TWI285643B - A polymorph of 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazine and a process for preparing the same - Google Patents

Description

1285643 五、發明説明（1) 本發明是有關於一種1-{6-乙氧基乙基_6,7-二氫 -2-(2-甲氧乙基酮基比唑[4,34]嘧啶-5基]-3-咄啶 磺醯基}·4-乙基旅_的多晶形物’其化學式為（I):

其PXRD圖譜實質如此後說明者： 如W0 01/27113之詳細說明，丨_{6_乙氧基_5[3•乙基 -6,7- —鼠-2-(2-甲氧乙基）_7_酮基-2//» 口比ϋ坐[4,3_^/]喷唆5 基]-3-吡啶磺醯基卜4·乙基哌畊是一個強力而特定的eGMp PDE5抑制劑，尤其是特別有用於男性勃起功能障礙的治 療。 為了成功地使用於藥學工業，活性物質的物理化學性 質必須是已知的或在整個製造和藥學處理過程以及在運 輸，貯藏和最後的醫療使用期間是可預估的。在一些情況 時’化合物可能具有良好的醫療性質，而無法直接移轉到 適當的藥學組成物，目為該活性化合物本身的物理性質不 夠令人滿意，例如不良的化學或加卫性質。因此，極需要 有安定的結晶態物質來用於藥學1業上，因為通常結晶態 物質較其非結晶態更為安定，它财限定的構造可用二 4 1285643 五、發明說明（2) 光繞射分析法再現性地定性，確認特定多晶形態的存在。 本發明揭示1-{6_乙氧基-5_[3·乙基-6,7-二氫-2-(2-甲 氧乙基）-7·酮基-277-吼唑[4U]嘧啶-5基]-3-吼啶磺醯 基} -4-乙基旅啡的結晶構造。 此處說明的1-{6-乙氧基_5-[3·乙基-6,7-二氫-2-(2-甲 氧乙基）-7-酮基-2/ί-吼唑[4,3_d]嘧啶-5基]·3-吼啶磺醯 基}-4-乙基哌啡的結晶態物質也可以是指一個ι_{6_乙氧基 "*5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲氧乙基）_7-酮基-2//-吼唾[4,3-^/] 嘧唆-5基]-3-11比淀續酿基}-4-乙基娘钟的未溶合產物，此處 說明的未溶合產物的意思是一個基本上沒有在結晶晶格内 結合殘留的溶劑或結晶内另外夾帶或喪入溶劑的產物。殘 留於結晶晶格表面的溶劑不包含在定義的殘留溶劑内，雖 然較佳的是本發明的結晶態物質的表面上不殘留溶劑。如 此處定義的基本上沒有殘留溶劑的意思是結晶晶格構造内 包含或結晶内夾帶的總殘留溶劑少於1%，較佳的是少於大 約0.85%，更佳的是少於大約0.3%及尤其是〇至0.25%。 顯示有如此後說明的XRD圖譜之1·{6·乙氧基_5-[3-乙 基-6,7·二氫-2-(2-曱氧乙基）-7 -酮基-2//-〇比嗤[4,3-d],咬_ 5 基]-3-吡啶磺醯基}-4-乙基哌畊結晶具有高的熔點，早期的 研究顯示它們是非潮解性的，安定的，具有良好的配方性 質。 如本發明化學式（I)之1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7_二氯 -2-(2-甲氧乙基）-7-酮基-2//-咄唑[4,3-ί/]嘧啶_5基]-3-π比唆 續醯基} -4-乙基旅啡的製備法可如後面實施例和製備法部

1285643 五、發明說明（3) 份說明的方法進行。 化學式（1)之1-{6-乙氧基-5_[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲 氧乙基）-7-酮基-2//·吼唑[4,3-<|嘧咬-5基]-3-吼症續酿 基}-4-乙基哌啡的XRD圖譜可如此後詳細說明的方法確 認。 X光繞射分析法 以單晶X光繞射分析法測定1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7 二氫-2-(2-甲氧乙基）-7-酮基-27/-咄唑[4,3-岣嘧啶_5基]-3咄 咬確醢基}-4-乙基派_，溶點為162-165°C (如實施例1方法 製備）之單晶X光繞射分析（XRD)圖譜。測試一個代表性的 結晶，用Siemens R4RA/V繞射儀收集1A數據組（最大sin θ/λ=0.5)。從 the International Tables for X-Ray Crystallography取得原子散射係數（International Tables for X-Ray Crystallography，Vol. IV，pp. 55，99，149, Birmingham: Kynoch Press，1974)。所有結晶學的計算都以 SHELXTL 系統（G.M. Sheldrick，SHELXTL，User Manual， Nicolet Instruments Co.，1981)進行。戶斤有繞射數據都在室 溫收集。 從單晶數據得到模擬粉末X光繞射分析（PXRD)圖譜， (如第1表報告強度高於1%者）， Crystal Module，Radiation=1.54178A，極化係數0.5，不用 單色光鏡。結晶顆粒為500 X 500 X 500 A3，Lorentzian峰 型。繞射峰模擬的2Θ角範圍為2-55°。 結晶學的計算（強度計算）以SHELXTL系統（G.M· 1285643 五、發明說明（4) Sheldrick，SHELXTL，User Manual，Nicolet Instrument Co.， 1981)進行。最後的R-指數為4.60%。 模擬PXRD圖譜的主要峰（以角度Θ表示）說明於第1 表。此處說明的主要峰為所有強度高於1%者。 1285643 五、發明說明（5)第1表 d-空間 (A) 強度 (%) d-空間 (A) 強度 (%) d-空間 (A) 強度 (%) d-空間 (A) 強度 (%) 12.2486 1.24 4.2323 19.04 3.061 9.18 2.4041 2.24 9.7301 100 4.1595 1.19 3 .0483 2.22 2.3424 1.22 8.5596 36.31 4.0421 1.35 3.0428 1.94 2.299 1.13 7.3923 15.02 3.9186 7.81 2.9929 1.59 2.264 1.23 7.3856 8.35 3.8951 10.26 2.9804 2.1 2.2605 1.29 7.3284 1.69 3.8491 5.34 2.9403 3.46 2.2079 2.65 5.8222 14.49 3.8485 2.46 2.9073 1.74 2.1855 1.9 5.7617 1.96 3.8427 43.14 2.8719 1.68 2.1679 1.92 5.7461 43.25 3.7357 3.1 2.8532 4.7 2.1468 1.35 5.1166 7.17 3.6961 3.99 2.8122 11.19 2.1119 4.52 5.1078 32.71 3.6805 4.51 2.8097 2.82 2.0769 1.15 4.8807 17.47 3.6042 5.28 2.7776 2.17 2.0471 1.12 4.8674 10.85 3.5988 6.09 2.7774 1.46 2.028 1.63 4.865 10.98 3.5819 6.8 2.7162 1.76 1.9935 1.03 4.8425 13.19 3.5721 8.55 2.7041 3.63 1.9883 2.96 4.8018 3.32 3.5355 2.47 2.6875 1.42 1.9181 1.27 4.7632 10.57 3.407 1.2 2.6443 2.19 1.9058 1.03 4.7491 4.16 3.3461 4.91 2.6084 3.75 1.884 1.23 4.641 1.96 3.3318 7.54 2.6025 1.6 1.8797 2.49 4.629 19.73 3.3154 4.36 2.5809 1.31 1.8749 2.81 4.3314 9.53 3.2827 1.7 2.5448 1.21 1.7939 1.57 4.3301 3.65 3.2774 1.22 2.5438 3.26 1.7617 1.24 4.3066 26.66 3.2434 19.95 2.4325 2.47 1.7379 1.82 4.2909 51.91 3.224 2.11 2.4212 1.24 1.7194 1.03 4.2798 24.75 3.0663 1.38 2.4163 4.39 1285643

五、發明說明（Ο 本發明提供一種H6·乙氧基-5-[3-乙基·6,7-二氫 -2-(2-甲氧乙基）-7·_基_2//·吼嗤[4,3呐嘧唆一5基]-3“比咬 續酿基}-4-乙基旅啤，其PXRD圖譜實質如以前面說明方法 測定之第1表說明者。 如熟練結晶解析員的瞭解，第丨表各個波峰的相對強度 雖然會由於許多因素而有不同，例如結晶在χ光線内的定 向影響或分析物質的純度或樣品的結晶度，但是波峰的位 置仍然是實質如表中的說明。 熟練的結晶解析員也瞭解，依照Bragg equati〇n-ia=2d sin0 ’以不同的波長測定會得到不同的位移，。 這種1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲氧乙 基）-7-酮基-2//-咄唑[4,3d]嘧啶-5基]-3-咄啶磺醯基}-4-乙 基旅啩以不同波長得到的其他PXRD圖譜被認為是本發明 結晶態物質PXRD圖譜的另外代表，也都在本發明範圍内。 相同的化合物，如說明於第1表XRD圖譜定義者，當 經由其它的路徑（如此後實施例部份的詳細說明）得到，熔 點可以是在 155-165°C 的範圍（以 Perkin Elmer DSC7/TGA7 測定，加熱速率為20°C/分鐘）。 貝驗顯不如此處說明的結晶態化合物以^個如此處之 前和後面的舉例詳細說明的多晶形態存在。用於藥學目 的，單晶形化合物是特別理想的。 本發明結晶態化合物，此後稱之為“本化合物”，可以 單獨投藥，但是用在人類治療法時，考慮所要投藥路徑和 標準的藥學實際情形，通常與適當的藥學賦型劑，稀釋劑 1285643

五、發明說明（7) 或載劑混合投藥。 例如，本化合物可用錠劑，膠囊（包含軟明膠膠囊）， 印囊劑，酏劑，液劑或懸浮劑等形態以口服投藥，經頰投 藥或舌下投藥，藥劑中可包含有加味劑或上色劑，用於立 即-，延緩-，修飾·，或控制-劑型釋出，例如延緩_，雙_， 或脈動輸送的方式應用。本化合物也可以經由鼻腔内注射 投藥。本化合物也可以用快速分散或快速溶解劑型或高能 ϊ刀政形態或塗層顆粒投樂。本化合物適當的藥學配方可 以依照需要作成塗層或不塗層的形態。 這些鍵劑可以包含有賦型劑，例如微結晶態纖維素， 乳糖，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二氫鈣，甘胺酸和澱粉（較 佳的疋玉米，馬鈴薯或木薯殿粉），崩解劑例如，澱粉乙醇 酸鈉，croscarmellose鈉和一些錯合矽酸鹽，和成粒黏著 劑，例如聚乙烯咣咯酮烷，羥丙基甲基纖維素（HpMC)，羥 丙基纖維素（HPC)，蔗糖，明膠和阿拉伯膠。另外，也可 以包含潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸，甘油基二十二酸酯 和滑石粉。 相同形態的固體組成物也可以用於明膠膠囊内的填充 物。這方面較佳的賦型劑包含乳糖，澱粉，纖維素，牛奶 糖或高分子量聚乙二醇。在水性懸浮液及/或酏劑方面，本 化合物可與與各種甜味劑或加味劑，上色劑或色素合併， 與乳化劑及/或懸浮劑，及與稀釋劑例如水，乙醇，丙二醇 和甘油，及其組合合併。 修飾的釋出和脈動輸送釋出劑型可包含有，如立即釋 10 1285643 五、發明說明（〇 出劑型使用之賦型劑，以及另外作為釋出速率修飾劑之賦 型劑，塗層於及/或包含於裝置内。釋出速率修飾劑包含， 但不限於，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羧基甲基纖 維素鈉，乙基纖維素，纖維素乙酸酯，聚環氧乙烷，黃原 膠，Carbomer，ammonio甲基丙烯酸酯共聚物，氫化蓖麻 子油，加洛巴蠟，石蠟，纖維素乙酸酯酞酸酯，羥丙基甲 基纖維素酞酸酯，甲基丙烯酸共聚物及其混合物。修飾釋 出劑型和脈動輸送釋出劑型可包含有單獨一個或數個釋出 速率修飾賦型劑的組合。釋出速率修飾賦型劑可同時存在 於劑型内，如填充物内，及/或劑型上，如表面或塗層上。 快速分散或溶解給藥配方（FDDFs)可包含有下面的組 成伤·天冬胺酸仿生物’合成糖精’轉樣酸，cr〇scarmell〇se 鈉，crospovidone，二抗壞血酸，乙基丙烯酸酯，乙基纖維 素’明膠，經丙基甲基纖維素，硬脂酸鎮，甘露醇，曱基 甲基丙烯酸酯，薄荷加味劑，聚乙二醇，fumed矽石，二 氧化矽，澱粉乙醇酸鈉，硬脂基反丁烯二酸鈉，山梨糖醇， 木糖醇。此處使用以說明FDDFs的分散或溶解一詞是決定 於使用藥物的溶解度，如當藥物物質為不可溶性，可製備 為快速分散劑型，當藥物為可溶性，可製備為快速溶解劑 型。 本化合物也可用非腸胃道投藥，例如，鼻腔内，靜脈 内，動脈内，腹腔内，鞘内，心室内，尿道内，胸骨内， 顱内，肌内或皮下，或以注入或無針注射技術投藥。這也 非腸胃道投藥最好是滅菌水性溶液的形態，其中可包含有 11 1285643 五、發明說明（9) 其他物質，例如，足夠的鹽或葡萄糖使溶液與血液等壓。 如果需要，水性溶液必須適當地緩衝（較佳的使其pH為3至 9)。適當的非腸胃道配方在滅菌條件下的製備法很容易由 熟悉文獻者用已知的標準藥學技術達到。 對口服和非腸胃道投藥給人類病人，本化合物的每曰 劑量通常是自10至500 mg(單一或分次劑型）。 例如，本化合物的錠劑或膠囊依照需要，可含有5 mg 至250 mg的活性化合物，用於一次單一投藥或二次或更多 次投藥。醫師會隨時測定個別病人最適當的實際劑量，這 會因年齡，體重和特定病人的反應而改變。上述的劑量是 平均情況的例子。當然，有需要較高或較低劑量範圍的個 別例子，這些都在本發明範圍内。熟練的人員也知道，治 療某些病況（包含MED和FSD)時，本化合物可以用“需要 時”的方式（如需要時或依需要）單一劑型給藥。 實施例錠劑配方 通常一個錠劑配方可包含有本化合物大約0.01 mg至 500mg之間，而錠劑填充重量的範圍可在50mg至lOOOmg之 間。下面說明一個10mg錠劑的實施例配方： 組成份 %w/w 本化合物游離酸，游離鹼或鹽 10.000* 乳糖 64.125 澱粉 21.375 Croscarmellose 鈉 3.000 硬脂酸鎂 1.500 *此量通常依照藥物的活性調整。

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五、發明說明（10) 錠劑以標準的方法製造，例如，直接壓製或濕或乾成 粒方法。鍵核以適當的外塗層塗覆。 本化合物也可以用鼻内或用吸入方式投藥，通常以乾 粉末吸入劑或氣霧噴霧劑形態，從加壓容器，幫浦，霧化 器或喷霧器，使用適當的揮發劑輸送，如二氣二氟甲烷， 三氯氟甲烷，二氣四氟乙烷，氫化氟烷，例如mi四氟 乙烧(HFA 134A [註冊商標]或^，^仏亡氟丙烷⑽八 227EA [註冊商標])，二氧化碳或其他適當的氣體。如為加 壓氣霧劑，劑量單位可用閥計量，輸送量定的劑量。加壓 容器，幫浦，霧化器或喷霧器可包含有活性化合物的溶液 或懸浮液，如使用乙醇和揮發劑混合物作為溶劑，可另外 再包含有潤滑劑，如山梨聚糖三油酸酯。用於吸入器或吹 藥器的膠囊和藥匣（例如，以明膠製備）可配方為包含有本 發明化合物和適當粉末基質，例如乳糖或澱粉的粉末混合 物。 氣霧劑或乾粉末配方較佳的是使各量定劑量或稱“單 次喷吹量包含有1至50 mg的本發明化合物輸送給病人。氣 霧劑總共的每曰劑量在1至50 mg範圍，可以用單一劑量投 藥或，更常是為一天分次劑量。 本化合物也可配方經由喷吹器輸送。喷吹裝置的配方 可包含有下面的組成份作為助溶劑，乳化劑或懸浮劑：水， 乙醇’甘油’丙二醇，低分子量聚乙二醇，氯化納，碳氟 化合物，聚乙二醇醚，山梨聚糖三油酸酯，油酸。 另外，本化合物可用塞劑或子宮托的形態投藥，或以

1285643 五、發明說明（1 1 ) 膠，水膠，乳液，液劑，乳膏，油膏或喷灑粉末的形態局 部應用。本化合物也可以皮膚投藥。本化合物也可以經皮 投藥，例如，使用皮膚貼布。本化合物也可以從眼睛，肺 部或直腸路徑投藥。 用於眼科，本化合物可配方為等壓，調整pH的滅菌食 鹽水的微粒化懸浮液，或，較佳的，為於等壓，調整1)^1的 滅菌食鹽水，任擇地與防腐劑，例如殺藻胺組合的溶液。 另外’本化合物可配方於油膏内，例如石蠛。 局部應用於皮膚時，本發明化合物可配方為適當的油 膏’其中包含有活性化合物懸浮或溶解於，例如，與一個 或更夕個下面的混合物·礦油，液體石壤，白石蝶，丙一 醇，聚環氧乙烷，聚環氧丙烷化合物，乳化蠟和水。另外， 可配方為適當的乳液或乳膏，懸浮或溶解於，例如，一個 或更夕個下面的混合物·礦油’山梨聚糖單硬脂酸，聚乙 二醇，液體石蠟，聚山梨糖酯60,十六酯蠟，十六芳醇， 2-辛基十二醇，苯甲醇和水。 本化合物也可與環糊精組合。已知環糊精會與藥物分 子形成内含和非内含錯合物。藥物_環糊精錯合物的形成可 改變藥物分子的溶解度，溶解速率，生物可用性及/或安定 性之性質。藥物-環糊精錯合物通常可用於大部份的劑型和 投藥路徑。除了直接與藥物錯合，環糊精另外可用作為輔 助添加物，如作為載劑，稀釋劑或助溶劑。〜，卜和丫·環 糊精是最常使用的，適當的實施例說明於 91/11172 ’ WO-A-94/02518和 WO-A-98/55148。 1285643

通常，在人類，口服投藥本化合物是較佳的路徑，因 為是最方便的，而且，例如在MED，可避免已知伴隨鼻腔 内（i.c·)投藥的缺點。對一般人的MED較佳的口服給藥方式 是需要時給予25至250 mg的本化合物。在服用者有吞!》燕困 難時或口服投藥後藥物吸收不良時，藥物可用非腸胃道投 藥，舌下投藥或經頰投藥。 在獸醫學的用法，本化合物，或其獸醫學可接受的鹽， 或其獸醫學可接受的溶合物或前藥物，依照一般獸醫實際 情形，以適當可接受的配方投藥，獸醫外科醫師會測定最 適當於特定動物的給藥方式和投藥路徑。 由上面的說明，本發明提供一種藥學組成物，其中包 含本發明結晶態化合物以及藥學可接受的稀釋劑或載劑。 本發明更提供一種獸醫配方，其中包含本發明結晶態 化合物以及獸醫學可接受的稀釋劑或載劑。 此處說明之結晶態物質可依照此後之製備法和實施例 製備。 實施例1起始物質之製備法 製備法1 N-L1-胺甲酿基-5-乙基-1-(2-甲氣乙基吼唑 乳基-(4-乙基-1-旅味基確酿某）於驗醯胺 15 1285643 五、發明說明（u)

(a) 2-羥基-5_硫代菸鹼酸 2-羥基菸鹼酸（27Kg，194.2莫耳），在50°C，1小時内 分次加到30%發煙硫酸（58.1Kg)。這使其放熱成為82°C。反 應混合物再加熱到140°C。維持此溫度12小時之後，反應器 内容物冷卻到15°C並過濾。然後將過濾團塊在室溫以丙酮 (33Kg)再混攪，過濾，乾燥，得到標題化合物（35.3Kg， 83%)，白色固體。分解溫度2731。5(DMSOd6) : 7·93(1Η， d)，8.42(1H，d)〇m/z(實驗值：220 [M+H]+，100%°C6H6N06S 計算值220.17)。 (b) 2_羥基-5-硫代菸鹼酸乙酯 2-羥基-5-硫代菸鹼酸（500g，2.28莫耳）攪拌加熱到80 t，使其溶解於乙醇（2.5L)。30分鐘之後蒸餾除去0.5L的溶 劑，然後以新鮮的乙醇（0.5L)取代，加熱到80°C。再過60 分鐘後蒸餾除去1.0L的溶劑，然後再以新鮮的乙醇（1.0L) 取代，再加熱到80°C。另外的60分鐘之後蒸餾除去1.0L的 溶劑，反應冷卻到22°C，攪拌16小時。過濾沈澱的產物， 以乙醇（0.5L)潤洗並在50°C抽真空乾燥，得到標題化合物 (416g，74%)，白色固體。分解溫度237°C。5(DMSOd6):

16 1285643 五、發明說明（l4) 1_25(3H，t)，4·19(2Η，q)，7·66(1Η，d)，8·13(1Η，d)。m/z(實 驗值：248 [M+H]+，100%。C8H1()N06S計算值248.22)。 (c) 2-氣-5_氯硫代菸鹼酸乙酯 2-羥基-5-硫代菸鹼酸乙酯（24.7g，0.1莫耳）攪拌懸浮於 亞硫醯氯（238g，2.0莫耳）和二甲基甲醯胺（l.OmL)。然後將 反應混合物加熱迴流2.5小時。全部的亞硫醯氣抽真空移 除，殘留的亞硫醯氣以甲苯共沸物移除，得到粗的標題化 合物（30.7g，108%)，黃色油狀物。S(CDC13) : 1.46(3H，t)， 4·50(2Η，q)，8·72(1Η，d)，9·09(1Η，d)。直接應用到下一個 步驟。 (d) 2-氣-5-(4-乙基-1-哌畊基磺醯基）菸鹼酸乙酯 粗2-氯-5-氯硫代菸鹼酸乙酯（30.7g，估計為0.1莫耳） 攪拌溶解於乙酸乙酯（150mL)，然後以冰冷卻。小心地在 30分鐘内加入N-乙基哌畊（11.4g，0.1莫耳）和三乙胺 (22.5g，0.22莫耳）的乙酸乙酯（50mL)溶液，維持内部溫度 低於10°C。當添加完全，反應溫熱至22°C，攪拌1小時。過 濾除去固體，剩餘的濾液抽真空濃縮，得到粗標題化合物 (37.1g，103%)，粗黃色膠狀物。S(CDC13) : 1·10(3Η，t)， 1·42(3Η，m)，2·50(2Η，m)，2·60(4Η，m)，3·19(4Η，m)， 4·43(2Η，q)，8·40(1Η，d)，8·80(1Η，d) ° m/z(實驗值：362 [M+H]+，100%。C14H21C1N304S計算值362.85)。 (e) 2 -乙氧基- 5- (4-乙基-1-派味基續酿基）於驗酸乙酉旨 2-氯-5-(4-乙基-1-哌哜基磺醯基）菸鹼酸乙酯（36.1 g， 0.1莫耳）之乙醇（180mL)溶液攪拌冷卻到10°C。分次加入乙

17 1285643 五、發明說明（l5) 氧化鈉（10.2g，0.15莫耳），維持溫度低於20°C。然後反應 混合物在室溫攪拌18小時。濾去沈澱物，濾液加入水 (180mL)。然後將濾液加熱到40°C共1小時。然後在常壓蒸 去乙醇（180mL)，剩餘的水溶液冷卻到室溫。將沈澱的產 物過濾，以水潤洗並在50°C抽真空乾燥，得到該標題化合 物（12.6g，34%)，淺棕色固體。熔點 66-68°C。5(CDC13): 1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2·41(2Η，q)，2·52(4Η， m)，3·08(4Η，m)，4·38(2Η，q)，2·57(2Η，q)，8·38(1Η，d)， 8·61(1Η，d)。m/z(實驗值：372 [M+H]+，100〇/〇。C16H26N305S 計算值372.46)。 (f) 2 -乙氧基- 5- (4-乙基- l-p辰喷基續酿基）於驗酸 2-乙乳基-5-(4-乙基-1 - °瓜呼基續酿基）於驗酸乙酉旨 (10.2g，0.0275莫耳）溶解於甲苯（50mL)，加入氫氧化鈉 (l.lg，0.0275莫耳）之水（20mL)溶液。然後將此二相混合物 在室溫劇烈地攪拌過夜。分離移除水層，加入濃鹽酸，調 整至ρΗ=5·6。沈澱的產物與冰冷卻混攪15分鐘，過濾，以 水潤洗，50°C抽真空乾燥，得到該標題化合物（4.1g，43%)， 灰白色固體。熔點 206-207°C。S(CDC13) : 1.25(3H，t)， 1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H， q)，8.25(1H，d)，8·56(1Η，d)。m/z(實驗值：344 [M+H]+， 100%。C14H22N305S計算值344.38)。 (g) 3-乙基-1 p比唾-5-竣酸乙酉旨

18 1285643 五、發明說明（16)

攪拌的2,2-二甲氧基丁烷（10g，84.7毫莫耳）之CH2C12 (50mL)溶液，在0°C，氮蒙氣下加入咄啶（13.7mL，169.5 毫莫耳）。反應混合物維持於〇°C，穩定地攪拌，在1小時内 加入三氣乙醯氣（18.9mL，169.5毫莫耳）之CH2C12 (35mL) 溶液。當反應進行，黃橘色溶液開始沈澱析出白色固體。 反應混合物溫熱至室溫20小時。反應混合物以乙醇（150mL) 稀釋，再冷卻到0°C後，以水合聯胺（8.2mL，169.5毫莫耳） 之乙醇（35mL)溶液處理30分鐘。反應加熱到50°C，在大氣 壓力蒸去溶劑。溫度增加至蒸餾管頂溫度到達78°C。再維 持迴流2小時，然後冷卻到室溫。反應混合物以水（250mL) 稀釋，減壓蒸發移除乙醇。得到的混合物以CH2C12(3 X 200mL)萃取。合併的有機物乾燥（MgS04)，過濾及減壓蒸 發，得到該標題化合物，褐色油狀物，12.05g，85%。 NMR(300MHz，CDC13) ·· δ=1·20(3Η，t)，1.28(3H，t)， 2.67(2Η，q)，4·29(2Η，q)，6·55(1Η，s)，12·56(1Η，s)。 LRMS m/z=167.1 [M-H]+，C8H12N202計算值 168·2。 (h) 3-乙基-l/ί-吼唑-5-羧酸

氫氧化鈉水溶液（10Μ ; 100mL，1.0莫耳）滴加到攪拌 1285643 五、發明說明（1?) 的製備法1(g)標題化合物（66.0g，0.39莫耳）之甲醇懸浮 液，得到的溶液迴流加熱4小時。冷卻的反應混合物減壓濃 縮至大約200mL，以水（200mL)稀釋，混合物以甲苯（3 X lOOmL)潤洗。得到的水層以濃鹽酸酸化為pH 4，收集白色 沈澱，減壓乾燥，得到標題化合物（34.1g)。S(DMSOd6): 1·13(3Η，t)，2·56(2Η，q)，6.42(1H，s)。 (i) 4_石肖基-3-正丙基-1 // -口比唾-5-叛酸 發煙硫酸（17.8mL)滴加到攪拌的，冰冷卻的發煙硝酸 (16.0mL)，得到的溶液加熱到50°C，然後在30分鐘内分次 加入3-正丙基比峻-5-竣酸（Chem. Pharm. Bull·，1984, 11，1568 ; 16.4g，0·106莫耳），而反應溫度維持低於60°C。 得到的溶液在60°C加熱18小時，冷卻，然後倒入冰塊中。 收集白色沈澱，以水潤洗，減壓乾燥，得到該標題化合物 (15.4g)，熔點 170-172°C。實驗值：C，42.35 ; H，4.56 ; N， 21.07。C7H9N304 計算值 C，42.21 ; H，4.55 ; N，21.10%。 5(DMSOd6):0.90(3H，t)，1.64(2H，m)，2.83(2H，m)，14·00(1Η， s) ° (j) 3 -乙基- 4 -石肖基画1 // - 口比口坐_ 5 _竣酸

從製備法1(h)標題化合物，用類似製備法l(i)的方法， 得到褐色固體（64%)。5(DMSOd6) : 1.18(3H，t)，2·84(2Η， m)，13·72(1Η，s)。

20 1285643 五、發明說明（is) (k) 4-硝基-3·正丙基-1片咄唑-5-氨基甲醯 製備法1⑴標題化合物（15_4g，0.077莫耳）之亞硫醯氯 (75mL)溶液迴流加熱3小時，然後將冷卻的反應混合物減 壓蒸發。殘餘物與四氫呋喃（2 X 50mL)共沸蒸餾，接著懸 浮於四氫呋喃（50mL)，然後將攪拌的懸浮液以冰冷卻，以 氣態氨處理1小時。加入水（50mL)，得到的混合物減壓蒸 發，得到的固體以水研搗及減壓乾燥之後得到標題化合物 (14.3g)，熔點 197-199°C。實驗值：C，42.35 ; H，5.07 ; N， 28.38。C7H10N4O3計算值C，42.42 ; H，5.09 ; N，28.27%。 5(DMSOd6): 0.90(3H，t)，1.68(2H，m)，2.86(2H，t)，7·68(1Η， s)，8·00(1Η，s)。 (l) 3 _乙基-4 石肖基-1 口比峻-5 -氣基甲酿

製備法l(j)得到的標題化合物，以製備法l(k)類似的方 法，得到白色固體（90%)。S(DMSOd6): 1.17(3H，t)，2.87(2H， m)，7·40(1Η，s)，7·60(1Η，s)，7·90(1Η，s)。LRMS : m/z 185(M+1)+。 (m)(i) 5-乙基-1 -(2-甲氧乙基）-4-石肖基-1 口比〇坐 3-氣基甲酿

21 1285643 五、發明說明（l9)

3-乙基-4·硝基-l/f-叫:唑-5-氨基甲醯（2.5kg，13.6莫 耳），碳酸鈉（1.8kg，17.0莫耳）和2-溴乙基甲基醚（1.98kg， 14·2莫耳）之THF(22.5L)溶液和水（2.5L)的混合物迴流加 熱，攪拌20小時。混合物冷卻到室溫，加入CH2C12(67.5L) 和水（22.5L)。分離有機層和水層。水層以CH2C12(22.5L) 萃取，合併的有機溶液在大氣壓力蒸餾，以乙酸乙酯（33L) 取代使最後的體積為17L。冷卻的混合物在室溫成粒2小 時，過濾，以乙酸乙酯（2.5L)潤洗。得到5-乙基-1-(2-甲氧 乙基）-4-硝基-If吡唑-3-氨基甲醯白色結晶態固體， 2.10kg，57%。熔點 140°C。 實驗值：C，44.46 ; H，5.79 ; N，23.01。C9H14N404 計算值 C，44.63 ; Η，5·79 ; N，23.14%。 5(CDC13) : 1.18(3H，t)，2·98(2Η，q)，3·22(3Η，s)，3·77(2Η， t)，4·28(2Η，q)，6·03(1Η，s)，7·36(1Η，s)。 LRMS : m/z=243(M+l)+ 〇 (m)(ii) 5-乙基-1-(2-曱氣乙某V4-硝基-1//-咄唑-3-氨基甲醯 3-乙基-4-硝基-1//-咄唑-5-氨基甲醯（25g，0.136莫 耳），碳酸納（18g，0.17莫耳）和蛾化鈉（20.4g，0.136莫耳） 的混合物在室溫懸浮於乙基甲基酮（125mL)。加入2-溴乙基 甲基醚（12.8mL，0.142莫耳），混合物加熱迴流，攪拌7〇小 22 1285643

五、發明說明（20) 時。混合物冷卻到室溫，加人水⑽mL)。得到的泥浆物 溫熱至迴流，在冷卻到室溫之前維持該溫度3〇分鐘。得到 的沈澱在室溫成粒3小時，過濾，真空乾燥得到5_乙基_丨-(2· 甲氧乙基）-4-硝基_ii/_咄唑_3氨基甲醯黃色結晶態固體 24_3g，74%。其數據如製備法1(m)⑴的報告。 (n) ii·胺基乙基-M2-甲氧乙基）-1//-吡咄-3·氨某f醯

5-乙基-1-(2-甲氧乙基）-4·硝基-1//-吼嗤-3 -氣基甲醯 (20g，82.6毫莫耳）和5%Pd/C(lg)之甲醇（200mL)溶液的混 合物在封管内以50psi/25°C加壓，攪拌15小時。在反應終 點，混合物以arbocel過濾，過濾團塊以甲醇潤洗。甲醇溶 液在大氣壓力蒸餾，以乙酸乙酯取代使最後的體積成為 lOOmL。冷卻的混合物在室溫成粒2小時，過濾，以乙酸乙 酯（20mL)潤洗，得到4-胺基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基比 唑-3-氨基甲醯白色結晶態固體，15g，88%。熔點131°C ° 實驗值·· C，50.75 ; Η，7·62 ; N，26.38。C9H16N402計算值 C，50.94 ; Η，7·55 ; N，26.42%。 5(CDC13) : 1·20(3Η，t)，2_63(2H，q)，3.32(3H，s)，3·74(2Η， t)，3·95(2Η，s)，4·15(2Η，t)，5·27(1Η，s)，6·59(1Η，s)。 LRMS : m/z=213(M+l)+。 (〇) N-丨3-胺甲醯基-5-乙基_l-(2-甲氣乙基>1好·吼嘍二i. 23 1285643

五、發明說明（21)

路徑（a) 2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌啡基磺醯基）菸鹼酸 (2.31kg，6·73莫耳）懸浮於乙酸乙酯（l62L)，在室溫加入 U-羰基二咪唑（109kg，6.73莫耳）。胺甲醯基反應混合物 在45 C加熱40分鐘，然後使反應物攪拌迴流另外的4〇分 鐘。冷卻到室溫之後，冷卻的混合物加入‘胺基乙基 -1-(2-甲氧乙基）_ι//·吡唑_3-氨基甲醯（ijkg，7.06莫耳）， 反應物再迴流攪拌15小時。混合物冷卻過濾，過濾團塊以 90%水/10%乙酸乙酯（2mL/g)潤洗，得到N-[3-胺甲醯基-5-乙基-1-(2-曱氧乙基）-1//-吼唑-4基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌畊基磺醯基）菸鹼醯胺，灰白色結晶態固體，3.16kg， 88%。熔點 156°C。實驗值：C，51·33 ; Η，6·56 ; Ν，18·36。 C23H35N706S計算值C，51.40 ; Η，6.53 ; Ν，18.25%。 5(CDC13) : 1·04(3Η，t)，1·22(3Η，t)，1·60(3Η，t)，2·44(2Η， q)，2·54(4Η，m)，2·96(2Η，q)，3·12(4Η，m)，3·36(3Η，s)， 3·81(2Η，t)，4·27(2Η，t)，4·80(2Η，q)，5·35(1Η，s)，6·68(1Η， s)，8·66(1Η，d)，8·86(1Η，d)，1〇·51(1Η，s)。 24 1285643 五、發明說明（22) LRMS : m/z=539(M+l)+。 路徑（b) 2-乙氧基- 5-(4-乙基· 1 _σ底唯基續酿基）於驗酸（27.5g ’ 0.08莫耳）懸浮於乙酸乙酯（0.193L)，室溫加入1，1-羰基二咪 唑（13.3g，0.082莫耳）。反應混合物45°C加熱15分鐘，然後 反應攪拌迴流另外的60分鐘。冷卻到室溫之後，冷卻的混 合物加入4 -胺基-5 -乙基-1 - (2 -甲氧乙基）-1Η -11比唾-3 -氣基 甲醯（16.5g，0.078莫耳），反應再攪拌迴流17小時。溶液冷 卻，加入水（0.07L)和乙酸乙酯（0.17L)。泥漿物溫熱到40 °C，分離有機層。有機層蒸去0.23L溶劑而濃縮。泥漿物冷 卻，在0-10°C成粒，過濾，過濾團塊以90%水/10%乙酸乙 酯（2mL/g)潤洗，得到N-[3-胺曱醯基-5-乙基-1-(2-甲氧乙 基）-1 //- σ圭-4基]-2 -乙氧基-5 - (4 -乙基-1 -旅σ井基續酿基）於 鹼醯胺，灰白色結晶態固體，38.7g，89%。熔點159-161 〇C。 5(CDC13) ·· 1·04(3Η，t)，1.22(3H，t)，1·61(3Η，t)，2·42(2Η， q)，2.54(4Η，m)，2·96(2Η，q)，3·12(4Η，m)，3·36(3Η，s)， 3·81(2Η，t)，4·27(2Η，t)，4·78(2Η，q)，5·35(1Η，s)，6·68(1Η， s)，8·66(1Η，d)，8·86(1Η，d)，10·51(1Η，s)。 LRMS : m/z=538(M+l)+ 〇 實施例2起始物質之製備法 (a)吼唆-2-胺基-5-績酸

25 1285643 五、發明說明（23)

o=s=o OH 版基比疋（80g，0.85莫耳）在3〇分鐘内分次加到發煙 硫feL(320g) ’得到的溶液在14〇它加熱4小時。冷卻後，反 應物倒入冰塊中（2〇〇g)，混合物在冰/鹽浴攪拌另外的2小 時。得到的懸浮液過濾，固體以冰水（2〇〇mL)和冷IMS (200mL)潤洗，減壓乾燥得到標題化合物固體，m.3g ;LRMS : m/z 175(M+1)+。 ⑻p比啶-2-胺某-3-溴-5-碏醅

o=s=o OH >臭（99g ’ 0.62莫耳）在一小時内滴加到步驟a)產物 (108g，0.62莫耳）的熱水（600mL)溶液，維持穩定的迴流。 當添加完全’反應冷卻，得到的混合物過濾。固體以水潤 洗’減壓乾燥得到標題化合物，53.4g ; 5(DMSOd6， 300MHz) : 8·08(1Η，s)，8·14(1Η，s) ; LRMS : m/z 253(M)+。 (c)咄溴-2-氧·5_碏醯基氯

亞硝酸鈉（7.6g，110.0毫莫耳）之水（3〇mL)溶液滴加到 冰冷卻的步驟b)產物（25.3g，100.0毫莫耳）之鹽酸（ii5mL， 1285643 五、發明說明（24) 20%)水溶液，維持溫度低於6°C。反應在〇°C攪拌30分鐘， 室溫攪拌另外的一小時。反應混合物減壓蒸發，殘餘物在 70°C抽真空乾燥72小時。此固體，五氣化磷（30.0g，144毫 莫耳）和氧氯化磷（lm卜10.8毫莫耳）的混合物在125°C加熱3 小時，然後冷卻。反應混合物倒入冰塊中（l〇〇g)，得到的 固體過濾，以水潤洗。產物溶解於二氣甲烷，乾燥 (MgS04)，減壓蒸發得到標題化合物黃色固體，26.58g ; S(CDC13，300MHz) : 8.46(1H，s)，8·92(1Η，s)。 (d) 3 ->臭-2 -氣- 5- (4-乙基p辰喷-1基確酿基）ϋ比咬

1-乙基哌畊（11.3mL，89.0毫莫耳）和三乙胺（12.5mL， 89.0毫莫耳）之二氣甲烷（150mL)溶液滴加到冰冷卻的步驟 c)產物（23.0g，79.0亳莫耳）之二氣甲烷（150mL)溶液，反應 在〇°C攪拌一小時。反應混合物減壓濃縮，殘留的褐色油以 矽膠管柱層析法純化，使用二氣甲烷·.甲醇（99:1至97:3)梯 度沖提，得到標題化合物橘色固體，14.5g ; 5(CDC13， 300MHz) : 1·05(3Η，t)，2.42(2H，q)，2·55(4Η，m)，3·12(4Η， m)，8·24(1Η，s)，8·67(1Η，s)。 (e) 3· >臭-2 -乙氧基- 5-(4-乙基p辰喷-1基石黃酿基）p比唆

27 1285643 五、發明說明（μ)

0=,=0

步驟d)產物（6.60g，17.9毫莫耳）和乙氧化鈉（6.09g， 89.55毫莫耳）之乙醇（lOOmL)溶液的混合物迴流加熱18小 時，然後冷卻。反應混合物減壓濃縮，殘餘物以水（100mL) 和乙酸乙酯（lOOmL)分提，分離各層。水層以乙酸乙酯 (2xl00mL)萃取，合併的有機溶液乾燥（MgS04)並減壓蒸發 得到標題化合物褐色固體，6.41g ;實驗值：C，41.27 ; H， 5.33 ; N，11.11。C13H2〇BrN303S計算值C，41.35 ; H，5.28 ; N，10.99% ; 5(CDC13，300MHz) : 1.06(3H，t)，1.48(3H，t)， 2_42(2Η，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(lH， s)，8.46(1H，s) ; LRMS : m/z 378，380(M+1)+。 (f) 口比唆 2 -乙乳基_ 5 (4 _乙基p辰喷-1基確酿基）_ 3 竣酸乙酉旨

步驟€)產物（6.4(^，16.92毫莫耳），三乙胺（1211^，86.1 毫莫耳），和鈀（〇)三（三苯基膦）之乙醇（60mL)溶液的混合物 1285643 五、發明說明（26) 在100°C和200 psi，一氧化碳蒙氣，加熱18小時，然後冷 卻。反應混合物減壓蒸發，殘餘物用矽膠管柱層析法純化， 使用二氣甲烷：甲醇（100 : 〇至97 : 3)梯度沖提，得到標題 化合物橘色油，6.2g ; 5(CDC13，300MHz) ·· 1.02(3H，t)， 1·39(3Η，t)，1.45(3Η，t)，2·40(2Η，q)，2·54(4Η，m)，3·08(4Η， m)，4·38(2Η，q)，4·55(2Η，q)，8·37(1Η，s)，8·62(1Η，s); LRMS : m/z 372(Μ+1)+。 (g)咄啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌畊-1基磺醯基）-3-羧酸

步驟f)產物（4.96g，13.35毫莫耳）和氫氧化鈉水溶液 (25mL，2N，50.0毫莫耳）之乙醇（25mL)溶液的混合物在室 溫攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮為一半體積，以乙醚潤 洗，以4N鹽酸酸化為pH 5。水溶液以二氣甲烷（3x30mL) 萃取，合併的有機萃取物乾燥（MgS04)，減壓蒸發得到標 題化合物，褐色固體，4.02g; 5(DMSOd6, 300MHz): 1.18(3H， t)，1·37(3Η，t)，3·08(2Η，q)，3·17-3·35(8Η，m)，4.52(2H，q)， 8·30(1Η，s)，8·70(1Η，s)。 (h) 4-『2-乙氧基-5-(4-乙基哌啡-1基磺醯基）吼啶-3基氨基 1285643

五、發明說明（27)

胺基-3·乙基-1/Λ吡唑-5-氨基甲醯（w〇 9849166，製 備法8)(9.2g，59.8毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（6〇mL)溶 液加到步驟g)產物（21.7g，62·9亳莫耳），卜羥基苯并三唑 尺〇物（10.1g’66.0^莫耳）和二乙胺〇3·ι 5mL，94.3亳莫耳） 之二氣甲烷（240mL)溶液。加入1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基 碳二醯胺鹽酸鹽（13.26g，69.2毫莫耳），反應在室溫攪拌6 小1%。減壓移除二氯甲烧’將剩餘的溶液倒入乙酸乙酯 (400mL) ’此混合物以碳酸氫鈉水溶液（4〇〇mL)潤洗。得到 的結晶態沈澱過濾，以乙酸乙酯潤洗及抽真空乾燥，得到 標題化合物白色粉末，22g; S(CDC13+1滴DMSOd6) 〇.96(3H， t)，1·18(3Η，t)，1·50(3Η，t)，2·25-2·56(6Η，m)，2·84(2Η，q)， 3·00(4Η，m)，4·70(2Η，q)，5·60(1Η，br s)，6·78(1Η，br s)， 8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10·59(1Η，s)，12·10_12·30(1Η，s); LRMS : m/z 480(M+1)+。 i) 2-甲乳乙基-4-『2-乙氣基-5-(4-乙基p辰喷-1基墙酿基）p比唆 -3基氨基甲醯基1-3-乙基咄唑-5-氨基甲醯 30 1285643 五、發明說明（28)

2·乙氧基-5-(4-乙基-i·哌啩基磺醯基）菸鹼酸 (2.31kg ’ 6·73莫耳）懸浮於乙酸乙酯（16.2L)，在室溫加入 U-幾基二咪唾（1.09kg，6·73莫耳）。反應混合物45°C加熱 40分鐘’然後將反應物攪拌迴流另外的4〇分鐘。冷卻到室 溫之後，將4-胺基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基）-1//-吼唑-3-氨基 甲醯（1.5kg，7.06莫耳）加到冷卻的混合物，反應物攪拌迴 流另外的15小時。混合物冷卻過濾，過濾團塊以90%水/1〇〇/0 乙酸乙酯（2mL/g)潤洗得到N-[3-胺甲醯基-5-乙基-1-(2-甲 氧乙基）-1//-咄唑-4基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-旅畊基續醯 基）於驗醯胺灰白色結晶態固體，3.16kg，88%。溶點156 °C。實驗值：C，51.33 ; Η，6·56 ; N，18.36。C23H35N706S 計 算值C，51·40 ; Η，6·53 ; N，18.25%。 S(CDC13) : 1·04(3Η，t)，1·22(3Η，t)，1·60(3Η，t)，2·44(2Η， q)，2.54(4H，m)，2·96(2Η，q)，3·12(4Η，m)，3·36(3Η，s)， 3.81(2H，t)，4·27(2Η，t)，4.80(2H，q)，5·35(1Η，s)，6·68(1Η， s)，8·66(1Η，d)，8·86(1Η，d)，10·51(1Η，s)。 LRMS : m/z=539(M+l)+。 製備法3 M6-乙氧基·543-乙基1-6,7-二氫_2-(2-甲氣乙基酮某

31 1285643 五、發明說明（29) -27/-11比二坐『4,3-θ1癌咬·5基1_3-口比淀績醯基卜4-乙基喻呼·乙 酸乙酯溶合物

路徑（a) 為了製備製備法3化合物，製備法1標題化合物，n_[3_ 胺甲醢基·5 -乙基-1-(2-甲氧乙基比唾-4基]-2-乙氧基 -5-(4-乙基-1-°辰味基續醯基）於驗醯胺（1.18kg，2.2莫耳）， 三級丁基氧化钟（500g，4.4莫耳）和乙酸乙|旨（193 g)混合物 之乙醇（11.8L)溶液在120°C加熱20小時。然後將反應混合 物減壓濃縮，總共大約蒸去10L溶劑。殘餘物加入水 (2.9L)，混合物在室溫攪拌，加入HC1水溶液，直到成為PH 7.5。加入乙酸乙S旨（7.5L)，二相混合物溫熱到55°C。分離 有機層，水層以再乙酸乙酯（3.0L)萃取。合併的有機層在 大氣壓力蒸餾使最後的體積為4L。沈澱的固體在5°C成粒1 小時，過濾，以乙酸乙酯（1.2L)潤洗，抽真空乾燥。得到 乙氧基-5-[3-乙基]-6,7-二氫-2_(2-甲氧乙基）-7-酮基 -2H-吡唑[4,3·ί/]嘧啶_5基}·3·咄啶磺醯基}-4-乙基哌啡淡 黃色結晶態固體，877g，78%。熔點157°C。實驗值：C， 52.65 ; H，6.46 ; N，17.76。C23H33N705S · 〇·2 C2H5C02CH3 32 1285643 五、發明說明（3〇) 計算值C，53.21 ; H，6.49 ; N，18.25%。 5(CDC13) : 1.07(3H，t)，1.42(3H，t)，1·61(3Η，t)，2.44(2H， q)，2·57(4Η，m)，3·08(2Η，q)，3·15(4Η，m)，3·32(3Η，s)， 3.92(2H，q)，4.48(2H，q)，4.77(2H，q)，8·65(1Η，d)，9·06(1Η， d)。此圖譜也有相對於乙酸乙酯溶合的訊號。 LRMS : m/z=520(M+l)+。 路徑（b) 為了製備製備法3化合物，製備法1標題化合物，N-[3-胺甲醯基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基咄唑-4基]-2-乙氧基 -5-(4-乙基-1-哌畊基磺醯基）菸鹼醯胺，34.6g，0.064莫耳）， 三級丁氧化鉀（14.8g，0.132莫耳）和乙酸乙酯（8.5g，0.096 莫耳）混合物之乙醇溶液（0.26L)在105-107°C加熱17小時。 然後將反應混合物減壓濃縮，總共蒸去大約0.16L的溶劑。 剩餘的油加入水（0.28L)，混合物在室溫攪拌，加入HC1水 溶液使成為pH 7.5。沈澱的固體在_10°C至〇°C成粒1小時， 過濾，以乙醇（0.4L)潤洗，真空乾燥。得到1-{6-乙氧基-5-[3-乙基]-6,7-二氫-2-(2-甲氧乙基）-7-酮基-2β-吼唑[4,3d]嘧 啶-5基}-3-咄啶磺醯基}-4-乙基哌啡淡黃色結晶態固體， 23.3g，69.7% ° 熔點 168-170〇C ° 5(CDC13) : 1.07(3H，t)，1·42(3Η，t)，1.61(3H，t)，2·44(2Η， q)，2·57(4Η，m)，3.08(2H，q)，3·15(4Η，m)，3·32(3Η，s)， 3.92(2H，q)，4.48(2H，q)，4.77(2H，q)，8.64(lH，d)，9.05(lH， d) ° LRMS : m/z=520(M+l)+。 33 1285643 五、發明說明（31) 實施例1 1 -{6_乙氧基-5 -[3乙基-6,7·二氮-2-(2-甲氧乙基）-7嗣基 吼唑丨4,3-W嘧啶-5基1-3·咄啶磺醯基丨-4-乙基哌哜

置入10g(0.019莫耳）的製備法3(a)標題化合物，1-{6-乙乳基-5-[3·乙基-6,7-二鼠-2-(2-甲氧乙基）-7-嗣基 -2//-[4,3-内嘧啶-5基]-3-吼啶磺醯基}-4-乙基哌畊乙酸乙酯 溶合物，然後加入12mL/g(120mL)的16%水-乙醇溶液。泥 漿物加熱迴流得到溶液，在大氣壓力蒸去溶劑 6mL/g(60mL)。然後將溶液冷卻到室溫，在40°C發生結晶 現象。然後泥漿物冷卻到5-10°C，成粒30分鐘，然後過濾， 以2ml/g乙醇（20mL)潤洗。該潮濕固體在55-60°C真空乾燥 過夜，得到白色結晶態固體。（7.6g，收率76%)。熔點162-165 〇C。 5(CDC13) : 1.05(3H，t)，1·42(3Η，t)，1·58(3Η，t)，2·43(2Η， q)，2.57(4H，t)，3.09(2H，t)，3.15(4H，t)，3.30(3H，s)，3.93(2H， t)，4.48(2H，t)，4.90(2H，q)，8·65 (1H，d)，9.05(1H，d)， 10·65(1Η，s)。 34 1285643 五、發明說明（η) 實施例2 基-5-Γ3-乙基-6·7-二氤-2-(2-甲氣乙基）-7-酮基 嘧啶-5基1-3-咄咜詻醯基卜4-乙某哌哄

置入10g(0.019莫耳）的製備法3(b)標題化合物，1-{6-乙氧基- 5-[3 -乙基-6,7 -二氮- 2-(2-甲氧乙基）-7 -綱基- 2//·吼 唑[4,3-内嘧啶-5基]-3-咄啶磺醯基}-4-乙基哌畊乙酸乙酯 溶合物，接著加入12mL/g(120mL)的16%水之乙醇溶液。泥 漿物加熱迴流得到溶液，在大氣壓力蒸館除去 9.5mL/g(60ml)。然後將溶液冷卻到室溫，在40°C發生結晶 情形。然後泥漿物冷卻到〇_10°C，成粒30分鐘，然後過濾， 以2mL/g乙醇（20mL)潤洗。潮濕固體在55-60°C真空乾燥過 夜，得到白色結晶態固體。（9.4g，收率94 %)。熔點158-160 〇C。 5(CDC13) : 1·05(3Η，t)，1·42(3Η· t)，158(31!· t)，2·43(2Η· q)，2.57(4H，t)，3.09(2H，t)，3.15(4H，t)，3.30(3H，s)，3.93(2H， t)，4·48(2Η，t)，4.90(2H，q)，8·65(1Η，d)，9·05(1Η，d)， 10·65(1Η，s) 〇 35 1285643

五、發明說明（33) 在實施例的方法中，可使用水和藥學可接受的醇類， 如甲醇’乙醇’丙醇，較佳的是乙醇或異丙醇及其混合物。 每些方法也可以用來進行標題化合物的再結晶。 如熟練的化學家所知道的，溶合物可以用許多文獻已 知的標準技術製備。 W6_乙氧基_H3_乙基·6,7二氫_2必甲氧乙基）_7, 基-2//-吡唑[4,3d]嘧啶巧基咄啶磺醯基卜‘乙基哌啡的

其他溶合物可從乙酸乙酯溶合物（製備法3化合物）或從實 施例1或實施例2化合物製備。這些其他的溶合物可例如以 下面方法製備： (a) 起始化合物與欲測試溶劑（如乙腈）混攪加長的時間 (例如大約2週），接著過濾固體物質，接著進行該“濕的”， 也就疋說，非乾燥固體物質（溶合的）物質的pxRD分析（如 在此之前說明的）；或

(b) 起始化合物溶解於欲測試溶劑（如乙腈），接著將要 得到的溶合物，從該溶液以任意適當的方式，例如，冷卻 或蒸發技術，再結晶，接著進行該“濕的，，，也就是說，非 乾燥固體（溶合的）物質的分析（採用如文獻已知的標準 PXRD技術或紅外線分析法）。 如在此之則說明的結晶態化合物可從其溶合物，以如 文獻中標準的去溶合方法的技術得到，例如以加熱處理（較 佳的是自大約1〇〇。(：高達大約15〇。〇或使用真空技術（自室 溫及更南）或以混攪於非溶合溶劑（如說明於實施例〗和實 施例2者）。 36 1285643 五、發明說明（34) 熟練的化學家可應用其它的乾燥技術得到如在此之前 說明的結晶態化合物。 已經被製備的其他1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氮 -2-(2-甲氧乙基）-7-酮基-2丑-吼唑[4,3d]嘧啶-5基]-3-吡啶 磺醯基}-4-乙基哌啡溶合物包括：正丁醇，甲基乙基酮 (MEK)，乙腈，四氫吱喃，甲苯。溶合物的存在可由PXRD確認。 例如1 - {6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二鼠-2-(2-甲乳乙 基）-7-酮基-2//-吼唑[4,3-d]嘧啶-5基]-3-吼啶磺醯基}-4-乙 基哌啡的乙腈溶合物的製備，是先將物質溶解於熱乙腈， 然後緩慢冷卻，接著在室溫過夜而成粒。然後抽真空過濾 溶液，得到的固體（溶合物）在室溫和常壓下乾燥。溶合物 的存在可用PXRD檢測。另外一個檢測溶合物的方法是以 TGA追蹤其重量損失。從乙腈得到的溶合物是以半溶合物 存在，雖然也可能有其它的溶合物。 當這些溶合物在大約150°C乾燥，（如以差別掃瞄比色 計DSC說明者）已經被證實會得到1-{6-乙氧基-5-[3-乙基 -6,7·二氫-2-(2-曱氧乙基）-7-酮基比唑[4,3d]嘧啶-5基 -]3 -吼唆續酿基}_ 4 -乙基旅喷的非晶型游離鹽基。 此處的DSC實驗進行方法是以Perkin Elmer DSC7/ TGA7，加熱速率為20°C/分鐘測定。 37

Claims (1)

1. I

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印絜 第9011 8441號專利申請案申請專利範圍修正本9312.0 1. 一種1-{6-乙氧基·5-[3-乙基-6,二氫_2-(2-甲氧乙 基）-7-酮基唑[4,3d]嘧啶-5基]-3-吡啶磺醯基卜4· 乙基哌呻之多晶形物，該多晶形物係具有模擬粉末乂光 繞射分析圖譜’其主要波峰實質如下： d-空間 (A) 強度 (%) d-空間 (A) 強度 (%) d-空間 (A) 強度 (%) d-空間 (A) 強度 (%) 12.2486 1.24 4.2323 19.04 3.061 9.18 2.4041 2.24 9.7301 100 4.1595 1.19 3 .0483 2.22 2.3424 1.22 8.5596 36.31 4.0421 1.35 3.0428 1.94 2.299 1.13 7.3923 15.02 3.9186 7.81 2.9929 1.59 2.264 1.23 7.3856 8.35 3.8951 10.26 2.9804 2.1 2.2605 1.29 7.3284 1.69 3.8491 5.34 2.9403 3.46 2.2079 2.65 5.8222 14.49 3.8485 2.46 2.9073 1.74 2.1855 1.9 5.7617 1.96 3.8427 43.14 2.8719 1.68 2.1679 1.92 5.7461 43.25 3.7357 3.1 卜2.8532 > 4.7 2.1468 1.35 5.1166 7.17 3.6961 3.99 2.8122 11.19 2.1119 4.52 5.1078 32.71 3.6805 4.51 2.8097 2.82 2.0769 1.15 4.8807 17.47 3.6042 5.28 2.7776 2.17 2.0471 1.12 4.8674 10.85 3.5988 6.09 2.7774 1.46 2.028 1.63 4.865 10.98 3.5819 6.8 2.7162 1.76 1.9935 1.03 4.8425 13.19 3.5721 8.55 2.7041 3.63 1.9883 2.96 4.8018 3.32 3.5355 2.47 2.6875 1.42 1.9181 1.27 4.7632 10.57 3.407 1.2 2.6443 2.19 1.9058 1.03 4.7491 4.16 3.3461 4.91 2.6084 3.75 1.884 1.23 4.641 1.96 3.3318 7.54 2.6025 1.6 1.8797 2.49 4.629 19.73 3.3154 4.36 2.5809 1.31 1.8749 2.81 4.3314 9.53 3.2827 1.7 2.5448 1.21 1.7939 1.57 4.3301 3.65 3.2774 1.22 2.5438 3.26 1.7617 1.24 4.3066 26.66 3.2434 19.95 2.4325 2.47 1.7379 1.82 4.2909 51.91 3.224 2.11 2.4212 1.24 1.7194 1.03 4.2798 24.75 3.0663 1.38 2.4163 4.39 其中該PXRD圖譜係使用波長為1.54178埃之銅Κ-α] X光而得到。 本紙張尺度過同中舀舀冢(CNS)A4規培（2]〇 χ 297公发） AS B8 C8 D8 -j—

   經濟部智慧財產局員工湞費合作社印絜 1285643 申請專利範圍 2· —種l-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-曱氧乙 基）-7,基-277“比哇[4，；^]嘧啶-5基]-3,啶磺醯基丨·4- 乙基吸啡之多晶形物的製備方法，其係由該多晶形物之 一溶合物而製得， 其中’該製備方法係包含該溶合物之去溶合 (de-solvation)， 且其中，該多晶形物係具有模擬粉末乂光繞射分析圖 譜，其主要波峰實質如下： d-空間 (A) 強度 (%) d-空 ff (A) 強度 d-空間 (A) 強度 (%) d-空間 (A) 強度 (%) 12.2486 1.24 4.2323 19.04 3.061 9.18 2.4041 2.24 9.7301 100 4,1595 1.19 3 .0483 2.22 2.3424 1.22 8.5596 36.31 4.0421 1.35 3.0428 1.94 2.299 1.13 7.3923 15.02 3.9186 7.81 2.9929 1.59 2.264 1.23 7.3856 8.35 3.8951 10.26 2.9804 2.1 2.2605 1.29 7.3284 1.69 3.8491 5.34 2.9403 3.46 2.2079 2.65 5.8222 14.49 3.8485 2.46 2.9073 1.74 1 2.1855 1.9 5.7617 1.96 3.8427 43.14 2.8719 1.68 2.1679 1.92 5.7461 43.25 3.7357 3.1 2.8532. 4.7 2.1468 1.35 5.1166 7.17 「3.6961 3.99 2.8122 11.19.. 2.1119 4.52 5.1078 32.71 3.6805 4.51 2.8097 2.82 2.0769 1.15 4.8807 17.47 3.6042 5.28 2.7776 2.17 2.0471 1.12 4.8674 10.85 3.5988 6.09 2.7774 1.46 2.028 1.63 4.865 10.98 3.5819 6.8 2.7162 1.76 1.9935 1.03 4.8425 13.19 3.5721 8.55 2.7041 3.63 1.9883 2.96 4.8018 3.32 3.5355 2.47 2.6875 1.42 1.9181 1.27 4.7632 10.57 3.407 1.2 2.6443 2.19 1.9058 1.03 4.7491 4.16 3.3461 4.91 2.6084 3.75 1.884 1.23 4.641 1.96 3.3318 7.54 2.6025 1.6 1.8797 2.49 4.629 19.73 3.3154 4.36 2.5809 1.31 1.8749 2.81 4.3314 9.53 3.2827 1.7 2.5448 1.21 1.7939 1.57 4.3301 3.65 3.2774 1.22 2.5438 3.26 1.7617 1.24 4.3066 26.66 3.2434 19.95 2.4325 2.47 1.7379 1.82 -4〇-— 本紙張尺度過用？舀舀冢標半（CNS)A4規结（2]0 - 2S7公义） I--------^---------線 (请先M1S背面之注意事項再填寫本頁) 1285643 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 4.2909 51.91 3.224 2.11 2.4212 1.24 1.7194 1.03~ 4.2798 24.75 3.066T 1.38 2.4163 4.39 光而得到。 3·如申請專利範圍第2項之製備方法，其中一i_{6-乙氧基 •5-[3-乙基-6,7-二氫-2_(2_曱氧乙基）·7-酮基札咄唑 [4,3-<1嘴σ定·5基卜3-吡啶磺醯基}_仁乙基哌畊之溶合物 係於一非溶合溶劑中形成泥漿物。 4·如申請專利範圍第2項之製備方法，其係包含藉由一非 溶合溶劑而將一 ；u{6_乙氧基-5-[3_乙基_6,7_二氫·2_(2_ 甲氧乙基）-7-酮基比唑[4,3-4嘧啶-5基]-3·咄啶磺 &基/ -4-乙基。辰。井之溶合物形成泥漿物，其中該非溶合 溶劑係為水與一藥學可接受醇類之混合物。 5·如申請專利範圍第3項之製備方法，其係包含藉由一非 溶合溶劑，而將一：^心乙氧基弘乙基_6,7_二 -2-(2-甲氧乙基）_7-酮基比唑[4,3_^嘧啶·5基]_3-口比 。疋％ Si&基}-4-乙基哌。井之溶合物形成泥漿物，其中該非 溶合溶劑係為水與一藥學可接受醇類之混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絮 6. 如申請專利範圍第3項之製備方法，其中，該製備方法 又包含加熱上述所形成之泥漿物至迴流溫度，接著冷 部、成粒，以及隨後分離如申請專利範圍第2項所界^ 的l-{6-乙乳基|[3·乙基-6，ί·2·(2_甲氧乙基）巧 基 酮基-⑽“比哇[4,3♦密°定-5基]如比咬石㈣基}{乙 哌讲之多晶形物。 法 7. 如申請專利範圍第4項之製備方法，其中，該製備方 (2]0 1285643 申請專利範圍

   人a言加熱上 Φ 卻、成粒，以之泥装物至迴流溫度’接著冷 的1♦乙氧基|[3如申請專利範圍第2項所界定 酮基-2β-吼嗤[43 土 6,7—氯_2_(2·曱氧乙基）-7-。辰。井之多晶形物，/ °密°定巧基]如比°定續酿基}-4-乙基 8. 如申料㈣之製備方法，其中， 又包含加熱上述所开,士、 千兹衣備方法 '成之泥漿物至迴流溫度，接著A 。'成粒’以及隨後分離如巾請專 : 的Η6·乙氧基外乙基-M-二轉甲氧乙1:; 酮基-㈣佩3,以基]_3_伸請基- 哌畊之多晶形物。 土 9. 如申請專利範圍第4項之製備方法，其中該藥學 醇類係選自甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。 又 1〇·如申請專利範圍第5項之製備方法，其中該藥學可接受. 醇類係選自甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。 又 Π·如申請專利範圍第6項之製備方法，其中該藥學可接受 醇類係選自曱醇、乙醇、丙醇或其混合物。 12·如申請專利範圍第7項之製備方法，其中該藥學可接受 酉子類係選自甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。 1 3.如申請專利範圍第8項之製備方法，其中該藥學可接受 酉子類係選自甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。 14·如申請專利範圍第3至13項中任一項之製備方法，其中 "玄非溶合溶劑係為在乙醇中含16%的水。 (CNS)M 規络（2J0. ^ 訂---------線丨 (ti先Mif背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作祍印說