TW202315613A - 多環類化合物及其用途 - Google Patents

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梁阿朋
李鈞
吳豫生
陳少卿
劉廣斌
尹洲
胜利 董
美華 李
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大陸商浙江同源康醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明涉及多環類化合物及其用途。具體地，本發明化合物具有式I所示結構，其中各基團和取代基的定義如說明書中所述；本發明還公開了所述化合物的製備方法及其在調節和治療與YAP/TEAD的異常活性所導致的相關疾病方面的用途。

Description

多環類化合物及其用途
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及用作調節Hippo途徑的多環化合物及其製備方法和用途，主要用於增殖性疾病（如癌症）的治療或預防，尤其是用於調節和治療與YAP/TEAD的異常活性所導致的相關疾病。
Hippo途徑基本上由一個核心激酶級聯反應組成，該級聯反應包含蛋白激酶MST1-2的Ste-20家族，支架蛋白Salvador和大腫瘤抑制激酶LATS1-2，以及抑制轉錄共激活因子YAP（Yes1相關蛋白）和TAZ（具有PDZ結合基序的轉錄共激活子）。YAP和TAZ是Hippo訊號途徑的主要效應因子，它們與核內的TEAD（轉錄增強的締合結構域）一起充當轉錄因子，從而增加諸如CTGF（結締組織生長因子）、CYR61等靶基因的表現。Hippo途徑是細胞生長、增殖和遷移的重要調節因子。TEAD轉錄因子位於Hippo途徑的核心，對於調節器官生長和傷口修復至關重要。TEAD的失調和其調節輔因子Yes-相關蛋白（YAP）已涉及許多人類癌症和過度增殖病理過程，在人類癌症中經常檢測到該途徑的失調。與TEAD蛋白一樣，YAP和TAZ激活已在許多人類腫瘤中被鑑定，並且對腫瘤的起始、進展和轉移至關重要，如在乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、肝癌和胰腺癌患者中均存在YAP表現升高，且與生存率降低有關。與此一致，YAP或TAZ的激活或過表現增強TEAD依賴性基因表現（例如，CCN1，CTGF，ITGB2和Birc5/存活蛋白）並促進許多細胞類型中的細胞增殖和遷移。相反，阻斷YAP/TAZ-TEAD複合物形成的訊號或干預阻止許多促有絲分裂TEAD靶基因的表現，能顯著降低細胞增殖和致癌轉化活性。此外，Hippo途徑還與其他訊號傳導途徑諸如Wnt、Notch、Hedgehog和MAPK等途徑發生串擾（cross-talk），從而影響多種生物功能，其功能失調可能除了參與到癌症中之外，還參與到很多人類疾病中。因此YAP-TEAD複合物是一種很有前景的治療靶點。
本發明的目的在於提供一種式I所示化合物及其製備方法和用途。
本發明的第一方面，提供了一種式I所示化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥，
Figure 02_image001
式Ⅰ 其中， A選自
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
（
Figure 02_image007
）、
Figure 02_image009
（
Figure 02_image011
）、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
（
Figure 02_image019
）、
Figure 02_image021
（
Figure 02_image023
）、
Figure 02_image025
（
Figure 02_image027
）、
Figure 02_image029
（
Figure 02_image031
）、
Figure 02_image033
（
Figure 02_image035
）、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
（
Figure 02_image053
）、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
； L 1選自不存在或者CR 3R 4； B選自C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、C5-C10的環烷基； X選自O、NH、CR 3R 4或者S； X 1、X 2、X 3、X 4 、X 5、X 6和X 7各自獨立地選自CR 3、(CR 3) 2、N、O、S、SR 3、SR 3R 4、NR 4、CR 3R 4、(CR 3R 4) 2； R 1各自獨立地選自H、D、鹵素、CN、NH 2、脲基、羧基、胺基甲酸酯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
或
Figure 02_image101
，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； 各R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地選自H、D、鹵素、CN、NH 2、-CO-(C 1-6烷基)、=O、-C(=O)-O-(C1-C6烷基)、-C(=O)-O-OBi、-S(=O) 2-NR 6R 7、
Figure 02_image083
、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、SF 5，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代；或者，X 1和X 7分別獨立地為CR 3R 4，且X 1和X 7共用1個R 3，且R 3為C1-C6伸烷基； R 6和R 7各自獨立地選自氫、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜環基、-S(O) 2-(C 1-6烷基)、-S(O) 2-(C 2-6烯基)，其中，C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代，或者R 6和R 7形成3-7元的碳環，或者R 6和R 7形成含有N、O或S的3-7元的雜環； R 8選自
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
； 各R獨立地選自鹵素、CN、OH、-(C 1-6伸烷基)-N(C 1-6烷基) 2、NH 2、NH(C 1-6烷基)、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜環基或R’取代或未取代的含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基；R’選自下組：C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、鹵素、=O； 各m和n各自獨立地選自1、2、3或4； p選自0、1或2。
在另一優選例中， A選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
或
Figure 02_image121
； L 1選自不存在或者CR 3R 4； B選自C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、C5-C10的環烷基； X選自O、NH或者S； X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自獨立地選自CR 3、(CR 3) 2、N、O、S、NR 4、CR 3R 4、(CR 3R 4) 2； R 1選自H、鹵素、CN、NH 2、脲基、羧基、胺基甲酸酯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
或
Figure 02_image101
，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； 各R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地選自H、鹵素、CN、NH 2、-CO-(C 1-6烷基)、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、SF 5，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； R 6和R 7各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜環基、-S(O) 2-(C 1-6烷基)、-S(O) 2-(C 2-6烯基)，其中，C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代，或者R 6和R 7形成3-7元的碳環，或者R 6和R 7形成含有N、O或S的3-7元的雜環； 各R獨立地選自鹵素、CN、OH、-(C 1-6伸烷基)-N(C 1-6烷基) 2、NH 2、NH(C 1-6烷基)、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜環基或R’取代或未取代的含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基；R’選自下組：C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、鹵素； 各m和n各自獨立地選自1、2、3或4； p選自0、1或2。
在另一優選例中， A選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
； L 1選自不存在或者CR 3R 4； B選自C6-C10芳基或含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基； X選自O、NH或者S； X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自CR 3、N、O、S或NR 4； R 1選自H、鹵素、CN、NH 2、脲基、羧基、胺基甲酸酯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
或
Figure 02_image101
，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； 各R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地選自H、鹵素、CN、NH 2、-CO-(C 1-6烷基)、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； R 6和R 7各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、-S(O) 2-(C 1-6烷基)、-S(O) 2-(C 2-6烯基)，其中，C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代，或者R 6和R 7形成3-7元的碳環，或者R 6和R 7形成含有N、O或S的3-7元的雜環； 各R獨立地選自鹵素、CN、OH、NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C6-C10芳基、或含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基； 各m和n各自獨立地選自1、2、3或4； p選自0、1或2。
在另一優選例中， A選自
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
(
Figure 02_image132
)、
Figure 02_image009
(
Figure 02_image134
)、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image025
(
Figure 02_image136
)、
Figure 02_image051
(
Figure 02_image138
)、
Figure 02_image033
(
Figure 02_image141
)、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
； L 1選自不存在或者CR 3R 4； B為C6-C10芳基； X為O； X 1、X 2、X 3 、X 4、X 6和X 7各自獨立地選自CR 3、N、CR 3R 4、或NR 4； R 1選自
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image147
或
Figure 02_image101
； 各R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地選自H、鹵素、CN、NH 2、-CO-(C 1-6烷基)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，其中，NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； R 6和R 7各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、-S(O) 2-(C 1-6烷基)、-S(O) 2-(C 2-6烯基)，其中，C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代，或者R 6和R 7形成3-7元的碳環，或者R 6和R 7形成含有N、O或S的3-7元的雜環； R 8選自
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
； 各R獨立地選自鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C6-C10芳基、或含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基； 各m和n各自獨立地選自1、2、3或4； p選自0、1或2。
在另一優選例中， A選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image025
或
Figure 02_image033
； L 1選自不存在或者CR 3R 4； B為C6-C10芳基； X為O； X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自CR 3、N、或NR 4； R 1選自
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
或
Figure 02_image101
； 各R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地選自H、鹵素、CN、NH 2、-CO-(C 1-6烷基)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，其中，NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； R 6和R 7各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、-S(O) 2-(C 1-6烷基)、-S(O) 2-(C 2-6烯基)，其中，C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代，或者R 6和R 7形成3-7元的碳環，或者R 6和R 7形成含有N、O或S的3-7元的雜環； 各R獨立地選自鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C6-C10芳基、或含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基； 各m和n各自獨立地選自1、2、3或4； p選自0、1或2。
在另一優選例中， A選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
； L 1選自不存在或者CR 3R 4； B為C6-C10芳基； X為O； X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自CR 3、N、或NR 4； R 1選自
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
或
Figure 02_image101
； 各R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地選自H、鹵素、CN、NH 2、-CO-(C 1-6烷基)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，其中，NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； R 6和R 7各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、-S(O) 2-(C 1-6烷基)、-S(O) 2-(C 2-6烯基)，其中，C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代，或者R 6和R 7形成3-7元的碳環，或者R 6和R 7形成含有N、O或S的3-7元的雜環； 各R獨立地選自鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C6-C10芳基、或含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基； 各m和n各自獨立地選自1、2、3或4； p選自0、1或2。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
Figure 02_image149
(
Figure 02_image151
)、
Figure 02_image153
(
Figure 02_image155
)、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
(
Figure 02_image163
)、
Figure 02_image165
(
Figure 02_image167
)、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
(
Figure 02_image175
)、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
； 其中，各基團如上文所定義。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
Figure 02_image149
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image165
； 其中，各基團如上文所定義。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
Figure 02_image149
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
； 其中，各基團如上文所定義。
在另一優選例中， 所述化合物選自下組：
Figure 02_image183
(
Figure 02_image185
)、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
(
Figure 02_image191
)、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
(
Figure 02_image197
)、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
(
Figure 02_image203
)； R 1選自CN、脲基、胺基甲酸酯基、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
或
Figure 02_image101
； 其中，各基團如上文所定義。
在另一優選例中，R 1選自CN、脲基、胺基甲酸酯基、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
或
Figure 02_image101
。
在另一優選例中，R 2選自三氟甲基、氟、氯、溴、碘、甲基、環戊基、或環己基或5氟化硫基。
在另一優選例中，R 2選自三氟甲基、氟、氯、溴、碘、甲基、環戊基、或環己基。
在另一優選例中，
Figure 02_image209
為芳香性基團或不飽和基團。
在另一優選例中，
Figure 02_image211
為非芳香性基團或飽和基團。類似格式基團具有類似含義。
在另一優選例中，
Figure 02_image213
表示含其結構為芳香性基團或不飽和基團。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
Figure 02_image239
Figure 02_image241
Figure 02_image243
Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
Figure 02_image253
Figure 02_image255
Figure 02_image257
Figure 02_image259
Figure 02_image261
Figure 02_image263
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
Figure 02_image273
Figure 02_image275
Figure 02_image277
Figure 02_image279
Figure 02_image281
Figure 02_image283
Figure 02_image285
Figure 02_image287
Figure 02_image289
Figure 02_image291
Figure 02_image293
Figure 02_image295
Figure 02_image297
Figure 02_image299
Figure 02_image301
Figure 02_image303
Figure 02_image305
Figure 02_image307
Figure 02_image309
Figure 02_image311
Figure 02_image313
Figure 02_image315
Figure 02_image317
Figure 02_image319
Figure 02_image321
Figure 02_image323
Figure 02_image325
Figure 02_image327
Figure 02_image329
Figure 02_image331
Figure 02_image333
Figure 02_image335
Figure 02_image337
Figure 02_image339
Figure 02_image341
Figure 02_image343
Figure 02_image345
Figure 02_image347
Figure 02_image349
Figure 02_image351
Figure 02_image353
Figure 02_image355
Figure 02_image357
Figure 02_image359
Figure 02_image361
Figure 02_image363
Figure 02_image365
Figure 02_image367
。
本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥。
本發明的第三方面，提供了一種本發明第二方面所述的藥物組合物的用途，用於製備預防和/或治療由Hippo途徑失調導致的相關疾病的藥物。
本發明的第四方面，提供了一種本發明第二方面所述的藥物組合物的用途，用於製備預防和/或治療由YAP或TAZ或YAP/TAZ或YAP/TEAD或YAP/TAZ/TEAD失調導致的相關疾病的藥物。
在另一優選例中，所述疾病選自下組：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病、神經母細胞瘤、胃癌、腎癌、食管癌、子宮癌、胸膜間皮瘤。
本發明的第五方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥和第二藥物的聯用，用於製備預防和/或治療癌症的藥物； 所述第二藥物選自下組：ERK抑制劑、MEK抑制劑、KRAS抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、Wnt抑制劑、PD-1抑制劑、或其組合。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
本發明人經過長期而深入的研究，意外地製備了一類具有優異YAP/TEAD抑制活性的化合物。在此基礎上，發明人完成了本發明。
術語
在本發明中，除非特別指出，所用術語具有本領域技術人員公知的一般含義。
在本發明中，術語“鹵素”指F、Cl、Br或I。
在本發明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、新戊基、特戊基、或類似基團。術語“C 1-6烷基”具有類似含義。
在本發明中，術語“C2-C6烯基”是指具有2-6個碳原子的含有一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基和己烯基等。術語“C 2-6烯基”具有類似含義。
在本發明中，術語“C2-C6炔基”是指具有2-6個碳原子的含有一個三鍵的直鏈或支鏈炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基和己炔基等。術語“C 2-6炔基”具有類似含義。
在本發明中，術語“C3-C8環烷基”是指在環上具有3-8個碳原子的環狀烷基，非限制性地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。術語“C 3-8環烷基”、“C 3-6環烷基”、“C 5-10環烷基”具有類似含義。
在本發明中，術語“C1-C6烷氧基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基等。優選為C1-C4烷氧基。術語“C 1-6烷氧基”具有類似含義。
在本發明中，術語“雜環基”為含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的4-8元雜環基，包括（但並不限於）如下基團：
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
。
在本發明中，術語“芳環”或“芳基”具有相同的含義，優選為“C6-C10芳基”。術語“C6-C10芳基”是指在環上不含雜原子的具有6-10個碳原子的芳香族環基，如苯基、萘基等。
在本發明中，術語“芳香雜環”或“雜芳基”具有相同的含義，指包含一個到多個雜原子的雜芳族基團。例如“C3-C10雜芳基”是指含有1~4個選自氧、硫和氮中的雜原子以及3-10個碳原子的芳香雜環。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是任選取代的或未取代的。
在本發明中，術語“鹵代”是指被鹵素取代。
在本發明中，術語“氘代”是指被氘取代。
在本發明中，術語“取代”指特定的基團上的一個或多個氫原子被特定的取代基所取代。特定的取代基為在前文中相應描述的取代基，或各實施例中所出現的取代基。除非特別說明，某個取代的基團可以在該基團的任何可取代的位點上具有一個選自特定組的取代基，所述的取代基在各個位置上可以是相同或不同的。本領域技術人員應理解，本發明所預期的取代基的組合是那些穩定的或化學上可實現的組合。所述取代基例如(但並不限於)：鹵素、羥基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至12元雜環基、芳基、雜芳基、C1-C8醛基、C2-C10醯基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺醯基等。
在本發明中，術語1-6個指1、2、3、4、5或6個。其他類似術語各自獨立地具有類似含義。
術語“酯基”具有-C(O)-O-R’或R’-C(O)-O-結構，其中，R’獨立地代表氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、雜環基，如上文所定義。
術語“脲基”具有
Figure 02_image379
結構，其中Ra、Rb各自獨立地選自H、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C6-C10芳基。
術語“胺基甲酸酯基”具有
Figure 02_image381
或
Figure 02_image383
結構，其中Ra、Rb各自獨立地選自H、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C6-C10芳基。
術語“醯胺基”是指帶有結構-CONRR'的基團，其中，R和R'可以獨立地代表氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、芳基或取代的芳基、雜環或取代的雜環，如上文所定義。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
術語“芳烷基”表示芳基或雜芳基取代的烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基如文中所定義。通常，所述芳基可具有6-14個碳原子，所述雜芳基可具有5-14個環原子，並且所述烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
應理解，當某一基團同時存在於化合物的多個不同位置時，其在各位置的定義是相互獨立地，可以相同也可以不同。亦即，術語“  選自下組：”與術語“各  獨立地選自下組：”具有相同含義。
化合物
本發明提供了式I所示化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥，
Figure 02_image001
式Ⅰ 其中，各基團如上文所定義。
在另一優選例中，A、L 1、B、R 1、R 2、m、n各自獨立地為本發明中各具體化合物對應的基團。
如本文所用，術語“藥學上可以接受的鹽”指本發明化合物與酸或鹼所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有機酸；以及脯胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等胺基酸。
另一類優選的鹽是本發明化合物與鹼形成的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)、銨鹽(如低級的烷醇銨鹽以及其它藥學上可接受的胺鹽)，例如甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、第三丁基胺鹽、乙二胺鹽、羥乙胺鹽、二羥乙胺鹽、三羥乙胺鹽，以及分別由嗎啉、哌嗪、離胺酸形成的胺鹽。
術語“溶劑化物”指本發明化合物與溶劑分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本發明化合物與水進行配位形成的配合物。
此外，本發明化合物還包括式I所示化合物的前藥。術語“前藥”包括其本身可以是具有生物學活性的或非活性的，當用適當的方法服用後，其在人體內進行代謝或化學反應而轉變成式I的一類化合物，或式I的一個化合物所組成的鹽或溶液。所述的前藥包括(但不局限於)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、碸酯、亞碸酯、胺基化合物、胺基甲酸鹽、偶氮化合物、磷醯胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。
藥物組合物和施用方法
本發明還提供了一種藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥。
由於本發明化合物具有優異的抗腫瘤活性，因此本發明化合物及其各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有本發明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用於治療、預防以及緩解與腫瘤相關的疾病。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有10-1000mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部投藥。
用於口服投藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 黏合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季銨化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服投藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部投藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨投藥，或者與其他藥學上可接受的其他化合物(如抗腫瘤藥物)聯合投藥。
本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯用。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效投藥劑量，對於60kg體重的人而言，日投藥劑量通常為1～2000mg，優選50～1000mg。當然，具體劑量還應考慮投藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
與現有技術相比，本發明具有以下主要優點： （1）所述化合物具有優異的YAP、TAZ和/或TEAD抑制活性； （2）所述化合物具有優異的藥代動力學性質。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如Sambrook等人，基因轉殖：實驗室手冊(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
實施例T-1
本發明合成的化合物：
Figure 02_image385
合成路線如下：
Figure 02_image387
實驗過程如下：
（1）化合物2的合成
將 50mg（1.0eq）化合物1、4-三氟甲基苯硼酸150mg（3.0eq）、無水醋酸銅60mg（2.4eq）、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA) 64mg（2.0eq），溶劑1,6-二氧六環 10ml和1g 4A分子篩混合均勻，用氮氣置換三次後，氧氣保護，室溫下反應18小時。薄層層析法(TLC)和液相層析質譜法(LC-MS)顯示主要都是產物，有少許原料剩餘，反應液加水淬滅後用乙酸乙酯(EA)萃取。有機相乾燥旋乾，用製備板分離純化，得到1.91mg的化合物2。高效液相層析法(HPLC)純度：98.01%。
（2）化合物T-1的合成
將 30mg（1.0eq）化合物2、無水氫氧化鋰12mg（3.0eq）加入到溶劑中（四氫呋喃/甲醇/水=6：3:1）（10ml）混合均勻，用氮氣置換三次後，室溫，反應過夜。薄層層析法(TLC)顯示原料消失，液相層析質譜法(LC-MS)檢測主要為產物。將反應液用2N鹽酸淬滅並調pH到4，然後用乙酸乙酯(EA)萃取。有機相乾燥，旋乾，用製備板分離純化得到1.87mg的化合物T-1。高效液相層析法(HPLC)純度：97.20%。
實施例T-3
本發明合成的化合物：
Figure 02_image389
合成路線如下：
Figure 02_image391
實驗過程如下：
化合物T-3的合成
將T-1 100mg（1.0eq）、異丙胺 53mg（3.0eq）、 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) 343mg（3.0eq）、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA) 388mg（10.0eq），溶劑二甲基甲醯胺(DMF) 5ml混合均勻，用氮氣置換三次後，氮氣保護下，室溫反應18小時。反應液加水淬滅後用乙酸乙酯(EA)萃取。合併有機相，然後用飽和食鹽水洗滌，然後有機相乾燥旋乾，用製備板分離純化得到15mg化合物T-3。高效液相層析法(HPLC)純度：95.80%。
參照實施例T-1和T-3的合成方法，合成如下化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
實施例T-21
Figure 02_image393
 LC-MS[M+1]：391.0
實施例T-22
Figure 02_image395
 LC-MS[M+1]：409.0
實施例T-23
Figure 02_image397
 LC-MS[M+1]：392.0
實施例T-24
Figure 02_image399
 LC-MS[M+1]：433.1
實施例T-40
Figure 02_image401
 LC-MS[M+1]：432.1
實施例T-41
Figure 02_image403
 LC-MS[M+1]：432.1
實施例T-50
Figure 02_image405
 LC-MS[M+1]：449.0
T-423
Figure 02_image407
 LC-MS[M+1]：453.1
T-430
Figure 02_image409
 LC-MS[M+1]：467.1
T-440
Figure 02_image411
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 – 7.74 (m, 2H), 7.64 – 7.59 (m, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 4H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
T-441
Figure 02_image413
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.49 – 2.46 (m, 3H).
T-442
Figure 02_image415
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 – 2.44 (m, 3H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
T-443
Figure 02_image417
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.46 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
T-444
Figure 02_image419
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.17 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.47 – 2.44 (m, 3H), 2.04 (s, 3H).
T-450
Figure 02_image421
 LC-MS[M+1]:452.1460
實施例T-4
本發明合成的化合物：
Figure 02_image423
合成路線如下：
Figure 02_image425
實驗過程如下：
（1）化合物SM2的合成
將原料化合物 SM1  1.0g（1.0eq）、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA) 5ml（8.2eq）、一水合對甲基苯磺酸0.13g（0.1eq），溶劑甲苯5ml混合均勻，用氮氣置換三次後，氮氣保護，油浴升溫至回流，反應18h。薄層層析法(TLC)顯示無原料剩餘，反應液直接旋蒸至乾燥得到粗品化合物SM2  1.3g 。
（2）化合物SM3的合成
將SM2 1.2g（1.0eq）、對三氟甲基苯胺 0.85g（1.2eq），溶劑甲苯12ml（10倍體積）混合均勻，用氮氣置換三次後，氮氣保護，油浴升溫至回流，反應18h。薄層層析法(TLC)顯示部分原料剩餘，液相層析質譜法(LCMS)正確，反應液直接拌樣過柱得到SM3 70mg。
（3）化合物SM4的合成
將SM3 70mg（1.0eq），溶劑二甲基甲醯胺(DMF)2ml混合均勻，用氮氣置換三次後，氮氣保護，冰水浴降溫至0℃，分批次加入NaH 10mg ，加完後自然升至室溫後攪拌15min，油浴升溫至100℃，反應18h。薄層層析法(TLC)顯示無原料剩餘，液相層析質譜法(LCMS)正確，反應液降溫用水淬滅後用乙酸乙酯(EA)萃取，乙酸乙酯(EA)相用製備板分離純化得到15mg的SM4。
（4）化合物SM5的合成
將SM4 500mg（1.0eq）、頻哪醇聯硼酸酯518mg（1.5eq）、醋酸鉀400mg（3.0eq）、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd（dppf）Cl 2]100mg（0.1eq），溶劑二氧六環5ml（10倍體積）混合均勻，後氮氣置換三次，升溫至90℃，反應18h。薄層層析法(TLC)檢測原料反應完全。石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=1:1柱層析純化得到200mg的SM5。
（5）化合物T-4的合成
200mgSM5（1.0eq）、5mg醋酸鈀（0.05eq）、19mg三苯基膦（0.15eq）、二碳酸二第三丁酯210mg（2.0eq），1ml二氧六環加入至反應體系中，後氮氣置換三次100℃反應18h後TLC檢測反應結束，由製備液相純化得到T-4 30mg，純度99.9%。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 – 7.54 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H)。
實施例T-5
本發明合成的化合物：
Figure 02_image427
合成路線如下：
Figure 02_image429
實驗過程如下：
（1）化合物SM6的合成
將原料化合物 SM4 （5g，1.0eq）、醋酸鈀（0.3g，0.1eq）、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf) （1.5g，0.2eq）、三乙胺（9ml，5eq），溶劑乙醇（10ml）、二甲基甲醯胺(DMF)（15ml）混合均勻，用氮氣置換三次後，再用一氧化碳(CO)置換三次，並用一氧化碳(CO)氣球正壓保護，40℃反應，反應18h。薄層層析法(TLC)顯示無原料剩餘，反應液直接濃縮後用水和乙酸乙酯(EA)萃取分液，乙酸乙酯(EA)相濃縮後過柱純化得到2.5g化合物SM6。高效液相層析法(HPLC)純度：97.16%。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
（2）化合物T-5的合成
將原料化合物SM6 （2.4g，1.0eq）、氫氧化鋰（0.84g，3.0eq），溶劑四氫呋喃（29ml）、甲醇（14ml）、水（5ml）混合均勻，用氮氣置換三次後，室溫反應18h。薄層層析法(TLC)顯示無原料剩餘，反應液直接濃縮後加水50ml，滴加2N鹽酸約10ml後大量固體析出，抽濾，濾餅用乙酸乙酯溶解後濃縮得到2.3g的化合物T-5。高效液相層析法(HPLC)純度：98.10%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 – 8.04 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz,1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
實施例T-6
本發明合成的化合物：
Figure 02_image431
合成路線如下：
Figure 02_image433
實驗過程如下：
化合物T-6的合成
將T-5（30mg，1.0eq）、異丙胺 （22mg，2.0eq）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)（52mg，1.5eq）、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)（46.5mg，4.0eq），溶劑二甲基甲醯胺(DMF) （1ml）混合均勻，用氮氣置換三次後，氮氣保護，室溫反應18h。薄層層析法(TLC)顯示無原料剩餘，液相層析質譜法(LCMS)正確，反應液加水淬滅後用乙酸乙酯(EA)萃取。乙酸乙酯(EA)相用製備板分離純化，得到12mg的化合物T-6。高效液相層析法(HPLC)純度：99.3%。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 – 4.25 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 7H)。
參照實施例T-6的合成方法，合成如下化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
實施例T-17
Figure 02_image435
 LC-MS[M+1]：438.1 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 – 8.57 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9,2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.31 (dt, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H),5.37 (p, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 27H).
實施例T-34
Figure 02_image437
 LC-MS[M+1]：438.1 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 – 8.57 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9,2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.31 (dt, J =7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H),5.37 (p, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 27H).
實施例T-35
Figure 02_image439
 LC-MS[M+1]：405.1 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (dtt, J = 13.9, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.41 (qd, J = 9.5, 4.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 4H).
實施例T-36
Figure 02_image441
 LC-MS[M+1]：405.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 10.9,8.4, 2.3 Hz, 4H), 7.90 – 7.84 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23 (dq, J =13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.34 – 3.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz,3H).
實施例T-37
Figure 02_image443
 LC-MS[M+1]：389.1 1H NMR (400 MHz, ) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 – 8.22 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 39.6 Hz, 3H), 4.79 (d, J = 28.8 Hz, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (d, J = 6.4Hz, 1H).
實施例T-38
Figure 02_image445
 LC-MS[M+1]：398.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.91 – 7.81 (m, 3H),7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (d, J = 58.3 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 7.7Hz, 1H).
實施例T-7 & T-15
本發明合成的化合物：
Figure 02_image447
合成路線如下：
Figure 02_image449
實驗過程如下：
（1）化合物2的合成：
取5.0g（1.0eq）化合物1於250mL燒瓶中，加入60mL二氯甲烷(DCM)和2.85g（1.03eq）4-甲氧基-N-甲基苄胺，隨後緩慢滴加11.5g（5eq）N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)，並於室溫下反應2h。待反應結束後，加入60mL水，二氯甲烷(DCM)萃取，合併有機相，蒸乾過柱得6.8g化合物2。高效液相層析法(HPLC)純度：95.3%。
（2）化合物3的合成：
取3.33g（1.0eq）對三氟甲基苯胺於燒瓶中，加入80mL二甲基甲醯胺(DMF)，並在冰浴條件下，加入2.48g（3.0eq）NaH，反應10min。隨後加入8.0g（1.0eq）的化合物2，並緩慢升至室溫反應。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯(EA)萃取，蒸乾，過柱得5.3g的化合物2。
（3）化合物4的合成：
取1.0g 化合物3於燒瓶中，加入4.0mL 三氟乙酸(TFA)和12 mL二氯甲烷(DCM)，在室溫下反應。反應結束後，加水，二氯甲烷(DCM)萃取，蒸乾過柱，得化合物0.65g的化合物2。
（4）化合物5的合成：
取430mg（1.0eq）化合物4於燒瓶中，加入6mL二氧六環、402mg（1.5eq）聯硼酸頻那醇酯、206mg（2.0eq）乙酸鉀(KOAc)和39mg（0.05eq）[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl 2]，N 2保護下，100℃反應。反應結束後，加水乙酸乙酯(EA)萃取，蒸乾過柱，得化合物3粗品直接用於下一步。
（5）化合物T-15的合成：
取200mg（1.2eq）化合物5於燒瓶內，加入4mL 二氧六環、0.4mL 水、85mg（1.0eq）4-溴-1-甲基-5-乙氧羰基咪唑、21mg（0.05eq）四(三苯基膦)鈀[Pd(PPh 3) 4]和100mg（2.0eq）K 2CO 3，N 2保護下，100℃反應。反應結束後，加水乙酸乙酯(EA)萃取，蒸乾過柱，得120mg化合物T-15。高效液相層析法(HPLC)：97.7 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 – 7.65 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.41 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
（6）化合物T-7的合成：
取100mg（1.0eq）T-15於燒瓶中，加入3mL超乾四氫呋喃(THF)，在冰浴下，加入46mg（5.0eq）LiAlH 4，並緩慢升至室溫反應。反應結束後，加水，乙酸乙酯(EA)萃取，製備得到36mg的化合物T-7。高效液相層析法(HPLC)：95.1%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
參照實施例T-7&T-15的合成方法，合成如下化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
實施例T-16
Figure 02_image451
 LC-MS[M+1]：445.2
實施例T-20
Figure 02_image453
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.85 – 7.65 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 6.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
實施例T-33
Figure 02_image455
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.78 – 7.66 (m, 3H), 7.61 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 4.4 Hz, 3H).
實施例T-39
Figure 02_image457
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.15 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
實施例T-46
Figure 02_image459
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 7.61 (m, 1H), 6.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.00 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.41 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
實施例T-47
Figure 02_image461
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (m, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 – 7.82 (m, 2H), 7.70 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.37 – 4.07 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.23 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.41 (d, J= 5.2 Hz, 3H).
實施例T-48
Figure 02_image463
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.2 Hz, 3H).
實施例T-49
Figure 02_image465
 LC-MS[M+1]：437.0
實施例T-18 & T-31
本發明合成的化合物：
Figure 02_image467
合成路線如下：
Figure 02_image469
實驗過程如下：
（1）化合物SM2的合成：
將SM1（6.57 g, 39 mmol, 1.0 eq）、CuBr（11.12 g,78 mmol, 2.0 eq）加入到乙腈（245 mL）中,氮氣保護，然後冷卻到零度，加入亞硝酸異戊酯（13.39 g，105 mmol, 2.7 eq）。升溫到50度，反應過夜。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=5:1）顯示原料反應完畢。濃縮反應液然後加入300 mL 水以及300 mL 乙酸乙酯。矽藻土過濾，分出有機層，水層使用300 mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，300 mL水洗兩次，300 mL鹽水洗2次，無水硫酸鈉乾燥過濾濃縮得到粗品然後過矽膠柱得到產品5.5 g。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 4.27 (q,2H), 3.88 (s, 3H), 1.33 (t,3H)。
（2）化合物T-31的合成：
將SM2（169 mg,0.73 mmol, 1.0 eq）、SM3（400 mg，0.87 mmol, 1.2 eq）、四(三苯基膦)鈀[Pd(PPh 3) 4](84 mg,0.073 mol, 0.1 eq) 、碳酸鉀（201.4 mg，1.46 mmol， 2.0 eq）加入到1,4-二氧六環（ 5 mL）和水（0.5 mL）中，氮氣保護。然後105度反應過夜，液相層析質譜法(LCMS)顯示產品峰。將反應液冷卻到室溫，減壓去除溶劑加入水30 mL以及乙酸乙酯 50 mL。分出有機層，水層使用50 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併有機層20 mL水洗一次，飽和食鹽水 20 mL洗滌兩次。無水硫酸鈉乾燥，濃縮過柱得到產品 100 mg。
1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ  8.70 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.42 – 7.36 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 4.43(m,1H)，4.13 (s, 3H), 2.63 (d, 3H)。
（3）化合物T-18的合成：
取100mg（1.0eq）T-31於燒瓶中，加入5mL超乾四氫呋喃(THF)，在冰浴下，加入46mg（5.0eq）LiAlH 4，並緩慢升至室溫，然後回流反應。反應結束後，加水，乙酸乙酯(EA)萃取，製備得到16mg的化合物T-18。高效液相層析法(HPLC)：95.1%。
實施例T-19 & T-32
本發明合成的化合物：
Figure 02_image471
合成路線如下：
Figure 02_image473
實驗過程如下：
（1）化合物SM2的合成：
將SM1（5.7 g，29 mmol, 1.0 eq）溶於甲醇（100 mL）中，冷卻到0度，滴加濃硫酸（3.5 g, 1.9 mL, 1.2 eq）然後升溫到70度回流過夜。液相層析質譜法(LCMS)顯示原料反應完畢。冷卻到室溫，濃縮除去甲醇。加入飽和碳酸氫鈉然後使用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到產品（5.6 g）白色固體。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ  7.79 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。
（2）化合物SM4的合成：
將NaH(0.39 g, 9.8 mmol, 2.0 eq)加入到四氫呋喃(THF)（20 mL）中，冷卻到零度，加入SM2（1 g，4.9 mmol，1.0 eq），攪拌20分鐘。然後滴加碘甲烷（0.9 g，0.4 ml，6.4 mmol，1.3 eq）。緩慢恢復到室溫，攪拌過夜。將反應液倒入冰水中（100 ml），使用50 mL 乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到產品（1.0g，白色固體）
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ  8.13 (s, 1H), 4.8 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
（3）化合物T-32的合成：
將SM4（169 mg,0.73 mmol, 1.0 eq）、SM3（400 mg，0.87 mmol, 1.2 eq）、四(三苯基膦)鈀[Pd(PPh 3) 4](84 mg,0.073 mol, 0.1 eq) 、碳酸鉀（201.4 mg，1.46 mmol， 2.0 eq）加入到1,4-二氧六環（ 5 mL）和水（0.5 mL）中，氮氣保護。然後105度反應過夜，液相層析質譜法(LC-MS)顯示產品峰。將反應液冷卻到室溫，減壓去除溶劑加入水30 mL以及乙酸乙酯 50 mL。分出有機層，水層使用50 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併有機層20 mL水洗一次，飽和食鹽水 20 mL洗滌兩次。無水硫酸鈉乾燥，濃縮過柱得到產品 80 mg。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3)δ 8.70 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 4.36 (q, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.63 (d,3H)。
（4）化合物T-19的合成：
取50mg（1.0eq）T-32於燒瓶中，加入3mL超乾四氫呋喃(THF)，在冰浴下，加入25mg（5.0eq）LiAlH 4，並緩慢升至室溫，然後回流反應。反應結束後，加水，乙酸乙酯(EA)萃取，製備得到12mg的化合物T-19。高效液相層析法(HPLC)：97.2%。
參照實施例T-18、T-19、T-31&T-32的合成方法，合成如下化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
實施例T-45
Figure 02_image475
 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.38 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.62 (d , 1H), 7.41 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.90 (t, 2H), 4.34 (q, 1H), 3.82 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (d, J= 5.4 Hz, 3H)
實施例T-51
Figure 02_image477
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.72 (d, J= 5.4 Hz, 3H).
實施例T-52
Figure 02_image479
 LC-MS[M+1]：451.1
實施例T-54
Figure 02_image481
 LC-MS[M+1]：437.0
實施例T-55
Figure 02_image483
 LC-MS[M+1]：437.0
實施例T-57
Figure 02_image485
 LC-MS[M+1]：437.0
實施例T-60
Figure 02_image487
 LC-MS[M+1]：369.1
實施例T-66
Figure 02_image489
 LC-MS[M+1]：405.0
T-195
Figure 02_image491
 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 3H), 2.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H)
T-199
Figure 02_image493
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.01 (ddd, J= 8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 4H), 7.57 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.44 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
T-265
Figure 02_image495
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.55 – 8.52 (m, 1H), 8.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.66 (dt, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.65 (dd, J= 8.9, 1.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J= 5.4, 1.6 Hz, 3H).
T-427
Figure 02_image497
 LC-MS[M+1]：423.0
T-451
Figure 02_image499
 LC-MS[M+1]：478.2
T-452
Figure 02_image501
 LC-MS[M+1]：492.2
T-453
Figure 02_image503
 LC-MS[M+1]：504.1
實施例T-61
本發明合成的化合物：
Figure 02_image505
合成路線如下：
Figure 02_image507
實驗過程如下：
（1）SM2的合成:
將SM1（50 g, 183 mmol, 1.0 eq）、N-（4-甲氧基苄基）-N-甲胺（28 g, 185 mmol, 1.01 eq）、加入到二氯甲烷(DCM)（500 ml）中，滴加N, N-二異丙基乙基胺(DIEA)（28.33 g，219.6 mmol, 1.2 eq），氮氣保護，然後保持溫度在30℃，液相層析法(LC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=2:1）顯示原料反應完畢。反應液用NaCl清洗（300 ml），加70 g矽膠拌，過柱，得74.2 g產品。
（2）SM3的合成：
將SM2（5 g, 122 mmol, 1.0 eq）、雙聯頻哪醇硼酸酯(B 2Pin 2)（34.1 g, 134.2 mmol, 1.1 eq）、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd（dppf）Cl 2]（4.46 g, 6.1 mmol, 0.05 eq）、乙酸鉀(KOAc)（35.9 g, 366 mmol, 3 eq）、加入到1,4-二氧六環（764 ml）中，氮氣保護，然後升溫到105℃，反應1.5 h。液相層析質譜法(LCMS) 顯示產物已經得到，並且較純。反應液加1 L乙酸乙酯(EA)稀釋，100 g矽藻土過濾，旋乾，加250 ml 甲苯，400 ml 乙醇，旋乾，加250 ml 甲苯，400 ml 乙醇，旋乾，加石油醚(PE)洗滌，得48 g SM3 。
（3）SM4的合成：
將SM3(4.93 g, 11.33 mmol,1.2 eq)、3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.2 g, 9.44 mmol, 1.0 eq)、K 2CO 3(2.61 g, 18.88 mmol, 2.0 eq)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl 2](0.345 g, 0.47 mmol, 0.05 eq)以及混合溶劑（乙醇、1，4-二氧六環、水 5：2：1，共35.2 mL）加入到反應瓶中，抽真空換氮氣3次，然後升溫至95度，反應3個小時。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=2：1）顯示原料反應完畢。冷卻到室溫，加入200 mL乙酸乙酯(EtOAc)以及30 mL 水，加矽藻土過濾，分出乙酸乙酯(EA)層，然後使用飽和食鹽水洗滌（30 mL*1），使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，然後過柱子得到2 g 油狀物產品
（4）SM5的合成：
將SM4（2g）、二氧六環(dioxane)（20 mL）、氨水（15 mL）加入到高壓釜中，抽真空換氮氣三次，然後升溫至100度，反應24h。薄層層析法(TLC) 顯示原料反應完畢。冷卻到室溫，抽濾，濾餅使用水洗，甲醇洗滌，石油醚洗滌，真空乾燥得到0.8 g產品。
（5）SM6的合成：
將SM5（100 mg, 0.2424 mmol, 1 eq）、苯硼酸（59.1 mg, 0.4848 mmol, 2 eq）、乙酸銅[Cu(OAc) 2]（4.4 mg, 0.02424 mmol, 0.1 eq）、TEA（49 mg, 0.4848 mmol, 2 eq）、加入到二氯甲烷(DCM)（3 ml）中，3 g分子篩，氧氣保護，反應過夜。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=1:2）顯示原料基本反應完畢，反應液加二氯甲烷(DCM)和水稀釋，矽藻土過濾，二氯甲烷(DCM)萃取，飽和NaCl清洗，無水硫酸鈉乾燥，拌樣，過柱得25 mg SM6。
（6）T-61的合成：
將SM6（25mg, 0.051 mmol, 1 eq）、0.83 ml三氟乙酸(TFA)加入到4.2 ml二氯甲烷(DCM)中，氮氣保護，反應過夜。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=1:3）顯示原料基本反應完畢，反應液加飽和NaHCO 3溶液，直至溶液呈鹼性，二氯甲烷(DCM)萃取，飽和NaCl清洗，無水硫酸鈉乾燥，拌樣，過柱得20 mg T-61。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 – 8.77 (m, 1H), 8.56 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.76 (m, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.74 – 7.66 (m, 2H), 7.70 – 7.56 (m, 2H), 7.48 – 7.40 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.47 (d, J= 5.0 Hz, 3H)。
參照實施例T-61的合成方法，合成如下化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
T-58
Figure 02_image509
 LC-MS[M+1]：437
T-65
Figure 02_image511
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (m, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.29 – 7.19 (m, 3H), 6.68 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 5.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.62 (d, J= 5.3 Hz, 3H).
T-68
Figure 02_image513
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 2H), 7.69 (m, J= 4.6, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 7.33 m, J= 7.2, 3.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
T-72
Figure 02_image515
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.76 – 7.64 (m, 2H), 7.57 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.38 (m, 2H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 6.73 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
T-75-1
Figure 02_image517
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.73 (m, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.63 – 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, J= 7.5, 2.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.41 (d, J= 4.9 Hz, 3H).
T-79
Figure 02_image519
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.78 (m, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.36 – 7.29 (m, 2H), 6.78 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.54 – 2.46 (m, 6H)
T-82
Figure 02_image521
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.70 (m, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (q, J= 4.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28 – 7.21 (m, 2H), 6.70 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.46 – 2.38 (m, 6H).
T-154
Figure 02_image523
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.71 (m, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 6.68 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.04 (m, J= 7.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
T-155
Figure 02_image525
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 – 8.72 (m, 2H), 8.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.15 (td, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.74 – 7.52 (m, 4H), 6.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
T-156
Figure 02_image527
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 2H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.74 (m, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.60 – 7.48 (m, 3H), 7.52 – 7.44 (m, 2H), 7.44 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.42 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
T-157
Figure 02_image529
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.72 (m, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 2H), 7.54 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 7.33 – 7.23 (m, 2H), 6.68 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
T-158
Figure 02_image531
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.70 (m, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 7.27 – 7.19 (m, 2H), 6.70 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 1.32 – 1.13 (m, 1H), 1.10 – 1.01 (m, 2H), 0.88 – 0.75 (m, 2H).
T-159
Figure 02_image533
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.71 (m, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 2H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 6.70 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.65 (p, J= 8.8 Hz, 1H), 2.44 – 2.35 (m, 3H), 2.35 (m, J= 8.2, 2.4 Hz, 2H), 2.20 (m, J= 9.0, 8.6, 2.5 Hz, 2H), 2.11 – 1.97 (m, 2H).
T-160
Figure 02_image535
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 3H), 7.30 – 7.23 (m, 2H), 6.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.11 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.11 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.82 (m, J= 6.4, 3.0 Hz, 2H), 1.77 – 1.58 (m, 4H).
T-161
Figure 02_image537
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (q, J= 4.9 Hz, 1H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 7.21 – 7.12 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
T-162
Figure 02_image539
 LC-MS[M+1]：451
T-163
Figure 02_image541
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.73 (m, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 3H), 6.71 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.41 (d, J= 4.9 Hz, 3H).
T-164
Figure 02_image543
 LC-MS[M+1]：495
T-165
Figure 02_image545
 LC-MS[M+1]：537
T-166
Figure 02_image547
 LC-MS[M+1]：586
T-167
Figure 02_image549
 LC-MS[M+1]：544
實施例T-86、T-100 & T-110
本發明合成的化合物：
Figure 02_image551
合成路線如下：
Figure 02_image553
實驗過程如下：
（1）SM2的合成
將SM1 50g（1.0eq）、碳酸銫72g（1.5eq）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos) 22g(0.25eq)、醋酸鈀1.64g(0.05eq)和1L 1,4-二氧六元環混合均勻，將4-三氟甲基苯胺[4-(trifluoromethyl)aniline] 31g緩慢加入，抽真空換氮氣，105度回流反應16小時，薄層層析法(TLC)顯示原料反應完畢。用1L乙酸乙酯(EA)稀釋，然後用矽藻土抽濾，濾液加入矽膠拌樣，柱層析得到38 g SM2。
1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.25 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 8.5, 5.7 Hz, 4H), 6.58 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
（2）SM3的合成
將SM2 24 g（1.0eq）、雙聯頻哪醇硼酸酯(B 2Pin 2) 21.5 g（1.3eq）、乙酸鉀(KOAc) 12.6 g(2.0eq)、Pd(dppf)d 22.4 g(0.05eq)和1,4-二氧六環300 ml混合均勻，氮氣保護，105 oC回流反應1.5 h。冷卻到室溫，加500 mL乙酸乙酯(EA)，然後用矽藻土抽濾。然後用甲苯：無水乙醇=5:8超聲波混勻，攪拌5 min，旋蒸。重複此過程，直到旋蒸狀態成固體，然後用適量石油醚(PE)將固體混勻，發現有固體析出。抽濾，收集固體，晾乾得SM3 20 g。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 3H), 3.36 (s, 12H)。
（3）T-100的合成
將SM3 18 g（1.2eq）、3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯  21.5 g（1.3eq）、K 2CO 315.0 g(2.0eq)、Pd(dppf)d 21.3 g(0.05eq)和1,4-二氧六環/水/無水甲醇=5:2:1 250 ml混合均勻，氮氣保護，105 oC回流反應1.5 h，後薄層層析法(TLC)顯示有產物形成。冷卻到室溫，然後用矽藻土抽濾，旋乾，水淬滅，乙酸乙酯(EA)萃取。用柱層析得9.5 g T-100。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.89 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 2H), 6.61 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。
（4）T-110的合成
將T-100 4.5 g（1.0eq）、一水LiOH 1.42 g（3.0eq）和THF/水/無水甲醇=2:1:4 50 ml混合均勻，氮氣保護，50 oC反應2-5 h，後薄層層析法(TLC)顯示有產物形成。冷卻到室溫，旋乾，水淬滅，乙酸乙酯(EA)萃取去除有機雜質,水相調pH=2, 乙酸乙酯(EA)萃取，得3.6 g T-110。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 – 7.90 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.9 Hz, 1H),  4.21 (s, 3H)。
（5）T-86的合成：
將T-110（387mg, 1eq）、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)(258mg，2eq)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(380mg,1eq)溶於二氯甲烷(DCM)中，室溫攪拌10min,再投入異丙胺 (71mg,1.2eq)，繼續反應12h。反應結束後，薄層層析法TLC（純乙酸乙酯(EA)）進行監測，T-110反應完全。加入約十倍的二氯甲烷(DCM)進行稀釋，用0.05%檸檬酸洗去N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)，然後使用飽和NaCl溶液洗滌，然後進行乾燥，旋乾後，粗產品加入二氯甲烷(DCM)和甲醇溶解然後使用製備薄層層析法(PTLC)或者柱層析純化得到302mg T-86。
1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.49 (s, J= 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 17.7, 8.4 Hz, 3H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.36 – 4.28 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz,6H)。
參照實施例T-86、T-100&T-110的合成方法，合成如下表所示的化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
T-99
Figure 02_image555
 LC-MS[M+1]：402
T-101
Figure 02_image557
 LC-MS[M+1]：443
T-102
Figure 02_image559
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.48 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.94 (tt, J= 7.1, 3.5 Hz, 1H), 0.90 – 0.79 (m, 2H), 0.70 – 0.62 (m, 2H).
T-103
Figure 02_image561
 LC-MS[M+1]：443
T-104
Figure 02_image563
 LC-MS[M+1]：452
T-105
Figure 02_image565
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.27 – 5.19 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.54 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
T-106
Figure 02_image567
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J= 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.90 – 7.82 (m, 2H), 7.82 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.70 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.7, 3.5 Hz, 2H), 7.32 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (s, J= 8.8 Hz, 1H), 5.38 (m, J= 6.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-107
Figure 02_image569
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 – 8.67 (m, 2H), 8.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.82 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.60 – 6.52 (m, 1H), 4.23 (dt, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.34 – 3.28 (m, 2H), 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-111
Figure 02_image571
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.54 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.82 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.05 (d, J= 4.9 Hz, 3H).
T-112
Figure 02_image573
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
T-113
Figure 02_image575
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.81 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.89 – 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J= 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.20 (s, 3H).
T-114
Figure 02_image577
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 – 8.67 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.83 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H)
T-115
Figure 02_image579
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.84 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.91 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.72 – 7.58 (m, 4H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
T-116
Figure 02_image581
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.77 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.07 (ddd, J= 13.4, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J= 10.8, 4.2, 1.6 Hz, 1H), 3.87 – 3.79 (m, 1H), 3.55 – 3.43 (m, 1H), 3.40 – 3.33 (m, 1H), 2.02 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.83 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.67 (m, 2H).
T-117
Figure 02_image583
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.69 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.77 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.07 (td, J= 9.2, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J= 10.9, 4.3, 1.6 Hz, 1H), 3.86 – 3.79 (m, 1H), 3.54 – 3.42 (m, 1H), 3.39 – 3.32 (m, 1H), 2.07 – 1.98 (m, 1H), 1.80 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 1.75 – 1.66 (m, 2H).
T-118
Figure 02_image585
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.76 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.81 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 2H), 6.67 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.51 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.25 – 3.16 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.05 (dt, J= 14.0, 6.8 Hz, 3H).
T-119
Figure 02_image587
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.78 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.33 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.55 – 3.39 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
T-120
Figure 02_image589
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 – 8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.98 (s, 1H), 1.16 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
T-121
Figure 02_image591
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 – 8.24 (m, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.89 – 7.75 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H).
T-122
Figure 02_image593
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.81 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.26 – 5.18 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
T-123
Figure 02_image595
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.85 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 8.4 Hz, 3H), 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.27 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.57 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-124
Figure 02_image597
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.23 – 5.15 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-125
Figure 02_image599
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.80 – 8.72 (m, 2H), 8.40 (dt, J= 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.84 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 10.1, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.39 (dt, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.49 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-126
Figure 02_image601
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.87 – 8.74 (m, 2H), 8.46 (dt, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.93 (ddd, J= 23.1, 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 3H), 7.46 (dt, J= 8.5, 4.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 20.6, 8.8 Hz, 1H), 5.56 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-127
Figure 02_image603
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (q, J= 8.7 Hz, 3H), 7.49 (q, J= 8.9, 6.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.28 – 5.19 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-128
Figure 02_image605
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.86 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 5.4, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.21 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.53 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-129
Figure 02_image607
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 – 8.55 (m, 1H), 8.03 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.30 – 5.13 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
T-130
Figure 02_image609
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.87 (dd, J= 16.8, 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-131
Figure 02_image611
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.40 (dd, J= 12.8, 7.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.17 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
T-132
Figure 02_image613
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.40 (dd, J= 12.5, 7.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.16 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.53 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-133
Figure 02_image615
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.42 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.81 – 8.71 (m, 3H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.89 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H).
T-134
Figure 02_image617
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.83 – 8.78 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.90 – 7.83 (m, 1H), 7.66 (d, J= 7.7 Hz, 3H), 6.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.13 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
T-135
Figure 02_image619
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 – 8.72 (m, 1H), 8.11 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
T-136
Figure 02_image621
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 8.35 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.17 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-137
Figure 02_image623
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.79 – 8.72 (m, 2H), 8.02 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.84 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.41 – 7.18 (m, 4H), 6.55 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.20 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-138
Figure 02_image625
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.87 – 7.80 (m, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.32 (q, J= 6.4, 5.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.20 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-139
Figure 02_image627
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.80 – 8.72 (m, 4H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.88 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H).
T-140
Figure 02_image629
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 8.62 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H).
T-141
Figure 02_image631
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.88 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 – 7.40 (m, 1H), 6.62 – 6.54 (m, 1H), 5.28 – 5.17 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
T-142
Figure 02_image633
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.53 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 – 8.53 (m, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.88 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (td, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 – 7.22 (m, 4H), 6.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H).
T-143
Figure 02_image635
 LC-MS[M+1]：522
T-144
Figure 02_image637
 LC-MS[M+1]：510
T-145
Figure 02_image639
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.41 – 8.35 (m, 1H), 8.01 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 7.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.45 – 5.37 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-146
Figure 02_image641
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.26 – 5.18 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-147
Figure 02_image643
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.86 – 8.78 (m, 2H), 8.60 – 8.54 (m, 2H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.90 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 – 7.41 (m, 2H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.22 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 1.57 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-148
Figure 02_image645
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 17.8, 8.1 Hz, 2H), 6.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.07 – 4.99 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
T-149
Figure 02_image647
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.80 – 8.73 (m, 2H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.89 – 7.82 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.47 – 6.40 (m, 1H), 6.28 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.78 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-150
Figure 02_image649
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.75 (d, J= 14.2 Hz, 2H), 8.05 – 7.98 (m, 2H), 7.88 – 7.82 (m, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 – 6.44 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 1.49 (s, 3H).
T-151
Figure 02_image651
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 13.8, 7.7 Hz, 3H), 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.20 – 5.12 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.08 (s,3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
T-152
Figure 02_image653
 LC-MS[M+1]：517
T-153
Figure 02_image655
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.83 – 8.78 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.95 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 1H), 7.66 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J= 7.6, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.19 – 5.11 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-227
Figure 02_image657
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.90 – 8.81 (m, 2H), 8.60 (m, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.31 – 8.24 (m, 2H), 7.95 (m, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.51 – 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, J= 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.29 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.60 (d, J= 7.1 Hz, 3H)
T-228
Figure 02_image659
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.76 (dd, J= 3.9, 1.3 Hz, 2H), 8.24 – 8.16 (m, 2H), 7.85 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.37 – 7.27 (m, 2H), 7.27 – 7.18 (m, 1H), 6.58 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.19 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-229
Figure 02_image661
 LC-MS[M+1]：508
T-230
Figure 02_image663
 LC-MS[M+1]：507
T-231
Figure 02_image665
 LC-MS[M+1]：471
T-232
Figure 02_image667
 LC-MS[M+1]：429
T-233
Figure 02_image669
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.23 – 8.15 (m, 2H), 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.50 – 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.03 – 6.93 (m, 1H), 6.52 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.87 (dd, J= 15.3, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.57 – 2.44 (m, 1H), 1.09 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
T-234
Figure 02_image671
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.18 – 8.09 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 – 6.93 (m, 1H), 6.47 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.25 – 2.13 (m, 2H), 1.04 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
T-235
Figure 02_image673
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 6.49 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 47.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
T-236
Figure 02_image675
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 6.46 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
T-237
Figure 02_image677
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.53 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.19 (s, 3H).
T-238
Figure 02_image679
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
T-239
Figure 02_image681
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.13 (s, 1H), 8.69 (d, J= 16.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.82 (dq, J= 14.3, 6.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.87 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
T-248
Figure 02_image683
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 9.16 – 9.07 (m, 2H), 8.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.64 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (ddd, J= 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.09 – 7.95 (m, 2H), 7.92 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 2H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.29 (h, J= 7.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-249
Figure 02_image685
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.55 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.95 – 7.81 (m, 3H), 7.80 – 7.66 (m, 2H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 7.32 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.40 – 5.28 (m, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 2H), 3.07 – 2.98 (m, 2H), 2.34 – 2.20 (m, 2H, 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
T-250
Figure 02_image687
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.57 – 8.53 (m, 1H), 8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 – 7.85 (m, 2H), 7.76 – 7.71 (m, 2H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.7, 3.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.35 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.94 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 1.89 – 1.83 (m, 2H). 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
T-251
Figure 02_image689
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.52 (dt, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 7.77 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 6H), 7.34 – 7.27 (m, 3H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 6.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.35 – 5.29 (m, 1H), 4.33 (t, J= 3.7 Hz, 2H), 4.13 (t, J= 3.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.57 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-252
Figure 02_image691
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 9.37 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.11 (dd, J= 4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.76 (dd, J= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.64 – 8.57 (m, 1H), 8.00 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 10.8, 7.6 Hz, 3H), 7.70 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.51 (q, J= 5.8, 5.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.40 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
T-253
Figure 02_image693
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 9.90 (s, 1H), 9.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.57 (dt, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 5.2, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.85 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.35 – 7.32 (m, 1H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.37 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-254
Figure 02_image695
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 9.02 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.81 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (ddd, J= 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.86 – 7.73 (m, 2H), 7.70 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.33 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.36 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
T-255
Figure 02_image697
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.59 – 8.53 (m, 1H), 8.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 13.2, 7.4 Hz, 3H), 7.76 – 7.68 (m, 2H), 7.52 – 7.44 (m, 3H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.38 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.66 – 1.56 (m, 3H).
T-256
Figure 02_image699
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.59 – 8.53 (m, 1H), 8.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (dd, J= 15.4, 7.4 Hz, 3H), 7.72 (ddt, J= 13.1, 8.1, 1.9 Hz, 3H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J= 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.37 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
T-257
Figure 02_image701
 1H NMR (400 MHz, ) δ 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 – 8.53 (m, 1H), 8.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 17.0, 7.5 Hz, 3H), 7.72 (ddt, J= 10.3, 7.6, 1.9 Hz, 3H), 7.46 (dd, J= 12.5, 7.7 Hz, 3H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 6.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.37 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-258
Figure 02_image703
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 9.32 (dd, J= 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.61 – 8.55 (m, 1H), 8.44 – 8.39 (m, 1H), 7.98 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.85 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.65 – 7.60 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 5.36 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H).
T-259
Figure 02_image705
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 – 8.52 (m, 2H), 8.10 (dd, J= 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.80 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.41 – 7.30 (m, 2H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 6.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.37 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 1.64 – 1.58 (m, 3H).
T-260
Figure 02_image707
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (dt, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.79 – 7.67 (m, 2H), 7.60 (ddd, J= 8.9, 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.33 (dd, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J= 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.37 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-261
Figure 02_image709
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.89 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.59 – 8.52 (m, 1H), 8.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.83 (dt, J= 8.2, 4.1 Hz, 1H), 7.80 – 7.75 (m, 1H), 7.71 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.37 – 7.28 (m, 2H), 7.23 (ddd, J= 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.36 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 1.62 – 1.58 (m, 3H).
T-262
Figure 02_image711
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.68 (s, 1H), 8.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 – 7.93 (m, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 3H), 7.79 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (ddt, J= 7.8, 3.3, 1.8 Hz, 2H), 7.59 – 7.51 (m, 1H), 7.31 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.34 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.29 (p, J= 7.5 Hz, 2H), 1.63 – 1.55 (m, 3H).
T-263
Figure 02_image713
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.76 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 6.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.34 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.90 – 1.84 (m, 2H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
T-264
Figure 02_image715
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.56 – 8.50 (m, 1H), 8.30 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 – 7.72 (m, 2H), 7.42 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.25 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-266
Figure 02_image717
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.62 – 8.56 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (t, J= 10.1 Hz, 2H), 7.76 – 7.61 (m, 2H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.36 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 3.20 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.27 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 2.29 – 2.23 (m, 2H), 2.23 – 2.17 (m, 2H), 2.17 – 1.95 (m, 4H), 1.83 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
T-267
Figure 02_image719
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.62 – 8.56 (m, 1H), 8.31 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.37 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.67 – 2.60 (m, 2H), 2.27 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 2.12 – 1.77 (m, 10H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-268
Figure 02_image721
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.85 – 7.71 (m, 2H), 7.68 – 7.58 (m, 2H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.41 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.14 – 1.85 (m, 6H), 1.63 (s, 3H).
T-269
Figure 02_image723
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.57 – 8.50 (m, 2H), 8.44 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.96 (m, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.77 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (m, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.27 m, J= 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.26 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.01 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.85 – 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, J= 13.2, 7.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 7.1 Hz, 2H).
T-270
Figure 02_image725
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.80 – 8.71 (m, 2H), 8.55 – 8.48 (m, 1H), 7.98 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (dd, J= 8.4, 3.6 Hz, 4H), 7.24 (dd, J= 7.4, 5.0 Hz, 1H), 5.71 – 5.66 (m, 2H), 5.20 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.47 (dd, J= 29.2, 7.1 Hz, 3H).
T-271
Figure 02_image727
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.28 (dd, J= 15.3, 7.4 Hz, 4H), 5.64 (s, 2H), 5.27 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-272
Figure 02_image729
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (q, J= 3.9, 3.2 Hz, 2H), 8.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.13 – 8.04 (m, 2H), 7.98 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 4H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 – 7.29 (m, 1H), 5.33 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 1.64 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-273
Figure 02_image731
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 – 8.50 (m, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.27 – 5.19 (m, 1H), 1.55 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-274
Figure 02_image733
 LC-MS[M+1]：552.61
T-275
Figure 02_image735
 LC-MS[M+1]：488.32
T-397
Figure 02_image737
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 6.66 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.21 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-398
Figure 02_image739
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.17 – 8.10 (m, 2H), 8.00 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.37 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
T-399
Figure 02_image741
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.09 – 8.00 (m, 3H), 7.92 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 7.33 (dd, J= 8.2, 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.02 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-400
Figure 02_image743
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 – 9.07 (m, 2H), 8.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.53 (ddd, J= 4.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.99 – 7.92 (m, 2H), 7.76 (td, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.68 – 7.61 (m, 2H), 7.46 (dt, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.24 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 1.54 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-401
Figure 02_image745
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.27 (s, 1H), 5.33 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
T-402
Figure 02_image747
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74 – 8.69 (m, 2H), 8.53 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.09 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-403
Figure 02_image749
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 – 8.03 (m, 4H), 7.94 – 7.74 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 7.0, 0.0 Hz, 3H).
T-404
Figure 02_image751
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.79 (q, J= 2.2 Hz, 2H), 8.54 (ddd, J= 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.77 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.47 – 7.40 (m, 2H), 7.27 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.24 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.55 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-405
Figure 02_image753
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.91 (dd, J= 4.8, 2.1 Hz, 2H), 8.56 – 8.50 (m, 1H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.77 (td, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.23 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-406
Figure 02_image755
 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.85 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.99 – 8.88 (m, 2H), 8.56 – 8.50 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 5.36 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
T-407
Figure 02_image757
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.58 – 8.52 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 8.8, 2.3 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.27 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
T-408
Figure 02_image759
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 1H), 5.27 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
T-409
Figure 02_image761
 LC-MS[M+1]：511.0
T-410
Figure 02_image763
 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.97 – 7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 – 7.71 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.37 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
T-411
Figure 02_image765
 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (tdd, J = 9.9, 8.8, 3.2, 1.7 Hz, 2H), 7.33 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
T-419
Figure 02_image767
 LC-MS[M+1]：504.1
T-425
Figure 02_image769
 LC-MS[M+1]：493.1
T-426
Figure 02_image771
 LC-MS[M+1]：431.2
T-428
Figure 02_image773
 LC-MS[M+1]：507.1
T-429
Figure 02_image775
 LC-MS[M+1]：509.1
T-433
Figure 02_image777
 LC-MS[M+1]：442.2
T-434
Figure 02_image779
 LC-MS[M+1]：504.1
T-435
Figure 02_image781
 LC-MS[M+1]：510.1
T-437
Figure 02_image783
 LC-MS[M+1]：504.1
T-438
Figure 02_image785
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.91 – 8.82 (m, 1H), 8.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.55 – 8.48 (m, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.76 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J= 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.49 (dd, J= 14.2, 4.3 Hz, 1H), 5.42 – 5.30 (m, 2H), 5.21 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 1.51 (dd, J= 15.5, 6.6 Hz, 3H), 1.50 (dd, 3H).
T-439
Figure 02_image787
 LC-MS[M+1]：495.4802
T-445
Figure 02_image789
 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 – 8.48 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 16.9, 7.1 Hz, 3H), 7.78 – 7.66 (m, 2H), 7.43 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dq, J = 12.3, 6.5, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.09 – 2.89 (m, 2H), 2.50 – 2.34 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 3H).
T-446
Figure 02_image791
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.48 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.3, 4.2 Hz, 3H), 7.69 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.27 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.23 (dt, J= 15.9, 7.6 Hz, 1H), 3.15 – 3.02 (m, 1H), 2.49 – 2.33 (m, 1H), 2.02 – 1.85 (m, 1H), 1.79 (ddt, J= 13.6, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-447
Figure 02_image793
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.15 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.91 (dd, J= 12.4, 6.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.00 – 7.93 (m, 1H), 7.75 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.04 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-448
Figure 02_image795
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.11 (s, 1H), 9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.95 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.27 (dt, J= 13.3, 6.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 9.5, 6.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
T-449
Figure 02_image797
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.90 (dd, J= 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.98 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.87 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.21 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例T-170
本發明合成的化合物：
Figure 02_image799
合成路線如下：
Figure 02_image801
實驗過程如下：
（1）SM2的合成：
將SM1 50g（1.0eq）、碳酸銫72g（1.5eq）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos) 22g(0.25eq)、醋酸鈀1.64g(0.05eq)和1L 1,4-二氧六元環混合均勻，將4-三氟甲基苯胺[4-(trifluoromethyl)aniline] 31g緩慢加入，抽真空換氮氣，105度回流反應16小時，薄層層析法(TLC)顯示原料反應完畢。用1L乙酸乙酯(EA)稀釋，然後用矽藻土抽濾，濾液加入矽膠拌樣，柱層析得到38 g SM2。
1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.25 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 8.5, 5.7 Hz, 4H), 6.58 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
（2）SM3的合成：
將SM2 24 g（1.0eq）、雙聯頻哪醇硼酸酯(B 2Pin 2) 21.5 g（1.3eq）、乙酸鉀(KOAc) 12.6 g(2.0eq)、Pd(dppf)d 22.4 g(0.05eq)和1,4-二氧六環300 ml混合均勻，氮氣保護，105 oC回流反應1.5 h。冷卻到室溫，加500 mL EA，然後用矽藻土抽濾。然後用甲苯：無水乙醇=5:8超聲波混勻，攪拌5 min，旋蒸。重複此過程，直到旋蒸狀態成固體，然後用適量石油醚(PE)將固體混勻，發現有固體析出。抽濾，收集固體，晾乾得SM3 20 g。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 3H), 3.36 (s, 12H)。
（3）SM4的合成：
將SM3 18 g（1.2eq）、3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯  21.5 g（1.3eq）、K 2CO 315.0 g(2.0eq)、Pd(dppf)d 21.3 g(0.05eq)和1,4-二氧六環/水/無水甲醇=5:2:1 250 ml混合均勻，氮氣保護，105 oC回流反應1.5 h，後薄層層析法(TLC)顯示有產物形成。冷卻到室溫，然後用矽藻土抽濾，旋乾，水淬滅，乙酸乙酯(EA)萃取。用柱層析得9.5 g SM4。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.89 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 2H), 6.61 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。
（4）SM5的合成：
將SM4 4.5 g（1.0eq）、一水LiOH 1.42 g（3.0eq）和四氫呋喃(THF)/水/無水甲醇=2:1:4 50 ml混合均勻，氮氣保護，50 oC反應2-5 h，後薄層層析法(TLC)顯示有產物形成。冷卻到室溫，旋乾，水淬滅，乙酸乙酯(EA)萃取去除有機雜質,水相調pH=2, 乙酸乙酯(EA)萃取，得3.6 gSM5。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 – 7.90 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.9 Hz, 1H),  4.21 (s, 3H)。
（5）SM6的合成：
將SM5 1.0 g（1.0eq）、三乙胺(TEA) 0.4 g（1.5 eq）和第三丁醇(t-BuOH) 20 ml 混合均勻，氮氣保護，80 oC回流，滴加疊氮磷酸二苯酯(DPPA) 0.85 g（1.2eq），反應2 h，薄層層析法(TLC)顯示有產物形成。冷卻到室溫，旋乾，水淬滅，乙酸乙酯(EA)萃取，柱層析得2.3 g SM6。
（6）SM7的合成：
將SM6 2.3g、三乙胺(TEA) 23 ml和二氯甲烷(DCM) 30 ml 混合均勻，氮氣保護，過夜常溫反應，旋乾，水淬滅，二氯甲烷(DCM)萃取，柱層析得280 m g SM7。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 4H), 7.22 – 7.12 (m, 1H), 4.16 (s, 3H)。
（ 7 ） T-170 的合成：
將 2- 吡啶羧酸(147.6mg,1.2 eq)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯( HATU) (465.6mg,1.2eq)、N,N-二異丙基乙基胺( DIPEA) (490mg, 4.0eq)和2ml 無水二氯甲烷混勻常溫反應20min，然後將化合物 SM7（394mg,1.0eq）加入到反應液中，常溫反應18 h。薄層層析法(TLC)顯示原料消失，液相層析質譜法(LCMS)正確，反應液旋乾後加水淬滅，用乙酸乙酯(EA)萃取，乙酸乙酯(EA)相用0.5%檸檬酸洗一遍，無水硫酸鈉乾燥。乙酸乙酯(EA)相用製備板分離純化，得到產品T-170。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.96 (d, 1H), 8.74 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 – 8.16 (d, H), 8.10-8.06 (m, 1H), 8.01 – 7.99 (d, 1H), 7.76 – 7.60 (m, 4H), 4.14 (s, 3H)。
實施例T-172
本發明合成的化合物：
Figure 02_image803
合成路線如下：
Figure 02_image805
實驗過程如下：
T-172 的合成：
將 SM7(394mg,1.0 eq)、N,N-二異丙基乙基胺( DIPEA) (490mg, 4.0eq)和2ml 無水二氯甲烷混勻常溫反應20min，然後將化合物 丙烯醯氯（108mg,1.2eq）加入到反應液中，常溫反應18 h。薄層層析法(TLC)顯示原料消失，液相層析質譜法(LCMS)正確，反應液旋乾後加水淬滅，用乙酸乙酯(EA)萃取，乙酸乙酯(EA)相用0.5%檸檬酸洗一遍，無水硫酸鈉乾燥。乙酸乙酯(EA)相用製備液相分離純化，得到產品T-172。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.51 – 6.36 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H)。
實施例T-186
本發明合成的化合物：
Figure 02_image807
合成路線如下：
Figure 02_image809
實驗過程如下：
T-186的合成：
將SM7（394mg，1.0eq）、吡啶（237mg，3.0eq）、苯磺醯氯 (352mg，2.0eq)和溶劑無水二氯甲烷 2ml混合均勻，常溫反應18 h。薄層層析法(TLC)顯示原料消失，液相層析質譜法(LCMS)正確，反應液旋乾後加水淬滅，用乙酸乙酯(EA)萃取，乙酸乙酯(EA)相用0.5%檸檬酸洗一遍，無水硫酸鈉乾燥。乙酸乙酯(EA)相用製備板分離純化，得到產品T-186。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.00 – 7.87 (m, 5H), 7.87 – 7.69 (m, 3H), 7.60 – 7.36 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.15 (s, 3H)。
參照實施例T-170、T-172&T-186的合成方法，合成如下化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
T-168
Figure 02_image811
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 2H), 7.58 – 7.42 (m, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 7.25 – 6.98 (m, 4H), 6.12 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 – 3.49 (m, 1H),  1.37 (dd, J= 28.6, 7.0 Hz, 3H)
T-169
Figure 02_image813
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.97 (m, J= 13.1, 8.3, 2.2 Hz, 2H), 7.69 – 7.51 (m, 2H), 7.47 – 7.35 (m, 2H), 7.32 – 7.13 (m, 4H), 6.16 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.69 (m, J= 7.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-171
Figure 02_image815
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.44 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04 – 7.96 (m, 4H), 7.72 – 7.50 (m, 6H), 6.50 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H).
T-173
Figure 02_image817
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.16 (s, 1H), 8.70 – 8.62 (m, 2H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 3.4 Hz, 3H), 3.69 (dt, J= 17.3, 6.5 Hz, 2H), 2.49 – 2.32 (m, 2H), 2.08 – 1.86 (m, 2H), 1.22 (s, 1H).
T-174
Figure 02_image819
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
T-175
Figure 02_image821
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.20 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.54 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
T-176
Figure 02_image823
 LC-MS[M+1]：470
T-177
Figure 02_image825
 LC-MS[M+1]：510
T-178
Figure 02_image827
 LC-MS[M+1]：512
T-179
Figure 02_image829
 LC-MS[M+1]：496
T-180
Figure 02_image831
 LC-MS[M+1]：417
T-181
Figure 02_image833
 LC-MS[M+1]：416
T-182
Figure 02_image835
 LC-MS[M+1]：430
T-183
Figure 02_image837
 LC-MS[M+1]：402
T-184
Figure 02_image839
 LC-MS[M+1]：456
T-185
Figure 02_image841
 LC-MS[M+1]：470
T-187
Figure 02_image843
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.86 – 7.76 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.45 – 7.34 (m, 2H), 7.10 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H).
T-188
Figure 02_image845
 LC-MS[M+1]：451
T-189
Figure 02_image847
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.61 (m, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 2H), 7.41 – 7.29 (m, 2H), 7.10 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
T-190
Figure 02_image849
 LC-MS[M+1]：437
T-191
Figure 02_image851
 LC-MS[M+1]：491
T-192
Figure 02_image853
 LC-MS[M+1]：461
T-193
Figure 02_image855
 LC-MS[M+1]：431
T-194
Figure 02_image857
 LC-MS[M+1]：445
T-240
Figure 02_image859
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.47 (dd, J= 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.32 (dd, J= 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.83 (dd, J= 10.0, 2.1 Hz, 1H).
T-241
Figure 02_image861
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J= 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 10.2 Hz, 1H).
T-242
Figure 02_image863
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.57 (s, 1H), 9.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.50 – 8.35 (m, 3H), 8.04 – 7.91 (m, 3H), 7.78 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.48 (dd, J= 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J= 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.88 – 5.81 (m, 1H).
T-418
Figure 02_image865
 LC-MS[M+1]：416.0
T-424
Figure 02_image867
 LC-MS[M+1]：399.1
T-432
Figure 02_image869
 LC-MS[M+1]：423.1
實施例T-243
本發明合成的化合物：
Figure 02_image871
合成路線如下：
Figure 02_image873
SM1的合成
將5,6-二溴煙酸25g（1eq）、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA) 23.13g（2eq, d為鹽酸鹽時, 3eq)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) 34.083g（1eq)溶於二氯甲烷(DCM)(250ml)中室溫攪拌10min, 再投入化合物吡啶乙胺13.14g(1.2eq)，繼續反應1.5h。反應結束後，薄層層析法(TLC)（純薄層層析法(EA)）進行監測，5,6-二溴煙酸反應完全，加五倍的二氯甲烷(DCM)進行稀釋，用0.1mol鹽酸洗去DIPEA，飽和NaCl溶液進行乾燥，2~2.5倍矽膠進行拌樣過柱石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=3:1過出黃色黏狀液體30.7g SM1。
SM2的合成
依次將SM1 30.7g( 1eq）、Cs 2CO 352.2g(2eq)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos) 4.6g( 0.1eq)和對氟苯胺12.9g(1eq）溶於超乾1，4-二氧六環溶液（300ml）中，置於圓底燒瓶中。再加入乙酸鈀[Pd(OAc) 2] 0.9g( 0.05eq), 氮氣置換2~3次, 升溫至105℃, 反應1.5h。反應結束後，薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=1:1）進行監測，原料反應完全。用溶劑的十倍乙酸乙酯(EA)進行稀釋，矽藻土進行抽濾，拌樣，用層析柱進行分離，石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=2:1過出產物，黃色固體15.2g SM2。
SM3的合成
依次將SM2 13.2g（1eq)、聯硼酸頻哪醇酯14.5g（2eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl 2] 1.04g（0.05eq)溶於1，4-二氧六環溶液(132ml)，置於圓底燒瓶中攪拌，再加入乙酸鉀(KOAc) 5.6g（2eq),氮氣置換2~3次，油浴鍋升溫至105℃反應3h。反應結束後，薄層層析法(TLC)( 石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=1:1.5)進行監測，原料反應完全，用顯色劑茜素熏，SM3顯黃色。用溶劑的十倍乙酸乙酯(EA)進行稀釋，矽藻土進行抽濾，旋乾溶劑。加入5：8的甲苯和乙醇溶液攪拌5min, 旋乾溶劑。再重複上一步，旋乾溶劑。再加入少量石油醚(PE)，充分晃動震盪，抽濾得到灰棕色固體13.1g SM3。
TM的合成
將SM3（1eq）溶於1,4-二氧六環(1，4-dioxane)溶液中，再依次加入K 2CO 3（3eq）, [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl 2]（0.16eq）和4-溴-1-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(1eq)於圓底燒瓶中，氮氣置換2~3次，升溫至105℃，反應1h。反應結束後，薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=3：1）進行監測，SM3完全反應，產物極性較大。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=1：1）進行監測，SM4完全爬離遠點。抽濾，加EA進行拌樣，用層析柱進行分離（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=1:1）過處產物點，米棕色固體24mg。
參照實施例T-243的合成方法，合成如下化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
T-244
Figure 02_image875
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.61 – 8.55 (m, 1H), 8.43 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.13 – 8.04 (m, 1H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.89 – 7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.35 – 7.27 (m, 1H), 5.38 – 5.26 (m, 1H), 1.61 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-245
Figure 02_image877
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.61 – 8.55 (m, 1H), 8.43 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.13 – 8.04 (m, 1H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.89 – 7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.35 – 7.27 (m, 1H), 5.38 – 5.26 (m, 1H), 1.61 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-246
Figure 02_image879
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.84 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 7.8, 3.8 Hz, 2H), 8.13 – 8.08 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.71 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J= 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
T-247
Figure 02_image881
 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.82 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J= 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.32 (p, J= 6.7, 6.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.70 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.95 (q, J= 5.0 Hz, 2H), 1.90 – 1.85 (m, 2H), 1.58 (d, 3H)
T-328
Figure 02_image883
 LC-MS[M+1]：494.49 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67 (ddd, J = 15.1, 8.7, 4.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H).
T-329
Figure 02_image885
 LC-MS[M+1]：494.49
T-330
Figure 02_image887
 LC-MS[M+1]：494.49
T-331
Figure 02_image889
 LC-MS[M+1]：494.49
T-332
Figure 02_image891
 LC-MS[M+1]：489.14
T-333
Figure 02_image893
 LC-MS[M+1]：489.14
T-334
Figure 02_image895
 LC-MS[M+1]：489.14
T-335
Figure 02_image897
 LC-MS[M+1]：489.14
T-336
Figure 02_image899
 LC-MS[M+1]：489.14
T-337
Figure 02_image901
 LC-MS[M+1]：489.14
T-338
Figure 02_image903
 LC-MS[M+1]：491.14
T-339
Figure 02_image905
 LC-MS[M+1]：489.14
T-340
Figure 02_image907
 LC-MS[M+1]：489.14
T-341
Figure 02_image909
  
T-342
Figure 02_image911
 LC-MS[M+1]：489.14
T-343
Figure 02_image913
 LC-MS[M+1]：489.14
T-344
Figure 02_image915
 LC-MS[M+1]：489.14
T-345
Figure 02_image917
 LC-MS[M+1]：489.14
T-346
Figure 02_image919
 LC-MS[M+1]：489.14
T-347
Figure 02_image921
 LC-MS[M+1]：504.14
T-348
Figure 02_image923
 LC-MS[M+1]：492.14
T-349
Figure 02_image925
 LC-MS[M+1]：518.15
T-350
Figure 02_image927
 LC-MS[M+1]：506.15
T-351
Figure 02_image929
 LC-MS[M+1]：545.15
T-352
Figure 02_image931
 LC-MS[M+1]：755.10
T-353
Figure 02_image933
 LC-MS[M+1]：545.15
T-354
Figure 02_image935
 LC-MS[M+1]：755.10
T-355
Figure 02_image937
 LC-MS[M+1]：545.15
T-356
Figure 02_image939
 LC-MS[M+1]：755.10
T-357
Figure 02_image941
 LC-MS[M+1]：545.15
T-358
Figure 02_image943
 LC-MS[M+1]：755.10
T-359
Figure 02_image945
 LC-MS[M+1]：508.13
T-360
Figure 02_image947
 LC-MS[M+1]：522.15
T-361
Figure 02_image949
 LC-MS[M+1]：511.12
T-362
Figure 02_image951
 LC-MS[M+1]：527.11
T-363
Figure 02_image953
 LC-MS[M+1]：503.18
T-364
Figure 02_image955
 LC-MS[M+1]：580.58
T-365
Figure 02_image957
 LC-MS[M+1]：580.58
T-366
Figure 02_image959
 LC-MS[M+1]：560.15
T-367
Figure 02_image961
 LC-MS[M+1]：560.15
T-368
Figure 02_image963
 LC-MS[M+1]：560.15
T-369
Figure 02_image965
 LC-MS[M+1]：560.15
T-370
Figure 02_image967
 LC-MS[M+1]：560.15
T-454
Figure 02_image969
 LC-MS[M+1]：510.5
T-372
Figure 02_image971
 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.34 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
T-373
Figure 02_image973
 LC-MS[M+1]：508.11
T-374
Figure 02_image975
 LC-MS[M+1]：478.12
T-375
Figure 02_image977
 LC-MS[M+1]：492.14
T-376
Figure 02_image979
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.91 – 8.82 (m, 1H), 8.57 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.55 – 8.48 (m, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.76 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J= 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.49 (dd, J= 14.2, 4.3 Hz, 1H), 5.42 – 5.30 (m, 2H), 5.21 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 1.51 (dd, J= 15.5, 6.6 Hz, 3H), 1.50 (dd, 3H).
T-377
Figure 02_image981
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.58 – 8.52 (m, 1H), 8.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (td, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J= 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
T-378
Figure 02_image983
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, J= 4.9, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (td, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 5.25 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-379
Figure 02_image985
 LC-MS[M+1]：495.09
T-380
Figure 02_image987
 LC-MS[M+1]：509.11
T-381
Figure 02_image989
 LC-MS[M+1]：509.11
T-382
Figure 02_image991
 LC-MS[M+1]：529.05
T-383
Figure 02_image993
 LC-MS[M+1]：529.05
T-384
Figure 02_image995
 LC-MS[M+1]：494.10
T-385
Figure 02_image997
 LC-MS[M+1]：508.11
T-386
Figure 02_image999
 LC-MS[M+1]：508.11
T-387
Figure 02_image1001
 LC-MS[M+1]：528.06
T-388
Figure 02_image1003
 LC-MS[M+1]：528.06
T-389
Figure 02_image1005
 LC-MS[M+1]：478.12
T-390
Figure 02_image1007
 LC-MS[M+1]：479.12
T-391
Figure 02_image1009
 LC-MS[M+1]：478.12
T-392
Figure 02_image1011
 LC-MS[M+1]：478.13
T-393
Figure 02_image1013
 LC-MS[M+1]：492.12
T-394
Figure 02_image1015
 LC-MS[M+1]：478.12
T-395
Figure 02_image1017
 LC-MS[M+1]：478.12
T-396
Figure 02_image1019
 LC-MS[M+1]：478.12
實施例T-276
本發明合成的化合物：
Figure 02_image1021
合成路線如下：
Figure 02_image1023
實驗過程如下：
SM3的合成：
50ml的圓底燒瓶先用氮氣保護，將SM2（2 g, 5.362 mmol, 1 eq）、巴豆酸（1.154 g, 13.4 mmol, 2.5 eq）、N, N-二異丙基乙基胺(DIEA)（6.92 g, 53.62 mmol, 10 eq）、四氫呋喃(THF)（10 ml）投入原圓底燒瓶內，抽氮氣，再繼續加二氯化二(苯甲腈)合鈀[Pd(PhCN) 3Cl 2]（102.8 mg, 0.268 mmol, 0.05 eq）、三(2-甲苯基)膦[Tri(o-tolyl)phosphine]（81.6 g, 0.26 mmol, 0.05 eq）、乙酸酐（1.68 ml）氮氣保護，加熱到70℃，回流，反應過夜。薄層層析法(TLC)（PE:EA=10:1）顯示原料全部反應完。冷卻，加20ml 2N HCl，10ml水，50ml乙酸乙酯(EA)萃取，再用NaHCO 3洗，乙酸乙酯(EA)萃取（20ml×3），飽和氯化鈉清洗（20ml×2），無水硫酸鈉乾燥，拌樣，過柱，共得到892mg SM5。
SM4的合成：
將SM3（85 mg, 0.235 mmol, 1 eq）、LiOH（16.9 mg, 0.705 mmol, 3 eq）、甲醇(MeOH)（1.2ml）、H 2O（0.3ml）、四氫呋喃(THF)（0.6ml），氮氣保護，反應4.5h，液相層析質譜法(LC-MS)顯示反應為完全。反應液冷卻，旋蒸，加二氯甲烷(DCM)旋乾，得到80mg產品。
SM5的合成：
將SM4（640 mg, 1.458 mmol, 1 eq）、三丁基（1-乙氧基乙烯）錫（789.8 mg, 52.187 mmol, 1.5 eq）、雙三苯基膦二氯化鈀[Pd（PPh 3）Cl 2]（102.3mg, 0.1458 mmol, 0.1 eq）、二甲基甲醯胺(DMF)（13 ml）投入圓底燒瓶內，氮氣保護，加熱到120℃，回流，0.5h。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=3:1）顯示原料已反應完。冷卻，加15ml水，矽藻土過濾，乙酸乙酯(EA)萃取（30ml×3），飽和氯化鈉清洗（40ml×2），無水硫酸鈉乾燥，拌樣，過柱，共得到363mg SM4。
SM6的合成：
將SM5（363 mg, 0.842 mmol, 1 eq）、甲醇（10 ml）、HCl.1,4-二氧六環（10 ml）投入圓底燒瓶內，氮氣保護，25℃，2.5h。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=3:1）顯示原料已反應完。旋乾得到312mg SM6。
SM7的合成：
將SM6（312 mg, 0.774 mmol, 1 eq）、LiOH（55.6 mg, 2.322 mmol, 3 eq）、甲醇(MeOH)（6ml）、H 2O（1.5ml）、四氫呋喃(THF)（3ml），25℃，氮氣保護，反應過夜，薄層層析法(TLC)( 二氯甲烷(DCM): 甲醇(MeOH)=10:1)顯示已完全反應。反應液冷卻，旋蒸，加5ml水，2ml 2N HCl，有大量白色固體析出，過濾，濾液用乙酸乙酯(EA)萃取，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，共得280mg SM7。
T-276的合成：
將SM7（280 mg, 0.72 mmol, 1 eq）、吡啶乙胺（105.4 mg, 0.864 mmol, 1.2 eq）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATu)（237.8 mg, 0.72 mmol, 1 eq）、N, N-二異丙基乙基胺(DIEA)（185.8mg, 1.44 mmol, 2 eq）加入到5 ml二氯甲烷(DCM)中，氮氣保護，常溫，反應過夜，薄層層析法(TLC)（乙酸乙酯(EA)）顯示原料反應完畢，產物已生成。反應液加水和乙酸乙酯(EA)萃取，再用0.5%檸檬酸清洗，飽和氯化鈉清洗，無水硫酸鈉乾燥，過柱得到335 mg產品。高效液相層析法(HPLC):97%
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 3H), 7.80 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
參照實施例T-276的合成方法，合成如下化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
T-277
Figure 02_image1025
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.49 (m, J= 10.9, 3.3 Hz, 2H), 8.01 – 7.92 (m, 3H), 7.81 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J= 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.28 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.68 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.61 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-278
Figure 02_image1027
 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (m, J= 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.92 – 7.84 (m, 3H), 7.71 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.44 – 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, J= 7.6, 5.0, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.19 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-279
Figure 02_image1029
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.64 – 8.56 (m, 2H), 8.12 – 8.05 (m, 3H), 7.83 (td, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.61 – 7.50 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.52 – 7.42 (m, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.32 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.31 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
T-280
Figure 02_image1031
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.66 (t, J= 10.1 Hz, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J= 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
實施例T-281
本發明合成的化合物：
Figure 02_image1033
合成路線如下：
Figure 02_image1035
實驗過程如下：
SM4的合成：
將SM3（2.54 g, 6.02 mmol, 1.2 eq）、鄰溴苯乙酮（1 g, 5.02 mmol, 1eq）、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd（dppf）Cl 2]（183.7mg, 0.251 mmol, 0.05 eq）、K 2CO 3（1.385mg, 10.04 mmol, 2eq）、甲醇（10ml）、水（5ml）、1,4-二氧六環（25ml）投入圓底燒瓶內，氮氣保護，加熱到90℃，回流，反應過夜。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=3:1）顯示原料大部分已反應。冷卻，加15ml水，矽藻土過濾，乙酸乙酯(EA)萃取（50ml×3），飽和氯化鈉清洗（50ml×2），無水硫酸鈉乾燥，拌樣，過柱，共得到161mg SM4。
SM5的合成：
將SM4（161 mg, 0.393 mmol, 1eq）、Pd（OH） 2（20 mg, 0.142 mmol, 0.36 eq）、乙醇（3ml）投入圓底燒瓶內，氮氣保護，常溫反應，反應過夜。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=5:1）顯示原料已反應完。矽藻土過濾，拌樣，過柱，共得到100mg SM5。
SM6的合成：
將SM5（100 mg, 0.252 mmol, 1 eq）、LiOH（18.1 mg, 0.756 mmol, 3 eq）、甲醇(MeOH（2ml）、H 2O（0.5ml）、四氫呋喃(THF)（1ml），25℃，氮氣保護，過夜，薄層層析法(TLC)( 二氯甲烷(DCM):甲醇(MeOH)=10:1)顯示已完全反應。反應液冷卻，旋蒸，加水，2N HCl，有大量白色固體析出，過濾得85 mg SM6。
T-281的合成
將SM6（85 mg, 0.222 mmol, 1 eq）、吡啶乙胺（32.5 mg, 0.2664 mmol, 1.2 eq）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATu)（84.4 mg, 0.222 mmol, 1 eq）、N,N-二異丙基乙基胺(DIEA)（57.3mg, 0.444 mmol, 2 eq）加入到2 ml二氯甲烷(DCM)中，氮氣保護，常溫，反應過夜，薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=1:3）顯示原料反應完畢，產物已生成。反應液加水和乙酸乙酯(EA)萃取，再用0.5%檸檬酸清洗，飽和氯化鈉清洗，無水硫酸鈉乾燥，爬板得到62 mg產品。高效液相層析法(HPLC):99.03%。
1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.59 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J= 15.6, 6.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 – 7.38 (m, 1H), 7.32 (q, J= 8.6 Hz, 5H), 7.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.38 (dt, J= 12.6, 6.2 Hz, 1H), 5.03 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.40 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實施例T-282
本發明合成的化合物：
Figure 02_image1037
合成路線如下：
Figure 02_image1039
實驗過程如下：
SM2的合成：
將SM1（15 g，59.18 mmol，1.0 eq）,對三氟甲基苯硼酸（16.86 g,88.77 mmol,1.5 eq）,Mo(CO) 6(15.62 g,39.18 mmol,1.0 eq),碳酸鉀（24.54ｇ，177.54 mmol，3.0 eq），醋酸鈀（398.59 mg，1.78 mmol，0.03 eq）苯甲醚（150 ml）依次加入500 ml三口瓶中，抽真空換氮氣，然後升溫至105度反應16h。薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=10:1，UV）顯示原料消耗完畢。
冷卻至室溫，加入300 ml甲醇稀釋反應體系，然後使用布氏漏斗加矽藻土抽濾，濾餅使用甲醇洗滌。濾液在45度進行濃縮後加入300ml乙酸乙酯(EA)以及300ml水，分出有機層，水層使用乙酸乙酯(EA)（300ml*2）進行萃取，合併有機層，使用飽和氯化鈉洗滌硫酸鈉乾燥。濃縮後加入40g矽膠拌樣過柱子得到2.8g SM2(黃色油狀物)。
SM3的合成
SM2（2.8g，0.009 mol，1.0 eq）以及溴化亞銅（2.68 g，0.0186 mol，2.0 eq）乙腈（50 ml）加入100 ml反應瓶中，0度滴加亞硝酸異戊酯（2.87 g，3.3 ml，0.0243 mol，2.7 eq），然後升溫至50度反應16h。薄層層析法(TLC)顯示有一點點SM2剩餘。
將反應體系冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(EA)（200 ml）稀釋，使用布氏漏斗加矽藻土過濾。濾液中加入水（200 ml），分出乙酸乙酯(EA)層，水層使用乙酸乙酯(EA)（200ml*2）萃取，合併有機層加入飽和硫酸鈉乾燥。然後濃縮過柱子得到2.2g 產品SM3。
SM4的合成
將SM3（2.0g，5.5 mmol，1.0 eq），頻哪醇硼酸酯（1.7 g，6.6 mmol，1.2 eq），無水醋酸鉀（1.6 g，16.5 mmol, 3.0 eq）,[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl 2] (0.201 g,0.28 mmol, 5%),超乾二氧六環（20 ml）加入反應瓶中，然後抽真空換氮氣升溫至100度反應16 h。冷卻到室溫後加入乙酸乙酯稀釋，加矽藻土抽濾，濾液濃縮後依次加入甲苯：乙醇（6：1）進行濃縮，最後得到2.2g SM4。
SM5的合成
將SM4(1.38g，4.8 mmol，1.0 eq)，N-第三丁氧羰基-2-溴苄胺[tert-butyl (2-bromobenzyl)carbamate]（2.8 g，6.8 mmol，1.4 eq）、碳酸鉀（1.33 g，9.7 mmol，2.0 eq）、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl 2](0.177 g,0.24 mmol,5% eq)以及二氧六環/水（50 ml：5 ml）加入反應瓶中，抽真空換氮氣反應過夜。液相層析質譜法(LCMS)顯示原料反應完畢。冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(EA)（100 ml）以及水（ 50 ml）分出有機層，水層使用乙酸乙酯(EA)（100 ml*2）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水洗滌，乾燥後濃縮過柱得到 800 mg產品。
SM6的合成：
將SM5（540 mg）溶於甲醇（2 ml）中然後加入鹽酸 /二氧六環（10 ml）室溫攪拌過夜。薄層層析法(TLC)顯示原料反應完畢（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=5:1）。拉乾反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液，使用乙酸乙酯(EA)進行萃取，分出有機層乾燥濃縮過柱得到300 mg 產品SM6。
SM7的合成
將SM6(300 mg，0.806 mmol，1.0 eq)，三乙胺（244 mg，334 微升，2.4 mmol，3.0 eq），[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl 2](30 mg,0.0403 mmol,5%),乙醇（35ml）加入高壓釜中然後抽真空換一氧化碳。升溫至100度反應24h。薄層層析法(TLC)顯示仍有少量原料剩餘。冷卻到室溫，使用布氏漏斗加矽藻土過濾，濾液加乙酸乙酯(EA)稀釋後加矽膠（100-200 目，3g）拌樣然後使用中壓製備液相純化系統分離純化得到200 mgSM7以及80 mg 原料SM6。
SM8的合成
將SM7（200 mg，0.）加入到反應瓶中，加入四氫呋喃(THF)/甲醇(MeOH)/H 2O(4ml：2ml：1ml)，然後加入氫氧化鋰（35.2 mg，1.46 mmol，3.0 eq）然後室溫攪拌過夜。薄層層析法(TLC)顯示原料反應完畢。冷卻到室溫，然後加入5ml水，滴加幾滴濃鹽酸調節pH為酸性，有白色固體析出，抽濾得到150 mg 白色固體。
TM的合成：
將SM9 (150 mg，0.39 mmol，1.0 eq)， 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)（147.38 mg，0.387 mmol，1.0 eq）、N, N-二異丙基乙基胺(DIEA)（100 mg，141微升，0.775 mmol，2.0 eq），二氯甲烷(DCM) （2 ml）加入反應管中室溫攪拌10min，然後加入(S)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺[(S)-1-(pyridin-2-yl)ethan-1-amine]（56.82mg，0.465 mmol，1.2 eq），室溫反應過夜。液相層析質譜法(LCMS)顯示原料反應完畢。反應液加入二氯甲烷(DCM)（10 ml）進行稀釋，然後使用0.5% 檸檬酸洗滌、飽和食鹽水洗滌。乾燥濃縮過柱子得到161 mg 白色固體。
1HNMR (400 MHz, MeOD)  δ 8.55-8.50 (t, 1H), 8.39-8.35 (d,1H), 7.96-7.89 (m,2H), 7.86-7.78 (m,1H), 7.70-7.68 (d,2H), 7.61-7.59 (d,2H), 7.55-7.47 (m,4H), 7.43-7.41 (d,1H), 7.34-7.31 (m,1H), 5.33-5.31 (q,1H), 3.98-3.96 (d,1H), 1.64-1.62 (q,3H)。
實施例T-283
本發明合成的化合物：
Figure 02_image1041
合成路線如下：
Figure 02_image1043
實驗過程如下：
SM2的合成
將SM1（5.3 g, 0.05 mol,1.0 eq）、苯甲醛(9.46 g，0.055 mol，1.1 eq)以及乙醇（75 ml）加入到反應瓶中，抽真空換氮氣然後升溫至80度反應3.5h後，冷卻至室溫，冰浴下分批加入NaBH 4（2.28g，0.06 mol，1.2 eq）然後室溫攪拌過夜。將反應體系倒入1L的三角瓶中，緩慢加入1N HCl（200 ml），使用乙酸乙酯(EA)（150 ml*3）進行萃取，飽和食鹽水洗滌後乾燥濃縮得到粗品。然後加入甲醇20ml，HCl/二氧六環(dioxane)溶液 100 ml室溫攪拌過夜，水泵除去鹽酸氣後旋乾溶劑得到SM2(11.6g,白色固體SM2)。
SM3的合成
使用電加熱套將購買的二聚環戊二烯在180度常壓蒸餾，收集40-42度的餾分得到環戊二烯單體用於SM3的合成。
0度左右向250ml的三口瓶中，加入SM2（5.5 g），甲醇（55 ml）以及環戊二烯（3.3g）以及甲醛水溶液（2.86 g），然後室溫反應72 h，TLC（PE:EA=10:1）顯示原料反應完畢，有白色固體析出。使用砂芯漏斗抽濾，濾餅使用真空乾燥箱25度乾燥得到目標產品（約2.6 g）。
SM4的合成：
2批次。將SM3(425 mg，1.25 mmol，1.0 eq)，無水磷酸鉀（1.59 g，7.49 mmol，5.0 eq），醋酸鈀（20.19 mg，0.09 mmol，8%）、(S)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺[(S)-1-(pyridin-2-yl)ethan-1-amine]（457.79 mg，3.75 mmol，3.0 eq）、4-二甲胺基吡啶(DMAP)（302.72 mg,2.5 mmol, 2.0 eq）、Mo(CO) 6(108.16 mg, 0.409 mmol,0.32 eq)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(106.96 mg,0.184 mmol, 14% eq)、二氧六環（ 10 ml）加入30 ml微波反應管中，然後120度反應20min，薄層層析法(TLC)（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=1:1）顯示原料反應完畢。冷卻到室溫，將兩個批次反應液合併處理。加入乙酸乙酯(EA)（100 ml）、水（50 ml）分出乙酸乙酯(EA)層，水層使用乙酸乙酯(EA)(50 ml*2)。萃取，合併有機層使用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉乾燥後濃縮後使用中壓製備液相純化系統過柱得到630 mg SM4（黃色固體）。
SM5的合成
將SM4（200 mg）加入乙醇（10 ml）中，然後加入氫氧化鈀（30 mg，w/w 15%），加入0.2 ml 2N HCl抽真空換氮氣3次，然後再抽真空換氫氣三次（氫氣球）。升溫至80度然後回流反應19h，薄層層析法(TLC)顯示原料反應完畢（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=1:1）。冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(EA)（30 ml），加矽藻土抽濾，然後濾液加矽膠拌樣使用中壓製備液相純化系統過柱得到SM5（60 mg，白色固體）。
T-283的合成
將SM5（60 mg，0.186 mmol，1.0 eq）、對三氟甲基溴苯（50.4 mg，0.224 mol，1.2 eq）、碳酸銫（121.64 mg,0.373 mmol, 2.0 eq）、醋酸鈀（2.1 mg，0.01 mmol，5% eq）4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)（10.8 mg,0.018 mmol,10% eq）以及無水二氧六環（1 ml）加入到反應管中，然後升溫到105度反應16h，薄層層析法(TLC)顯示原料反應完畢。將反應液冷卻到室溫，加入1ml水，使用乙酸乙酯(EA)（6 ml*2）進行萃取然後使用製備薄層層析法(PTLC)進行分離得到SM6 (28 mg,白色固體)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.49 (d, 1H), 8.39-8.35 (d, 1H), 7.71-7.51 (m, 2H), 7.49-7.44 (m,3H), 7.41-7.36 (d,1H), 7.257.23 (d,2H), 7.157.12 (m,2H), 6.926.86 (m,1H), 5.295.25 (m,1H), 4.04-3.50 (m,1H), 3.20-3.07 (d,1H), 2.43-2.26 (m,2H), 1.96-1.87 (m,2H), 1.74-1.60 (m,2H), 1.49（m,3H）, 1.40-1.26 (m,2H)。
實施例T-285
本發明合成的化合物：
Figure 02_image1045
合成路線如下：
Figure 02_image1047
實驗過程如下：
SM2的合成:將化合物 SM1（1 g, 1.0 eq）、對三氟苯胺（728 mg，1.28 eq）、Cs 2CO 3（1.71 g，1.5 eq）、乙酸鈀[Pd(OAc) 2](39 mg，0.05 eq）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（506 mg，0.25 eq）溶於二氧六環（20 mL）中，N 2下保護105℃下攪拌14 h，原料基本反應完成。後處理：反應液加乙酸乙酯(EA)稀釋，加少量水，乙酸乙酯(EA)萃取，得有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮至乾得到粗品 SM3(1.02 g)。
SM3的合成
將化合物 SM2（200 mg, 1.0 eq）、巴豆酸（137 mg，2.5 eq）、N, N-二異丙基乙基胺(DIEA)（813 mg，10 eq）加入四氫呋喃(THF)中，置換N 2後加入二氯化二(苯甲腈)合鈀[Pd(PhCN) 2Cl 2]（12 mg，0.05 eq）、3（甲苯基）磷（10 mg，0.05 eq），70 ℃過夜反應，原料基本反應完成，但生成大部分未關環產物，因此補加乙酸酐（0.2 mL）促進反應關環，1小時後，大部分已關環。液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：反應液加乙酸乙酯(EA)稀釋，加少量水，乙酸乙酯(EA)萃取，得有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮至乾得到粗品 SM3(126 mg)。
SM4的合成
將化合物 SM3（6.0 g, 1.0 eq）、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)（7.13 g，2 eq）加入乙腈（60 mL）中，置換N 2後90 ℃過夜反應，原料基本反應完成，液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：反應液加乙酸乙酯(EA)稀釋，加少量水，乙酸乙酯(EA)萃取，得有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，柱層析石油醚(PE)→石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=50:1→20:1→10:1）,得到 SM4(7.42 g)。
SM5的合成
將化合物 SM4（4 g, 1.0 eq）、三丁基（1-乙氧基乙烯）錫（5.67 g，1.5 eq）、雙三苯基膦二氯化鈀[Pd(PPh 3)Cl 2]（738mg，0.1 eq）加入二甲基甲醯胺(DMF)（40 mL）中，置換N 2後120 ℃過夜反應，原料基本反應完成，液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：反應液加乙酸乙酯(EA)稀釋，加少量水，乙酸乙酯(EA)萃取，得有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，中壓製備液相純化系統（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=5:1），得到 SM5(970 mg)。1HNMR正確。
SM6的合成
將化合物 SM5（970 mg, 1.0 eq）加入MeOH（10 mL）中，加入鹽酸二氧六環（10 mL），過夜室溫反應後原料基本反應完成，液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：反應液直接旋乾，得到粗產品 SM6(728 mg)。
SM7的合成
將化合物 SM6（728 mg, 1.0 eq）加入甲醇(MeOH)（5 mL）中，冰浴下加入硼氫化鈉（200 mg，2.5 eq），恢復室溫反應，後續反應不動，補加硼氫化鈉至10倍當量，半個小時後原料基本反應完成，液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：反應液加乙酸乙酯(EA)稀釋，加少量水，乙酸乙酯(EA)萃取，得有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，得到粗產品 SM7(734 mg)。1HNMR正確。
SM8的合成
將化合物 SM7（690 mg, 1.0 eq）、鄰苯二甲醯亞胺（438 mg, 1.5 eq）、三苯基膦（1.563 g，3 eq）加入四氫呋喃(THF)（15 mL）中，冰浴下加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)（865 mg，2.5 eq），恢復室溫反應，過週末後原料基本反應完成，有新點生產。後處理：反應液直接旋乾，中壓製備液相純化系統（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=5:1）得到產品 SM8(2.55 g)。
SM9的合成
將化合物 SM8（2.5 g, 1.0 eq）、水合肼（2.683 g, 10 eq）加入乙醇(EtOH)（25 mL）中，過夜回流反應。後處理：反應液直接旋乾，柱層析得到粗產品 SM9(327 mg)。
T-285的合成
將化合物SM9（166 mg, 1.0 eq）、三乙胺(TEA)（145 mg, 3 eq）加入二氯甲烷(DCM)（1 mL）中，冰浴下滴加丙烯醯氯（50 mg，1.15 eq），恢復室溫反應，過夜反應原料基本反應完成，液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：反應液直接旋乾，柱層析（石油醚(PE)→石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=5:1→石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=2:1→1:1）得到產品T-285(33 mg)。
1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.89 (ddd, J= 7.7, 6.2, 2.1 Hz, 3H), 7.71 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 2H), 7.35 (ddd, J= 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 – 7.28 (m, 1H), 6.61 (dd, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J= 17.0, 1.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J= 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.83 (dq, J= 9.4, 7.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J= 10.2, 1.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實施例T-412
本發明合成的化合物：
Figure 02_image1049
合成路線如下：
Figure 02_image1051
實驗過程如下：
T-412-2的合成
將化合物T-412-1（20 g, 1.0 eq）、對三氟苯胺（12.12 g，1.28 eq）、Cs 2CO 3（28.75 g，1.5 eq）、乙酸鈀[Pd(OAc) 2](660 mg，0.05 eq）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（850 mg，0.25 eq）溶於二氧六環（400 mL）中，N 2下保護105℃下攪拌14 h，原料基本反應完成。後處理：反應液加乙酸乙酯(EA)稀釋，加少量水，乙酸乙酯(EA)萃取，得有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮至乾，純化（石油醚(PE)→石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=50:1）得到粗品T-412-2(20.7 g)。註：T-412-2純度不夠可以採取水解在酯化的策略，1HNMR正確。
T-412-3的合成
將化合物T-412-2（10.6 g, 1.0 eq）、巴豆酸（6.11 g，2.5 eq）、N, N-二異丙基乙基胺(DIEA)（36.09 g，10 eq）加入四氫呋喃(THF)（53 mL）中，置換N 2後加入二氯化二(苯甲腈)合鈀[Pd(PhCN) 2Cl 2]（545 mg，0.05 eq）、3（甲苯基）磷（432 mg，0.05 eq），70 ℃過夜反應，原料基本反應完成，但生成大部分未關環產物，因此補加乙酸酐（8.9 mL）活化促進反應關環，2小時後，全部生成關環產物。液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：加乙酸乙酯(EA)稀釋，加少量水，乙酸乙酯(EA)萃取，得有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮至乾，中壓製備液相純化系統（石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=5:1）得到粗品T-412-3(4.6 g)。
T-412-4的合成
將化合物T-412-3（4.6 g, 1.0 eq）、LiOH（917.5 mg，3.0 eq）溶於甲醇(MeOH)/ 四氫呋喃(THF)/H 2O（76 ml /38 mL/19 mL）中，N 2下保護50室溫下攪拌14 h，原料基本反應完成，液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：反應液加乙酸乙酯(EA)稀釋，加少量水，分層得水層（此時產物為鹽在水相中），水相加1NHCl調pH=3左右，乙酸乙酯(EA)萃取，得有機相（此時產物在有機相中），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮至乾得到粗品T-412-4(3.9 g)。液相層析質譜法(LCMS)正確。
T-412-5的合成
將化合物T-412-4（3.9 g, 1.0 eq）、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)（4.33 g，1.4 eq）、三乙胺(Et3N)（2.04 g，1.8 eq）加入第三丁醇（80mL）中，90 ℃過夜反應，原料基本反應完成，液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：反應液加乙酸乙酯(EA)稀釋，加少量水，乙酸乙酯(EA)萃取，得有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，中壓製備液相純化系統(石油醚(PE): 乙酸乙酯(EA)=5:1）,得到T-412-5(944 mg)。 1HNMR正確。
T-412-6的合成
將化合物T-412-5（944 mg, 1.0 eq）加入甲醇(MeOH)（15 mL）中，冰浴下加入4M鹽酸二氧六環（15 mL），過夜反應，原料基本反應完成。後處理：直接旋乾，得到粗品T-412-6(709 mg)。
T-412的合成
將化合物T-412-6（709 mg, 1.0 eq）、三乙胺(TEA)（684 mg, 3 eq）加入二氯甲烷(DCM)（15 mL）中，冰浴下滴加丙烯醯氯（244 mg，1.15 eq），恢復室溫反應，過夜反應原料基本反應完成，液相層析質譜法(LCMS)正確。後處理：反應液直接旋乾，柱層析得到產品T-425(536 mg)。繼續純化得到363 mg，純度為93.3%；繼續結晶160 mg，純度為97.6%，餘混合產物220 mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.45 – 6.37 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
參照實施例T-243、T-412的合成方法，合成如下化合物：
實施例 化合物結構 化合物表徵
T-413
Figure 02_image1053
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 – 7.99 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.98 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
T-414
Figure 02_image1055
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 – 7.99 (m, 3H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 16.6, 8.1 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.94 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
T-415
Figure 02_image1057
 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 14.9, 6.6 Hz, 3H), 7.74 (dq, J = 15.4, 8.3, 7.8 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38 – 5.30 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
T-416
Figure 02_image1059
 LC-MS[M+1]：521.1
T-417
Figure 02_image1061
 LC-MS[M+1]：503.1
T-420
Figure 02_image1063
 LC-MS[M+1]：405.2
T-421
Figure 02_image1065
 LC-MS[M+1]：397.1
T-431
Figure 02_image1067
 LC-MS[M+1]：481.2
T-436
Figure 02_image1069
 LC-MS[M+1]：466.1
T-455
Figure 02_image1071
 LC-MS[M+1]：454.2
T-456
Figure 02_image1073
 LC-MS[M+1]：439.1
T-457
Figure 02_image1075
 LC-MS[M+1]：468.1
T-458
Figure 02_image1077
 LC-MS[M+1]：453.1
T-459
Figure 02_image1079
 LC-MS[M+1]：452.1
T-460
Figure 02_image1081
 LC-MS[M+1]：453.1
T-461
Figure 02_image1083
 LC-MS[M+1]：468.1
T-462
Figure 02_image1085
 LC-MS[M+1]：452.1
生物活性測試實驗過程如下：
試驗例1 細胞抗增殖實驗
YAP-TEAD抑制劑化合物對人胸膜間皮瘤細胞NCI-H226的增殖抑制測定
實驗材料和設備：人胸膜間皮瘤細胞NCI-H226購於南京科佰生物科技有限公司。 RPMI-1640培養基(Bio-Channel)，DMSO(二甲基亞碸), CCK8（WST-8）細胞分析套組（碧雲天）， 0.25% EDTA-Tripsin （胰酶消化液）, 1xPBS （磷酸鹽緩衝液， PH7.2），96孔盤（Corning）, 胎牛血清 (FBS)，10,000 U/mL青黴素-G/鏈黴素, 高速冷凍離心機（EPPENDORF 5810R）， 酶聯免疫檢測儀（Tecan Spark）。
實驗準備：
1、細胞鋪盤
A）腫瘤細胞在37°C，5% CO 2及飽和濕度的條件下，在RPMI-1640（含10%FBS和100U/mL青黴素-G/鏈黴素）中培養至80-90%密集度。
B）去除10cm培養皿中的培養基；
C）用10 ml 1xPBS潤洗細胞一遍；
D）加4 ml 0.25% EDTA-Tripsin放入37 ºC， 5% CO 2培養箱胰酶消化5分鐘，轉移到15 ml 離心管， 200g離心5分鐘，棄上清得到細胞沉澱；
E）用4 ml DMEM培養基重新懸浮，計數並調整到10,000 細胞/ml。
F）將細胞懸液加入96孔盤每孔體積100μL，在 37°C, 5% CO2培養箱中培養過夜。
2、化合物處理
化合物稀釋
A）配製受測化合物梯度稀釋溶液：將測試化合物配置成1mM儲液。然後用1.5μl 儲液溶解於1.5ml 無DMSO培養液中，再以0.1% DMSO培養液進行3倍連續梯度稀釋，共9個濃度，稀釋後化合物濃度如下： 333.33 nM，111.11 nM，37.03 nM，12.35 nM，4.15 nM，1.37 nM，0.46 nM，0.15 nM；
B）充分混勻後分別取100 μL培養化合物溶液替代細胞培養盤中的培養液，每個濃度4個複孔；
C）將細胞轉移至培養箱孵育3天。
3、CCK8（WST-8）細胞分析檢測
A）取出細胞培養盤，在生物安全櫃中每孔加入10微升CCK-8（WST-8）溶液；
B）把細胞培養盤放回培養箱繼續孵育3小時；
C）在TECAN 酶聯免疫檢測儀上選擇450nm波長測定吸光度值。
4、數據分析
使用如下公式計算細胞活力 ( % Cell Viability) : 細胞活力（％）=[A(加藥)－A(空白)]／[ A(0加藥)－A(空白)]×100 A（加藥）：具有細胞、CCK8溶液和藥物溶液的孔的吸光度 A（空白）：具有培養基和CCK8溶液而沒有細胞的孔的吸光度 A（0 加藥）：具有細胞、CCK8溶液而沒有藥物溶液的孔的吸光度 細胞活力：細胞增殖活力或細胞毒性活力通過GraphPad Prism 8 軟體進行曲線擬合得到 IC50 數值。
實驗例2、Nano Luciferase方法檢測YAP-TEAD抑制劑活性
（1）實驗材料和設備：293T細胞購於南京科佰生物科技有限公司。DMEM 培養基(高糖,無酚紅，Bio-Channel)，DMSO(二甲基亞碸), Lipo6000™轉染試劑（碧雲天），pGL3B-8xGTiiC-nLuc-CMV-fLuc質體， 0.25% EDTA-Tripsin （胰酶消化液）, 1xPBS （磷酸鹽緩衝液， PH7.2），96孔白色細胞培養盤（PerkinElmer）, 胎牛血清 (FBS)，10,000 U/mL青黴素-G/鏈黴素, 高速冷凍離心機（EPPENDORF 5810R），37℃ CO 2培養箱，Vi-cell®細胞計數儀，Envision酶素標示讀取儀（PerkinElmer）。
試劑
試劑 Catalog number 濃度
Nano-luciferase檢測試劑 MES pH 6.0 69892-25G 100 mM
CDTA CAS:125572-95-4 1 mM
Tergitol NP10-100ML 0.5% (v/v)
Mazu DF 204 A8311-50ML 0.05% (v/v)
KCl CAS:7447-40-7 150 mM
DTT Roche 10197777001 1 mM
thiourea T8656-50G 35 mM
Furimazine 1374040-24-0 20μM 使用前加入
（2）293T細胞瞬時轉染
將復蘇的293T細胞接種到10cm培養皿，置於5%的CO 2培養箱中，37℃恆溫培養，為確保轉染效率，應當使用處於對數期（細胞密度約50%-70%）的細胞。
在轉染前一天，用Trypsin-EDTA消化對數期細胞，加入培養基終止反應，用移液器吹打混勻製成細胞懸液。
使用Vi-cell測定細胞濃度，稀釋成每毫升5*10^5個細胞的懸液。細胞懸液製備完成後，輕輕混勻，在10cm培養皿中加入10ml液體。這樣每個10cm培養皿中的細胞數量為5*10^6。在5%的CO 2培養箱中，37℃恆溫培養1天。
取兩個潔淨無菌離心管，分別加入750μL不含抗生素和血清的opti-MEM培養基(opti-MEM Medium)，然後於其中一管加入15μg質體(pGL3B-8xGTiiC-nLuc-CMV-fLuc)，並用移液器輕輕吹打混勻；另一管加入Lipo6000轉染試劑，用移液器輕輕吹打混勻。室溫靜置5分鐘後，將含有DNA的培養液輕輕加入含Lipo6000轉染試劑的培養液中，輕輕顛倒離心管混勻，室溫靜置5分鐘。
將上述的混合物均勻的滴加到10cm培養皿中，並在培養6小時後更換為新鮮的完全培養基。
（3）96孔盤鋪盤
轉染1天後，Trypsin EDTA消化細胞，加入培養基終止反應，用移液器吹打混勻製成細胞懸液。
使用Vi-cell測定細胞濃度，稀釋成每毫升20000個細胞的懸液。
細胞懸液製備完成後，輕輕混勻，在96孔盤中，每孔加入100μL，這樣待測的細胞的密度為2000個每孔。
（4）加入化合物
將接種好的細胞培養板放入培養箱中培養，約24小時後加入濃度梯度的化合物。
將10mM的化合物儲液用培養基稀釋到50μM，依次在深孔盤的第三列加入50μM的化合物溶液，第四到十一列加入216μL含0.5%DMSO的培養基。
梯度稀釋：從第三列吸取100μL溶液加入第四列，混勻以後；再從第四列吸取100μL溶液加入第五列，重複該操作直至第十一列。
使用多通道移液器，從深孔盤中吸取25μL化合物溶液加入96孔培養盤，每個化合物在96孔盤上重複四次。最終在96孔盤上形成最高濃度為10000nM，1:3.16的濃度梯度。
（5）加入Nano-luciferase檢測試劑，讀數
96孔盤在5%的CO 2培養箱中，37℃恆溫培養48小時後，取出於室溫平衡10分鐘。
每孔加入100μL檢測試劑，置於水平搖床低速震盪10分鐘，充分裂解細胞。使用PerkinElmer Envision酶素標示讀取儀檢測每個孔的螢光值。
（6）結果計算
以0nM作為對照，將每個孔的數值轉換成百分比，使用GrahpPad prism軟體中的[Inhibitor] vs. response (three parameters)進行非線性擬合計算IC 50。
如表1所示，其中A≤1μM; 1μM＜B＜5μM; C≥5μM。
表1
實施例 結構 NCI-H226活性（IC 50） Nano Luciferas檢測（IC 50）
T-1
Figure 02_image385
 B B
T-3
Figure 02_image389
 A A
T-4
Figure 02_image423
   B
T-5
Figure 02_image427
 B A
T-6
Figure 02_image431
 A A
T-7
Figure 02_image1092
 A A
T-15
Figure 02_image1094
 A A
T-16
Figure 02_image451
 A A
T-17
Figure 02_image435
 B A
T-18
Figure 02_image1098
 A A
T-19
Figure 02_image1100
 A A
T-20
Figure 02_image453
 A A
T-21
Figure 02_image393
 B B
T-22
Figure 02_image395
 B B
T-23
Figure 02_image397
 B A
T-24
Figure 02_image399
 B B
T-31
Figure 02_image1106
 A A
T-32
Figure 02_image1108
 A A
T-33
Figure 02_image455
 A A
T-34
Figure 02_image437
 B A
T-35
Figure 02_image439
 B A
T-36
Figure 02_image441
   B
T-37
Figure 02_image443
   B
T-38
Figure 02_image445
 B B
T-39
Figure 02_image457
 A A
T-40
Figure 02_image401
 B B
T-41
Figure 02_image403
   B
T-45
Figure 02_image475
 A A
T-46
Figure 02_image459
 A A
T-47
Figure 02_image461
 A A
T-48
Figure 02_image463
 A A
T-49
Figure 02_image465
 A A
T-50
Figure 02_image405
 B B
T-51
Figure 02_image477
 A A
T-52
Figure 02_image479
 A A
T-54
Figure 02_image481
 A A
T-55
Figure 02_image483
 A A
T-57
Figure 02_image485
 A A
T-58
Figure 02_image509
 A A
T-60
Figure 02_image487
 A A
T-61
Figure 02_image505
 A A
T-65
Figure 02_image511
 A A
T-66
Figure 02_image489
 A A
T-68
Figure 02_image513
 A A
T-72
Figure 02_image515
 A A
T-75
Figure 02_image1135
 A A
T-79
Figure 02_image519
 B A
T-82
Figure 02_image521
 A A
T-86
Figure 02_image1139
 A A
T-99
Figure 02_image555
 B B
T-100
Figure 02_image1141
 B B
T-101
Figure 02_image557
 A A
T-102
Figure 02_image559
 A A
T-103
Figure 02_image561
 B  
T-104
Figure 02_image563
 B  
T-105
Figure 02_image565
 A A
T-106
Figure 02_image567
 B  
T-107
Figure 02_image569
 A A
T-110
Figure 02_image1150
 B B
T-111
Figure 02_image571
 A A
T-112
Figure 02_image573
 B  
T-113
Figure 02_image575
 A A
T-114
Figure 02_image577
 A B
T-115
Figure 02_image579
 B B
T-116
Figure 02_image581
    
T-117
Figure 02_image583
    
T-118
Figure 02_image585
 B B
T-119
Figure 02_image587
 B  
T-120
Figure 02_image589
 B B
T-121
Figure 02_image591
 B B
T-122
Figure 02_image593
    
T-123
Figure 02_image595
 B B
T-124
Figure 02_image597
 B B
T-125
Figure 02_image599
 B B
T-126
Figure 02_image601
 A A
T-127
Figure 02_image603
 B B
T-128
Figure 02_image605
 A A
T-129
Figure 02_image607
    
T-130
Figure 02_image609
 B B
T-131
Figure 02_image611
    
T-132
Figure 02_image613
 B B
T-133
Figure 02_image615
 B B
T-134
Figure 02_image617
 A A
T-135
Figure 02_image619
 B B
T-136
Figure 02_image621
 B B
T-137
Figure 02_image623
    
T-138
Figure 02_image625
 A A
T-139
Figure 02_image627
 B B
T-140
Figure 02_image629
 B B
T-141
Figure 02_image631
    
T-142
Figure 02_image633
 B B
T-143
Figure 02_image635
 B B
T-144
Figure 02_image637
 B B
T-145
Figure 02_image639
 A A
T-146
Figure 02_image641
 B B
T-147
Figure 02_image643
 B B
T-148
Figure 02_image645
 A A
T-149
Figure 02_image647
 A A
T-150
Figure 02_image649
 A A
T-151
Figure 02_image651
 A A
T-152
Figure 02_image653
 A A
T-153
Figure 02_image655
 A A
T-154
Figure 02_image523
 A A
T-155
Figure 02_image525
 B B
T-156
Figure 02_image527
 B B
T-157
Figure 02_image529
 A A
T-158
Figure 02_image531
 A A
T-159
Figure 02_image533
 A A
T-160
Figure 02_image535
 A A
T-161
Figure 02_image537
 B B
T-162
Figure 02_image539
 B B
T-163
Figure 02_image541
 A A
T-164
Figure 02_image543
 A A
T-165
Figure 02_image545
 B B
T-166
Figure 02_image547
 B B
T-167
Figure 02_image549
 B B
T-170
Figure 02_image799
 A A
T-172
Figure 02_image803
 A A
T-186
Figure 02_image807
 A A
T-168
Figure 02_image811
 B B
T-169
Figure 02_image813
 B B
T-171
Figure 02_image815
 A A
T-173
Figure 02_image817
 B B
T-174
Figure 02_image819
 A A
T-175
Figure 02_image821
 A A
T-176
Figure 02_image823
 A A
T-177
Figure 02_image825
 A A
T-178
Figure 02_image827
 A A
T-179
Figure 02_image829
 A A
T-180
Figure 02_image831
 A A
T-181
Figure 02_image833
 A A
T-182
Figure 02_image835
 A A
T-183
Figure 02_image837
 A A
T-184
Figure 02_image839
 A A
T-185
Figure 02_image841
 A A
T-187
Figure 02_image843
 A A
T-188
Figure 02_image845
 A A
T-189
Figure 02_image847
 A A
T-190
Figure 02_image849
 A A
T-191
Figure 02_image851
 A A
T-192
Figure 02_image853
 A A
T-193
Figure 02_image855
 A A
T-194
Figure 02_image857
 A A
T-195
Figure 02_image491
 B B
T-199
Figure 02_image493
 B B
T-227
Figure 02_image657
 A A
T-228
Figure 02_image659
 A A
T-229
Figure 02_image661
 A A
T-230
Figure 02_image663
 A A
T-231
Figure 02_image665
 A A
T-232
Figure 02_image667
 A A
T-233
Figure 02_image1234
 A A
T-234
Figure 02_image1236
 A A
T-235
Figure 02_image1238
 A A
T-236
Figure 02_image1240
 A A
T-237
Figure 02_image1242
 A A
T-238
Figure 02_image1244
 A A
T-239
Figure 02_image1246
 A A
T-240
Figure 02_image1248
 A A
T-241
Figure 02_image1250
 A A
T-242
Figure 02_image1252
 A A
T-243
Figure 02_image1254
 A A
T-244
Figure 02_image1256
 A A
T-245
Figure 02_image1258
 A A
T-246
Figure 02_image1260
 A A
T-247
Figure 02_image1262
 A A
T-248
Figure 02_image1264
 A A
T-249
Figure 02_image1266
 A A
T-250
Figure 02_image1268
 A A
T-251
Figure 02_image1270
 B B
T-252
Figure 02_image1272
 A A
T-253
Figure 02_image1274
 A A
T-254
Figure 02_image1276
 A A
T-255
Figure 02_image1278
 A A
T-256
Figure 02_image1280
 A A
T-257
Figure 02_image1282
 A A
T-258
Figure 02_image1284
 A A
T-259
Figure 02_image1286
 A A
T-260
Figure 02_image1288
 A B
T-261
Figure 02_image1290
 A B
T-262
Figure 02_image1292
 A A
T-263
Figure 02_image1294
 A A
T-264
Figure 02_image1296
 A A
T-265
Figure 02_image1298
 A A
T-266
Figure 02_image1300
 A A
T-267
Figure 02_image1302
 A A
T-268
Figure 02_image1304
 A A
T-269
Figure 02_image1306
 A A
T-270
Figure 02_image1308
 A A
T-271
Figure 02_image1310
 A A
T-272
Figure 02_image1312
 A A
T-273
Figure 02_image1314
 A A
T-274
Figure 02_image1316
 A A
T-275
Figure 02_image1317
 A A
T-276
Figure 02_image1319
 B B
T-277
Figure 02_image1321
 A A
T-278
Figure 02_image1323
 A A
T-279
Figure 02_image1325
 A B
T-280
Figure 02_image1326
 A A
T-281
Figure 02_image1328
 A A
T-282
Figure 02_image1330
 B B
T-283
Figure 02_image1332
 B B
T-284
Figure 02_image1334
 B B
T-285
Figure 02_image1336
 B B
T-286
Figure 02_image1338
 A A
T-287
Figure 02_image1340
 A A
T-288
Figure 02_image1342
 A A
T-289
Figure 02_image1344
 A A
T-290
Figure 02_image1346
 A A
T-291
Figure 02_image1348
 A A
T-292
Figure 02_image1350
 A A
T-293
Figure 02_image1352
 A A
T-294
Figure 02_image1354
 A A
T-295
Figure 02_image1356
 A A
T-296
Figure 02_image1358
 A A
T-297
Figure 02_image1360
 A A
T-298
Figure 02_image1362
 A A
T-299
Figure 02_image1364
 A A
T-300
Figure 02_image1366
 A A
T-301
Figure 02_image1368
 A A
T-302
Figure 02_image1370
 A A
T-303
Figure 02_image1372
 A A
T-304
Figure 02_image1374
   A
T-305
Figure 02_image1376
   A
T-306
Figure 02_image1378
 A A
T-307
Figure 02_image1380
 A A
T-308
Figure 02_image1382
   A
T-309
Figure 02_image1384
   A
T-311
Figure 02_image1386
 A A
T-315
Figure 02_image1388
 A A
T-318
Figure 02_image1390
 A A
T-319
Figure 02_image1392
 A A
T-320
Figure 02_image1394
 A A
T-321
Figure 02_image1396
 A A
T-322
Figure 02_image1398
 A A
T-324
Figure 02_image1400
 A A
T-326
Figure 02_image1402
 A A
T-327
Figure 02_image1404
 A A
T-328
Figure 02_image883
 A A
T-329
Figure 02_image885
 A A
T-330
Figure 02_image887
 A A
T-331
Figure 02_image889
 A A
T-332
Figure 02_image891
 A A
T-333
Figure 02_image893
 A A
T-334
Figure 02_image895
 A A
T-335
Figure 02_image897
 A A
T-336
Figure 02_image899
 A A
T-337
Figure 02_image901
 A A
T-454
Figure 02_image1416
 A A
T-372
Figure 02_image971
 B B
T-373
Figure 02_image973
 B B
T-374
Figure 02_image975
 A A
T-375
Figure 02_image977
 A A
T-376
Figure 02_image979
 A A
T-377
Figure 02_image981
 A A
T-378
Figure 02_image983
 A A
T-384
Figure 02_image995
 A A
T-385
Figure 02_image997
 A A
T-386
Figure 02_image999
 A A
T-387
Figure 02_image1001
 A A
T-388
Figure 02_image1003
 A A
T-389
Figure 02_image1005
 A A
T-391
Figure 02_image1009
 A A
T-394
Figure 02_image1015
 A A
T-395
Figure 02_image1017
 A A
T-396
Figure 02_image1019
 A A
T-397
Figure 02_image1423
 A A
T-398
Figure 02_image1425
 B B
T-399
Figure 02_image1427
 A A
T-400
Figure 02_image1429
 A A
T-401
Figure 02_image1431
 A A
T-402
Figure 02_image747
 A A
T-403
Figure 02_image1433
 A A
T-404
Figure 02_image1435
 A A
T-405
Figure 02_image1437
 A A
T-406
Figure 02_image1439
 A A
T-407
Figure 02_image1441
 A A
T-408
Figure 02_image1443
 A A
T-409
Figure 02_image1445
 A A
T-410
Figure 02_image1447
 A A
T-411
Figure 02_image1449
 B A
T-412
Figure 02_image1451
 A A
T-413
Figure 02_image1453
 A A
T-414
Figure 02_image1455
 A A
T-415
Figure 02_image1456
 A A
T-417
Figure 02_image1458
 A A
T-418
Figure 02_image1459
 A A
T-419
Figure 02_image1461
 A A
T-420
Figure 02_image1463
 A A
T-421
Figure 02_image1464
 A A
T-423
Figure 02_image1465
 A A
T-424
Figure 02_image1466
 A A
T-425
Figure 02_image1468
 A A
T-426
Figure 02_image1470
 A A
T-427
Figure 02_image1472
 A A
T-428
Figure 02_image1473
 A A
T-429
Figure 02_image1475
 A A
T-430
Figure 02_image1477
 A A
T-431
Figure 02_image1478
 A A
T-432
Figure 02_image1479
 A A
T-433
Figure 02_image1481
 A A
T-434
Figure 02_image1483
 A A
T-435
Figure 02_image1485
 A A
T-436
Figure 02_image1487
 A A
T-437
Figure 02_image1488
 A A
T-438
Figure 02_image785
   B
T-439
Figure 02_image1490
 A A
T-440
Figure 02_image411
    
T-441
Figure 02_image1493
    
T-442
Figure 02_image415
   A
T-443
Figure 02_image417
    
T-444
Figure 02_image419
   B
T-445
Figure 02_image789
 A A
T-446
Figure 02_image791
 A A
T-447
Figure 02_image793
 A A
T-448
Figure 02_image795
 B B
T-449
Figure 02_image797
 A A
T-455
Figure 02_image1071
 A A
T-456
Figure 02_image1073
 A A
T-457
Figure 02_image1075
 A A
T-458
Figure 02_image1077
 A A
T-459
Figure 02_image1079
 A A
T-460
Figure 02_image1081
 A A
T-461
Figure 02_image1083
 A A
T-462
Figure 02_image1085
 A A
由表1可以看出，本發明大部分化合物對人胸膜間皮瘤細胞NCI-H226有非常好的抑制作用。
試驗例 3 化合物藥代動力學 實驗
本發明化合物T-32/T-105/T-253/T-272/T-273/T-277的藥代動力學測試。
大鼠藥代動力學實驗方案
（1）所需動物：健康成年SD大鼠，雄性，3只，6-8周齡；體重200-300克。
（2）所需設備：分析天平、動物體重秤、磁力攪拌器、冷凍離心機、單道手動移液器等。
（3）所需試劑：EDTA-Na2抗凝劑等。稱取EDTA-Na2 11.2 g，置於試劑瓶中，加入生理鹽水100 mL，振盪使完全溶解。配製完成後分裝入1.5 mL離心管中，每支20 uL，用於全血樣品採集。
（3）精密稱量約10 mg的待測樣品，加入換算後5%的DMSO溶解，再加入百分之30的PEG400和65%的（10%Hp-β-CD in PBS）超聲波，渦旋混勻，獲得濃度為1 mg/mL的溶液；臨用前新鮮配製。
（4）吸取0.1mL樣品於1.5 mL離心管中，於-80°C保存，用於投藥溶液濃度分析。
（5）動物飼養於大鼠籠中，開試驗前一天開始禁食(不少於10 h)不禁水；試驗當天分別稱重、並於尾部標記。投藥前分別採集空白血。採血方式採用尾靜脈取血。
（6）投藥途徑：灌胃(p.o.)；投藥劑量：10 mg/kg；投藥體積：10mL/kg。
（7）操作流程：用帶防咬手套的左手將大鼠捉拿，使其直立，將16號灌胃針從口中喉嚨處伸入，試探能感受到無明顯阻力的情況下進針，再將藥物注射入胃中即可。
（8）受試動物分別於投藥前及投藥後0.5 h, 1 h, 2h, 4 h, 6 h, 8h，12h，24 h採集全血0.2 ml於EDTA-Na2抗凝管中，上下顛倒3-4次混勻，於4°C 10000 g離心5 min分離血漿，於-80°C保存待測。採血方式採用尾靜脈取血。
（9）建立LC-MS/MS法測定血漿中的原形藥物濃度，繪製血藥濃度-時間曲線，並採用非房室模型計算主要藥動學參數。
（10）T-32/T-105/T-253/T-272/T-273/T-277的藥代動力學參數具體如下表2所示。
表2
表2參數 T max（h） C max（ng/mL） AUC last（h*ng/ml） MRT last（h）
T-32 2.5 2220 22233.5 6.88
T-105 4.0 3873.02 53858.70 9.48
T-253 4.7 2640 39243 9.78
T-272 5.3 1407 21201 9.96
T-273 4.0 1377 11544 6.34
T-277 4.7 2653 26919 7.28
對照化合物1 2.0 584 2181 2.92
其中對照化合物1為專利WO2020097389A1中公開的一個性質最優的化合物，其化合物結構式如下圖所示:
Figure 02_image1497
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 111130445-A0101-11-0001-2
無。

Claims (10)

  1. 一種式I所示化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥，
    Figure 03_image001
    式Ⅰ 其中， A選自
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    ； L 1選自不存在或者CR 3R 4； B選自C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、C5-C10的環烷基； X選自O、NH、CR 3R 4或者S； X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6和X 7各自獨立地選自CR 3、(CR 3) 2、N、O、S、SR 3、SR 3R 4、NR 4、CR 3R 4、(CR 3R 4) 2； R 1各自獨立地選自H、D、鹵素、CN、NH 2、脲基、羧基、胺基甲酸酯基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    或
    Figure 03_image101
    ，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； 各R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地選自H、D、鹵素、CN、NH 2、-CO-(C 1-6烷基)、=O、-C(=O)-O-(C1-C6烷基)、-C(=O)-O-OBi、-S(=O) 2-NR 6R 7、
    Figure 03_image083
    、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、SF 5，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代；或者，X 1和X 7分別獨立地為CR 3R 4，且X 1和X 7共用1個R 3，且R 3為C1-C6伸烷基； R 6和R 7各自獨立地選自氫、D、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜環基、-S(O) 2-(C 1-6烷基)、-S(O) 2-(C 2-6烯基)，其中，C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代，或者R 6和R 7形成3-7元的碳環，或者R 6和R 7形成含有N、O或S的3-7元的雜環； R 8選自
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    ； 各R獨立地選自鹵素、CN、OH、-(C 1-6伸烷基)-N(C 1-6烷基) 2、NH 2、NH(C 1-6烷基)、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜環基或R’取代或未取代的含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基；R’選自下組：C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、CN、鹵素、=O； 各m和n各自獨立地選自1、2、3或4； p選自0、1或2。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， A選自
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    ； L 1選自不存在或者CR 3R 4； B為C6-C10芳基； X為O； X 1、X 2、X 3、X 4、X 6和X 7各自獨立地選自CR 3、N、CR 3R 4、或NR 4； R 1選自
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image147
    或
    Figure 03_image101
    ； 各R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地選自H、鹵素、CN、NH 2、-CO-(C 1-6烷基)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，其中，NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代； R 6和R 7各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基、-S(O) 2-(C 1-6烷基)、-S(O) 2-(C 2-6烯基)，其中，C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基任選地被1、2或3個R取代，或者R 6和R 7形成3-7元的碳環，或者R 6和R 7形成含有N、O或S的3-7元的雜環； R 8選自
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    ； 各R獨立地選自鹵素、CN、OH、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C6-C10芳基、或含1-3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基； 各m和n各自獨立地選自1、2、3或4； p選自0、1或2。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，所述化合物選自下組：
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    ； 其中，各基團如請求項1所定義。
  4. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，所述化合物選自下組：
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image203
    ； R 1選自CN、脲基、胺基甲酸酯基、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    或
    Figure 03_image101
    ； 其中，各基團如請求項1所定義。
  5. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，R 2選自三氟甲基、氟、氯、溴、碘、甲基、環戊基、或環己基或五氟化硫基。
  6. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，所述化合物選自下組：
    Figure 03_image215
    Figure 03_image217
    Figure 03_image219
    Figure 03_image221
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    Figure 03_image363
    Figure 03_image365
    Figure 03_image1626
    Figure 03_image1628
    。
  7. 一種藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的如請求項1所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥。
  8. 一種如請求項7所述的藥物組合物的用途，用於製備預防和/或治療由Hippo途徑失調導致的相關疾病的藥物。
  9. 一種如請求項7所述的藥物組合物的用途，用於製備預防和/或治療由YAP或TAZ或YAP/TAZ或YAP/TEAD或YAP/TAZ/TEAD失調導致的相關疾病的藥物。
  10. 一種如請求項1所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽、溶劑化物或前藥和第二藥物的聯用，用於製備預防和/或治療癌症的藥物； 所述第二藥物選自下組：ERK抑制劑、MEK抑制劑、KRAS抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、Wnt抑制劑、PD-1抑制劑、或其組合。
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