JP2024530956A - 多環式系化合物およびその使用 - Google Patents

多環式系化合物およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2024530956A
JP2024530956A JP2024508668A JP2024508668A JP2024530956A JP 2024530956 A JP2024530956 A JP 2024530956A JP 2024508668 A JP2024508668 A JP 2024508668A JP 2024508668 A JP2024508668 A JP 2024508668A JP 2024530956 A JP2024530956 A JP 2024530956A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
membered heteroaryl
heteroatoms selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024508668A
Other languages
English (en)
Inventor
リィアン，アペン
リー，ジュン
ウー，ユーシェン
チェン，シャオチン
リウ，グァンビン
イン，ジョウ
ドン，シャンリー
リー，メイファ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TYK Medicines Inc
Original Assignee
TYK Medicines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TYK Medicines Inc filed Critical TYK Medicines Inc
Publication of JP2024530956A publication Critical patent/JP2024530956A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、多環式系化合物およびその使用に関する。具体的には、本発明の化合物は、式Ｉに示される構造を有し、ここで、各基および置換基の定義は、本明細書に記載されたとおりであり、本発明は、前記化合物の調製方法、ならびにＹＡＰ／ＴＥＡＤの異常な活性による関連疾患の調節および治療におけるその使用をさらに開示する。【化１】JPEG2024530956000247.jpg2362

Description

本発明は、医薬技術の分野に関し、具体的には、主に増殖性疾患（例えば、癌）の治療または予防、特に、ＹＡＰ／ＴＥＡＤの異常な活性による関連疾患の調節および治療に使用される、Ｈｉｐｐｏ経路を調節するために使用される多環式化合物ならびにその調製方法および使用に関する。
Ｈｉｐｐｏ経路は、本質的にコアキナーゼカスケードで構成され、当該カスケードは、プロテインキナーゼＭＳＴ１－２のＳｔｅ－２０ファミリー、足場タンパク質Ｓａｌｖａｄｏｒおよび大型腫瘍阻害キナーゼＬＡＴＳ１－２、ならびに阻害転写コアクチベーターＹＡＰ（Ｙｅｓ１関連タンパク質）およびＴＡＺ（ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター）を含む。ＹＡＰおよびＴＡＺは、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の主要なエフェクターであり、それらは、核内のＴＥＡＤ（転写が増強された結合ドメイン）とともに転写因子として働き、それによりＣＴＧＦ（結合組織成長因子）、ＣＹＲ６１等の標的遺伝子の発現を増加させる。Ｈｉｐｐｏ経路は、細胞の成長、増殖および移動の重要な調節因子である。ＴＥＡＤ転写因子は、Ｈｉｐｐｏ経路のコアに位置し、器官の成長および傷口の修復の調節には非常に重要である。ＴＥＡＤの調節障害およびその調節補因子Ｙｅｓ－関連タンパク質（ＹＡＰ）は、多くのヒト癌および過剰増殖の病理学的プロセスに関与し、ヒト癌で当該経路の調節障害が頻繁に検出される。ＴＥＡＤタンパク質と類似に、ＹＡＰおよびＴＡＺの活性化は、多くのヒト腫瘍で確認されており、腫瘍の発生、進行および転移に重要であり、例えば、乳がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がんおよび膵臓がんの患者でＹＡＰ発現が上昇する現象が存在し、生存率の低下に関連している。これと一致して、ＹＡＰまたはＴＡＺの活性化または過剰発現は、ＴＥＡＤ依存性遺伝子発現（例えば、ＣＣＮ１、ＣＴＧＦ、ＩＴＧＢ２およびＢｉｒｃ５／サバイビン（Ｓｕｒｖｉｖｉｎ））を増強し、多くの細胞タイプにおける細胞の増殖および移動を促進する。逆に、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ複合体形成のシグナルを遮断するか、または多くの分裂促進性ＴＥＡＤ標的遺伝子の発現を阻止するために介入すると、細胞増殖および発癌性形質転換活性を顕著に低下させることができる。さらに、Ｈｉｐｐｏ経路は、例えばＷｎｔ、Ｎｏｔｃｈ、ＨｅｄｇｅｈｏｇおよびＭＡＰＫ等の他のシグナル伝達経路ともクロストークし（ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋ）、それによって様々な生物学的機能に影響を与え、その機能調節障害は、癌に加えて、多くの人の疾患に関与している可能性がある。従って、ＹＡＰ－ＴＥＡＤ複合体は、有望な治療標的である。
本発明の目的は、式Ｉに示される化合物、ならびにその調製方法および使用を提供することである。
本発明の第１の態様は、式Ｉに示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供し、
ここで、
Ａは、
から選択され、
Ｌ１は、不在またはＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＲ３Ｒ４またはＳから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、ＣＲ３、（ＣＲ３）２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＲ３、ＳＲ３Ｒ４、ＮＲ４、ＣＲ３Ｒ４、（ＣＲ３Ｒ４）２から選択され、
Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ウレア基、カルボキシ基、ウレタン基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、
から選択され、ここで、ＮＨ２、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＯ－（Ｃ１－６アルキル）、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＯＢｉ、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ６Ｒ７、
エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、ＳＦ５から選択され、ここで、ＮＨ２、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、または、Ｘ１およびＸ７は、それぞれ独立して、ＣＲ３Ｒ４であり、Ｘ１およびＸ７は、一つのＲ３を共有し、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基であり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｄ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員複素環式基、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ２－６アルケニル）から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、またはＲ６およびＲ７は、３～７員炭素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳを含む３～７員複素環を形成し、
Ｒ８は、
から選択され、
各Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員複素環式基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含むＲ’置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から独立して選択され、Ｒ’は、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏからなる群から選択され、
各ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、
ｐは、０、１または２から選択される。
別の好ましい例において、Ａは、
から選択され、
Ｌ１は、不在またはＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣＲ３、（ＣＲ３）２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、ＣＲ３Ｒ４、（ＣＲ３Ｒ４）２から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ウレア基、カルボキシ基、ウレタン基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、
から選択され、ここで、ＮＨ２、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＯ－（Ｃ１－６アルキル）、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、ＳＦ５から選択され、ここで、ＮＨ２、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員複素環式基、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ２－６アルケニル）から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、またはＲ６およびＲ７は、３～７員炭素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳを含む３～７員複素環を形成し、
各Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員複素環式基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含むＲ’置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から独立して選択され、Ｒ’は、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＣＮ、ハロゲンからなる群から選択され、
各ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、
ｐは、０、１または２から選択される。
別の好ましい例において、Ａは、
から選択され、
Ｌ１は、不在またはＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリール基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＮＲ４から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ウレア基、カルボキシ基、ウレタン基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、
から選択され、ここで、ＮＨ２、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＯ－（Ｃ１－６アルキル）、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＮＨ２、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ２－６アルケニル）から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、またはＲ６およびＲ７は、３～７員炭素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳを含む３～７員複素環を形成し、
各Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から独立して選択され、
各ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、
ｐは、０、１または２から選択される。
別の好ましい例において、Ａは、
から選択され、
Ｌ１は、不在またはＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、ＣＲ３Ｒ４、またはＮＲ４から選択され、
Ｒ１は、
から選択され、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＯ－（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ２－６アルケニル）から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、またはＲ６およびＲ７は、３～７員炭素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳを含む３～７員複素環を形成し、
Ｒ８は、
から選択され、
各Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から独立して選択され、
各ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、
ｐは、０、１または２から選択される。
別の好ましい例において、Ａは、
から選択され、
Ｌ１は、不在またはＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、またはＮＲ４から選択され、
Ｒ１は、
から選択され、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＯ－（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ２－６アルケニル）から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、またはＲ６およびＲ７は、３～７員炭素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳを含む３～７員複素環を形成し、
各Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から独立して選択され、
各ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、
ｐは、０、１または２から選択される。
別の好ましい例において、Ａは、
から選択され、
Ｌ１は、不在またはＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、またはＮＲ４から選択され、
Ｒ１は、
から選択され、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＯ－（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ２－６アルケニル）から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、またはＲ６およびＲ７は、３～７員炭素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳを含む３～７員複素環を形成し、
各Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から独立して選択され、
各ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、
ｐは、０、１または２から選択される。
別の好ましい例において、前記化合物は、
からなる群から選択され、
ここで、各基は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記化合物は、
からなる群から選択され、
ここで、各基は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記化合物は、
からなる群から選択され、
ここで、各基は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記化合物は、
からなる群から選択され、
Ｒ１は、ＣＮ、ウレア基、ウレタン基、
から選択され、
ここで、各基は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｒ１は、ＣＮ、ウレア基、ウレタン基、
から選択される。
別の好ましい例において、Ｒ２は、トリフルオロメチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基または五フッ化硫黄基から選択される。
別の好ましい例において、Ｒ２は、トリフルオロメチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基から選択される。
別の好ましい例において、
は、芳香族基または不飽和基である。
別の好ましい例において、
は、非芳香族基または飽和基である。類似の形式基は、類似の意味を有する。
別の好ましい例において、
は、これを含む構造が、芳香族基または不飽和基であることを表わす。
別の好ましい例において、前記化合物は、
からなる群から選択される。
本発明の第２の態様は、薬学的に許容される担体および一種または複数種の安全かつ有効量の本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第３の態様は、Ｈｉｐｐｏ経路の調節障害による関連疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第２の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の第４の態様は、ＹＡＰまたはＴＡＺまたはＹＡＰ／ＴＡＺまたはＹＡＰ／ＴＥＡＤまたはＹＡＰ／ＴＡＺ／ＴＥＡＤ調節障害による関連疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第２の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
別の好ましい例において、前記疾患は、肺がん、乳がん、前列腺がん、結腸直腸がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、白血病、神経芽細胞腫、胃がん、腎臓がん、食道がん、子宮がん、胸膜中皮腫からなる群から選択される。
本発明の第５の態様は、癌を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと第２の薬物との併用を提供し、
前記第２の薬物は、ＥＲＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＫＲＡＳ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｗｎｔ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはその組み合わせからなる群から選択される。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
本発明者らは、長期にわたって詳細な研究の後、優れたＹＡＰ／ＴＥＡＤ阻害活性を有する化合物を予期せずに調製した。これに基づいて、反発明者らは本発明を完成させた。
用語
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者に知られている通常の意味を有する。
本発明において、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基、または類似基等の、１～６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖を含むアルキル基を指す。「Ｃ１－６アルキル基」という用語は、類似の意味を有する。
本発明において、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」という用語は、非限定的にビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基等を含む、一つの二重結合を含む２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を指す。「Ｃ２－６アルケニル基」という用語は、類似の意味を有する。
本発明において、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」という用語は、非限定的にエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基等を含む、一つの三鍵を含む２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を指す。「Ｃ２－６アルキニル基」という用語は、類似の意味を有する。
本発明において、「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」という用語は、非限定的にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を含む、環上に３～８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。「Ｃ３－８シクロアルキル基」、「Ｃ３－６シクロアルキル基」、「Ｃ５－１０シクロアルキル基」という用語は、類似の意味を有する。
本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」という用語は、非限定的にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびブトキシ基等を含む、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基である。「Ｃ１－６アルコキシ基」という用語は、類似の意味を有する。
本発明において、「複素環式基」という用語は、
を含む（これらに限定されない）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４～８員複素環式基である。
本発明において、「芳香環」または「アリール基」という用語は、同じ意味を有し、好ましくは、「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」である。「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」という用語は、フェニル基、ナフチル基等の、環上にヘテロ原子を含まない６～１０個の炭素原子を有する芳香環基を指す。
本発明において、「芳香族複素環」または「ヘテロアリール基」という用語は、同じ意味を有し、一つ～複数のヘテロ原子を含む複素芳香族基を指す。例えば、「Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール基」とは、酸素、硫黄および窒素から選択される１～４個のヘテロ原子、ならびに３～１０個の炭素原子を含む芳香族複素環を指す。非限定的な例としては、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基等を含む。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環式基またはシクロアルキル環に縮合していてもよく、ここで、親構造に結合している環は、ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、任意に置換されていても置換されていなくてもよい。
本発明において、「ハロゲン化」という用語は、ハロゲンによって置換されることを指す。
本発明において、「重水素化」という用語は、重水素によって置換されることを指す。
本発明において、「置換」という用語は、特定の基上の一つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、前述の本明細書に適宜記載されている置換基、または各実施例に記載されている置換基である。特に明記しない限り、ある置換された基は、当該基の置換可能な任意の部位に特定の基から選択される一つの置換基を有していてもよく、前記置換基は、各位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明によって企図される置換基の組み合わせは、あれらの安定であるか、または化学的に達成可能な組み合わせであることを当業者には理解されたい。前記置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～１２員複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２－Ｃ１０アシル基、Ｃ２－Ｃ１０エステル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０スルホニル基等である（これらに限定されない）。
本発明において、１～６個という用語は、１、２、３、４、５または６個を指す。他の類似の用語は、それぞれ独立して、類似の意味を有する。
「エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ’またはＲ’－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－構造を有し、ここで、Ｒ’は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基を表わし、上記で定義されたとおりである。
「ウレア基」という用語は、
構造を有し、ここで、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基から選択される。
「ウレタン基」という用語は、
構造を有し、ここで、Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基から選択される。
「アミド基」という用語は、構造－ＣＯＮＲＲ’を有する基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素、アルキル基または置換されたアルキル基、シクロアルキル基または置換されたシクロアルキル基、アリール基または置換されたアリール基、複素環または置換された複素環を表わすことができ、上記で定義されたとおりである。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミン部分において同一であっても異なっていてもよい。
「アラルキル基」という用語は、アリール基またはヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を表わし、ここで、前記アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基は、本明細書で定義されたとおりである。通常、前記アリール基は、６～１４個の炭素原子を有することができ、前記ヘテロアリール基は、５～１４個の環原子を有することができ、前記アルキル基は、１～６個の炭素原子を有することができる。例示的なアラルキル基は、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基を含むが、これらに限定されない。
ある基が化合物の複数の異なる位置に同時に存在する場合、各位置でのその定義は、互いに独立しており、同一であっても異なっていてもよい。即ち、「からなる群から選択される：」という用語は、「それぞれ独立して、からなる群から選択される：」という用語と同じ意味を有する。
化合物
本発明は、式Ｉに示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供し、
ここで、各基は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ａ、Ｌ１、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎは、それぞれ独立して、本発明の各具体的な化合物に対応する基である。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と酸または塩基とで形成された薬物として適合する塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。塩の好ましいクラスは、本発明の化合物と酸とで形成された塩である。塩の形成に適合する酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機酸、ならびにプロリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
別の好ましい塩は、本発明の化合物と塩基とで形成される塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、アンモニウム塩（例えば、低級アルカノールアンモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）、例えば、メチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ｔ－ブチルアミン塩、エチレンジアミン塩、ヒドロキシエチルアミン塩、ジヒドロキシエチルアミン塩、トリヒドロキシエチルアミン塩、およびモルホリン、ピペラジン、リジンからそれぞれ形成されるアミン塩である。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と溶媒分子とが配位して特定の比率を形成する複合体を指す。「水和物」とは、本発明の化合物と水とが配位して形成される複合体を指す。
さらに、本発明の化合物は、式Ｉに示される化合物のプロドラッグをさらに含む。「プロドラッグ」という用語は、それ自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよく、適切な方法で投与された後、人体で代謝または化学反応を受けて、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物からなる塩または溶液に変換されることを含む。前記プロドラッグは、前記化合物のカルボン酸エステル、炭酸エステル、リン酸エステル、硝酸エステル、硫酸エステル、スルホンエステル、スルホキシドエステル、アミノ化合物、カーバメート、アゾ化合物、ホスホルアミド、グルコシド、エーテル、アセタール等の形態を含む（これらに限定されない）。
医薬組成物および投与方法
本発明は、薬学的に許容される担体および一種または複数種の安全かつ有効量の前記化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む、医薬組成物をさらに提供する。
本発明の化合物が優れた抗腫瘍活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒合物、ならびに本発明の化合物を主要な有効成分として含む医薬組成物は、腫瘍関連疾患を治療、予防および緩和するために使用されることができる。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに病状を明らかに改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、１０～１０００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーンR）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
前記医薬組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤または顆粒剤である。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等の遅延溶剤、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与に使用される本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と一緒に混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される他の化合物（例えば、抗腫瘍薬物）と併用して投与されることができる。
本発明の治療方法は、単独で、または他の治療手段あるいは治療薬と併用することができる。
医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重６０ｋｇの人の場合、一日量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは、５０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
従来技術と比較して、本発明は、次のような利点を有する。
（１）前記化合物は、優れたＹＡＰ、ＴＡＺおよび／またはＴＥＡＤ阻害活性を有する。
（２）前記化合物は、優れた薬物動態性質を有する。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ ＨａＲｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等の従来の条件、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージおよび部数は、重量によって計算される。
別に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学的用語は、当業者によく知られている用語と同じ意味を持つ。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料は、すべて本発明の方法に適用されることができる。本明細書に記載の好ましい実施方法と材料とは、デモンストレーションのみの目的として使用される。
実施例Ｔ－１
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
（１）化合物２の合成
５０ｍｇ（１．０ｅｑ）の化合物１、１５０ｍｇ（３．０ｅｑ）の４－トリフルオロメチルベンゼンボロン酸、６０ｍｇ（２．４ｅｑ）の無水酢酸銅、６４ｍｇ（２．０ｅｑ）のＤＩＰＥＡ、１０ｍｌの溶媒１，６－ジオキサンおよび１ｇの４Ａモレキュラーシーブを均一に混合し、窒素ガスで３回置換した後、酸素ガスで保護し、室温で１８時間反応させる。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって主に生成物であり、原料がわずかに残っていることを示し、反応液に水を加えてクエンチした後にＥＡで抽出する。有機相を乾燥させ、スピン乾燥させ、分取プレートによって分離および精製して、１．９１ｍｇの化合物２を得る。ＨＰＬＣ純度：９８．０１％。
（２）化合物Ｔ－１の合成
３０ｍｇ（１．０ｅｑ）の化合物２、１２ｍｇ（３．０ｅｑ）の無水水酸化リチウムを溶媒（テトラヒドロフラン／メタノール／水＝６：３：１）（１０ｍｌ）に加えて均一に混合し、窒素ガスで３回置換した後、室温で一晩反応させる。ＴＬＣによって原料が消失したことを示し、ＬＣ－ＭＳによって主に生成物であることが検出される。反応液を２Ｎ塩酸でクエンチし、且つｐＨを４に調節し、次いでＥＡで抽出する。有機相を乾燥させ、スピン乾燥させ、分取プレートによって分離および精製して、１．８７ｍｇの化合物Ｔ－１を得る。ＨＰＬＣ純度：９７．２０％。
実施例Ｔ－３
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
化合物Ｔ－３の合成
１００ｍｇ（１．０ｅｑ）のＴ－１、５３ｍｇ（３．０ｅｑ）のイソプロピルアミン、３４３ｍｇ（３．０ｅｑ）のＨＡＴＵ、３８８ｍｇ（１０．０ｅｑ）のＤＩＰＥＡ、５ｍｌの溶媒ＤＭＦを均一に混合し、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス保護下で、室温で１８時間反応させる。反応液に水を加えてクエンチした後にＥＡで抽出する。有機相を合わせ、次いで飽和食塩水で洗浄し、次いで有機相を乾燥させ、スピン乾燥させ、分取プレートによって分離および精製して、１５ｍｇの化合物Ｔ－３を得る。ＨＰＬＣ純度：９５．８０％。
実施例Ｔ－１およびＴ－３の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
実施例Ｔ－４
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
（１）化合物ＳＭ２の合成
１．０ｇ（１．０ｅｑ）の原料化合物ＳＭ１、５ｍｌ（８．２ｅｑ）のＤＭＦ－ＤＭＡ、０．１３ｇ（０．１ｅｑ）のｐ－トルエンスルホン酸一水和物、５ｍｌの溶媒トルエンを均一に混合し、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスで保護し、油浴を還流まで昇温させ、１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことを示し、反応液を直接スピン蒸発乾固して、１．３ｇの粗生成物の化合物ＳＭ２を得る。
（２）化合物ＳＭ３の合成
１．２ｇ（１．０ｅｑ）のＳＭ２、０．８５ｇ（１．２ｅｑ）のｐ－トリフルオロメチルアニリン、１２ｍｌ（１０倍の体積）の溶媒トルエンを均一に混合し、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスで保護し、油浴を還流まで昇温させ、１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていることを示し、ＬＣＭＳによって正確であることを示し、反応液を反応液を直接攪拌し、カラムに通して、７０ｍｇのＳＭ３を得る。
（３）化合物ＳＭ４の合成
７０ｍｇ（１．０ｅｑ）のＳＭ３、２ｍｌの溶媒ＤＭＦを均一に混合し、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスで保護し、氷水浴を０℃に冷却し、１０ｍｇのＮａＨをバッチで加え、添加終了後に室温に自然に昇温させた後１５分間攪拌し、油浴を１００℃に昇温させ、１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことを示し、ＬＣＭＳによって正確であることを示し、反応液を冷却し、水でクエンチした後にＥＡで抽出し、ＥＡ相を分取プレートによって分離および精製して、１５ｍｇのＳＭ４を得る。
（４）化合物ＳＭ５の合成
５００ｍｇ（１．０ｅｑ）のＳＭ４、５１８ｍｇ（１．５ｅｑ）の二ホウ酸ピナコール、４００ｍｇ（３．０ｅｑ）の酢酸カリウム、１００ｍｇ（０．１ｅｑ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、５ｍｌ（１０倍の体積）の溶媒ジオキサンを均一に混合した後、窒素ガスで３回置換し、９０℃に昇温させ、１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が完全に反応したことを検出する。ＰＥ：ＥＡ＝１：１カラムクロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇのＳＭ５を得る。
（５）化合物Ｔ－４の合成
２００ｍｇのＳＭ５（１．０ｅｑ）、５ｍｇの酢酸パラジウム（０．０５ｅｑ）、１９ｍｇのトリフェニルホスフィン（０．１５ｅｑ）、２１０ｍｇ（２．０ｅｑ）のジ炭酸ジｔ－ブチル、１ｍｌのジオキサンを反応系に加えた後、窒素ガスで３回置換し、１００℃で１８時間反応させた後にＴＬＣによって反応終了を検出し、分取液相によって精製して、３０ｍｇのＴ－４を得、純度は、９９．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
実施例Ｔ－５
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
（１）化合物ＳＭ６の合成
原料化合物ＳＭ４（５ｇ、１．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（０．３ｇ、０．１ｅｑ）、ｄｐｐｆ（１．５ｇ、０．２ｅｑ）、トリエチルアミン（９ｍｌ、５ｅｑ）、溶媒エタノール（１０ｍｌ）、ＤＭＦ（１５ｍｌ）を均一に混合し、窒素ガスで３回置換した後、ＣＯで３回置換し、ＣＯバルーンを用いて陽圧下で保護し、４０℃で反応させ、１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことを示し、反応液を直接濃縮した後に水およびＥＡで抽出し、分液し、ＥＡ相を濃縮した後にカラムによって精製して、２．５ｇの化合物ＳＭ６を得る。ＨＰＬＣ純度：９７．１６％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（２）化合物Ｔ－５の合成
原料化合物ＳＭ６（２．４ｇ、１．０ｅｑ）、水酸化リチウム（０．８４ｇ、３．０ｅｑ）、溶媒テトラヒドロフラン（２９ｍｌ）、メタノール（１４ｍｌ）、水（５ｍｌ）を均一に混合し、窒素ガスで３回置換した後、室温で１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことを示し、反応液を直接濃縮した後に５０ｍｌの水を加え、約１０ｍｌの２Ｎ塩酸を滴下した後に大量の固体が析出され、吸引ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルに溶解させた後に濃縮して、２．３ｇの化合物Ｔ－５を得る。ＨＰＬＣ純度：９８．１０％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０４（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例Ｔ－６
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
化合物Ｔ－６の合成
Ｔ－５（３０ｍｇ、１．０ｅｑ）、イソプロピルアミン（２２ｍｇ、２．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４６．５ｍｇ、４．０ｅｑ）、溶媒ＤＭＦ（１ｍｌ）を均一に混合し、窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスで保護し、室温で１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことを示し、ＬＣＭＳによって正確であることを示し、反応液に水を加えてクエンチした後にＥＡで抽出する。ＥＡ相を分取プレートによって分離および精製して、１２ｍｇの化合物Ｔ－６を得る。ＨＰＬＣ純度：９９．３％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ）。
実施例Ｔ－６の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
実施例Ｔ－７＆Ｔ－１５
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
（１）化合物２の合成：
５．０ｇ（１．０ｅｑ）の化合物１を２５０ｍＬのフラスコに取り、６０ｍＬのＤＣＭおよび２．８５ｇ（１．０３ｅｑ）の４－メトキシ－Ｎ－メチルベンジルアミンを加え、その後１１．５ｇ（５ｅｑ）のＤＩＰＥＡをゆっくりと滴下し、室温で２時間反応させる。反応終了後、６０ｍＬの水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、蒸発乾固し、カラムに通して、６．８ｇの化合物２を得る。ＨＰＬＣ純度：９５．３％。
（２）化合物３の合成：
３．３３ｇ（１．０ｅｑ）のｐ－トリフルオロメチルアニリンをフラスコに取り、８０ｍＬのＤＭＦを加え、氷浴条件下で、２．４８ｇ（３．０ｅｑ）のＮａＨを加え、１０分間反応させる。その後８．０ｇ（１．０ｅｑ）の化合物２を加え、室温にゆっくりと昇温させて反応させる。反応終了後、水を加えて反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、蒸発乾固し、カラムに通して、５．３ｇの化合物２を得る。
（３）化合物４の合成：
１．０ｇの化合物３をフラスコに取り、４．０ｍＬのＴＦＡおよび１２ｍＬのＤＣＭを加え、室温で反応させる。反応終了後、水を加え、ＤＣＭで抽出し、蒸発乾固し、カラムに通して、０．６５ｇの化合物２を得る。
（４）化合物５の合成：
４３０ｍｇ（１．０ｅｑ）の化合物４をフラスコに取り、６ｍＬのジオキサン、４０２ｍｇ（１．５ｅｑ）の二ホウ酸ピナコール、２０６ｍｇ（２．０ｅｑ）のＫＯＡｃおよび３９ｍｇ（０．０５ｅｑ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加え、Ｎ２保護下で、１００℃で反応させる。反応終了後、水を加え、ＥＡで抽出し、蒸発乾固し、カラムに通して、化合物３を得、粗生成物を次の段階に直接使用する。
（５）化合物Ｔ－１５の合成：
２００ｍｇ（１．２ｅｑ）化合物５をフラスコに取り、４ｍＬのジオキサン、０．４ｍＬの水、８５ｍｇ（１．０ｅｑ）の４－ブロモ－１－メチル－５－エトキシカルボニルイミダゾール、２１ｍｇ（０．０５ｅｑ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および１００ｍｇ（２．０ｅｑ）のＫ２ＣＯ３を加え、Ｎ２保護下で、１００℃で反応させる。反応終了後、水を加え、ＥＡで抽出し、蒸発乾固し、カラムに通して、１２０ｍｇの化合物Ｔ－１５を得る。ＨＰＬＣ：９７．７％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（６）化合物Ｔ－７の合成：
１００ｍｇ（１．０ｅｑ）Ｔ－１５をフラスコに取り、３ｍＬの超乾燥ＴＨＦを加え、氷浴下で、４６ｍｇ（５．０ｅｑ）のＬｉＡｌＨ４を加え、室温にゆっくりと昇温させて反応させる。反応終了後、水を加え、ＥＡで抽出して、３６ｍｇの化合物Ｔ－７を得る。ＨＰＬＣ：９５．１％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｔ－７＆Ｔ－１５の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
実施例Ｔ－１８＆Ｔ－３１
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
（１）化合物ＳＭ２の合成：
ＳＭ１（６．５７ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＣｕＢｒ（１１．１２ｇ、７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をアセトニトリル（２４５ｍＬ）に加え、窒素ガスで保護し、次いで０℃に冷却し、亜硝酸イソアミル（１３．３９ｇ、１０５ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）を加える。５０度に昇温させ、一晩反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって原料が完全に反応したことを示す。反応液を濃縮し、次いで３００ｍＬの水および３００ｍＬの酢酸エチルを加える。珪藻土でろ過し、有機層を分離し、水層を３００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、３００ｍＬの水で２回洗浄し、３００ｍＬの食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルカラムに通して、５．５ｇの生成物を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。
（２）化合物Ｔ－３１の合成：
ＳＭ２（１６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＳＭ３（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７３ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２０１．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に加え、窒素ガスで保護する。次いで１０５℃で一晩反応させ、ＬＣＭＳによって生成物のピークが示される。反応液を室温に冷却し、減圧により溶媒を除去し、３０ｍＬの水および５０ｍＬの酢酸エチルを加える。有機層を分離し、水層を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、２０ｍＬの水で１回洗浄し、２０ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮カラムに通して、１００ｍｇの生成物を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ）。
（３）化合物Ｔ－１８の合成：
１００ｍｇ（１．０ｅｑ）のＴ－３１をフラスコに取り、５ｍＬの超乾燥ＴＨＦを加え、氷浴下で、４６ｍｇ（５．０ｅｑ）のＬｉＡｌＨ４を加え、室温にゆっくりと昇温させ、次いで還流反応させる。反応終了後、水を加え、ＥＡで抽出して、１６ｍｇの化合物Ｔ－１８を得る。ＨＰＬＣ：９５．１％。
実施例Ｔ－１９＆Ｔ－３２
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
（１）化合物ＳＭ２の合成：
ＳＭ１（５．７ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、濃硫酸（３．５ｇ、１．９ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下し、次いで７０℃に昇温させ、一晩還流させる。ＬＣＭＳによって原料が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、濃縮によりメタノールを除去する。飽和重炭酸ナトリウムを加え、次いで酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色固体の生成物（５．６ｇ）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
（２）化合物ＳＭ４の合成：
ＮａＨ（０．３９ｇ、９．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、ＳＭ２（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、２０分間攪拌する。次いでヨードメタン（０．９ｇ、０．４ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を滴下する。室温にゆっくりと戻し、一晩攪拌する。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物（１．０ｇ、白色固体）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），４．８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
（３）化合物Ｔ－３２の合成：
ＳＭ４（１６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＳＭ３（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７３ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２０１．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に加え、窒素ガスで保護する。次いで１０５℃で一晩反応させ、ＬＣ－ＭＳによって生成物のピークが示される。反応液を室温に冷却し、減圧により溶媒を除去し、３０ｍＬの水および５０ｍＬの酢酸エチルを加える。有機層を分離し、水層を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、２０ｍＬの水で１回洗浄し、２０ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮カラムに通して、８０ｍｇの生成物を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｑ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ）。
（４）化合物Ｔ－１９の合成：
５０ｍｇ（１．０ｅｑ）Ｔ－３２をフラスコに取り、３ｍＬの超乾燥ＴＨＦを加え、氷浴下で、２５ｍｇ（５．０ｅｑ）のＬｉＡｌＨ４を加え、室温にゆっくりと昇温させ、次いで還流反応させる。反応終了後、水を加え、ＥＡで抽出して、１２ｍｇの化合物Ｔ－１９を得る。ＨＰＬＣ：９７．２％。
実施例Ｔ－１８、Ｔ－１９、Ｔ－３１＆Ｔ－３２の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
実施例Ｔ－６１
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
（１）ＳＭ２の合成：
ＳＭ１（５０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルアミン（２８ｇ、１８５ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）に加え、ＤＩＥＡ（２８．３３ｇ、２１９．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下し、窒素ガスで保護し、次いで温度を３０℃に維持し、ＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって原料が完全に反応したことを示す。反応液をＮａＣｌ（３００ｍｌ）で洗浄し、７０ｇのシリカゲルを加えて撹拌し、カラムに通して、７４．２ｇの生成物を得る。
（２）ＳＭ３の合成：
ＳＭ２（５ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３４．１ｇ、１３４．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４６ｇ、６．１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ＫＯＡｃ（３５．９ｇ、３６６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を１，４－ジオキサン（７６４ｍｌ）に加え、窒素ガスで保護し、次いで１０５℃に昇温させ、１．５時間反応させる。ＬＣＭＳによって生成物がすでに得られ、比較的純粋であることを示す。反応液に１ＬのＥＡを加えて希釈し、１００ｇの珪藻土でろ過し、スピン乾燥させ、２５０ｍｌのトルエンおよび４００ｍｌのエタノールを加え、スピン乾燥させ、２５０ｍｌのトルエンおよび４００ｍｌのエタノールを加え、スピン乾燥させ、ＰＥを加え、洗浄して、４８ｇのＳＭ３を得る。
（３）ＳＭ４の合成：
ＳＭ３（４．９３ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２．２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６１ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３４５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）および混合溶媒（エタノール、１，４－ジオキサン、水５：２：１、合計３５．２ｍＬ）を反応フラスコに加え、真空排気および窒素ガス置換を３回繰り返し、次いで９５℃に昇温させ、３時間反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって原料が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの水を加え、珪藻土を加えてろ過し、ＥＡ層を分離し、次いで飽和食塩水（３０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、次いでカラムに通して、２ｇの油状生成物を得る。
（４）ＳＭ５の合成：
ＳＭ４（２ｇ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、アンモニア水（１５ｍＬ）をオートクレーブに加え、真空排気および窒素ガス置換を３回繰り返し、次いで１００℃に昇温させ、２４時間反応させる。ＴＬＣによって原料が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、吸引ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、メタノールで洗浄し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させて、０．８ｇの生成物を得る。
（５）ＳＭ６の合成：
ＳＭ５（１００ｍｇ、０．２４２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、フェニルボロン酸（５９．１ｍｇ、０．４８４８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４．４ｍｇ、０．０２４２４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４８４８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＤＣＭ（３ｍｌ）および３ｇのモレキュラーシーブに加え、酸素ガスで保護し、一晩反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって原料がほぼ完了したことを示し、反応液にＤＣＭおよび水を加えて希釈し、珪藻土でろ過し、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、サンプルを攪拌し、カラムに通して、２５ｍｇのＳＭ６を得る。
（６）Ｔ－６１の合成：
ＳＭ６（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、０．８３ｍｌのＴＦＡを４．２ｍｌのＤＣＭに加え、窒素ガスで保護し、一晩反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）によって原料がほぼ完了したことを示し、溶液が塩基性になるまで反応液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、サンプルを攪拌し、カラムに通して、２０ｍｇのＴ－６１を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２-８．７７（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ｔ－６１の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
実施例Ｔ－８６、Ｔ－１００＆Ｔ－１１０
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
（１）ＳＭ２の合成
５０ｇ（１．０ｅｑ）のＳＭ１、７２ｇ（１．５ｅｑ）の炭酸セシウム、２２ｇ（０．２５ｅｑ）のキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、１．６４ｇ（０．０５ｅｑ）の酢酸パラジウムおよび１Ｌの１，４－ジオキサンを均一に混合し、３１ｇの４－（トリフルオロメチル）アニリンをゆっくりと加え、真空排気し、窒素ガス置換し、１０５℃で１６時間還流反応させ、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことを示す。１ＬのＥＡで希釈し、次いで珪藻土で吸引ろ過し、ろ液にシリカゲルを加え、サンプルを攪拌し、カラムクロマトグラフィーによって、３８ｇのＳＭ２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム（Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）－ｄ）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
（２）ＳＭ３の合成
２４ｇ（１．０ｅｑ）のＳＭ２、２１．５ｇ（１．３ｅｑ）のＢ２Ｐｉｎ２、１２．６ｇ（２．０ｅｑ）のＫＯＡｃ、２．４ｇ（０．０５ｅｑ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）ｄ２および３００ｍｌの１，４－ジオキサンを均一に混合し、窒素ガスで保護し、１０５℃で１．５時間還流反応させる。室温に冷却し、５００ｍＬのＥＡを加え、次いで珪藻土で吸引ろ過する。次いでトルエン：無水エタノール＝５：８を使用して超音波混合し、５分間攪拌し、スピン蒸発させる。固体にスピン蒸発状態になるまでこのプロセスを繰り返し、次いで固体が析出されるまで、適量のＰＥで固体を混合する。吸引ろ過し、固体を収集し、乾燥させて、２０ｇのＳＭ３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５-３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，１２Ｈ）。
（３）Ｔ－１００の合成
１８ｇ（１．２ｅｑ）のＳＭ３、２１．５ｇ（１．３ｅｑ）の３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル、１５．０ｇ（２．０ｅｑ）のＫ２ＣＯ３、１．３ｇ（０．０５ｅｑ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）ｄ２および２５０ｍｌの１，４－ジオキサン／水／無水メタノール＝５：２：１を均一に混合し、窒素ガスで保護し、１０５℃で１．５時間還流反応させた後、ＴＬＣによって生成物が形成されたことを示す。室温に冷却し、次いで珪藻土で吸引ろ過し、スピン乾燥させ、水でクエンチし、ＥＡで抽出する。カラムクロマトグラフィーによって、９．５ｇのＴ－１００を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
（４）Ｔ－１１０の合成
４．５ｇ（１．０ｅｑ）のＴ－１００、１．４２ｇ（３．０ｅｑ）のＬｉＯＨ一水和物および５０ｍｌのＴＨＦ／水／無水メタノール＝２：１：４を均一に混合し、窒素ガスで保護し、５０℃で２～５時間反応させた後、ＴＬＣによって生成物が形成されたことを示す。室温に冷却し、スピン乾燥させ、水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機不純物を除去し、水相をｐＨ＝２に調節し、ＥＡで抽出して、３．６ｇのＴ－１１０を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）。
（５）Ｔ－８６の合成：
Ｔ－１１０（３８７ｍｇ、１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２ｅｑ）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｅｑ）をＤＣＭに溶解させ、室温で１０分間攪拌し、イソプロピルアミン（７１ｍｇ、１．２ｅｑ）を加え、引き続き１２時間反応させる。反応終了後、ＴＬＣ（純粋なＥＡ）によってＴ－１１０の反応終了をモニタリングする。約１０倍のＤＣＭを加えて希釈し、０．０５％クエン酸でＤＩＰＥＡを洗い流し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、スピン乾燥させた後、粗生成物をＤＣＭおよびメタノールに溶解させ、次いでＰＴＬＣまたはカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０２ｍｇのＴ－８６を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４９（ｓ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｔ－８６、Ｔ－１００＆Ｔ－１１０の合成方法を参照して、次の表に示されるような化合物を合成する。
実施例Ｔ－１７０
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
（１）ＳＭ２の合成：
５０ｇ（１．０ｅｑ）のＳＭ１、７２ｇ（１．５ｅｑ）の炭酸セシウム、２２ｇ（０．２５ｅｑ）のキサントホス、１．６４ｇ（０．０５ｅｑ）の酢酸パラジウムおよび１Ｌの１，４－ジオキサンを均一に混合し、３１ｇの４－（トリフルオロメチル）アニリンをゆっくりと加え、真空排気し、窒素ガス置換し、１０５℃で１６時間還流反応させ、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことを示す。１ＬのＥＡで希釈し、次いで珪藻土で吸引ろ過し、ろ液にシリカゲルを加え、サンプルを攪拌し、カラムクロマトグラフィーによって、３８ｇのＳＭ２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
（２）ＳＭ３の合成：
２４ｇ（１．０ｅｑ）のＳＭ２、２１．５ｇ（１．３ｅｑ）のＢ２Ｐｉｎ２、１２．６ｇ（２．０ｅｑ）のＫＯＡｃ、２．４ｇ（０．０５ｅｑ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）ｄ２および３００ｍｌの１，４－ジオキサンを均一に混合し、窒素ガスで保護し、１０５℃で１．５時間還流反応させる。室温に冷却し、５００ｍＬのＥＡを加え、次いで珪藻土で吸引ろ過する。次いでトルエン：無水エタノール＝５：８を使用して超音波混合し、５分間攪拌し、スピン蒸発させる。固体にスピン蒸発状態になるまでこのプロセスを繰り返し、次いで固体が析出されるまで、適量のＰＥで固体を混合する。吸引ろ過し、固体を収集し、乾燥させて、２０ｇのＳＭ３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，１２Ｈ）。
（３）ＳＭ４の合成：
１８ｇ（１．２ｅｑ）のＳＭ３、２１．５ｇ（１．３ｅｑ）の３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル、１５．０ｇ（２．０ｅｑ）のＫ２ＣＯ３、１．３ｇ（０．０５ｅｑ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）ｄ２および２５０ｍｌの１，４－ジオキサン／水／無水メタノール＝５：２：１を均一に混合し、窒素ガスで保護し、１０５℃で１．５時間還流反応させた後、ＴＬＣによって生成物が形成されたことを示す。室温に冷却し、次いで珪藻土で吸引ろ過し、スピン乾燥させ、水でクエンチし、ＥＡで抽出する。カラムクロマトグラフィーによって、９．５ｇのＳＭ４を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
（４）ＳＭ５の合成：
４．５ｇ（１．０ｅｑ）のＳＭ４、１．４２ｇ（３．０ｅｑ）のＬｉＯＨ一水和物および５０ｍｌのＴＨＦ／水／無水メタノール＝２：１：４を均一に混合し、窒素ガスで保護し、５０℃で２～５時間反応させた後、ＴＬＣによって生成物が形成されたことを示す。室温に冷却し、スピン乾燥させ、水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機不純物を除去し、水相をｐＨ＝２に調節し、ＥＡで抽出して、３．６ｇのＳＭ５を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）。
（５）ＳＭ６の合成：
１．０ｇ（１．０ｅｑ）のＳＭ５、０．４ｇ（１．５ｅｑ）のＴＥＡおよび２０ｍｌのｔ－ＢｕＯＨを均一に混合し、窒素ガスで保護し、８０℃で還流させ、０．８５ｇ（１．２ｅｑ）のＤＰＰＡを滴下し、２時間反応させ、ＴＬＣによって生成物が形成されたことを示す。室温に冷却し、スピン乾燥させ、水でクエンチし、ＥＡで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって、２．３ｇのＳＭ６を得る。
（６）ＳＭ７の合成：
２．３ｇのＳＭ６、２３ｍｌのＴＥＡおよび３０ｍｌのＤＣＭを均一に混合し、窒素ガスで保護し、室温で一晩反応させ、スピン乾燥させ、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって、２８０ｍｇのＳＭ７を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）。
（７）Ｔ－１７０の合成：
２－ピリジンカルボン酸（１４７．６ｍｇ、１．２ｅｑ）、ＨＡＴＵ（４６５．６ｍｇ、１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４９０ｍｇ、４．０ｅｑ）および２ｍｌの無水ジクロロメタンを混合し、室温で２０分間反応させ、次いで化合物ＳＭ７（３９４ｍｇ、１．０ｅｑ）を反応液に加え、室温で１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が消失したことを示し、ＬＣＭＳによって正確であることを示し、反応液をスピン乾燥させた後に水を加えてクエンチし、ＥＡで抽出し、ＥＡ相を０．５％クエン酸で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ＥＡ相を分取プレートによって分離および精製して、生成物Ｔ－１７０を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．９６（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１６（ｄ，Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７６－７．６０（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｔ－１７２
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
Ｔ－１７２の合成：
ＳＭ７（３９４ｍｇ、１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４９０ｍｇ、４．０ｅｑ）および２ｍｌの無水ジクロロメタンを混合し、室温で２０分間反応させ、次いで化合物アクリロイルクロリド（１０８ｍｇ、１．２ｅｑ）を反応液に加え、室温で１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が消失したことを示し、ＬＣＭＳによって正確であることを示し、反応液をスピン乾燥させた後に水を加えてクエンチし、ＥＡで抽出し、ＥＡ相を０．５％クエン酸で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ＥＡ相を分取液相によって分離および精製して、生成物Ｔ－１７２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．３６（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｔ－１８６
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
Ｔ－１８６の合成：
ＳＭ７（３９４ｍｇ、１．０ｅｑ）、ピリジン（２３７ｍｇ、３．０ｅｑ）、ベンゼンスルホニルクロリド（３５２ｍｇ、２．０ｅｑ）および２ｍｌの溶媒無水ジクロロメタンを均一に混合し、室温で１８時間反応させる。ＴＬＣによって原料が消失したことを示し、ＬＣＭＳによって正確であることを示し、反応液をスピン乾燥させた後に水を加えてクエンチし、ＥＡで抽出し、ＥＡ相を０．５％クエン酸で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ＥＡ相を分取プレートによって分離および精製して、生成物Ｔ－１８６を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８７（ｍ，５Ｈ），７．８７－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｔ－１７０、Ｔ－１７２＆Ｔ－１８６の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
実施例Ｔ－２４３
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
（１）ＳＭ１の合成
２５ｇ（１ｅｑ）の５，６－ジブロモニコチン酸、２３．１３ｇ（２ｅｑ、ｄが塩酸塩である場合、３ｅｑ）のＤＩＰＥＡおよび３４．０８３ｇ（１ｅｑ）のＨＡＴＵをＤＣＭ（２５０ｍｌ）に溶解させ、室温で１０分間攪拌し、１３．１４ｇ（１．２ｅｑ）の化合物ピリジンエチルアミンを加え、引き続き１．５時間反応させる。反応終了後、ＴＬＣ（純粋なＥＡ）によって５，６－ジブロモニコチン酸が完全に反応したことをモニタリングし、５倍のＤＣＭを加えて希釈し、０．１ｍｏｌの塩酸でＤＩＰＥＡを洗い流し、飽和ＮａＣｌ溶液で乾燥させ、２～２．５倍のシリカゲルでサンプルを攪拌し、カラムＰＥ：ＥＡ＝３：１に通して、３０．７ｇの黄色粘液状液体ＳＭ１を得る。
（２）ＳＭ２の合成
順次に３０．７ｇ（１ｅｑ）のＳＭ１、５２．２ｇ（２ｅｑ）のＣｓ２ＣＯ３、４．６ｇ（０．１ｅｑ）のキサントホスおよび１２．９ｇ（１ｅｑ）のｐ－フルオロアニリンを超乾燥１，４－ジオキサン溶液（３００ｍｌ）に溶解させ、丸底フラスコに入れる。０．９ｇ（０．０５ｅｑ）のＰｄ（ＯＡｃ）２を加え、窒素ガスで２～３回置換し、１０５℃に昇温させ、１．５時間反応させる。反応終了後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって原料が完全に反応したことをモニタリングする。１０倍溶媒のＥＡで希釈し、珪藻土で吸引ろ過し、サンプルを攪拌し、クロマトグラフィーカラムによって分離し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１に通して、１５．２ｇの生成物の黄色固体ＳＭ２を得る。
（３）ＳＭ３の合成
順次に１３．２ｇ（１ｅｑ）のＳＭ２、１４．５ｇ（２ｅｑ）の二ホウ酸ピナコールおよび１．０４ｇ（０．０５ｅｑ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を１，４－ジオキサン溶液（１３２ｍｌ）に溶解させ、丸底フラスコに入れて攪拌し、５．６ｇ（２ｅｑ）のＫＯＡｃを加え、窒素ガスで２～３回置換し、油浴鍋を１０５℃に昇温させて３時間反応させる。反応終了後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１．５）によって原料が完全に反応したことをモニタリングし、発色剤アリザリンで燻蒸すると、ＳＭ３は黄色に見える。１０倍溶媒のＥＡで希釈し、珪藻土で吸引ろ過し、溶媒をスピン乾燥させる。５：８のトルエンおよびエタノール溶液を加えて５分間攪拌し、溶媒をスピン乾燥させる。上記の段階を繰り返し、溶媒をスピン乾燥させる。少量のＰＥを加え、充分に振とうし、吸引ろ過して、１３．１ｇの灰褐色固体ＳＭ３を得る。
（４）ＴＭの合成
ＳＭ３（１ｅｑ）を１，４－ジオキサン溶液に溶解させ、順次にＫ２ＣＯ３（３ｅｑ）、 Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｅｑ）および４－ブロモ－１－メチルピラゾール－３－カルボン酸エチル（１ｅｑ）を丸底フラスコに加え、窒素ガスで２～３回置換し、１０５℃に昇温させ、１時間反応させる。反応終了後、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によってＳＭ３が完全に反応したことをモニタリングし、生成物の極性は、比較的に高い。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によってＳＭ４が遠方から完全に這い出したことをモニタリングする。吸引ろ過し、ＥＡを加えてサンプルを攪拌し、クロマトグラフィーカラムによって（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）して、２４ｍｇのベージュ褐色固体の生成点を得る。
実施例Ｔ－２４３の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
実施例Ｔ－２７６
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
ＳＭ３の合成：
５０ｍｌの丸底フラスコを窒素ガスで保護し、ＳＭ２（２ｇ、５．３６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、クロトン酸（１．１５４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（６．９２ｇ、５３．６２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を元の丸底フラスコに入れ、窒素ガスを排気し、引き続きＰｄ（ＰＨＣＮ）３Ｃｌ２（１０２．８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、トリ（ｏ－トリル（ｔｏｌｙｌ））ホスフィン（ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（８１．６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、無水酢酸（１．６８ｍｌ）を加え、窒素ガスで保護し、７０℃に加熱し、還流させ、一晩反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によってすべての原料が完全に反応したことを示す。冷却し、２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ、１０ｍｌの水、および５０ｍｌのＥＡを加えて抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥＡ（２０ｍｌ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、サンプルを攪拌し、カラムに通して、８９２ｍｇのＳＭ５を得る。
ＳＭ４の合成：
ＳＭ３（８５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＬｉＯＨ（１６．９ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ＭｅＯＨ（１．２ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍｌ）、ＴＨＦ（０．６ｍｌ）を窒素ガスで保護し、４．５時間反応させ、ＬＣ－ＭＳによって完全に反応したことを示す。反応液を冷却し、スピン蒸発させ、ＤＣＭを加えてスピン乾燥させて、８０ｍｇの生成物を得る。
ＳＭ５の合成：
ＳＭ４（６４０ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリブチル（１－エトキシエチレン）錫（７８９．８ｍｇ、５２．１８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１０２．３ｍｇ、０．１４５８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ＤＭＦ（１３ｍｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素ガスで保護し、１２０℃に加熱し、３０分間還流させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって原料が完全に反応したことを示す。冷却し、１５ｍｌの水を加え、珪藻土でろ過し、ＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（４０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、サンプルを攪拌し、カラムに通して、３６３ｍｇのＳＭ４を得る。
ＳＭ６の合成：
ＳＭ５（３６３ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メタノール（１０ｍｌ）、ＨＣｌ．１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）を丸底フラスコに入れ、２５℃で２．５時間窒素ガスで保護する。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって原料が完全に反応したことを示す。スピン乾燥させて、３１２ｍｇのＳＭ６を得る。
ＳＭ７の合成：
ＳＭ６（３１２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＬｉＯＨ（５５．６ｍｇ、２．３２２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）を２５℃で窒素ガスで保護し、一晩反応させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって完全に反応したことを示す。反応液を冷却し、スピン蒸発させ、５ｍｌの水および２ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを加え、大量の白色固体が析出され、ろ過し、ろ液をＥＡで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて、２８０ｍｇのＳＭ７を得る。
Ｔ－２７６の合成：
ＳＭ７（２８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピリジンエチルアミン（１０５．４ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＡＴｕ（２３７．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＥＡ（１８５．８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を５ｍｌのＤＣＭに加え、窒素ガスで保護し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣ（ＥＡ）によって原料が完全に反応し、生成物が生成されたことを示す。反応液に水およびＥＡを加えて抽出し、０．５％クエン酸で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムに通して、３３５ｍｇの生成物を得る。ＨＰＬＣ：９７％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ｔ－２７６の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
実施例Ｔ－２８１
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
ＳＭ４の合成：
ＳＭ３（２．５４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ｏ－ブロモアセトフェノン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３．７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８５ｍｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、メタノール（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）、１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素ガスで保護し、９０℃に加熱し、還流させ、一晩反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によってほとんどの原料が反応したことを示す。冷却し、１５ｍｌの水を加え、珪藻土でろ過し、ＥＡ（５０ｍｌ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、サンプルを攪拌し、カラムに通して、１６１ｍｇのＳＭ４を得る。
ＳＭ５の合成：
ＳＭ４（１６１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．３６ｅｑ）、エタノール（３ｍｌ）を丸底フラスコに入れ、窒素ガスで保護し、室温で反応させ、一晩反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって原料が完全に反応したことを示す。珪藻土でろ過し、サンプルを攪拌し、カラムに通して、１００ｍｇのＳＭ５を得る。
ＳＭ６の合成：
ＳＭ５（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＬｉＯＨ（１８．１ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）を２５℃で窒素ガスで保護し、一晩置き、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって完全に反応したことを示す。反応液を冷却し、スピン蒸発させ、水および２Ｎ ＨＣｌを加え、大量の白色固体が析出され、ろ過して、８５ｍｇのＳＭ６を得る。
Ｔ－２８１の合成
ＳＭ６（８５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピリジンエチルアミン（３２．５ｍｇ、０．２６６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＡＴｕ（８４．４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＥＡ（５７．３ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を２ｍｌのＤＣＭに加え、窒素ガスで保護し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）によって原料が完全に反応し、生成物が生成されたことを示す。反応液に水およびＥＡを加えて抽出し、０．５％クエン酸で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＴＬＣによって、６２ｍｇの生成物を得る。ＨＰＬＣ：９９．０３％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ｔ－２８２
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
Ｓｍ２の合成：
ＳＭ１（１５ｇ、５９．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｐ－トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１６．８６ｇ、８８．７７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（１５．６２ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（２４．５４ｇ、１７７．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（３９８．５９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）、アニソール（１５０ｍｌ）を５００ｍｌの三口フラスコに順次に加え、真空排気し、窒素ガス置換し、次いで１０５℃に昇温させて１６時間反応させる。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、ＵＶ）によって原料が消耗されたことを示す。
室温に冷却し、３００ｍｌのメタノールを加えて反応系を希釈し、次いでブフナー漏斗を使用し、珪藻土を加えて吸引ろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄する。ろ液を４５度で濃縮した後に３００ｍｌのＥＡおよび３００ｍｌの水を加え、有機層を分離し、水層をＥＡ（３００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムを加えて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮後に４０ｇのシリカゲルを加え、サンプルを攪拌し、カラムに通して、２．８ｇのＳＭ２（黄色油状物）を得る。
ＳＭ３の合成
ＳＭ２（２．８ｇ、０．００９ｍｏｌ、１．０ｅｑ）および臭化第一銅（２．６８ｇ、０．０１８６ｍｏｌ、２．０ｅｑ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）を１００ｍｌの反応フラスコに加え、０℃で亜硝酸イソアミル（２．８７ｇ、３．３ｍｌ、０．０２４３ｍｏｌ、２．７ｅｑ）を滴下し、次いで５０度に昇温させて１６時間反応させる。ＴＬＣによってＳＭ２がわずかに残っていることを示す。
反応系を室温に冷却し、ＥＡ（２００ｍｌ）を加えて希釈し、ブフナー漏斗を使用し、珪藻土を加えてろ過する。ろ液に水（２００ｍｌ）を加え、ＥＡ層を分離し、水層をＥＡ（２００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで濃縮し、カラムに通して、２．２ｇの生成物ＳＭ３を得る。
Ｓｍ４の合成
ＳＭ３（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ホウ酸ピナコール（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、無水酢酸カリウム（１．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２０１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５％）、超乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）を反応フラスコに加え、次いで真空排気し、窒素ガス置換し、１００℃に昇温させて１６時間反応させる。室温に冷却した後に酢酸エチルを加えて希釈し、珪藻土を加えて吸引ろ過し、ろ液を濃縮した後にトルエン：エタノール（６：１）を順次に加えて濃縮して、２．２ｇのＳＭ４を得る。
ＳＭ５の合成
ＳＭ４（１．３８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔ－ブチル（２－ブロモベンジル）カルバメート（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１７７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５％ｅｑ）およびジオキサン／水（５０ｍｌ：５ｍｌ）を反応フラスコに加え、真空排気し、窒素ガス置換し、一晩反応させる。ＬＣＭＳによって原料が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水層をＥＡ（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた後に濃縮し、カラムに通して、８００ｍｇの生成物を得る。
ＳＭ６の合成：
ＳＭ５（５４０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、次いで塩酸／ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌する。ＴＬＣによって原料が完全に反応したことを示す（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）。反応液を乾燥させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、ＥＡで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、カラムに通して、３００ｍｇの生成物ＳＭ６を得る。
ＳＭ７の合成
ＳＭ６（３００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、トリエチルアミン（２４４ｍｇ、３３４μＬ、２．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ、５％）、エタノール（３５ｍｌ）をオートクレーブに加え、次いで真空排気し、一酸化炭素置換する。１００℃に昇温させて２４時間反応させる。ＴＬＣによってまだ少量の原料が残っていることを示す。室温に冷却し、ブフナー漏斗を使用し、珪藻土を加えてろ過し、ろ液にＥＡを加えて希釈した後にシリカゲル（１００～２００メッシュ、３ｇ）を加え、サンプルを攪拌し、次いでホストマシンを使用して分離および精製して、２００ｍｇのＳＭ７および８０ｍｇの原料ＳＭ６を得る。
ＳＭ８の合成
ＳＭ７（２００ｍｇ、０．）を反応フラスコに加え、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ：２ｍｌ：１ｍｌ）を加え、次いで水酸化リチウム（３５．２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、次いで室温で一晩攪拌する。ＴＬＣによって原料が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、次いで５ｍｌの水を加え、濃塩酸を数滴滴下してＰＨを酸性に調節し、白色固体が析出され、吸引ろ過して、１５０ｍｇの白色固体を得る。
ＴＭの合成：
ＳＭ９（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１４７．３８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ、１４１μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＤＣＭ（２ｍｌ）を反応チューブに加え、室温で１０分間攪拌し、次いで（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（５６．８２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、室温で一晩反応させる。Ｌｃｍｓによって原料が完全に反応したことを示す。反応液にＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えて希釈し、次いで０．５％クエン酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄する。乾燥させ、濃縮し、カラムに通して、１６１ｍｇの白色固体を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．５５－８．５０（ｔ，１Ｈ），８．３９－８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６１－７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．３１（ｑ，１Ｈ），３．９８－３．９６（ｄ，１Ｈ），１．６４－１．６２（ｑ，３Ｈ）
実施例Ｔ－２８３
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
ＳＭ２の合成
ＳＭ１（５．３ｇ、０．０５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ベンズアルデヒド（９．４６ｇ、０．０５５ｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびエタノール（７５ｍｌ）を反応フラスコに加え、真空排気し、窒素ガス置換し、次いで８０℃に昇温させて３．５時間反応させた後、室温に冷却し、氷浴下でＮａＢＨ４（２．２８ｇ、０．０６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）をバッチで加え、次いで室温で一晩攪拌する。反応系を１Ｌの三角フラスコに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）をゆっくりと加え、ＥＡ（１５０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。次いで２０ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン溶液を加え、室温で一晩攪拌し、水ポンプで塩酸ガスを除去した後に溶媒をスピン乾燥させて、ＳＭ２（１１．６ｇ、白色固体ＳＭ２）を得る。
ＳＭ３の合成
電気加熱マントルを使用して、購入したジシクロペンタジエンを１８０℃で大気圧下で蒸留し、４０～４２度の留分を収集して、ＳＭ３の合成用のシクロペンタジエンモノマーを得る。
約０℃で２５０ｍｌの三口フラスコに、ＳＭ２（５．５ｇ）、メタノール（５５ｍｌ）およびシクロペンタジエン（３．３ｇ）およびホルムアルデヒド水溶液（２．８６ｇ）を加え、次いで室温で７２時間反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって原料が完全に反応し、白色固体が析出されたことを示す。砂コア漏斗を使用して吸引ろ過し、フィルターケーキを真空乾燥炉を用いて２５℃で乾燥させて、目的生成物（約２．６ｇ）を得る。
ＳＭ４の合成：
２バッチ。ＳＭ３（４２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、無水リン酸カリウム（１．５９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（２０．１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、８％）、（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（４５７．７９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、ＤＭＡＰ（３０２．７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（１０８．１６ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、０．３２ｅｑ）、キサントホス（１０６．９６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１４％ｅｑ）、ジオキサン（１０ｍｌ）を３０ｍｌのマイクロ波反応チューブに加え、次いで１２０℃で２０分間反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって原料が完全に反応したことを示す。室温に冷却し、二つのバッチの反応液を合併する。ＥＡ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、ＥＡ層を分離し、水層をＥＡ（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、ホストマシンカラムに通して、６３０ｍｇのＳＭ４（黄色固体）を得る。
ＳＭ５の合成
ＳＭ４（２００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に加え、次いで水酸化パラジウム（３０ｍｇ、ｗ／ｗ １５％）を加え、０．２ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを加え、真空排気および窒素ガス置換を３回繰り返し、次いで真空排気および水素ガス置換を３回（水素バルーン）を３回繰り返す。８０℃に昇温させた後、１９時間還流反応させ、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことを示す（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）。室温に冷却し、ＥＡ（３０ｍｌ）を加え、珪藻土を加えて吸引ろ過し、次いでろ液にシリカゲルを加え、サンプルを攪拌し、カラム通過機を用いてカラムに通して、ＳＭ５（６０ｍｇ、白色固体）を得る。
Ｔ－２８３の合成
ＳＭ５（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｐ－トリフルオロメチルブロモベンゼン（５０．４ｍｇ、０．２２４ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸セシウム（１２１．６４ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、酢酸パラジウム（２．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、５％ｅｑ）、キサントホス（１０．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１０％ｅｑ）および無水ジオキサン（１ｍｌ）を反応チューブに加え、次いで１０５℃に昇温させて１６時間反応させ、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことを示す。反応液を室温に冷却し、１ｍｌの水を加え、ＥＡ（６ｍｌ×２）で抽出し、次いでＰＴＬＣによって分離して、ＳＭ６（２８ｍｇ、白色固体）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０－８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３９－８．３５（ｄ，１Ｈ），７．７１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２５７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１５７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９２６．８６（ｍ，１Ｈ），５．２９５．２５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０７（ｄ，１Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，２Ｈ）
実施例Ｔ－２８５
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
ＳＭ２の合成：
化合物ＳＭ１（１ｇ、１．０ｅｑ）、ｐ－トリフルオロアニリン（７２８ｍｇ、１．２８ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７１ｇ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９ｍｇ、０．０５ｅｑ）、キサントホス（５０６ｍｇ、０．２５ｅｑ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で１０５℃で１４時間攪拌し、原料がほぼ完全に反応する。後処理：反応液にＥＡを加えて希釈し、少量の水を加え、ＥＡで抽出して、有機相を得、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮乾固して、粗生成物ＳＭ３（１．０２ｇ）を得る。
ＳＭ３の合成
化合物ＳＭ２（２００ｍｇ、１．０ｅｑ）、クロトン酸（１３７ｍｇ、２．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（８１３ｍｇ、１０ｅｑ）をＴＨＦに加え、Ｎ２で置換した後にＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０５ｅｑ）、３（トリル）リン（１０ｍｇ、０．０５ｅｑ）を加え、７０℃で一晩反応させ、原料がほぼ完全に反応したが、閉環していない生成物が多く生成されているため、無水酢酸（０．２ｍＬ）を加えて閉環反応を促進し、１時間後、ほとんどが閉環している。ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：反応液にＥＡを加えて希釈し、少量の水を加え、ＥＡで抽出して、有機相を得、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮乾固して、粗生成物ＳＭ３（１２６ｍｇ）を得る。
ＳＭ４の合成
化合物ＳＭ３（６．０ｇ、１．０ｅｑ）、ＮＢＳ（７．１３ｇ、２ｅｑ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に加え、Ｎ２で置換した後に９０℃で一晩反応させ、原料がほぼ完全に反応し、ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：反応液にＥＡを加えて希釈し、少量の水を加え、ＥＡで抽出して、有機相を得、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーＰＥ→ＰＥ：ＥＡ＝５０：１→２０：１→１０：１によって、ＳＭ４（７．４２ｇ）を得る。
ＳＭ５の合成
化合物ＳＭ４（４ｇ、１．０ｅｑ）、トリブチル（１－エトキシエチレン）錫（５．６７ｇ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（７３８ｍｇ、０．１ｅｑ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に加え、Ｎ２で置換した後に１２０℃で一晩反応させ、原料がほぼ完全に反応し、ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：反応液にＥＡを加えて希釈し、少量の水を加え、ＥＡで抽出して、有機相を得、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に通して、ＳＭ５（９７０ｍｇ）を得る。１ＨＮＭＲによって正確したことを示す。
ＳＭ６の合成
化合物ＳＭ５（９７０ｍｇ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加え、塩酸ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた後に原料がほぼ完全に反応し、ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：反応液を直接スピン乾燥させ、粗生成物ＳＭ６（７２８ｍｇ）を得る。
ＳＭ７の合成
化合物ＳＭ６（７２８ｍｇ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加え、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、２．５ｅｑ）を加え、室温に戻して反応させ、後続の反応は進まず、１０倍当量まで水素化ホウ素ナトリウムを追加し、３０分間後に原料がほぼ完全に反応し、ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：反応液にＥＡを加えて希釈し、少量の水を加え、ＥＡで抽出して、有機相を得、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物ＳＭ７（７３４ｍｇ）を得る。１ＨＮＭＲによって正確したことを示す。
ＳＭ８の合成
化合物ＳＭ７（６９０ｍｇ、１．０ｅｑ）、フタルイミド（４３８ｍｇ、１．５ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１．５６３ｇ、３ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、氷浴下でＤＥＡＤ（８６５ｍｇ、２．５ｅｑ）を加え、室温に戻して反応させ、週末を過ぎた後に原料がほぼ完全に反応し、新たなポイントが生成される。後処理：反応液を直接スピン乾燥させ、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に通して、生成物ＳＭ８（２．５５ｇ）を得る。
ＳＭ９の合成
化合物ＳＭ８（２．５ｇ、１．０ｅｑ）、ヒドラジン水和物（２．６８３ｇ、１０ｅｑ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に加え、一晩還流反応させる。後処理：反応液を直接スピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、粗生成物ＳＭ９（３２７ｍｇ）を得る。
Ｔ－２８５の合成
化合物ＳＭ９（１６６ｍｇ、１．０ｅｑ）、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、３ｅｑ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加え、氷浴下でアクリロイルクロリド（５０ｍｇ、１．１５ｅｑ）を滴下し、室温に戻して反応させ、一晩置き、反応原料がほぼ完全に反応し、ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：反応液を直接スピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ→ＰＥ：ＥＡ＝５：１→ＰＥ：ＥＡ＝２：１→１：１）によって、生成物Ｔ－２８５（３３ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．２，２．１Ｈｚ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ｔ－４１２
本発明によって合成された化合物：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。
Ｔ－４１２－２の合成
化合物Ｔ－４１２－１（２０ｇ、１．０ｅｑ）、ｐ－トリフルオロアニリン（１２．１２ｇ、１．２８ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．７５ｇ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６６０ｍｇ、０．０５ｅｑ）、キサントホス（８５０ｍｇ、０．２５ｅｑ）をジオキサン（４００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２保護下で１０５℃で１４時間攪拌し、原料がほぼ完全に反応する。後処理：反応液にＥＡを加えて希釈し、少量の水を加え、ＥＡで抽出して、有機相を得、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮乾固し、精製（ＰＥ→ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）して、粗生成物Ｔ－４１２－２（２０．７ｇ）を得る。注：Ｔ－４１２－２の純度が十分でない場合は、加水分解およびエステル化の策略を採用することができ、１ＨＮＭＲによって正確したことを示す。
Ｔ－４１２－３の合成
化合物Ｔ－４１２－２（１０．６ｇ、１．０ｅｑ）、クロトン酸（６．１１ｇ、２．５ｅｑ）、ＤＩＥＡ（３６．０９ｇ、１０ｅｑ）をＴＨＦ（５３ｍＬ）に加え、Ｎ２で置換した後にＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（５４５ｍｇ、０．０５ｅｑ）、３（トリル）リン（４３２ｍｇ、０．０５ｅｑ）を加え、７０℃で一晩反応させ、原料がほぼ完全に反応したが、閉環していない生成物が多く生成されているため、無水酢酸（８．９ｍＬ）を追加して活性化して反応の閉環を促進し、２時間後、すべての閉環生成物が生成される。ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：ＥＡを加えて希釈し、少量の水を加え、ＥＡで抽出して、有機相を得、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮乾固し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に通して、粗生成物Ｔ－４１２－３（４．６ｇ）を得る。
Ｔ－４１２－４の合成
化合物Ｔ－４１２－３（４．６ｇ、１．０ｅｑ）、ＬｉＯＨ（９１７．５ｍｇ、３．０ｅｑ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７６ｍｌ／３８ｍＬ／１９ｍＬ）に溶解させ、５０℃でＮ２で保護し、室温で１４時間攪拌し、原料がほぼ完全に反応し、ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：反応液にＥＡを加えて希釈し、少量の水を加え、分層して水層を得（この場合、水相中の生成物は、塩である）、水相に１ＮＨＣｌを加えて約ｐｈ＝３に調節し、ＥＡで抽出して、有機相を得（この場合、生成物は、有機相にある）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮乾固して、粗生成物Ｔ－４１２－４（３．９ｇ）を得る。ＬＣＭＳ正確。
Ｔ－４１２－５の合成
化合物Ｔ－４１２－４（３．９ｇ、１．０ｅｑ）、ＤＰＰＡ（４．３３ｇ、１．４ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（２．０４ｇ、１．８ｅｑ）をｔ－ブタノール（８０ｍＬ）に加え、９０℃で一晩反応させ、原料がほぼ完全に反応し、ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：反応液にＥＡを加えて希釈し、少量の水を加え、ＥＡで抽出して、有機相を得、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に通して、Ｔ－４１２－５（９４４ｍｇ）を得る。１ＨＮＭＲによって正確したことを示す。
Ｔ－４１２－６の合成
化合物Ｔ－４１２－５（９４４ｍｇ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に加え、氷浴下で４Ｍ塩酸ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、一晩反応させ、原料がほぼ完全に反応する。後処理：直接スピン乾燥させ、粗生成物Ｔ－４１２－６（７０９ｍｇ）を得る。
Ｔ－４１２の合成
化合物Ｔ－４１２－６（７０９ｍｇ、１．０ｅｑ）、ＴＥＡ（６８４ｍｇ、３ｅｑ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加え、氷浴下でアクリロイルクロリド（２４４ｍｇ、１．１５ｅｑ）を滴下し、室温に戻して反応させ、一晩反応させ、原料がほぼ完全に反応し、ＬＣＭＳによって正確したことを示す。後処理：反応液を直接スピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、生成物Ｔ－４２５（５３６ｍｇ）を得る。引き続き精製して、純度９３．３％の３６３ｍｇを得、引き続き結晶化して、純度９７．６％の１６０ｍｇを得、残りの混合生成物は、２２０ｍｇである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例Ｔ－２４３、Ｔ－４１２の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
生物学的活性試験の実験プロセスは、次のとおりである。
試験例１．細胞増殖阻害実験
ヒト胸膜中皮腫細胞ＮＣＩ－Ｈ２２６の増殖阻害に対するＹＡＰ－ＴＥＡＤ阻害剤化合物の測定
実験材料および装置：ヒト胸膜中皮腫細胞ＮＣＩ－Ｈ２２６は、Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃ．，ＬＴＤから購入される。ＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｂｉｏ－Ｃｈａｎｎｅｌ）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＣＫ８（ＷＳＴ－８）細胞分析キット（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）、０．２５％ＥＤＴＡ－トリプシン（トリプシン消化液）、１ｘＰＢＳ（リン酸塩緩衝液、ＰＨ７．２）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００００Ｕ／ｍＬペニシリン－Ｇ／ストレプトマイシン、高速冷却遠心分離機（ＥＰＰＥＮＤＯＲＦ５８１０Ｒ）、酵素結合免疫測定法検出器（Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋ）。
実験の準備：
１、細胞プレーティング
Ａ）３７℃、５％ＣＯ２および飽和湿度の条件下で、腫瘍細胞をＲＰＭＩ－１６４０（１０％ＦＢＳおよび１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－Ｇ／ストレプトマイシンを含む）で８０～９０％の密度まで培養する。
Ｂ）１０ｃｍの培養皿ないの培地を除去し、
Ｃ）１０ｍｌの１ｘＰＢＳで細胞を１回リンスし、
Ｄ）４ｍｌの０．２５％ＥＤＴＡ－トリプシンを加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて、トリプシンを５分間消化し、１５ｍｌの遠心分離管に移し、２００ｇで５分間遠心分離し、上清を捨てて、細胞沈殿を得、
Ｅ）４ｍｌのＤＭＥＭ培地で再懸濁し、計数し、１００００細胞／ｍｌに調整する。
Ｆ）細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり１００μＬの体積で加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養する。
２．化合物の処理
化合物の希釈
Ａ）被験化合物の勾配希釈溶液の調製：試験化合物を１ｍＭストック溶液として調製する。次いで１．５μｌのストック溶液を１．５ｍｌのＤＭＳＯを含まない培養液に溶解させ、０．１％ＤＭＳＯ培養液で３倍の合計９濃度の段階希釈を実行し、希釈後の化合物の濃度は、次のとおりである。
３３３．３３ｎＭ、１１１．１１ｎＭ、３７．０３ｎＭ、１２．３５ｎＭ、４．１５ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４６ｎＭ、０．１５ｎＭ
Ｂ）十分に混合した後、それぞれ１００μＬの培養化合物溶液を取り、細胞培養プレート内の培養液を置き換え、各濃度ごとに四つのデュープリケートウェルを用意し、
Ｃ）細胞をインキュベーターに移して３日間インキュベートする。
３．ＣＣＫ８（ＷＳＴ－８）細胞の分析および検出
Ａ）細胞培養プレートを取り出し、バイオセーフティキャビネット内の各ウェルに１０μＬのＣＣＫ－８（ＷＳＴ－８）溶液を加え、
Ｂ）細胞培養プレートをインキュベーターに戻し、引き続き３時間インキュベートし、
Ｃ）ＴＥＣＡＮ酵素結合免疫測定法検出器で４５０ｎｍの波長を選択して吸光度値を測定する。
４．データ分析
次の式を使用して、細胞生存率（％Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を計算する。
細胞生存率（％）＝［Ａ（投薬）－Ａ（空白）］／［Ａ（０投薬）－Ａ（空白）］×１００
Ａ（投薬）：細胞、ＣＣＫ８溶液および薬物溶液を有するウェルの吸光度
Ａ（空白）：培地およびＣＣＫ８溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
Ａ（０投薬）：細胞、ＣＣＫ８溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
細胞生存率：細胞増殖活性または細胞毒性活性をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアを使用して曲線フィッティングして、ＩＣ５０値を得る。
実験例２．ＹＡＰ－ＴＥＡＤ阻害剤活性を検出するナノルシフェラーゼ方法
（１）実験材料および装置：２９３Ｔ細胞は、Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃ．，ＬＴＤから購入される。ＤＭＥＭ培地（高糖、フェノールレッドなし、Ｂｉｏ－Ｃｈａｎｎｅｌ）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｌｉｐｏ６０００TMトランスフェクション試薬（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）、ｐＧＬ３Ｂ－８ｘＧＴｉｉＣ－ｎＬｕｃ－ＣＭＶ－ｆＬｕｃプラスミド、０．２５％ＥＤＴＡ－トリプシン（トリプシン消化液）、１ｘＰＢＳ（リン酸塩緩衝液、ＰＨ７．２）、９６ウェル白色細胞培養プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００００Ｕ／ｍＬのペニシリン－Ｇ／ストレプトマイシン、高速冷却遠心分離機（ＥＰＰＥＮＤＯＲＦ５８１０Ｒ）、３７℃、ＣＯ２インキュベーター、Ｖｉ－ｃｅｌｌR細胞カウンター、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
試薬
（２）２９３Ｔ細胞の一過性トランスフェクション
回復した２９３Ｔ細胞を１０ｃｍの培養皿に接種し、５％ＣＯ２インキュベーターに入れ、３７℃の一定温度で培養し、トランスフェクション効率を確保するために、対数機（細胞密度約５０％～７０％）にある細胞を使用すべきである。
トランスフェクションの前日に、トリプシン－ＥＤＴＡで対数期細胞を消化し、培地を加えて反応を停止させ、ピペットでピペッティングして混合して、細胞懸濁液を調製する。
Ｖｉ－ｃｅｌｌを使用して細胞濃度を測定し、１ｍＬあたり５×１０＾５細胞の懸濁液に希釈する。細胞懸濁液を調製した後、穏やかに混合し、１０ｃｍ培養皿に１０ｍｌの液体を加える。このように、１０ｃｍ培養皿あたりの細胞数は、５×１０＾６である。５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃の一定温度で１日間培養する。
二つの清潔な滅菌遠心分離管を取り、それぞれ７５０μＬの抗生素と血清とを含まないｏｐｔｉ－ＭＥＭ Ｍｅｄｉｕｍを加え、次いでそのチューブの一つに１５μｇのプラスミド（ｐＧＬ３Ｂ－８ｘＧＴｉｉＣ－ｎＬｕｃ－ＣＭＶ－ｆＬｕｃ）を加え、ピペットで穏やかにピペッティングして混合し、別のチューブにＬｉｐｏ６０００トランスフェクション試薬を加え、ピペットで穏やかにピペッティングして混合する。室温で５分間放置した後、ＤＮＡ含有培養液を静かにＬｉｐｏ６０００トランスフェクション試薬含有培養液に加え、遠心分離管を穏やかに転倒して混合し、室温で５分間放置する。
上記混合物を１０ｃｍ培養皿に均一に滴下し、６時間培養した後に新鮮な完全培地と交換する。
（３）９６ウェルプレートのプレーティング
トランスフェクション１日後、トリプシンＥＤＴＡで細胞を消化し、培地を加えて反応を停止させ、ピペットでピペッティングして混合して細胞懸濁液を調製する。
Ｖｉ－ｃｅｌｌを使用して細胞濃度を測定し、１ｍＬあたり２００００細胞の懸濁液に希釈する。
細胞懸濁液を調製した後、穏やかに混合し、９６ウェルプレートの各ウェルに１００μＬを加え、被験する細胞の密度は、ウェルあたり２０００細胞である。
（４）化合物の添加
接種した細胞培養プレートをインキュベーターに入れて培養し、約２４時間後に濃度勾配化合物を加える。
１０ｍＭの化合物ストック溶液を培地で５０μＭに希釈し、順次にディープウェルプレートの３列目に５０μＭの化合物溶液を加え、４列目～１１列目に２１６μＬの０．５％ＤＭＳＯ含有培地を加える。
勾配希釈：３列目から１００μＬの溶液を取り出して、４列目に加えてよく混合した後、４列目から１００μＬの溶液を取り出して、５列目に加え、当該操作を１１列目まで繰り返す。
マルチチャンネルピペットを使用し、ディープウェルプレートから２５μＬの化合物溶液を取り出して、９６ウェル培養プレートに加え、各化合物を９６ウェルプレートで４回繰り返す。最後に、９６ウェルプレート上に最高濃度１００００ｎＭの１：３．１６の濃度勾配を形成する。
（５）ナノルシフェラーゼ検出試薬の添加、読み取り
９６ウェルプレートを５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の一定温度で４８時間培養した後、取り出し、室温で１０分間平衡化する。
各ウェルに１００μＬの検出試薬を加え、水平シェーカーで低速で１０分間振とうし、細胞を完全に溶解させる。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して、各ウェルの蛍光値を検出する。
（６）結果の計算
０ｎＭを対照として使用し、各ウェルの数値をパーセンテージに変換し、ＧｒａｈｐＰａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアの［阻害剤（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）］ｖｓ．応答（ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（三つのパラメーター（ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ））を使用して、非線形フィッティングを実行し、ＩＣ５０を計算する。
表１に示されたとおりであり、ここで、Ａ≦１μＭ、１μＭ＜Ｂ＜５μＭ、Ｃ≧５μＭ
表１からわかるように、本発明の化合物のほとんどは、ヒト胸膜中皮腫細胞ＮＣＩ－Ｈ２２６に対して非常に良好な阻害効果を有する。
試験例３．化合物の薬物動態実験
本発明の化合物Ｔ－３２／Ｔ－１０５／Ｔ－２５３／Ｔ－２７２／Ｔ－２７３／Ｔ－２７７の薬物動態試験。
ラットの薬物動態実験プロトコール
（１）必要な動物：３匹の健康な成人ＳＤラット、オス、６～８週齢、体重２００～３００ｇ。
（２）必要な装置：分析天秤、動物体重計、マグネチックスターラー、冷却遠心分離機、シングルチャンネル手動ピペット等。
（３）必要な試薬：ＥＤＴＡ－Ｎａ２抗凝固剤等。１１．２ｇのＥＤＴＡ－Ｎａ２を秤量し、試薬瓶に入れ、１００ｍＬの生理食塩水を加え、完全に溶解するまで振とうする。調製した後、全血サンプルを採取するために、１．５ｍＬ遠心分離管に２０ｕＬずつ入れる。
（３）約１０ｍｇの被験サンプルを正確に秤量し、換算後の５％ＤＭＳＯを加えて溶解させ、３０％ＰＥＧ４００および６５％（ＰＢＳ中の１０％Ｈｐ－β－ＣＤ）を加えて超音波処理し、ボルテックスして混合し、濃度１ｍｇ／ｍＬの溶液を得、使用前に新鮮な状態で調製する。
（４）０．１ｍＬのサンプルを１．５ｍＬの遠心分離管に取り、－８０℃で保存し、投与溶液の濃度分析に使用される。
（５）動物をラットケージに飼育し、試験前日から絶食するが（１０時間以上）水を禁じず、試験当日、それぞれ秤量し、尾に標記する。投与前にそれぞれ空白血液を採取する。採血方法は、尾静脈採血を用いる。
（６）投与経路：胃内投与（ｐ．ｏ．）、投与量：１０ｍｇ／ｋｇ、投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ。
（７）操作手順：噛みつき防止手袋をはめた左手でラットを捕まえて直立させ、１６番の胃管栄養針を口と喉に挿入し、明らかな抵抗を感じない状況下で針をテストし、薬物を胃に注入する。
（８）被験動物からそれぞれ投与前および投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間後に０．２ｍｌの全血をＥＤＴＡ－Ｎａ２抗凝固管に採取し、上下に３～４回転倒して混合し、４℃、１００００ｇで５分間遠心分離し、血漿を分離し、試験まで－８０℃で保存する。採血方法は、尾静脈採血を用いる。
（９）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を確立して、血漿中の原薬濃度を測定し、血中薬物濃度－時間曲線を描き、ノンコンパートメントモデルを使用して、主要な薬物動態パラメーターを計算する。
（１０）Ｔ－３２／Ｔ－１０５／Ｔ－２５３／Ｔ－２７２／Ｔ－２７３／Ｔ－２７７の薬物動態パラメーターは、具体的には、次の表２に示されたとおりである。
ここで、対照化合物１は、特許ＷＯ２０２００９７３８９Ａ１に開示された最も優れた特性を有する化合物であり、その化合物の構造式は、次のとおりである。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (10)

  1. 式Ｉに示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
    ここで、
    Ａは、
    から選択され、
    Ｌ１は、不在またはＣＲ３Ｒ４から選択され、
    Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＲ３Ｒ４またはＳから選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、ＣＲ３、（ＣＲ３）２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＲ３、ＳＲ３Ｒ４、ＮＲ４、ＣＲ３Ｒ４、（ＣＲ３Ｒ４）２から選択され、
    Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ウレア基、カルボキシ基、ウレタン基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、
    から選択され、ここで、ＮＨ２、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
    各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＯ－（Ｃ１－６アルキル）、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＯＢｉ、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ６Ｒ７、
    エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、ＳＦ５から選択され、ここで、ＮＨ２、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、または、Ｘ１およびＸ７は、それぞれ独立して、ＣＲ３Ｒ４であり、Ｘ１およびＸ７は、一つのＲ３を共有し、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基であり、
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｄ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員複素環式基、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ２－６アルケニル）から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、またはＲ６およびＲ７は、３～７員炭素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳを含む３～７員複素環を形成し、
    Ｒ８は、
    から選択され、
    各Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－（Ｃ１－６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、エステル基、ウレア基、ウレタン基、アミド基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員複素環式基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含むＲ’置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から独立して選択され、Ｒ’は、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏからなる群から選択され、
    各ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、
    ｐは、０、１または２から選択されることを特徴とする、前記式Ｉに示される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  2. Ａは、
    から選択され、
    Ｌ１は、不在またはＣＲ３Ｒ４から選択され、
    Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリール基であり、
    Ｘは、Ｏであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、ＣＲ３、Ｎ、ＣＲ３Ｒ４、またはＮＲ４から選択され、
    Ｒ１は、
    から選択され、
    各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＯ－（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から選択され、ここで、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換され、
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ２－６アルケニル）から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基は、１、２または３個のＲによって任意に置換されるか、またはＲ６およびＲ７は、３～７員炭素環を形成するか、またはＲ６およびＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳを含む３～７員複素環を形成し、
    Ｒ８は、
    から選択され、
    各Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール基から独立して選択され、
    各ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１、２、３または４から選択され、
    ｐは、０、１または２から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  3. 前記化合物は、
    からなる群から選択され、
    ここで、各基は、請求項１で定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  4. 前記化合物は、
    からなる群から選択され、
    Ｒ１は、ＣＮ、ウレア基、ウレタン基、
    から選択され、
    ここで、各基は、請求項１で定義されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  5. Ｒ２は、トリフルオロメチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基または五フッ化硫黄基から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  6. 前記化合物は、
    からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  7. 医薬組成物であって、
    薬学的に許容される担体および一種または複数種の安全かつ有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  8. 請求項７に記載の医薬組成物の使用であって、
    Ｈｉｐｐｏ経路の調節障害による関連疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に用いられることを特徴とする、前記請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  9. 請求項７に記載の医薬組成物の使用であって、
    ＹＡＰまたはＴＡＺまたはＹＡＰ／ＴＡＺまたはＹＡＰ／ＴＥＡＤまたはＹＡＰ／ＴＡＺ／ＴＥＡＤ調節障害による関連疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に用いられることを特徴とする、前記請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  10. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと第２の薬物との併用であって、
    癌を予防および／または治療するための薬物の調製に使用され、
    前記第２の薬物は、ＥＲＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＫＲＡＳ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｗｎｔ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、前記請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと第２の薬物との併用。
JP2024508668A 2021-08-12 2022-08-12 多環式系化合物およびその使用 Pending JP2024530956A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110926274 2021-08-12
CN202110926274.3 2021-08-12
CN202111485631 2021-12-07
CN202111485631.3 2021-12-07
CN202210624529.5 2022-06-02
CN202210624529 2022-06-02
PCT/CN2022/112259 WO2023016562A1 (zh) 2021-08-12 2022-08-12 多环类化合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024530956A true JP2024530956A (ja) 2024-08-27

Family

ID=85199846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024508668A Pending JP2024530956A (ja) 2021-08-12 2022-08-12 多環式系化合物およびその使用

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4385978A1 (ja)
JP (1) JP2024530956A (ja)
KR (1) KR20240046891A (ja)
CN (1) CN117677608A (ja)
AU (1) AU2022326724A1 (ja)
CA (1) CA3228542A1 (ja)
TW (1) TW202315613A (ja)
WO (1) WO2023016562A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023143356A1 (zh) * 2022-01-26 2023-08-03 勤浩医药（苏州）有限公司 用于治疗mtap缺失型癌症的甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂
WO2024088400A1 (zh) * 2022-10-27 2024-05-02 勤浩医药（苏州）有限公司 含磷化合物、药物组合物及其应用
CN117327007B (zh) * 2023-09-26 2024-09-13 上海陶术生物科技有限公司 一种vt107的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5433594A (en) * 1992-11-19 1994-06-08 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. 3,4-dihydro-1-(2-hydroxyphenyl)-2(1h)-quinoxalinone derivative and related compound
CN1325481C (zh) * 2002-12-31 2007-07-11 中国人民解放军63971部队 含喹喔啉酮结构的方酸菁染料
WO2016022915A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 The Regent Of The University Of California 6-sulfonylamino quinoline compounds as plant growth regulators
US11866431B2 (en) 2018-11-09 2024-01-09 Vivace Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
CN113372184B (zh) * 2021-03-26 2023-08-18 武汉大学 一种基于手性转移策略合成c–n轴手性菲啶酮类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023016562A1 (zh) 2023-02-16
EP4385978A1 (en) 2024-06-19
CA3228542A1 (en) 2023-02-16
TW202315613A (zh) 2023-04-16
KR20240046891A (ko) 2024-04-11
AU2022326724A1 (en) 2024-02-22
CN117677608A (zh) 2024-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6675431B2 (ja) ヒドラジド含有核輸送調節因子およびその使用
CN107148417B (zh) 苯并氮杂*磺酰胺化合物
JP6395731B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物
JP2024530956A (ja) 多環式系化合物およびその使用
WO2020011246A1 (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
CA2890981A1 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. responses
JP6918378B2 (ja) ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用
WO2020125759A1 (zh) 作为wnt信号通路抑制剂的化合物及其医学应用
WO2017088723A1 (zh) 一类取代三唑并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途
WO2022188819A1 (zh) Sos1蛋白水解调节剂及其制备方法和应用
JP2021533186A (ja) ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途
CN113045569B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
TW202017928A (zh) 新穎三環化合物
CN110407854B (zh) 新的四环化合物
CN116870016B (zh) 杂芳环化合物及其医药用途
CN109641909A (zh) 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用
CN117043163A (zh) 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途
CN108069938A (zh) 2,4-二取代吡啶类化合物及其制备方法和应用
WO2020140894A1 (zh) 一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用
JP2020509044A (ja) ブロモドメイン阻害薬としてのピリジル誘導体
TW201038268A (en) Anticancer compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
CN116693449A (zh) 用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113493436A (zh) 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN111732585A (zh) 一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240412