Vlažna krutina osuši se u vakuumu preko noći pri 55-60 °C da bi dala žutu kristaliničnu krutinu (prinos 9,4 g, 94 %). Točka tališta 158-160 °C.
δ (CDCl3 ): 1,05 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,57 (4H, t), 3,09 (2H, t), 3,15 (4, t), 3,30 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,90 (2H, q), 8,65 (1H, d), 9,05 (1H, d), 10,65 (1H, s).
U postupcima Primjera mogu se koristiti voda i farmaceutski prihvatljivi alkoholi, kao što su metanol, etanol, propanol, najbolje etanol ili izopropanol i njihove smjese. Ovi postupci mogu se također koristiti u rekristalizaciji naslovnog spoja.
Kako će iskusni kemičar primijetiti, solvati se mogu pripremiti raznim standardnim tehnikama poznatim u području.
Dodatni solvati 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina mogu se pripremiti ili iz etil-acetatnog solvata (spoj iz Pripreme 3) ili iz spojeva Primjera 1 ili 2. Takvi dodatni solvati mogu se, na primjer, pripremiti:
zgušnjavanjem polaznog spoja tijekom produljenog perioda (na primjer 2 tjedna) otapalom koje treba testirati (npr. acetonitril), nakon čega se čvrsti materijal filtrira i analizira se PXRD uzorak (kako je prije definirano) tzv. “vlažnog”, tj. nesušenog solvatiranog materijala; ili
otapanjem polaznog spoja u otapalu koje treba testirati (npr. acetonitrilu), nakon čega se željeni solvat rekristalizira iz te otopine bilo kojim prikladnim načinom, npr. hlađenjem, ili tehnikama evaporacije. Slijedi analiza (upotrebom standardnih PXRD tehnika ili infracrvene analize, kako je poznato u području) tzv. “vlažnog”, tj. solvatiranog materijala.
Kristalinični spoj, kako je prije definirano, može se dobiti iz solvata putem desolvacije upotrebom standardnih tehnika, kao što je npr. toplinski tretman (najbolje od 100 °C do oko 150 °C) ili upotrebom vakuumskih tehnika (od ambijentalnih temperatura naviše) ili putem zgušnjavanja u nesolvatirajućem otapalu (npr. kako je ilustrirano u Primjerima 1 i 2).
Iskusni kemičar može koristiti alternativne tehnike sušenja da bi dobio kristalinični spoj kako je prije definirano.
Dodatni solvati 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina koji su pripremljeni uključuju: n-butanol, metiletilketon (MEK), acetonitril, tetrahidrofuran, toluen. Prisutnost solvatiranog materijala može se odrediti putem PXRD.
Na primjer, acetonitrilni solvat 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina pripremi se tako da se materijal najprije otopi u vrućem acetonitrilu nakon čega se sporo hladi i granulira na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Otopina se zatim filtrira pod vakuumom, a nastali kruti materijal (solvat) osuši na ambijentalnoj temperaturi i tlaku. Prisutnost solvata detektira se pomoću PXRD. Alternativna metoda detekcije solvata je praćenje gubitka težine pomoću termogravimetrijske analize (TGA). Acetonitrilni solvat je prisutan kao hemisolvat, iako su mogući i drugi solvati.
Pokazano je da ovi solvatirani materijali, kad se osuše na oko 150 °C, daju amorfnu slobodnu bazu 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, kako je ilustrirano diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC).
Ovdje opisani DSC ekperimenti izvedeni su upotrebom uređaja Perkin Elmer DSC7/TGA7 pri brzini zagrijavanja od 20 °C/min.
Slika 1 (poslije navedena) ilustrira DSC trag kristaliničnog materijala koji ima PXRD uzorak prikazan u Tablici 1 (spoj Primjera 1); DSC trag etil-acetatnog solvata (spoj pripreme 3); DSC trag acetonitrilnog solvata (spoja Primjera 1, gdje je navedeni solvat priređen kako je detaljno prije opisano).
Claims (1)
1. Polimorf 1-{6-etoksi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoksietil)-7-okso-2H-pirazolo[4,3d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina, naznačen time da ima simulirani uzorak difrakcije X-zraka na prahu s glavnim vrhovima uglavnom kako je niže definirano:
[image]
gdje je navedeni PXRD uzorak dobiven upotrebom Cu K-α1 X-zraka uz upotrebu valne duljine od 1,54178 Angströma.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0018656A GB0018656D0 (en) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Pharmaceutically active compounds |
| GB0106464A GB0106464D0 (en) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Crystalline therapeutic agent |
| PCT/IB2001/001280 WO2002010171A1 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | Crystalline therapeutic agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030061A2 true HRP20030061A2 (en) | 2003-04-30 |
Family
ID=26244756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030061A HRP20030061A2 (en) | 2000-07-28 | 2003-01-28 | Crystalline therapeutic agent |
Country Status (46)
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004072079A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| EP1620437B1 (en) | 2003-04-29 | 2009-06-17 | Pfizer Limited | 5,7-diaminopyrazolo¬4,3-d pyrimidines useful in the traetment of hypertension |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| ATE417849T1 (de) | 2004-04-07 | 2009-01-15 | Pfizer | Pyrazoloä4,3-düpyrimidine |
| KR100939890B1 (ko) | 2005-05-12 | 2010-01-29 | 화이자 인코포레이티드 | Ｎ-[1-(2-에톡시에틸)-5-(Ｎ-에틸-Ｎ-메틸아미노)-7-(4-메틸피리딘-2-일-아미노)-1Ｈ-피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-3-카르보닐]메탄술폰아미드의 무수 결정 형태 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1134442C (zh) * | 1998-04-20 | 2004-01-14 | 美国辉瑞有限公司 | 吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂、其制备方法及用途及中间体 |
| TWI265925B (en) * | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
-
2001
- 2001-07-18 AT AT01951842T patent/ATE286901T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 YU YU4703A patent/YU4703A/sh unknown
- 2001-07-18 ES ES01951842T patent/ES2231521T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 PL PL01365133A patent/PL365133A1/xx unknown
- 2001-07-18 DZ DZ013364A patent/DZ3364A1/xx active
- 2001-07-18 IL IL15322601A patent/IL153226A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 EA EA200300079A patent/EA004681B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 NZ NZ523226A patent/NZ523226A/en unknown
- 2001-07-18 BR BR0112734-9A patent/BR0112734A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 OA OA1200300008A patent/OA12337A/fr unknown
- 2001-07-18 JP JP2002515900A patent/JP2004505087A/ja active Pending
- 2001-07-18 CZ CZ2003126A patent/CZ2003126A3/cs unknown
- 2001-07-18 PT PT01951842T patent/PT1305314E/pt unknown
- 2001-07-18 EE EEP200300045A patent/EE200300045A/xx unknown
- 2001-07-18 EP EP01951842A patent/EP1305314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 WO PCT/IB2001/001280 patent/WO2002010171A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-18 DE DE60108398T patent/DE60108398T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 HU HU0302982A patent/HUP0302982A3/hu unknown
- 2001-07-18 GE GE5062A patent/GEP20053494B/en unknown
- 2001-07-18 MX MXPA03000856 patent/MX233602B/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 AU AU2001272690A patent/AU2001272690B2/en not_active Ceased
- 2001-07-18 UA UA2003010715A patent/UA72631C2/uk unknown
- 2001-07-18 CN CNB018133924A patent/CN1207297C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 CA CA002417264A patent/CA2417264C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 SK SK57-2003A patent/SK572003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 AU AU7269001A patent/AU7269001A/xx active Pending
- 2001-07-18 KR KR20037001202A patent/KR100457937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 PE PE2001000746A patent/PE20020277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-25 MY MYPI20013530A patent/MY117831A/en unknown
- 2001-07-26 DO DO2001000217A patent/DOP2001000217A/es unknown
- 2001-07-26 AP APAP/P/2001/002234A patent/AP1400A/en active
- 2001-07-26 PH PH12001001922A patent/PH12001001922B1/en unknown
- 2001-07-26 AR ARP010103576A patent/AR032628A1/es unknown
- 2001-07-26 UY UY26854A patent/UY26854A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 SV SV2001000570A patent/SV2001000570A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 TN TNTNSN01112A patent/TNSN01112A1/fr unknown
- 2001-07-27 TW TW090118441A patent/TWI285643B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 PA PA20018523501A patent/PA8523501A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-12 BG BG107266A patent/BG107266A/bg unknown
- 2002-11-18 IS IS6626A patent/IS6626A/is unknown
- 2002-11-20 IN IN1649MU2002 patent/IN2002MU01649A/en unknown
-
2003
- 2003-01-20 MA MA27003A patent/MA26931A1/fr unknown
- 2003-01-27 NO NO20030416A patent/NO324220B1/no unknown
- 2003-01-28 HR HR20030061A patent/HRP20030061A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-01-28 EC EC2003004454A patent/ECSP034454A/es unknown
- 2003-02-24 ZA ZA200301457A patent/ZA200301457B/en unknown
- 2003-11-12 HK HK03108198A patent/HK1055954A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100549152B1 (ko) | 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘 유도체 | |
| CA2150483C (en) | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines | |
| CN109071552A (zh) | 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 | |
| KR102215172B1 (ko) | 이미다조피라진아민 페닐 유도체 및 그의 용도 | |
| CN103596568A (zh) | 治疗帕金森病的方法以及组合物 | |
| RU2548363C2 (ru) | СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Haspin киназы | |
| CN103582478A (zh) | 治疗神经退行性疾病的方法和组合物 | |
| MX2012000749A (es) | Bencensulfonato de 2-[[[2-[(hidroxiacetil) amino]-4-piridinil]meti l] tio]-n-[4-(trifluorometox)fenil]-3-piridincarboxamida, cristal del mismo, cristal polimorfo de este y metodos para la produccion de estos. | |
| HRP20030061A2 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| US6420557B1 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| AU2011324253B2 (en) | Hydrate of 1-{(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido(3,4-d]pyrimidin-7(6H)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate | |
| JP2010501641A (ja) | Ｈｓｐ９０阻害剤として有用な１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体 | |
| US6350751B1 (en) | Therapeutic agents | |
| AU2001272690A1 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| ES2219395T3 (es) | Sal anhidra. | |
| CN113226321A (zh) | 吡唑基化合物及其使用方法 | |
| TW201125861A (en) | CDC7 inhibitor salts | |
| JP2002128780A (ja) | 新規なピリダジンのエンドセリン拮抗物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |