CZ2003126A3 - Krystalické terapeutické činidlo - Google Patents
Krystalické terapeutické činidlo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003126A3 CZ2003126A3 CZ2003126A CZ2003126A CZ2003126A3 CZ 2003126 A3 CZ2003126 A3 CZ 2003126A3 CZ 2003126 A CZ2003126 A CZ 2003126A CZ 2003126 A CZ2003126 A CZ 2003126A CZ 2003126 A3 CZ2003126 A3 CZ 2003126A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- ethoxy
- methoxyethyl
- mol
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- FCVTUHVLKGWQKP-UHFFFAOYSA-N n-[3-carbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=NC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(=O)NC1=C(CC)N(CCOC)N=C1C(N)=O FCVTUHVLKGWQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GHKYDKKHTDOYEI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C(C(N)=O)=NN1CCOC GHKYDKKHTDOYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GYWKKQHZMMSMKE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C([N+]([O-])=O)C(C(N)=O)=NN1CCOC GYWKKQHZMMSMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- -1 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazine compound Chemical class 0.000 description 4
- PCRIWLRXFJTJPJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 PCRIWLRXFJTJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC=1NN=C(C(N)=O)C=1[N+]([O-])=O XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXIIVRFUQABYFR-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-6-oxo-1h-pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CN=C1O BXIIVRFUQABYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100481033 Arabidopsis thaliana TGA7 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- WGZCSAGASVIPAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)=C1 WGZCSAGASVIPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOXICXXCICYQKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(OCC)C(C(=O)OCC)=CC(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)=C1 YOXICXXCICYQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWPYRBXBZULFKE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl-4-ethylpiperazine Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=C(Cl)C(Br)=C1 XWPYRBXBZULFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCLXTAKNVTOJO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-ethoxypyridin-3-yl)sulfonyl-4-ethylpiperazine Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 ZMCLXTAKNVTOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQHJIGWZNIQDS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxybutane Chemical compound CCC(C)(OC)OC OXQHJIGWZNIQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNFWKBAUMOGOO-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC=1C=C(C(O)=O)N(CC)N=1 RYNFWKBAUMOGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1O UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUWITCSMJULFEU-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-sulfo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CNC1=O ZUWITCSMJULFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- STSWPBIENBHBND-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-5-ethoxycarbonylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(S(O)(=O)=O)N=C1Cl STSWPBIENBHBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLTYNIWFANVBQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1NN=C(C(O)=O)C=1[N+]([O-])=O WTLTYNIWFANVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYWTLMYXXTHKR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NN=C(C(O)=O)C=1[N+]([O-])=O UDYWTLMYXXTHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC(C(O)=O)=NN1 QYPSYPPSHXDFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVFBTXAZCVARY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC2=C1CCC2 LBVFBTXAZCVARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QLNXYATVSGIJKL-UHFFFAOYSA-N CCC1(C(=CNN1)N)C(=O)N Chemical compound CCC1(C(=CNN1)N)C(=O)N QLNXYATVSGIJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CI1#C*=**1 Chemical compound CI1#C*=**1 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká polymorfu 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu vzorce I
který vykazuje PXRD obrazec v podstatě definovaný dále.
v
Dosavadní stav techniky
Jak je podrobně uvedeno ve WO 01/27113, 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin je ’ účinný a a selektivní inhibitor cGMP PDE5 a je užitečný zejména při léčení mj. samčí erektilní dysfunkce.
Pro úspěšné uplatnění ve farmaceutickém průmyslu je rozhodující, aby fyzikálněchemické vlastnosti účinné látky byly známé nebo aby je během nezbytných procesů jak při výrobě a farmaceutickém zpracování, tak během transportu, skladování a konečném terapeutickém použití bylo možno rozumě předpovědět.
V některých případech sloučeniny mohou vykazovat žádoucí medicinální vlastnosti, které však nelze přenést na vhodnou farmaceutickou kompozici, jelikož samotná účinná látka má neuspokojivé fyzikální vlastnosti, například špatné chemické nebo zpracovatelské vlastnosti. Ve farmaceutickém průmyslu je použití stabilních krystalických látek vysoce žádoucí, jelikož krystalické látky jsou obvykle stabilnější než jejich amorfní protějšky, mají určitou strukturu, kterou lze reprodukovatelně charakterizovat rentgenovou difrakcí, kterou lze využít k identifikaci přítomnosti konkrétní polymorfní formy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je krystalická struktura 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu.
Krystalickou látku, kterou vytváří 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin, definovanou v tomto textu, lze také označit jako nesolvatovaný produkt l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu. Přívlastku nesolvatovaný se v tomto textu používá pro označení produktu, který v podstatě neobsahuje žádné zachycené rozpouštědlo vázané v krystalové mřížce nebo jinak zadržené nebo jinak obsažené v krystalech. Rozpouštědlo zachycené na povrchu krystalické mřížky do této definice zachyceného rozpouštědla nespadá, ačkoliv krystalická látka podle vynálezu na svém povrchu rozpouštědlo přednostně nezachycuje. Pod pojmem v podstatě žádné rozpouštědlo se v tomto textu rozumí, že zachyceno ve strukturní mřížce krystalu nebo zadrženo v krystalu je méně než 1 %, přednostně méně než
asi 0,85 %, výhodněji méně než asi 0,3 %, zejména 0 až 0,25 % veškerého rozpouštědla.
Krystaly 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl) -7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu s XRD definovaným dále mají vysokou teplotu tání a úvodní výzkumy ukázaly, že jsou nehygroskopické, stabilní a mají dobré formulační vlastnosti.
1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4 -ethylpiperazin vzorce I podle vynálezu je možno připravovat způsoby ilustrovanými v příkladech provedení a preparativnich postupech.
XRD 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2 -(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazQlo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu vzorce I lze charakterizovat způsobem popsaným dále.
Rentgenová difrakce
Rentgenový difřakční (XRD) obrazec monokrystalu pro l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin o teplotě tání 162 až 165°C (připravený způsobem popsaným v příkladu 1) se stanoví rentgenovou difrakcí monokrystalu. Zkoumá se reprezentativní krystal a soubor 0,lnm dat (maximum sin Θ/λ = 0,5) se shromáždí na difraktometru Siemens R4RA/v. Atomové rozptylové faktory jsou převzaty z mezinárodních tabulek pro rentgenovou krystalografii (International Tables for X-Ray Crystallography, sv. IV, str. 55, 99, 149, Birmingham, Kynoch Press, 1974). Všechny krystalografické výpočty byly provedeny za použití systému SHELXTL (G. M.
• · · ·
Λ · · · · Z * ·
Sheldríck, SHELXTL, User Manual, Nicolet Instruments Co.,
1981).
Simulovaný práškový rentgenový difrakční (PXRD) obrazec (jak je uveden v tabulce 1 pro intenzity vyšší než 1 %) se generuje z dat monokrystalu za použití difrakčního krystalického modulu Cerius2 za následujících podmínek: radiace 0,154178 nm, polarizační faktor 0,5 a žádný monochromátor. Jako velikost krystalu se bere 50 x 50 x 50 nm3 s Lorentzovým tvarem píku. Difrakční píky se simulují v rozmezí úhlu 2théta 2 až 55°. Krystalografické výpočty (výpočty intenzity) se provádějí za použití systému SHELXTL (G. M. Sheldríck, SHELXTL, User Manual, Nicolet Instruments Co., 1981). Konečný R-index je 4,60 %.
Hlavní píky (ve stupních Θ) simulovaného PXRD obrazce jsou uvedeny v tabulce I. Pod pojmem hlavní píky se rozumí píky s intenzitou vyšší než 1 %.
Tabulka 1
| Vzdálenost d (nm) | Intenzita (%) | Vzdálenost d (nm) | Intenzita (%) | Vzdálenost d (nm) | Intenzita (%) | Vzdálenost d (nm) | Intenzita (%) |
| 1,22486 | 1,24 | 0,42323 | 19,04 | 0,3061 | 9,18 | 0,24041 | 2,24 |
| 0,97301 | 100 | 0,41595 | 1,19 | 0,30483 | 2,22 | 0,23424 | 1,22 |
| 0,85596 | 36,31 | 0,40421 | 1,35 | 0,30428 | 1,94 | 0,2299 | 1,13 |
| 0,73923 | 15,02 | 0,39186 | 7,81 | 0,29929 | 1,59 | 0,2264 | 1,23 |
| 0,73856 | 8,35 | 0,38951 | 10,26 | 0,29804 | 2,1 | 0,22605 | 1,29 |
| 0,73284 | 1,69 | 0,38491 | 5,34 | 0,29403 | 3,46 | 0,22079 | 2,65 |
| 0,58222 | 14,49 | 0,38485 | 2,46 | 0,29073 | 1,74 | 0,21855 | 1,9 |
| 0,57617 I | 1,96 | 0,38427 | 43,14 | 0,28719 | 1,68 | 0,21679 | 1,92 |
| 0,57461 | 43,25 | 0,37357 | 3,1 | 0,28532 | 4,7 | 0,21468 | 1,35 |
| 0,51166 | 7,17 | 0,36961 | 3,99 | 0,28122 | 11,19 | 0,21119 | 4,52 |
| 0,51078 | 32,71 | 0,36805 | 4,51 | 0,28097 | 2,82 | 0,20769 | 1,15 |
| 0,48807 | 17,47 | 0,36042 | 5,28 | 0,27776 | 2,17 | 0,20471 | 1,12 |
| 0,48674 | 10,85 | 0,35988 | 6,09 | 0,27774 | 1,46 | 0,2028 | 1,63 |
| 0,4865 | 10,98 | 0,35819 | 6,8 | 0,27162 | 1,76 | 0,19935 | 1,03 |
| 0,48425 | 13,19 | 0,35721 | 8,55 | 0,27041 | 3,63 | 0,19883 | 2,96 |
| 0,48018 | 3,32 | 0,35355 | 2,47 | 0,26875 | 1,42 | 0,19181 | 1,27 |
| 0,47632 | 10,57 | 0,3407 | 1,2 | 0,26443 | 2,19 | 0,19058 | 1,03 |
| 0,47491 | 4,16 | 0,33461 | 4,91 | 0,26084 | 3,75 | 0,1884 | 1,23 |
| 0,4641 | 1,96 | 0,33318 | 7,54 | 0,26025 | 1,6 | 0,18797 | 2,49 |
| 0,4629 | 19,73 | 0,33154 | 4,36 | 0,25809 | 1,31 | 0,18749 | 2,81 |
| 0,43314 | 9,53 | 0,32827 | 1,7 | 0,25448 | 1,21 | 0,17939 | 1,57 |
| 0,43301 | 3,65 | 0,32774 | 1,22 | 0,25438 | 3,26 | 0,17617 | 1,24 |
| 0,43066 | 26,66 | 0,32434 | 19,95 | 0,24325 | 2,47 | 0,17379 | 1,82 |
| 0,42909 | 51,91 | 0,3224 | 2,11 | 0,24212 | 1,24 | 0,17194 | 1,03 |
| 0,42798 | 24,75 | 0,30663 | 1,38 | 0,24163 | 4,39 |
Předmětem vynálezu je tedy 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinová látka vykazující PXRD obrazec v podstatě jak je definován v tabulce 1 při měření výše uvedeným způsobem.
Jak bude odborníku v oboru krystalografie zřejmé, zatímco relativní intenzity různých píků uvedených v tabulce 1 se vlivem různých faktorů, jako jsou účinky orientace krystalů ve svazku rentgenových paprsků nebo čistota analyzované látky nebo stupeň krystaličnosti vzorku, mohou měnit, polohy píků zůstanou v podstatě stejné, jak jsou definovány v tabulce.
« · ···· • ·
Odborníkům v oboru krystalografie také bude zřejmé, že měření za použití jiných vlnových délek povedou k různým posunům podle Braggovy rovnice ηλ= 2d sin Θ.
Takové další PXRD obrazce 1-{6-ethoxy-5 -[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu generované za použití jiných vlnových délek jsou považovány za alternativní vyjádření PXRD obrazce krystalické látky podle vynálezu, a jako takové spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Stejná sloučenina, jak je definována XRD obrazcem popsaným v tabulce 1, připravená alternativním způsobem (podrobně popsanými v příkladech provedení) může mít teplotu tání v rozmezí od 155 do 165°C (měřeno za použití zařízení Perkin Elmer DSC/TGA7 při rychlosti zahřívání 20°C/min).
Zkoušky ukazují, že krystalická sloučenina definovaná v tomto textu má sklon vyskytovat se v jedné polymorfní formě, jak je podrobně popsána výše a ilustrována dále. Monomorfní sloučeniny jsou pro farmaceutické účely zvláště žádoucí.
Krystalickou sloučeninu podle vynálezu, dále označovanou jako sloučenina, je možno podávat samotnou, ale obvykle se podává ve směsi s vhodnými farmaceutickými expicipenty, ředidly nebo nosiči, které jsou zvoleny s ohledem na zvolený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Například je možno ji podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek (jako měkkých želatinových tobolek), ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, a jsou určeny pro okamžitou, odloženou, modifikovanou, řízenou, jako s trvalým ·· ·· uvolňováním, duální, nebo pulsní dodávku. Sloučeninu je také možno podávat intrakavernálními injekcemi. Sloučeninu rovněž lze podávat v rychle se dispergujících nebo rozpouštějících formách nebo ve formě vysokoenergetické disperze nebo potažených částic. Vhodné farmaceutické formulace sloučeniny mohou být podle potřeby potažené nebo nepotažené.
Takové tablety mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý, glycin a škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina a klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.
Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako plniv v želatinových tobolkách. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktosu, škrob, celulosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech může být sloučenina kombinována s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jejich kombinacemi.
Dávkovači formy s modifikovaným a pulsním uvolňováním mohou obsahovat takové excipienty, jaké jsou popsány u forem s okamžitým uvolňováním, spolu s přídavnými excipienty, které účinkují jako modifikátory rychlosti uvolňování, mohou být obaleny a/nebo začleněny do tělesa zařízení pro dodávku léčíva. Jako neomezující příklady modifikátorů rychlosti uvolňování je možno uvést hydroxypropylmethylcelulosu, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosu, acetát celulosy, polyethylenoxid, xanthanovou pryskyřici, karbomer, kopolymer amoniummethakrylátu, hydrogenovaný ricinový olej, karnaubský vosk, parafinový vosk, acetát ftalát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, kopolymer methakrylové kyseliny a jejich směsi. Formy s modifikovaným a pulsním uvolňováním mohou obsahovat jeden excipient modifikující rychlost uvolňování nebo kombinaci takových excipientů. Tyto excipienty mohou být přítomny v dávkovači formě, tj. matrici, a/nebo na dávkovači formě, tj. na povrchu nebo obalu.
Formulace s rychlým dispergováním nebo rozpouštěním mohou obsahovat následující složky: aspartam, acesulfam draselný, kyselinu citrónovou, sodnou sůl kroskarmelosy, krospovidon, kyselinu diaskorbovou, ethylakrylát, ethylcelulosu, želatinu, hydroxypropylmethylcelulosu, stearan hořečnatý, mannitol, methylmethakrylát, mátové aroma, polyethylenglykol, sublimovaný oxid křemičitý, oxid křemičitý, sodnou sůl škrobového glykolátu, stearylfumarát sodný, sorbitol a xylitol. Pojmy dispergování a rozpouštění, kterých se používá při popisu výše uvedených formulací, závisí na rozpustnosti použité léčivé látky, tzn. že když je látka nerozpustná, je možno připravit dávkovači formu s rychlým dispergováním, a když je rozpustná, lze připravit dávkovači formu s rychlým rozpouštěním.
Sloučeninu je také možno podávat parenterálně, jako například intrakavernosně, intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intraurethrálně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo za použití infusních technik. Sloučenina se nejlépe používá ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Denní dávka sloučeniny pro perorální a parenterální podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 10 do 500 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.
Tablety nebo tobolky budou tedy obsahovat 5 až 250 mg účinné sloučeniny pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u jednotlivých pacientů. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že se v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Odborníkům v tomto oboru také bude zřejmé, že při léčení některých stavů (jako MED nebo FSD) je sloučeninu možno podávat ve formě jediné dávky podávané podle potřeby (tj. jak je nutné nebo jak je žádoucí).
Příklad tabletové formulace
Tabletová formulace typicky může obsahovat asi 0,01 mg až 500 mg sloučeniny, přičemž hmotnost tabletové náplně může být v rozmezí od asi 50 do asi 1000 mg. lOmg tableta může mít například následující složení:
·· Φ···
Složka % hmotn.
Sloučenina ve formě volné kyseliny, volné báze nebo soli
Laktosa
Škrob
Sodná sůl kroskarmelosy
Stearan hořečnatý
10,000
64,125
21,375
3,000
1,500
Množství se obvykle upraví na základě aktivity léčiva.
Takové tablety je možno vyrábět standardními způsoby, například přímým lisováním nebo granulací za vlhka nebo za sucha. Jádra tablet je možno opatřit vhodnými obaly.
Sloučeninu je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. Při tom se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje nebo rozmlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkánu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134A®) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA®), oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňuj íciho předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a mohou přídavně obsahovat lubrikanty, například sorbitantrioleát. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.
• ♦ · · fl ·· ·· · • ♦ ·♦ ··
Aerosolové prostředky jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 1 až 50 mg sloučeniny. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 1 mg do 50 mg. Podávání se může provádět jednorázově nebo, obvykleji, několikrát v průběhu dne.
Sloučeninu lze také formulovat pro dodávku za použití atomizéru. Formulace pro atomizéry mohou jako solubilizátory, emulgátory nebo suspenzní činidla obsahovat vodu, ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykoly o nízké molekulární hmotnosti, chlorid sodný, fluorované uhlovodíky, ethery polyethylenglykolu, sorbitan trioleát a kyselinu olejovou.
Sloučeninu je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo ji lze aplikovat topicky ve formě gelů, hydrogelů, lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Také ji lze podávat dermálně a v úvahu taktéž přichází transdermální podávání, například za použití transdermálních náplastí. Lze ji také podávat okulárně, pulmonárně nebo rektálně.
Za účelem oftalmického podávání je sloučeninu možno formulovat do podoby mikronizovaných suspenzí v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo, přednostně, do podoby roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH, které popřípadě obsahují konzervační činidlo, jako benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou mít formu masti, jako vazelínové masti.
Za.účelem topické aplikace na kůži je sloučeninu možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v minerálním oleji, kapalné vazelíně, bílé vazelíně, propylenglykolu, sloučenině polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačním vosku a/nebo vodě. Alternativně je sloučeninu možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nichž je suspendována nebo rozpuštěna například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolu, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterových vosků, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylakoholu a vodě.
Sloučeninu je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. O cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčiv tvoří inklusní a neinklusni komplexy. Vytvoření komplexu léčivo-cyklodextrin může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biodostupnost a/nebo stabilitu molekuly léčiva. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávkovačích forem a při většině způsobů podávání. Jako alternativu k přímé tvorbě komplexů s léčivy je cyklodextrinu možno použít jako pomocného aditiva, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nej častěji používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
U lidí se obvykle dává přednost perorálnímu podávání sloučeniny, jelikož je nejúčelnější a například při MED umožňuje vyhnout se dobře známým nevýhodám, které jsou spojeny s intrakavernosním (i.c.) podáváním. Při typickém dávkovacím režimu při MED se typickému muži v případě potřeby podá 5 až 250 mg sloučeniny. V případech, kdy recipient trpí poruchou polykání nebo zhoršenou absorpcí léčiva po perorálním podání, je léčivo možno podávat parenterálně, sublinguálně nebo buká1ně.
Při použití ve veterinární medicíně se sloučenina podává ve formě vhodných formulací v souladu s normální veterinární praxí. Dávkovači režim a způsob podávání, které jsou nejvhodnější pro konkrétní zvíře, zvolí ošetřující lékař.
*···
Předmětem vynálezu je tedy farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje krystalickou sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Dále je předmětem vynálezu veterinární formulace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje krystalickou sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Krystalickou látku definovanou v tomto textu je možno připravovat způsoby popsanými v následujících preparativních postupech a příkladech provedení.
Příklady provedení vynálezu
Preparativni postup 1
Příprava výchozích látek pro příklad 1
N-[3-Karbamoyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid
OEt HgN
Me
OMe (a) 2-Hydroxy-5-sulf©nikotinová kyselina
2-Hydroxynikotinová kyselina (27 kg, 194,2 mol) se po částech během 1 hodiny při 50°C přidá ke 30% oleu (58,1 kg), přičemž vlivem exotermické reakce dojde ke zvýšení teploty na 82°C. Reakční směs se dále zahřeje na 140°C a při této teplotě udržuje 12 hodin. Poté se obsah reaktoru ochladí na 15°C a přefiltruje. Filtrační koláč se při teplotě místnosti resuspenduje v acetonu (33 kg). Vzniklá suspenze se přefiltruje a produkt se vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (35,3 kg, 83 %) ve formě bílé pevné látky. Rozklad při 273°C, δ (DMSO-dg): 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d). m/z (nalezeno: 220 [M+H]+, 100%, CgHgNOgS vypočteno: 220,17).
(b) Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoát
2-Hydroxy-5-sulfonikotinová kyselina (500 g, 2,28 mol) se za míchání a zahřívání na 80°C rozpustí v ethanolu (2,5 litru). Po 30 minutách se z roztoku oddestiluje 0,5 litru rozpouštědla a ke směsi se přidá čerstvý ethanol (0,5 litru). Vzniklá směs se znovu zahřeje na 80°C a po dalších 60 minutách se oddestiluje 1,0 litru rozpouštědla a ke směsi se přidá čerstvý ethanol (1,0 litru). Vzniklá směs se znovu zahřeje na 80°C a po dalších 60 minutách se z ní oddestiluje 1,0 litru rozpouštědla. Reakční směs se ochladí na 22°C a 16 hodin míchá. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje ethanolem (0,5 litru) a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (416 g, 74 %) ve formě bílé pevné látky. Rozklad při 237°C. δ (DMSO-dg): 1,25 (3H, t), 4,19 (2H, q), 7,66 (1H, d),
8,13 (1H, d). m/z (nalezeno: 248 [M+H]+, 100 %, CgHigNOgS vypočteno: 248).
g, 0,1 mol) se za
2,0 mol) a ·· ·· (c) Ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonylnikotinoát
Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonikotinoát (24,7 míchání suspenduje v thionylchloridu (238 g, dimethylformamidu (1,0 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní většina thionylchloridu. Zbytkový thionylchlorid se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Získá se surová titulní sloučenina (30,7 g, 108 %) ve formě žlutého oleje, δ (CDCI3):
1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (IH, d), 9,09 (IH, d). Tohoto produktu se použije přímo v následujícím stupni.
(d) Ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát
Surový ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonikotinoát (30,7 g, předpoklad 0,1 mol) se za míchání rozpustí v ethylacetátu (150 ml). Vzniklý roztok se ochladí ledem a opatrně se k němu během 30 minut přidá roztok N-ethylpiperazinu (11,4 g, 0,1 mol) a triethylaminu (22,5 g, 0,22 mol) v ethylacetátu (50 ml), přičemž se vnitřní teplota udržuje pod 10°C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá zahřát na 22°C a 1 hodinu míchá. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se surová titulní sloučenina (37,1 g, 103 %) ve formě surové žluté pryskyřice, δ (CDCI3): 1,10 (3H,
t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (IH, d), 8,80 (IH, d). m/z (nalezeno 362 [M+H]+, 100 %. C14H21CIN3O4S vypočteno: 362,85).
(e) Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát
Roztok ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoátu (36,1 g, 0,1 mol) v ethanolu (180 ml) se za míchání ochladí na 10°C a po částech se k němu přidá ethoxid • 9 ·· 99 sodný (10,2 g, 0,15 mmol). Během přídavku se teplota udržuje pod 20°C. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí, načež se z ní odfiltruje sraženina. K filtrátu se přidá voda (180 ml) a vodná směs se 1 hodinu zahřívá na 40°C. Ethanol (180 ml) se oddestiluje za okolního tlaku a výsledný vodný roztok se nechá zchladnout na teplotu okolí. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua při 50°C. Získá
| se sloučenina | uvedená v nadpisu | (12,6 g, | 34 %) | ve formě | světle | |
| hnědé pevné látky 0 teplotě | tání | 66 až 6 8 | °C. δ | (CDCI3): | 1,04 | |
| (3H, t), 1,39 | (3H, t), 1,45 | (3H, | t), 2,41 | (2H, | q) , 2,52 | (4H, |
| m) , 3,08 (4H, | m) , 4,38 (2H, | q), | 2,57 (2H, | q) z | 8,38 (1H, | d) , |
| 8,61 (1H, d). | m/z (nalezeno: | : 372 | [M+H]+, | 100 % | • c16h26n3o5s |
vypočteno: 372,46) (f) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinová kyselina
Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinoát (10,2 g, 0,0275 mol) se rozpustí v toluenu (50 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá roztok hydroxidu sodného (1,1 g, 0,0275 mol) ve vodě (20 ml). Tato dvoufázová směs se intenzivně míchá přes noc při teplotě místnosti. Vodná fáze se oddělí a její pH se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové nastaví na 5,6. Vysrážený produkt se 15 minut za chlazení ledem míchá s vodou, odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,1 g, 43 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 207°C. δ (CDC13): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H,
m), 3,25 (4H, m) , 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (nalezeno: 344 [M+H]+, 100 %. C3.4H22N3O5S vypočteno
344,38) .
• · ·· ·· ·· ·· (g) Ethyl-3 -ethyl-ΙΗ-pyrazol- 5 -karboxylát
K míchanému roztoku 2,2-dimethoxybutanu (10 g, 84,7 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se pod atmosférou dusíku při 0°C přidá pyridin (13,7 ml, 169,5 mmol). Reakční směs se udržuje při 0°C a během 1 hodiny se k ní za konstantního míchání přidá roztok trichloracetylchloridu (18,9 ml, 169,5 mmol) v dichlormethanu (35 ml). V průběhu reakce se ze žlutooranžového roztoku začne vylučovat bílá pevná látka. Reakční směs se během 20 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a zředí ethanolem (150 ml). Ethanolická směs se ochladí na 0°C a během 30 minut smísí s hydrátem hydrazinu (8,2 ml, 169,5 mmol) ve formě roztoku v ethanolu (35 ml). Reakční směs se zahřeje na 50°C a za atmosférického tlaku se z ní oddestiluje rozpouštědlo. Teplota se zvyšuje, dokud se v hlavě destilační kolony nedosáhne 78°C. Zpětný tok se udržuje další 2 hodiny, poté se směs ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou (250 ml). Z vodné směsi se za sníženého tlaku odpaří ethanol.
Zbytek se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojené i organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (12,05 g, 85 %).
ΣΗ NMR (CDC13, 300MHz): δ 1,20 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,67 (2H, q) , 4,29 (2H, q), 6,55 (1H, s), 12,56 (1H, s)
LRMS m/z = 167,1 [M-H]+, C8H12N2O2 vypočteno: 168,2 (h) Ethyl-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylové kyselina
·· ··
Vodný roztok hydroxidu sodného (10M, 100 ml, 1,0 mol) se přikape k míchané suspenzi titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 (g) (66,0 g, 0,39 mol) v methanolu. Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Chladná reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 200 ml a zředí vodou (200 ml). Vodná směs se promyje toluenem (3 x 100 ml). Výsledná vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Shromáždí se bílá sraženina, která se vysuší odsátím. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (34,1 g) . δ (DMSO-dg) : 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q) , 6,42 (IH, s) (i) 4-Nitro-3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Dýmavá kyselina sírová (17,8 ml) se přikape k míchané ledem chlazené dýmavé kyselině dusičné (16,0 ml). Výsledný roztok se zahřeje na 50°C a po částech během 30 minut, kdy se teploda udržuje pod 60°C, se k němu přidá 3-n-propyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32,
1568, 16,4 g, 0,106 mol). Reakční roztok se 18 hodin zahřívá na 60°C, nechá zchladnout a nalije na led. Bílá sraženina se shromáždí, promyje vodou a vysuší odsátím. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15,4 g) o teplotě tání 170 až 172°C.
Analýza pro C7H9N3O4: vypočteno: C 42,21, H 4,55, N 21,10, nalezeno: C 42,35, H 4,56, N 21,07 %. δ (DMSO-d6): 0,90 (3H,
t), 1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (IH, s) (j) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
O.
HO
O2N • ••0
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 1 (h) se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 2(i) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (64 %) . δ (DMSO-dg): 1,18 (3H, t) , 2,84 (2H, m), 13,72 (IH, s) (k) 4-Nitro-3-n-propyl-ΙΗ-pyrazol-5-karboxamid
Roztok titulní sloučeniny z příkladu l(i) (15,4 g, 0,077 mol) v thionylchloridu (75 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Chladná reakční směs se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se azeotropicky odpaří s tetrahydrofuranem (2 x 50 ml) a poté suspenduje v tetrahydrofuranu (50 ml). Na vzniklou suspenzi se za míchání a chlazení ledem 1 hodinu působí amoniakem. Ke vzniklé směsi se přidá voda (50 ml) a vodná směs se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s vodou a vysuší odsátím. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (14,3 g) o teplotě tání 197 až 199°C. Analýza pro C7H]_oN4°3: vypočteno: C 42,42, H 5,09, N 28,27, nalezeno: C 42,35, H 5,07, N 28,38 %. δ (DMSO-dg): 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 7,68 (IH, s), 8,00 (IH, s) (l) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu l(i) se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 1(k) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (90 %). δ (DMSO-dg): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (IH, s), 7,60 (IH, s), 7,90 (IH, s).,LRMS: m/z 185 (M+l)+ • · fl · • flfl (m) (i) 5-Ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid
Směs 3-ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamidu (2,5 kg,
13,6 mol), uhličitanu sodného (1,8 kg, 17,0 mol) a 2-bromethylmethyletheru (1,98 kg, 14,2 mol) v tetrahydrofuranu (22,5 litru) a vodě (2,5 litru) se 20 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní dichlormethan (67,5 litru) a voda (22,5 litru). Organická a vodná vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (22,5 litru). Spojené organické roztoky se destilují za atmosférického tlaku za doplňování ethylacetátem (33 litrů) na konečný objem 17 litrů. Ochlazená směs se 2 hodiny nechá granulovat při teplotě místnosti, přefiltruje a promyje ethylacetátem (2,5 litru). Získá se 5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3 -karboxamid ve formě bílé krystalické pevné látky (2,10 g, 57 %) o teplotě tání 140°C. Analýza pro C 44,46, H 5,79, N 23,01 C9H14N4O4: vypočteno: 44,63, H 5,79, N 23,14 % δ (CDC13): 1,18 (3H, t), 2,98 (2H, q) , 3,22 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,28 (2H, q) , 6,03 (ÍH, s), 7,36 (ÍH, s)
LRMS: m/z 243 (M+1) + (m) (ii) 5-Ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid
Směs 3-ethyl-4-nitro-IH-pyrazol-5-karboxamidu (25 g, 0,136 mol), uhličitanu sodného (18 g, 0,17 mol) a jodidu sodného
| • 0*00 | • | ||
| • 0 | • · | • | 00 |
| • 0 | • | • · | ♦ 0 |
| • * 0 | • | Λ · 0 | |
| • · · | • | • 0 0 | |
| ·♦ * « | • · · | 0 0 00 | • 0 00 |
·· 00 (20,4 g, 0,136 mol) se při teplotě místnosti suspenduje v ethylmethylketonu (125 ml). Ke vzniklé suspenzí se přidá 2-bromethylmethylether (12,8 ml, 0,142 mol). Reakční směs se 70 hodin míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní voda (250 ml). Vodná suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě udržuje po dobu 30 minut, načež se ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se nechá granulovat 3 hodiny při teplotě místnosti, odfiltruje a vysuší za vakua. Získá 5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamid ve formě žluté krystalické pevné látky (24,3 g, 74 %). Údaje o této sloučenině jsou uvedeny v preparátivním postupu 1(m)(i).
(n) 4-Amino-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid
Směs 5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboxamidu (20 g, 82,6 mmol) a 5% palladia na uhlíku (1 g) v methanolu (200 ml) se v uzavřené nádobě při 25 °C podrobí tlaku
343,5 kPa a 15 hodin míchá. Poté se reakční směs přefiltruje přes arbocel a filtrační koláč se promyje methanolem. Methanolický roztok se podrobí destilaci za atmosférického tlaku a jeho objem se doplní ethylacetátem na 100 ml. Ochlazená směs se nechá granulovat 2 hodiny při teplotě okolí, přefiltruje a filtrát se promyje ethylacetátem (20 ml). Získá se 4-ámino-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid ve formě bílé krystalické pevné látky (15 g, 88 %) o teplotě tání 131°C. Analýza pro C9H15N4O2: vypočteno: C 50,94, H 7,55, N 26,42, nalezeno: C 50,75, H 7,62, N 26,38 %
| • ··«· - | ||
| * · • · • · · • · · | 9 9 9 * Λ | 9 9 |
| ·· ·♦ | 999 | 99 |
9 ·· ·· (CDC13): 1,20 (3Η, t), 2,63 (2H, q), 3,32 (3H, s), 3,74 (2H,
t) , 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, t), 5,27 (ÍH, s), 6,59 (ÍH, s) LRMS: m/z 213 (M+l)+ (o)
N-[3-Karbamoyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid
NEt způsob (a)
2-Ethoxy-5 -(4 -ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nikotinová kyselina (2,31 kg, 6,73 mol) se suspenduje v ethylacetátu (16,2 litru). Ke vzniklé suspenzi se při teplotě místnosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol (1,09 kg, 6,73 mol). Reakční směs se 40 minut zahřívá na 45°C, poté 40 minut míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní 4amino-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (1,5 kg, 7,06 mol). Výsledná směs se dalších 15 hodin míchá při teplotě zpětného toku, ochladí a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje směsí tvořenou 90 % vody a 10 % ethylacetátu (2 ml/g). Získá se N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsufonyl)nikotinamid ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky (3,16 kg, 88 %) o teplotě tání 156°C. Analýza pro C23H35N7O5S: vypočteno: C 51,40, H 6,53, N 18,25, nalezeno: C 51,33, H 6,56, N 18,36 % (CDC13): 1,04 (3Η, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H,
| • ···· | |||
| • · • · | ·· | * ·· | ·· • · |
| * · · | • | • · | |
| • · · | • | • · · | |
| ·· ·· | ··· | • ··· | • · ·· |
·· ··
| (4H, m), 2,96 | (2H, | q) , 3,12 | (4H, | m) , 3,36 | (3H, | S) , |
| t), 4,27 (2H, | t) , | 4,80 (2H, | q), | 5,35 (IH, | s) , | 6,68 |
| 8,66 (IH, d), | 8,86 | (IH, d) , | 10,51 | (IH, s) |
LRMS: m/z = 539 (M+l)+ způsob (b)
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinová kyselina (57,5 g, 0,08 mol) se suspenduje v ethylacetátu (0,193 litru) a ke vzniklé suspenzi se při teplotě místnosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol (13,3 kg, 0,082 mol). Reakční směs se 15 minut zahřívá na 45°C, poté 60 minut míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní 4-amino-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (16,5 g, 0,078 mol) . Reakční směs se dalších 17 za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí a přidá se k němu voda (0,07 litru) a ethylacetát (0,17 litru). Vzniklá suspenze se zahřeje na 40°C. Organická vrstva se oddělí a zkoncentruje odpařením 0,23 litru rozpouštědla. Získaná suspenze se ochladí a nechá granulovat při 0 až 10°C, přefiltruje a filtrační koláč se promyje směsí 90 % vody a 10 % ethylacetátu (2 ml/g). Získá se N-[3-karbamoyl-5-ethyl-1- -(2methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky (38,7 g, 89 %) o teplotě tání 159 až 161°C. δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,42 (2H,
| q), 2,54 | (4H, | m) , 2,96 | (2H, | q) , 3,12 | (4H, | m) , 3,36 (3H, | s) , |
| 3,81 (2H, | t) , | 4,27 (2H, | t) , | 4,78 (2H, | q) / | 5,35 (IH, s), | 6,68 |
| (IH, S), | 8,66 | (IH, d), | 8,86 | (IH, d), | 10,51 | (IH, S) |
Příprava výchozích látek pro příklad 2
LRMS: m/z = 538 (M+1)+ • « • · · (a) Pyridin-2-amino-5-sulfonová kyselina
o=s=o
OH
2-Aminopyridin (80 g, 0,85 mmol) se po částech během 30 minut přidá k oleu (320 g). Výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá na 140°C a poté ochladí. Reakční směs se nalije na led (200 g) a 2 hodiny míchá v lázni ze soli a ledu. Vzniklá suspenze se přefiltruje a pevná látka se promyje ledovou vodou (200 ml) a chladným IMS (200 ml) a vysuší odsátím. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (111,3 g) .
LRMS: m/z 175 (M+l)+
b) Pyridin-2-amino-3-brom-5-sulfonová kyselina
NH.
Br
O=S=O
OH
Brom (99 g, 0,62 mol) se během hodiny přikape k horkém roztoku titulní sloučeniny ze stupně a) (108 g, 0,62 mol) ve vodě (600 ml) tak, aby se trvale udržel zpětným tok. Po dokončení přídavku se reakční směs ochladí a vzniklá směs se přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou a vysuší odsátím. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (53,4 g).
δ (DMSO-dg, 300 MHz): 8,08 (IH, s), 8,14 (IH, s)
LRMS: m/z 253 (M)+
c) Pyridin-3-brom-2-chlor-5-sulfonylchlorid • · ·
Cl
Br
0=S=0
Cl
Roztok dusitanu sodného (7,6 g, 110,0 mmol) ve vodě (30 ml) se přikape k ledem chlazenému roztoku titulní sloučeniny ze stupně b) (25,3 g, 100,0 mmol) ve vodné kyselině chlorovodíkové (115 ml, 20%) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 6°C. Reakční směs se 30 minut míchá při 0°C, další hodinu při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suší 72 hodin za vakua při teplotě 70°C. Směs této pevné látky, chloridu fosforečného (30,0 g, 144,0 mmol) a oxychloridu fosforečného (1 ml, 10,8 mmol) se 3 hodiny zahřívá na 125°C, poté ochladí a nalije na led (100 g). Vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Produkt se rozpustí v dichlormethanu, dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (26,58 g) . δ (CDC13, 300 MHz): 8,46 (IH, s), 8,92 (IH, s)
d) 3-Brom-2-chlor-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin
Cl •Br
Roztok 1-ethylpiperazinu (11,3 ml, 89,0 mmol) a triethylaminu (12,5 ml, 89,0 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se přikape k ledem chlazenému roztoku produktu ze stupně c) (23,0 g,
79,0 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se hodinu ··· · · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ·· míchá pří 0°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol (99 : 1 až 97 : 3) . Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (14,5 g).
δ (CDC13, 300 MHz): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m),
3,12 (4H, m), 8,24 (IH, s), 8,67 (IH, s)
e) 3-Brom-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin p
Br
O=S=O
Směs produktu ze stupně d) (6,60 g, 17,9 mmol) a ethoxidu sodného (6,09 g, 89,55 mmol) v ethanolu (100 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky se > vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (6,41 g).
Analýza pro Cjg^oBr^C^S: vypočteno: C 41,35, H 5,28, N 10,99, nalezeno: C 41,27, H 5,33, N 11,11 % δ (CDC13, 300 MHz): 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (IH, s), 8,46 (IH, s)
LRMS: m/z 378, 380 (M+1)+
• ·
f) Ethylester pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-3-karboxylové kyseliny
Směs produktu ze stupně e) (6,40 g, 16,92 mmol), triethylaminu (12 ml, 86,1 mmol) a bis(trifenylfosfin)palladia(0) v ethanolu (60 ml) se 18 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého za tlaku 1374 kPa zahřívá na 100°C, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :
: methanol (100 : 0 až 97 : 3). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžového oleje (6,2 g).
| δ (cdci3, | 300 | MHz) : | 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), | 1,45 (3H, t), | |
| 2,40 (2H, | q) z | 2,54 | (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 | (2H, q), 4,55 | |
| Λ | (2H, q), | 8,37 | (IH, | s), 8,62 (IH, s) | |
| LRMS: m/z | 372 | (M+1) | + |
g) Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-3-karboxylová kyselina
no · · · · ····
Z. O · · · · · · * • ·· ·· ··· ··· ··
Směs produktu ze stupně f) (4,96 g, 13,35 mmol) a vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml, 2M, 50,0 mmol) v ethanolu (25 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté za sníženého tlaku zkoncentruje na poloviční objem, promyje etherem a 4M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5. Vodný roztok se extrahuje diehlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky (4,02 g) .
δ (DMSO-dg, 300 MHz): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q) , 3,17 3,35 (8H, m), 4,52 (2H, q), 8,30 (IH, s), 8,70 (IH, s)
h) 4- [2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-ylkarboxamido]-IH-3-ethylpyrazol-5-karboxamid
Roztok 4-amino-3-ethyl-lH-pyrazolkarboxamidu (WO 9849166, preparativní postup 8) (9,2 g, 59,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (60 ml) se přidá k roztoku produktu ze stupně g) (21,7 g, 62,9 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotríazolu (10,1 g, 66,0 mmol) a triethylaminu (13,15 ml, 94,3 mmol) v dichlormethanu (240 ml). Ke vzniklé směsi se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (13,26 g, 69,2 mmol). Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní dichlormethan. Výsledný roztok se nalije do ethylacetátu (400 ml) a ethylacetátová směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (400 ml). Vzniklá krystalická sraženina se odfiltruje, promyje • · · · · · · • · · · · • ♦ · · • · · · · • · · · · • «·· · · «* ethylacetátem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (22 g).
| δ (CDCI3+I kapka DMSO-dg): 0,96 (3H, t), 1,18 | (3H, | t), 1,50 |
| (3H, t), 2,25 2,56 (6H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 | (4H, | m) , 4,70 |
| (2H, q), 5,60 (IH, brs), 6,78 (IH, brs), 8,56 | (IH, | d) , 8,76 |
| (IH, d), 10,59 (IH, s), 12,10-12,30 (IH, s) | ||
| LRMS: m/z 480 (M+l)+ |
(i) N-[3-Karbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4 -yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinová kyselina (2,31 kg, 6,73 mol) se suspenduje v ethylacetátu (16,2 litru). Ke vzniklé suspenzi se při teplotě místnosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol (1,09 kg, 6,73 mol). Reakční směs se 40 minut zahřívá na 45°C, poté 40 minut míchá při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní 4-amino-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (1,5 kg, 7,06 mol). Výsledná směs se dalších 15 hodin míchá při teplotě zpětného toku, ochladí a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje směsí tvořenou 90 % vody a 10 % ethylacetátu (2 ml/g). Získá se N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsufonyl)nikotinamid ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky (3,16 kg, 88 %) o teplotě tání 156°C. Analýza pro C23H35N7O5S:
vypočteno: C 51,40, H 6,53, N 18,26, nalezeno: C 51,33, H
6,56, N 18,36 % δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H,
q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, q), 5,35 (IH, s), 6,68 (IH, s) , 8,66 (IH, d), 8,86 (IH, d), 10,51 (IH, s)
LRMS: m/z = 539 (M+l)+
Preparativní postup 3
Ethylacetátový solvát 1-(6-ethoxy-5-[3-ethyl]-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3 -pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazinu
O
Za účelem přípravy sloučeniny uvedené v nadpisu se směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 1, N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamidu (1,18 kg, 2,2 mol), terc-butoxidu draselného (500 g, 4,4 mol) a ethylacetátu (193 g) v ethanolu (11,8 litru) 20 hodin zahřívá na 120°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku, oddestiluje se asi 10 litrů rozpouštědla. Ke zbytku se přidá voda (2,9 litru) a k vodné směsi se za míchání při teplotě místnosti přidává vodná kyselina chlorovodíková, dokud její pH nedosáhne 7,5, načež se
k ní přidá ethylacetát (7,5 litru). Výsledná dvoufázová směs se zahřeje na 55°C. Organická, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem (3,0 litru). Spojené organické fáze se destilací za sníženého tlaku zkoncentrují na konečný objem 4 litrů. Vysrážená pevná látka se nechá granulovat 1 hodinu při 5°C, odfiltruje, promyje ethylacetátem (1,2 litru) ’ a vysuší za vakua. Získá se 1-(6-ethoxy-5-[3-ethyl]-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5 r
-yl]-3-pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazin ve formě světle žluté krystalické pevné látky (877 g, 78 %) o teplotě tání 157°C.
Analýza pro C23H33N7O5S.0,2 C2H5CO2CH3: vypočteno: C 53,21, H 6,49, N 18,25, nalezeno: C 52,65, H 6,46, N 17,76 % δ (CDCI3): 1,07 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,44 (2H,
q) , 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,32 (3H, s),
3,92 (2H, q), 4,48 (2H, q), 4,77 (2H, q), 8,65 (IH, d), 9,06 (IH, d). Spektrum také vykazuje signály, které odpovídají sloučenině solvatované ethylacetátem.
LRMS: m/z 520 (M+l)+
způsob (b)
Za účelem sloučeniny uvedené v nadpisu preparativního postupu 3 se směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 1, N-[3-karbamoyl-5-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nikotinamidu (34,6 g, 0,064 mol), terc-butoxidu draselného (14,8 g, 0,132 mol) a ethylacetátu (8,5 g, 0,096 mol) v ethanolu (0,26 litru) 17 hodin zahřívá na 105 až 107°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku (oddestiluje se se celkem asi 0,16 litru rozpouštědla) . K olej ovitému zbytku se přidá voda (0,28 litru) a vodná směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž se k ní přidává vodná kyselina chlorovodíková, dokud se nedosáhne pH 7,5. Vysrážená pevná látka se nechá granulovat 1 hodinu při -10 až 0°C, odfiltruje, promyje ethanolem (0,4 litru) a vysuší · · · · ··♦· □ X · · · · · · · ··· *» ··· ··· ·· za vakua. Získá se 1-(6-ethoxy-5-[3-ethyl]-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl ) -4 -ethylpiperazin ve formě světle žluté krystalické pevné látky (23,3 g, 69,7 %) o teplotě tání 168 až 170°C. δ (CDC13) : 1,07 (3H, t) , 1,42 (3H, t) , 1,61 (3H, t) , 2,44 (2H, q), 2,57 (4H, m) , 3,08 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,32 (3H, s),
3,92 (2H, q), 4,48 (2H, q), 4,77 (2H, q), 8,64 (1H, d), 9,05 (1H, d) .
LRMS: m/z = 520 (M+l)+
Příklad 1
1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin
Předloží se 10 g (0,019 mol) sloučeniny z preparativního postupu 3(a), ethylacetátového solvátů 1-(6-ethoxy-5-[3-ethyl]-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazinu a poté 12 ml/g (tedy 120 ml) 16% vody v ethylalkoholu. Výsledná suspenze se zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se zkoncentruje za atmosférického tlaku oddestilováním 6 ml/g
99 99 · 9 ··
9 99 99 99
9 · · 9 9 9
OO · 9999999
JJ 999 9 9 999
999 99 999 999 99 99 (tedy 60 ml), poté ochladí na teplotu místnosti. Při 40°C dojde ke krystalizaci. Získaná suspenze se ochladí na 5 až 10°C a 30 minut nechá granulovat. Sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem (2 ml/g, tedy 20 ml). Vlhká pevná látka se suší přes noc za vakua při 55 až 60°C. Získá se bílá krystalická pevná látka (7,6 g, 76 %) o teplotě tání 162 až 165°C.
δ (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H,
q) , 2,57 (4H, t) , 3,09 (2H, t) , 3,15 (4H, t), 3,30 (3H, s) ,
3,93 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,90 (2H, q), 8,65 (1H, d), 9,05 (1H, d), 10,65 (1H, s)
Příklad 2
1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin
Předloží se 10 g (0,019 mol) sloučeniny z preparativního postupu 3(b), ethylacetátového solvátu 1-(6-ethoxy-5-[3-ethyl]-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazinu φφ Φ·Φ·
Π/l φ · Φ · · Φ · · □ Η- · Φ · Φ Φ · « • ΦΦ ΦΦ ·Φ· ··· ·· a poté 12 ml/g (tedy 120 ml) 16% vody v ethylalkoholu. Výsledná suspenze se zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se zkoncentruje za atmosférického tlaku oddestilováním 9,5 ml/g (tedy 60 ml), poté ochladí na teplotu místnosti. Při 40°C dojde ke krystalizaci. Získaná suspenze se ochladí na 5 až 10°C a 30 minut nechá granulovat. Sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem (2 ml/g, tedy 20 ml). Vlhká pevná látka se suší přes noc za vakua při 55 až 60°C. Získá se bílá krystalická pevná látka (9,4 g, 94 %) o teplotě tání 158 až 160°C.
δ (CDC13): 1,05 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H,
q) , 2,57 (4H, t), 3,09 (2H, t), 3,15 (4H, t), 3,30 (3H, s),
3,93 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,90 (2H, q), 8,65 (ÍH, d), 9,05 (ÍH, d), 10,65 (ÍH, s)
Při způsobech popsaných v příkladech provedení je možno používat vody a farmaceuticky vhodných alkoholů, jako methanolu, ethanolu, propanolu, přednostně ethanolu nebo isopropylalkoholu a jejich směsí. Těchto způsobů je také možno použít pro překrystalování titulní sloučeniny.
Odborníkům bude zřejmé, že solváty je možno připravovat řadou různých standardních způsobů, které jsou známé.
Další solváty 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu je možno připravovat buď z ethylacetátového solvátu (sloučeniny z preparátivního postupu 3) nebo ze sloučenin z příkladů 1 nebo 2. Takové další solváty lze například připravovat tak, že se (a) výchozí sloučenina po prodloužené období (jako například po dobu asi 2 týdnů) míchá se zkoušeným rozpouštědlem (například acetonitrilem), pevná látka se odfiltruje a poté se • ·· ·
provede PXRD analýza (jak je definována výše) této vlhké, tj. nevysušené, pevné látky (solvatované); nebo (b) výchozí sloučenina rozpustí ve zkoušeném rozpouštědle (například acetonitrilu) a z tohoto roztoku se jakýmkoliv vhodným způsobem, například ochlazením nebo za použití odpařovacích postupů, nechá vykrystalovat požadovaný solvát, a tato vlhká, tj. nevysušená, pevná látka (solvatovaná) se následně podrobí PXRD analýze.
Krystalické sloučeniny definované výše je možno připravovat ze svých solvátů desolvatací za použití standardních o sobě známých způsobů, jako je působení tepla (přednostně při asi 100 až 150°C) nebo působení podtlaku (při teplotě okolí a vyšší) nebo tak, že se rozpustí v nesolvatujícím rozpouštědle (viz například příklady 1 a 2). Odborník v tomto oboru bude při výrobě krystalické sloučeniny definované výše schopen použít alternativních vysušovacích postupů.
Jako další solváty 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3 pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu, které je možno připravovat, lze uvést solváty s n-butanolem, methylethylketonem (MEK), acetonitrilem, tetrahydrofuranem nebo toluenem. Přítomnost solvatované látky lze určit pomocí PXRD.
Například acetonitrilový solvát 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu se připraví tak, že se sloučenina nejprve rozpustí v horkém acetonitrilu. Vzniklý roztok se pomalu ochladí a výsledná suspenze se nechá granulovat přes noc při teplotě okolí. Roztok se odfiltruje za použití podtlaku a oddělená pevná látka (solvát) se nechá vysušit za teploty a tlaku okolí. Přítomnost solvátu ·· ΦΦΦ· φ φ · φ φ φφ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ
Q/ζ Φ φφφ ΦΦΦΦ Φ ύυ ΦΦΦ φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ· se detekuje pomocí PXRD. Alternativním způsobem detekce solvátu je sledování hmotnostního úbytku pomocí TGA. Acetonitrilový solvát je přítomen ve formě hemisolvátu, ačkoliv v úvahu připadají i jiné solváty.
Ukázalo se, že z těchto solvatovaných látek v případě sušení při asi 150°C vzniká volná báze 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu, jak dokládají výsledky diferenciální skanové kalorimetrie (DSC).
DSC byla prováděna za použití zařízení Perkin Elmer DSC7/TGA7 při rychlosti zahřívání 20°C/min.
Na obr. 1 je znázorněn graf DSC krystalické látky s PXRD obrazcem uvedeným v tabulce 1 (sloučeniny z příkladu 1); graf DSC ethylacetátového solvátu (sloučeniny z preparativního postupu 3); DSC graf acetonitrilového solvátu (solvátu sloučeniny z příkladu 1, který se připraví výše popsaným způsobem).
Z tohoto obrázku vyplývá, že jak ethylacetátový, tak i methylethylketonový (MEK) solvát se nejprve desolvatují a uvolní krystalickou látku definovanou výše, která poté taje při teplotě asi 160 až 165°C.
2o-0 'i -íW
Claims (1)
- PATENTOVÝ NÁROK1. Polymorf 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazinu, který vykazuje simulovaný práškový rentgenový difrakční obrazec s hlavními píky v podstatě jak jsou definovány dále
Vzdálenost d (nm) Intenzita (%) Vzdálenost d (nm) Intenzita (%) Vzdálenost d (nm) Intenzita (%) Vzdálenost d (nm) Intenzita (%) 1,22486 1,24 0,42323 19,04 0,3061 9,18 0,24041 2,24 0,97301 100 0,41595 1,19 0,30483 2,22 0,23424 1,22 0,85596 36,31 0,40421 1,35 0,30428 1,94 0,2299 1,13 0,73923 15,02 0,39186 7,81 0,29929 1,59 0,2264 1,23 0,73856 8,35 0,38951 10,26 0,29804 2,1 0,22605 1,29 0,73284 1,69 0,38491 5,34 0,29403 3,46 0,22079 2,65 0,58222 14,49 0,38485 2,46 0,29073 1,74 0,21855 1,9 0,57617 1,96 0,38427 43,14 0,28719 1,68 0,21679 1,92 0,57461 43,25 0,37357 3,1 0,28532 4,7 0,21468 1,35 0,51166 7,17 0,36961 3,99 0,28122 11,19 0,21119 4,52 0,51078 32,71 0,36805 4,51 0,28097 2,82 0,20769 1,15 0,48807 17,47 0,36042 5,28 0,27776 2,17 0,20471 1,12 0,48674 10,85 0,35988 6,09 0,27774 1,46 0,2028 1,63 0,4865 10,98 0,35819 6,8 0,27162 1,76 0,19935 1,03 0,48425 13,19 0,35721 8,55 0,27041 3,63 0,19883 2,96 0,48018 3,32 0,35355 2,47 0,26875 1,42 0,19181 1,27 0,47632 10,57 0,3407 1,2 0,26443 2,19 0,19058 1,03 0,47491 4,16 0,33461 4,91 0,26084 3,75 0,1884 1,23 0,4641 1,96 0,33318 7,54 0,26025 1,6 0,18797 2,49 • · 49 44 ·· · 9 4 • 9 4 94 4 9 44 4 9 44994 49 940,4629 19,73 0,33154 4,36 0,25809 1,31 0,18749 2,81 0,43314 9,53 0,32827 1,7 0,25448 1,21 0,17939 1,57 0,43301 3,65 0,32774 1,22 0,25438 3,26 0,17617 1,24 0,43066 26,66 0,32434 19,95 0,24325 2,47 0,17379 1,82 0,42909 51,91 0,3224 2,11 0,24212 1,24 0,17194 1,03 0,42798 24,75 0,30663 1,38 0,24163 4,39 přičemž tento PXRD obrazec je vytvořen za použití rentgenového záření mědi K-alfal o vlnové délce 0,154178 nm.^303-12(0·· ····
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0018656A GB0018656D0 (en) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Pharmaceutically active compounds |
| GB0106464A GB0106464D0 (en) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Crystalline therapeutic agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003126A3 true CZ2003126A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=26244756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003126A CZ2003126A3 (cs) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | Krystalické terapeutické činidlo |
Country Status (45)
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004072079A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| DK1620437T3 (da) | 2003-04-29 | 2009-08-24 | Pfizer Ltd | 5,7-diaminopyrazolo-4,3-d-pyrimidiner, der er anvendelige til behandling af hypertension |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| CA2562251C (en) | 2004-04-07 | 2009-04-28 | Pfizer Inc. | Pyrazolo'4,3-d pyrimidines |
| PT1881985E (pt) * | 2005-05-12 | 2011-02-01 | Pfizer | Formas cristalinas anidras de n-[1-(2-etoxietil)-5-(n- -etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1h- -pirazolo[4,3-d]pirimidino-3-carbonil]metanossulfonamida |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1073658E (pt) * | 1998-04-20 | 2003-12-31 | Pfizer | Inibidores de ogmp pdes de pirazolopirimidinona para o tratamento da disfuncao sexual |
| TWI265925B (en) * | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
-
2001
- 2001-07-18 AU AU2001272690A patent/AU2001272690B2/en not_active Ceased
- 2001-07-18 EA EA200300079A patent/EA004681B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 NZ NZ523226A patent/NZ523226A/en unknown
- 2001-07-18 KR KR20037001202A patent/KR100457937B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 HR HR20030061A patent/HRP20030061A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 IL IL15322601A patent/IL153226A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 PT PT01951842T patent/PT1305314E/pt unknown
- 2001-07-18 AU AU7269001A patent/AU7269001A/xx active Pending
- 2001-07-18 SK SK57-2003A patent/SK572003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 DE DE60108398T patent/DE60108398T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 PL PL01365133A patent/PL365133A1/xx unknown
- 2001-07-18 JP JP2002515900A patent/JP2004505087A/ja active Pending
- 2001-07-18 OA OA1200300008A patent/OA12337A/fr unknown
- 2001-07-18 AT AT01951842T patent/ATE286901T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 MX MXPA03000856 patent/MX233602B/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 EP EP01951842A patent/EP1305314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 WO PCT/IB2001/001280 patent/WO2002010171A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-18 HU HU0302982A patent/HUP0302982A3/hu unknown
- 2001-07-18 EE EEP200300045A patent/EE200300045A/xx unknown
- 2001-07-18 GE GE5062A patent/GEP20053494B/en unknown
- 2001-07-18 ES ES01951842T patent/ES2231521T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 BR BR0112734-9A patent/BR0112734A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 YU YU4703A patent/YU4703A/sh unknown
- 2001-07-18 UA UA2003010715A patent/UA72631C2/uk unknown
- 2001-07-18 CA CA002417264A patent/CA2417264C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 CN CNB018133924A patent/CN1207297C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 DZ DZ013364A patent/DZ3364A1/xx active
- 2001-07-18 CZ CZ2003126A patent/CZ2003126A3/cs unknown
- 2001-07-24 PE PE2001000746A patent/PE20020277A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-25 MY MYPI20013530A patent/MY117831A/en unknown
- 2001-07-26 PH PH12001001922A patent/PH12001001922B1/en unknown
- 2001-07-26 AP APAP/P/2001/002234A patent/AP1400A/en active
- 2001-07-26 AR ARP010103576A patent/AR032628A1/es unknown
- 2001-07-26 UY UY26854A patent/UY26854A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 DO DO2001000217A patent/DOP2001000217A/es unknown
- 2001-07-27 TN TNTNSN01112A patent/TNSN01112A1/fr unknown
- 2001-07-27 SV SV2001000570A patent/SV2001000570A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 TW TW090118441A patent/TWI285643B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 PA PA20018523501A patent/PA8523501A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-12 BG BG107266A patent/BG107266A/bg unknown
- 2002-11-18 IS IS6626A patent/IS6626A/is unknown
- 2002-11-20 IN IN1649MU2002 patent/IN2002MU01649A/en unknown
-
2003
- 2003-01-20 MA MA27003A patent/MA26931A1/fr unknown
- 2003-01-27 NO NO20030416A patent/NO324220B1/no unknown
- 2003-01-28 EC EC2003004454A patent/ECSP034454A/es unknown
- 2003-02-24 ZA ZA200301457A patent/ZA200301457B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60016615T2 (de) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinderivate | |
| AU2022215189C1 (en) | New forms of pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, its formulation and its process of making | |
| DE60202134T2 (de) | Zyklische guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitoren | |
| JP2003511452A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての５−（２−置換−５−ヘテロシクリルスルホニルピリド−３−イル）−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| CZ2003126A3 (cs) | Krystalické terapeutické činidlo | |
| US6420557B1 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| US6350751B1 (en) | Therapeutic agents | |
| AU2001272690A1 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| EP1220855B1 (en) | Anhydrous salt | |
| US20040235857A1 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| HK1055954B (en) | Crystalline therapeutic agent | |
| HK1069577B (en) | Pyrazolo [4,3-d] pyrimidine derivatives |