CN107056771A - Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN107056771A CN201710049642.4A CN201710049642A CN107056771A CN 107056771 A CN107056771 A CN 107056771A CN 201710049642 A CN201710049642 A CN 201710049642A CN 107056771 A CN107056771 A CN 107056771A
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张惠斌
杨飞
杨一飞
赵雷磊
张剑
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的二价二氢喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物作为Bromodomain蛋白二价抑制剂，有较好的抗肿瘤活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用。

Description

Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及新的二价二氢喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物具有较好的Bromodomain蛋白抑制活性。本发明还公开了其制备方法及含有它们的药物制剂，以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用。
背景技术
目前药物设计以及药物治疗集中于单价或单一结合配体的发现，然而这类配体对于多结合域或者具有额外延伸部分的蛋白的结合能力较弱，不能实现完全结合。例如临床尚未对蛋白-蛋白相互作用进行成功地干预，通过同时与单一蛋白上两个结构域进行作用或者同时与两个不同蛋白的不同结构域作用。因而对于参与肿瘤发生的融合蛋白的调控，实现肿瘤治疗的目的是临床研究的热点。
Bromodomain结构域是一进化上高度保守的110个氨基酸的蛋白质功能结构域，可特异性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点，通过染色质的组装和乙酰化而参与信号依赖性、非基础性的基因转录调控；Bromodomain亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期调控、细胞分化、信号转导等过程。如含Bromodomain结构域的BET家族包括四个蛋白(Brd2，Brd3，Brd4和BRDT)，每个蛋白都包含两个独立的Bromodomain结构域用来识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点。BET蛋白能够调控多个下游基因的转录(如原癌基因c-MYC)，而且BET蛋白还能识别并结合染色体上乙酰化修饰的转录因子(如GATA-1，NFκB)，共同调节基因转录，影响许多疾病的发生和病理进程，尤其涉及肿瘤和炎症。因此，设计小分子BET抑制剂干扰BRD4与乙酰化组蛋白的结合，将有可能抑制c-MYC基因转录，达到抗肿瘤目的。通过对白血病细胞，淋巴瘤细胞和多发性骨髓瘤细胞研究发现，BET抑制剂(+)-JQ1能够影响BRD4与乙酰化组蛋白结合，显著下调c-MYC基因转录，抑制肿瘤细胞的增殖，且对正常细胞毒性较低，表明BET抑制剂有希望成为c-MYC高表达肿瘤的有效治疗药物。
当前药物设计以及药物治疗策略通常是集中于选择性的对单一蛋白结构域进行结合，而忽视了对这些结构域进行同时结合有可能实现特异性靶向能力和结合能力的提高。尽管抗体或者其他生物疗法能够特异性地靶向蛋白表面，然而由于抗体分子量较大，使得其口服利用度以及细胞渗透度较差。相反地，口服活性小分子通常由于其分子量过小，而不能够对蛋白-蛋白相互作用表面进行干预。
发明内容
本发明的目的在于提供一些新的二价二氢喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药。这些化合物能够有效地结合具有Bromodomian结构的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与Bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有Bromodomain结构域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因c-MYC和其相关靶基因的转录，可用于制备新型抗肿瘤药物。
本发明的目的还在于提供一种合成新的二价二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有新的二价二氢喹唑啉酮类化合物的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列结构通式(I)所述的化合物或其可药用的盐：
其中，
A1、A2、A3相同或不同，分别独立地选自N、CRa；
Ra为H、D、卤素、NO2、NH2、OH、C1-3烷基、(C1-C3)烷氧基；
A4选自NRb；
Rb为H、C1-3烷基、烯基或炔基-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3亚烷基、C1-3烷氧基-C1-6亚烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-3亚烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的芳香基-C1-3亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、5-10个原子组成的杂芳基-C1-3亚烷基；
R1选自C3-6环烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-3亚烷基、取代或未取代的芳香基、5-10个原子组成的杂芳基、5-10个原子组成的杂芳基-C1-3亚烷基；
R2选自H、C1-3烷基；
R3为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
X选自和不存在；
Y选自-SO2-和不存在；
Z选自-NH-、-O-、-s-和不存在；
L1选自 其中Z是O、S或NH和其中n选自1-15之间的整数，且其中B环是芳基或含氮原子的杂芳基，且环是任选取代的；
本发明优选涉及通式(I)所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
A1、A2、A3相同或不同，分别独立地选自N、CRa；
Ra为H、C1-3烷基、(C1-C3)烷氧基；
A4选自NRb；
Rb为H、C1-2烷基、5-6个原子组成的杂芳基-C1-2亚烷基、取代或未取代的芳香基-C1-2亚烷基；
R1选自取代或未取代的芳香基、5-6个原子组成的杂芳基；
R2选自H、甲基、乙基；
R3为H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
X选自和不存在；
Y选自和不存在；
Z选自-NH-、-O-和不存在；
L1选自 其中Z是O、S或NH和其中n选自1-10之间的整数，且其中B环是芳基或含氮原子的杂芳基，且环是任选取代的；
本发明更优选涉及通式(I)所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
A1、A2、A3相同或不同，分别独立地选自N、CRa；
Ra为H、C1-2烷基、(C1-C2)烷氧基；
A4选自NRb；
Rb为H、甲基、乙基；
R1选自取代或未取代的芳香基；
R2选自H、甲基、乙基；
R3为H、甲基、乙基；
X选自和不存在；
Y选自和不存在；
Z选自-NH-、-O-和不存在；
L1选自 其中n选自1-10之间的整数，且其中B环是芳基或含氮原子的杂芳基，且环是任选取代的；
本发明通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选自以下化合物：
3，3′-(丁烷-1，4-二基)双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-1)；
3，3′-(戊烷-1，5-二基)双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-2)；
3，3′-(己烷-1，6-二基)双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-3)；
3，3′-(癸烷-1，10-二基)双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-4)；
3，3′-((乙烷-1，2-二基双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-5)；
3，3′-(((氧双(乙烷-2，1-二基))双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-6)；
3，3′-(((氧双(乙烷-2，1-二基))双(1H-1，2，3-三唑-1，4-二基))双(亚甲基)-1，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-7)；
3，3′-((((氧双(乙烷-2，1-二基))双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(1H-4-二基))双(亚甲基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)(I-8)；
3，3′-(((氧双(乙烷-2，1-二基))双(1H-1，2，3-三唑-1，4-二基))双(亚甲基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-9)；
3，3′-((((氧双(乙烷-2，1-二基))双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(1H-，4-二基))双(亚甲基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(I-10)；
化合物的结构为：
通式(I)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体。对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
通式(I)所示的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有上式(I)的二价二氢喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。上述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。
本发明涉及的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物联合使用，用于治疗和/预防肿瘤等。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
通式(I)的化合物制备方法，方法如下：
以2-氨基二苯甲酮(1)为原料，在二氯甲烷中被NBS(溴代丁二酰亚胺)溴代(2)；与叔丁基亚磺酸胺在THF回流下，进行还原胺化得到(3)；与硼氢化钠在THF中进行还原反应制备(4)；与三光气在二氯甲烷中进行环合反应得到(5)；在乙腈中与碳酸铯进行亲和取代反应得到(6)；在乙醇，甲苯，水的混合溶剂中，与3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯进行偶联反应获得(7)；然后在DMF中与不同的连接链进行亲和取代反应获得目标化合物(10)；另外，中间体(4)与溴丙炔在DMF中反应获得(9)；与不同的连接链进行反应获得化合物(11)；与3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯进行偶联反应获得目标化合物(12)。
具体反应步骤为：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1.化合物对细胞的增殖抑制活性
合成的化合物对于HL-60和MV4-11细胞水平抑制活性的评估，采用Celltiter-Glo荧光细胞活力检测法对于人早幼粒白血病细胞HL-60和人类急性单核细胞白血病细胞MV4-11增殖的抑制情况进行评估。为了评估化合物对于肿瘤细胞的抑制作用，首先用HL-60细胞对合成的化合物进行活性筛选。以1μM浓度进行初筛，对抑制率较高的化合物测定IC50。MV4-11是BRD4敏感型细胞，化合物对于其增殖抑制活性能够间接反映化合物对于BRD4的抑制能力。
具体实施方法为：
(1)将处于对数生长期的MV4-11或HL-60细胞接种至96孔培养板，培养过夜后。
(2)设置阳性对照组、空白组和调零孔，每孔分别加入100μL不同浓度梯度的化合物，每个浓度设五复孔。加入待测化合物后在37℃，5％CO2孵育72h。
(3)检测前30分钟在室温下平衡测定试剂。每孔加入30uL Celltiter-Glo试剂，摇晃96孔板10分钟诱导细胞裂解。
(4)将96孔板在室温下孵育2分钟来稳定荧光信号。使用Envision检测仪来读取荧光数值。
(5)以化合物浓度和相应的抑制率做S曲线，用GraphPad Prism5.0软件计算各化合物的IC50值。
I类各化合物对HL-60细胞的抑制率见表1：
表1.各化合物在1uM浓度下对HL-60细胞的抑制率
优选化合物HL-60细胞和MV4-11细胞抑制活性测试结果见表2：
表2.优选化合物对HL-60细胞和MV4-11细胞的抑制活性
2.化合物对BRD4蛋白水平的的抑制活性
利用AlphaScreen技术，测定了细胞活性较好的部分化合物对BRD4(1)，BRD4(2)以及Full length BRD4蛋白的抑制活性。
具体实施方法为：
(1)首先对化合物与BRD4蛋白N端第一个bromodomain结构域(以下称作BRD4(1))的结合活性进行初筛，化合物初筛浓度为1μM，该条件下抑制率大于70％的化合物测定其BRD4(1)，BRD4(2)以及Full length BRD4蛋白的IC50值。
(2)配制HEPES缓冲液(50mM HEPES，100mM NaCl，0.1％BSA，0.05％CHAPS，pH7.5)用于制备BRD4(1)，BRD4(2)或Full length BRD4蛋白、Biotin标记的组蛋白H4、待测化合物(DMSO 0.1％)、donorbeads和acceptor beads溶液。
(3)取384孔板一块，按照布置，板上分待测化合物孔、空白对照孔(min，max)、阳性药对照孔。向待测化合物孔和阳性药孔分别加入不同浓度的化合物溶液5μL，空白加入缓冲液5μL(DMSO 0.1％)。
(4)继续向除空白对照孔(min)外的各孔加入BRD4(1)，BRD4(2)或Full lengthBRD4蛋白溶液5μL，向空白对照孔(min)加入缓冲液5μL，室温下孵育15分钟后。
(5)每孔加入Biotin标记的组蛋白H4溶液5μL，继续在室温下孵育1小时后，加入donor beads和acceptor beads溶液15μL，避光室温孵育1小时。
(6)用EnSpire检测仪的Alpha mode(λex＝680，λem＝570)读取荧光数值。
(7)用GraphPad Prism5.0软件计算各化合物的IC50值。
部分化合物的实验结果见表3：
表3化合物对BRD4(1)，BRD4(2)或Full length BRD4蛋白的抑制活性
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(I)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述：
具体实施方式
实施例1
2-氨基-5-溴二苯甲酮的制备
将2-氨基二苯甲酮(5g，25.35mmol)溶于60ml二氯甲烷中，在-10℃冷阱中搅拌10min，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(4.74g，26.62mmol)，继续在冷阱中反应2小时后，加入30ml水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝20/1-10/1)洗脱得到2-氨基-5-溴二苯甲酮6g，为黄色固体，收率86％。
MS(ESI，m/z)：275.9[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：7.68-7.48(m，5H)，7.42(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(s，2H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H).
实施例2
N-(2-氨基-5-溴二苯基)亚甲基叔丁基亚磺酰胺的制备
将2-氨基-5-溴二苯甲酮(6g，21.73mmol)、叔丁基亚磺酰胺(10.53g，86.91mmol)和钛酸四乙酯(19.83g，86.91)依次溶于50ml四氢呋喃，加热至70℃搅拌反应48小时，加入30ml水和50ml乙酸乙酯，有固体析出，将反应液用硅藻土抽滤，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝3/1-1/1)洗脱得到N-(2-氨基-5-溴二苯基)亚甲基叔丁基亚磺酰胺7.7g，为黄色泡沫状固体，收率93％。
MS(ESI，m/z)：379.1[M+H]+.
实施例3
N-(2-氨基-5-溴二苯基)甲基叔丁基亚磺酰胺
将N-(2-氨基-5-溴二苯基)亚甲基叔丁基亚磺酰胺(7.7g，20.3mmol)溶于49ml四氢呋喃和1ml水中，室温下搅拌，分批加入硼氢化钠(3.07g，81.2mmol)，继续室温搅拌4小时，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得到N-(2-氨基-5-溴二苯基)甲基叔丁基亚磺酰胺7.6g，为白色固体，收率98％。
MS(ESI，m/z)：381.1[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：7.42-7.20(m，5H)，7.13-7.00(m，2H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，5.95(d，J＝5.9Hz，1H)，5.47(d，J＝6.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，1.13(s，9H).
实施例4
6-溴-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将N-(2-氨基-5-溴二苯基)甲基叔丁基亚磺酰胺(1.63g，4.29mmol)溶于20ml四氢呋喃，室温搅拌，加入三光气(1.91g，6.44mmol)，室温搅拌2小时，减压浓缩反应液，有固体析出，加入20ml水，用饱和碳酸钠调pH至7，有大量固体析出，抽滤，干燥得到6-溴-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮1.25g，为白色固体。
MS(ESI，m/z)：303.1[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：9.38(s，1H)，7.52(s，1H)，7.32(ddd，J＝18.3，13.1，5.3Hz，7H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.55(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例5
6-溴-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将6-溴-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1g，3.3mmol)溶于20ml乙腈，室温搅拌加入碳酸铯(3.22g，9.90mmol)，室温搅拌半个小时，缓慢加入硫酸二甲酯(0.41g，3.30mmol)。室温搅拌过夜，向反应液中加入水有白色固体析出，抽滤，干燥得6-溴-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮0.92g，白色固体，收率87％。
MS(ESI，m/z)：317.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：7.80(s，1H)，7.54-7.15(m，7H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，5.53(s，1H)，3.19(s，3H).
实施例6
6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将6-溴-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(0.5g，1.58mmol)，3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯(0.38，1.73mmol)，碳酸钠(0.50g，4.73mmol)，四三苯基膦钯(0.18g，0.16mmol)溶于3ml甲苯，氮气保护，加热至70℃搅拌反应24小时，加入10ml水和10ml乙酸乙酯，将溶液用硅藻土抽滤，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2/1-1/1)洗脱得到6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮0.42g，白色固体，产率79％。
MS(ESI，m/z)：334.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.37(s，5H)，7.26(s，1H)，7.14(s，1H)，7.01(s，1H)，6.65(s，1H)，5.62(s，1H)，3.41(s，3H)，2.27(s，3H)，2.12(s，3H).
实施例7
(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-乙炔基-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(0.5g，1.5mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下搅拌，缓慢加入3-溴丙炔(0.35g，3mmol)，继续冰浴搅拌半个小时，加入钠氢(0.039g，1.65mmol)，冰浴反应一个小时后撤去冰浴，室温反应6个小时。加入冰水有大量固体析出，抽滤，干燥得到(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-3-乙炔基-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮0.50g，白色固体，产率93％。
MS(ESI，m/z)：358.3[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.95(s，1H)，7.43-7.20(m，6H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.68(d，J＝17.8Hz，1H)，3.61(d，J＝17.4Hz，1H)，3.33-3.30(m，3H)，3.24(s，1H)，2.88(d，J＝2.7Hz，3H)，2.72(d，J＝2.9Hz，3H).
实施例8
N-(2-氨基-5-溴二苯基)甲基-N-丙炔基叔丁基亚磺酰胺的制备
将N-(2-氨基-5-溴二苯基)甲基叔丁基亚磺酰胺((2g，5.24mmol)和3-溴丙炔(0.93g，7.87mmol)溶于10ml N，N-一二甲基甲酰胺，在0℃冰浴中搅拌5min，分批加入60％氢化钠(0.63g，15.73mmol)，继续在0℃冰浴中搅拌1小时，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝6/1-5/1)洗脱得到N-(2-氨基-5-溴二苯基)甲基-N-丙炔基叔丁基亚磺酰胺1.9g，为黄色固体，收率86％。
MS(ESI，m/z)：334.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：7.41-7.27(m，5H)，7.15(dd，J＝8.6，2.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.6Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.31(s，2H)，4.07-3.97(m，1H)，3.42(d，J＝20.7Hz，1H)，3.26(d，J＝2.3Hz，1H)，1.03(d，J＝8.4Hz，9H).
实施例9
6-溴-4-苯基-3-丙炔基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将N-(2-氨基-5-溴二苯基)甲基-N-丙炔基叔丁基亚磺酰胺(1.8g，4.29mmol)溶于20ml四氢呋喃，室温搅拌，加入三光气(1.91g，6.44mmol)，室温搅拌2小时，减压浓缩反应液，有固体析出，加入20ml水，用饱和碳酸钠调pH至7，有大量固体析出，抽滤，干燥得到6-溴-4-苯基-3-丙炔基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮1.25g，为浅黄色固体，收率85％。
MS(ESI，m/z)：334.2[M+H]+.
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：9.83(s，1H)，7.55-7.17(m，7H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.66(dd，J＝17.7，2.5Hz，1H)，3.41(dd，J＝17.7，2.3Hz，1H)，3.23(t，J＝2.4Hz，1H).
实施例10
3，3′-(丁烷-1，4-二基)双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-1)的制备
将实施例6(0.20g，0.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下搅拌，加入1，4-二溴丁烷(0.06g，0.30mmol)，继续冰浴下搅拌，分批缓慢加入钠氢(0.02g，0.66mmol)，冰浴下反应4个小时，加入冰水，有大量固体析出，抽滤，干燥得到3，3′-(丁烷-1，4-二基)双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)0.15g，白色固体，产率69％。mp：187～188℃。
MS(ESI，m/z)：743.3[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.29(dd，J＝10.4，5.7Hz，5H)，7.23(dd，J＝8.2，3.0Hz，6H)，7.11(dd，J＝3.7，2.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝3.7，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝1.9Hz，1H)，6.94(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝3.7Hz，1H)，6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.43(s，1H)，3.89(s，2H)，3.38(d，J＝1.6Hz，6H)，2.86(d，J＝6.2Hz，2H)，2.32(s，6H)，2.18(d，J＝1.0Hz，6H)，1.60-1.45(m，4H).
实施例11
3，3′-(戊烷-1，5-二基)双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二-氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-2)的制备合成步骤同I-1，所用原料为1，5-二溴戊烷，得到白色固体92mg，产率87％。mp：192～194℃。
MS(ESI，m/z)：757.4[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.34-7.23(m，12H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，6.96(dd，J＝6.0，1.8Hz，2H)，6.90(dd，J＝8.4，2.7Hz，2H)，5.43(d，J＝3.3Hz，2H)，3.94-3.77(m，2H)，3.38(d，J＝4.3Hz，6H)，2.84(dd，J＝14.4，9.5Hz，2H)，2.32(s，6H)，2.19(d，J＝0.9Hz，6H)，1.54(dd，J＝15.1，9.0Hz，4H)，0.86(dd，J＝11.1，4.5Hz，2H).
实施例12
3，3′-(己烷-1，6-二基)双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-3)的制备合成步骤同I-1，所用原料为1，6-二溴戊烷，得到白色固体96mg，产率88％。mp：192～194℃。
MS(ESI，m/z)：749.4[M+H]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.33-7.26(m，10H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(s，2H)，6.93(d，J＝8.3Hz，2H)，5.45(s，2H)，3.87(dd，J＝14.6，8.0Hz，2H)，3.41(s，6H)，2.90-2.77(m，2H)，2.34(d，J＝0.8Hz，6H)，2.21(d，J＝1.2Hz，6H)，1.54(d，J＝11.3Hz，4H)，1.28(s，4H).
实施例13
3，3′-(癸烷-1，10-二基)双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-4)的制备
合成步骤同I-1，所用原料为1，10-二溴癸烷，得到白色固体88mg，产率85％。mp：197～199℃。
MS(ESI，m/z)：827.3[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.29(dd，J＝9.1，5.6Hz，10H)，7.11(d，J＝6.5Hz，2H)，6.97(s，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，5.45(s，2H)，3.95-3.83(m，2H)，3.40(s，6H)，2.85(d，J＝5.3Hz，2H)，2.32(s，6H)，2.19(s，6H)，1.20(s，16H).
实施例14
3，3′-((乙烷-1，2-二基双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-5)的制备
合成步骤同I-1，所用原料为三乙二醇二(对甲苯磺酸酯)，得到白色固体78mg，产率81％。mp：221～223℃。
MS(ESI，m/z)：803.4[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.33-7.23(m，10H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96-6.87(m，4H)，5.62(s，2H)，3.97(d，J＝14.4Hz，2H)，3.53(ddd，J＝22.2，18.7，10.4Hz，8H)，3.39(d，J＝3.2Hz，6H)，3.19-3.05(m，2H)，2.31(s，6H)，2.17(s，6H).
实施例15
3，3′-(((氧双(乙烷-2，1-二基))双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-6)的制备
合成步骤同I-1，所用原料为四乙二醇二(对甲苯磺酸酯)，得到白色固体75mg，产率78％。mp：224～226℃。
MS(ESI，m/z)：847.4[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.28(s，10H)，7.10(d，J＝7.8Hz，2H)，6.98-6.85(m，4H)，5.65(s，2H)，3.99(s，2H)，3.60-3.29(m，18H)，3.13(s，2H)，2.30(d，J＝5.7Hz，6H)，2.17(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例16
3，3′-(((氧双(乙烷-2，1-二基))双(1H-1，2，3-三唑-1，4-二基))双(亚甲基)-1，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-7)的制备
将实施例7(0.2g，0.54mmol)和二乙二醇二(叠氮)(0.04g，0.27mmol)溶于3ml二氯甲烷、3ml甲醇和2ml水的混合液，室温搅拌，加入五水合硫酸铜(0.0146g，0.058mmol)，室温搅拌20min，加入抗坏血酸钠(0.046g，0.234mmol)，室温搅拌2小时，减压浓缩反应液，有固体析出，加入10ml水，抽滤，用石油醚洗滤饼，干燥得到3，3′-(((氧双(乙烷-2，1-二基))双(1H-1，2，3-三唑-1，4-二基))双(亚甲基)-1，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)0.12g，黄色固体，产率50％。mp：235～237℃。
MS(ESI，m/z)：921.4[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.63(s，2H)，7.44-7.26(m，10H)，7.08(d，J＝7.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，4H)，5.82(s，2H)，5.12(s，2H)，4.42(s，4H)，4.10(s，2H)，3.77(s，4H)，3.41(s，6H)，2.27(s，6H)，2.13(s，6H).
实施例17
3，3′-((((氧双(乙烷-2，1-二基))双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(1H-4-二基))双(亚甲基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)(I-8)的制备
合成步骤同I-7，所用原料为四乙二醇二(叠氮)，得到白色固体98mg，产率48％。mp：238～240℃。
MS(ESI，m/z)：1009.4[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.75(s，2H)，7.35(d，J＝6.1Hz，10H)，7.09(d，J＝7.2Hz，2H)，6.92(d，J＝11.3Hz，4H)，5.80(s，2H)，5.17(s，2H)，4.48(s，4H)，4.05(s，2H)，3.83(s，4H)，3.55(s，8H)，3.41(d，J＝6.1Hz，6H)，2.28(d，J＝6.5Hz，6H)，2.14(d，J＝6.2Hz，6H).
实施例18
3，3′-(((氧双(乙烷-2，1-二基))双(1H-1，2，3-三唑-1，4-二基))双(亚甲基))双(6-溴-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)的制备
合成步骤同I-7，所用原料为6-溴-4-苯基-3-丙炔基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，得到白色固体88mg，产率56％。mp：243～244℃。
MS(ESI，m/z)：859.2[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.84(s，2H)，7.62(s，2H)，7.43-7.22(m，10H)，7.06(d，J＝7.4Hz，2H)，6.93(d，J＝7.8Hz，4H)，5.88(s，2H)，5.21(s，2H)，4.48(s，4H)，4.16(s，2H)，3.81(s，4H).
实施例19
3，3′-((((氧双(乙烷-2，1-二基))双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(1H-，4-二基))双(亚甲基))双(6-溴-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)的制备
合成步骤同I-8，所用原料为6-溴-4-苯基-3-丙炔基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，得到白色固体85mg，产率66％。mp：241～243℃。
MS(ESI，m/z)：947.2[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.86(s，2H)，7.78(s，2H)，7.37(d，J＝5.9Hz，10H)，7.12(d，J＝7.1Hz，2H)，6.90(d，J＝10.9Hz，4H)，5.78(s，2H)，5.19(s，2H)，4.51(s，4H)，4.11(s，2H)，3.86(s，4H)，3.60(s，8H).
实施例20
3，3′-(((氧双(乙烷-2，1-二基))双(1H-1，2，3-三唑-1，4-二基))双(亚甲基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)(I-9)的制备
合成步骤同实施例6，所用原料为3，3′-(((氧双(乙烷-2，1-二基))双(1H-1，2，3-三唑-1，4-二基))双(亚甲基))双(6-溴-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)的制备，得到黄色固体85mg，产率54％。mp：247～249℃。
MS(ESI，m/z)：903.4[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.86(s，2H)，7.68(s，2H)，7.47-7.26(m，10H)，7.14(d，J＝7.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，4H)，5.88(s，2H)，5.17(s，2H)，4.49(s，4H)，4.21(s，2H)，3.79(s，4H)，3.46(s，6H)，2.29(s，6H)，2.17(s，6H).
实施例21
3，3′-((((氧双(乙烷-2，1-二基))双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(1H-，4-二基))双(亚甲基))双(6-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(I-10)的制备
合成步骤同实施例6，所用原料为3，3′-((((氧双(乙烷-2，1-二基))双(氧))双(乙烷-2，1-二基))双(1H-，4-二基))双(亚甲基))双(6-溴-4-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮)，得到黄色固体89mg，产率52％。mp：246～247℃。
MS(ESI，m/z)：981.3[M+Na]+.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.88(s，2H)，7.78(s，2H)，7.38(d，J＝6.4Hz，10H)，7.11(d，J＝7.3Hz，2H)，6.94(d，J＝11.8Hz，4H)，5.81(s，2H)，5.17(s，2H)，4.49(s，4H)，4.08(s，2H)，3.84(s，4H)，3.59(s，8H)，3.44(d，J＝6.2Hz，6H)，2.29(d，J＝6.4Hz，6H)，2.17(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例22：片剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例25化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例23：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例12化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例24：注射剂
用含有权利要求1中化合物(以实施例13化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (9)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A1、A2、A3相同或不同，分别独立地选自N、CRa；
Ra为H、D、卤素、NO2、NH2、OH、C1-3烷基、(C1-C3)烷氧基；
A4选自NRb；
Rb为H、C1-3烷基、烯基或炔基-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3亚烷基、C1-3烷氧基-C1-6亚烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-3亚烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的芳香基-C1-3亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、5-10个原子组成的杂芳基-C1-3亚烷基；
R1选自C3-6环烷基、C3-6杂环基、C3-6杂环基-C1-3亚烷基、取代或未取代的芳香基、5-10个原子组成的杂芳基、5-10个原子组成的杂芳基-C1-3亚烷基；
R2选自H、C1-3烷基；
R3为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
X选自和不存在；
Y选自-SO2-和不存在；
Z选自-NH-、-O-、-S-和不存在；
L1选自 其中Z是O、S或NH和其中n选自1-15之间的整数，且其中B环是芳基或含氮原子的杂芳基，且环是任选取代的；
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中：
A1、A2、A3相同或不同，分别独立地选自N、CRa；
Ra为H、C1-3烷基、(C1-C3)烷氧基；
A4选自NRb；
Rb为H、C1-2烷基、5-6个原子组成的杂芳基-C1-2亚烷基、取代或未取代的芳香基-C1-2亚烷基；
R1选自取代或未取代的芳香基、5-6个原子组成的杂芳基；
R2选自H、甲基、乙基；
R3为H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
X选自和不存在；
Y选自和不存在；
Z选自-NH-、-O-和不存在；
L1选自 其中Z是O、S或NH和其中n选自1-10之间的整数，且其中B环是芳基或含氮原子的杂芳基，且环是任选取代的；
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中：
A1、A2、A3相同或不同，分别独立地选自N、CRa；
Ra为H、C1-2烷基、(C1-C2)烷氧基；
A4选自NRb；
Rb为H、甲基、乙基；
R1选自取代或未取代的芳香基；
R2选自H、甲基、乙基；
R3为H、甲基、乙基；
X选自和不存在；
Y选自和不存在；
Z选自-NH-、-O-和不存在；
L1选自 其中n选自1-10之间的整数，且其中B环是芳基或含氮原子的杂芳基，且环是任选取代的；
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
5.根据权利要求1所述的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述盐选自硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐或钙盐。
6.一种药物组合物，包含权利要求1～5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.一种药物制剂，包含治疗有效量的如权利要求1～5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或权利要求6所述的药物组合物在药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述药物制剂，其特征在于，所述制剂的形式选自片剂、丸剂、颗粒剂、膜剂、滴丸、胶囊剂、注射剂、软胶囊、乳剂、脂质体、冻干粉、高分子微球或者聚乙二醇衍生物。
9.权利要求1～5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求6所述的组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
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