TWI832539B - 用作ｃｄｋ７激酶抑制劑的化合物及其應用 - Google Patents

用作ｃｄｋ７激酶抑制劑的化合物及其應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及用作CDK7激酶抑制劑的化合物及其應用。具體地，本發明化合物具有式I所示結構，其中各基團和取代基的定義如說明書中所述。本發明的化合物可用作細胞週期蛋白依賴性激酶7（CDK7）的抑制劑，用於增殖性疾病（如癌症）的治療或預防，尤其是用於調節和治療與細胞週期蛋白依賴性激酶7（CDK7）的異常活性所導致的相關疾病。

Description

用作CDK7激酶抑制劑的化合物及其應用
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及用作CDK7激酶抑制劑的化合物，及其在調節CDK7激酶活性或治療CDK7相關疾病，尤其癌症方面的應用。
細胞週期蛋白依賴性激酶CDKs（Cyclin-dependent kinases）屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，其通過與相應的細胞週期蛋白（Cyclins）結合形成活性的二聚體複合物發揮生理功能，引起細胞的生長和增殖。目前已發現20多種CDKs，按照其功能分為兩大類：調控細胞週期的CDKs和調控細胞轉錄的CDKs，其中CDKs 1-6和14-18參與細胞週期的調控，CDKs 7-13和19-20參與細胞的轉錄調控。
CDK7是CDKs家族的重要成員，主要的生理功能是調控細胞週期和轉錄。在細胞液中，CDK7與cyclin H和Mat1一起組成細胞週期蛋白依賴性激酶激活激酶CAK（CDKs activating kinase），通過磷酸化CDK1/2/4/6，參與細胞週期的調控。在細胞核內，CDK7作為通用轉錄因子TFⅡH（Transcription factor Ⅱ human）的組成部分，在基因轉錄最重要的起始階段，通過磷酸化RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymerase Ⅱ）的CTD結構域（carboxy-terminal domain），參與細胞的基因轉錄過程。由於CDK7具有CAK和CTD磷酸化的雙重功能，所以，其在細胞增殖、細胞週期和基因轉錄過程中都發揮著重要的作用。
由於CDK7在轉錄和細胞週期進程中的雙重獨特作用功能，其在各種類型的癌症中廣泛表達，通過向下調控CDK7的活性可以導致細胞增殖的減少。更重要的是，現在人們一致認為，靶向轉錄可選擇性的限制參與腫瘤生長的mRNA的合成，而不會導致管家基因（housekeeping genes）轉錄的中斷。因此，CDK7被認為是一個可行的、非常有前途的腫瘤治療靶點，引起了廣泛關注，其中很多小分子，如THZ1、THZ2、CT7001、SY-1365等，在臨床前的研究中表現出非常好地抑制腫瘤生長的效果。尤其是在小細胞肺癌、三陰乳腺癌、胰腺癌等目前缺乏有效治療手段的未滿足的重大疾病領域。因此，開發特異性的CDK7抑制劑有望用於以上臨床未滿足領域。
本發明提供了一種新的具有CDK7激酶抑制活性的、具有更好藥效學、藥代動力學性能的化合物。
本發明的第一方面，提供了一種用作CDK7激酶抑制劑的化合物，所述化合物為式I化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、同位素化合物或前藥， I 其中： R 1選自下組： 、 、 、 、 、 、 ； R 2選自下組：H、CF 3、Cl、Br、環丙基、苯基； R 3為H； 或者R 2與R 3形成C6-C10芳基； R 4選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 5選自下組：鹵素、鹵代C1-C6烷氧基、進一步取代或未取代的鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C3-C6環烷基、含1、2或3個選自N、O或S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代的苄基、取代的苯胺基、取代的苯酚基、 、 、 ；所述取代獨立地指被選自下組的1、2或3個取代基取代：羥基、鹵素、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基； R 6選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、NR 10R 11、COOR 10、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基、氰基、 、 、 、 、 、 、 ； 或者，R 5與R 6形成環狀結構使得R 1選自下組： 、 、 、 、 、 、 ； R 6中，所述取代獨立地指被選自下組的基團取代：H、鹵素、羥基； 各R 7、R 8、R 9獨立地選自下組：H、鹵素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷胺基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基、 、 、 、 、 、 、 ； R 7、R 8、R 9中，所述取代各自獨立地指被選自下組的基團取代：H、鹵素、氰基、-NH-C(=O)-O-C1-C6烷基、胺基、鹵代或未取代的C1-C6烷基、=O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C3-C6環烷胺基、含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、C6-C10芳基、含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基； 各R 10、R 11、R 12獨立地選自下組：H、羥基、-OCO-NR 13R 14、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷胺基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基； 或者R 10、R 11與它們所連接的N一起形成含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基，任選地所述雜環烷基被如下取代基取代：羥基； R 10、R 11、R 12中，所述取代獨立地指被選自下組的基團取代：C1-C6烷氧基、C6-C10芳基； R 13、R 14獨立地選自下組：H、取代或未取代的C1-C6烷基；各X 6和X 7獨立地選自下組：O、CR 11R 12、NR 10； m選自下組：0、1、2、3； 各n獨立地選自下組：0、1、2、3、4、5； 當R 4選自 、 、或 時，R 6不選自如下基團：NR 10R 11、 、 、 。
在另一優選例中，R 1選自下組： 、 、 、 、 、 、 ； R 2選自下組：H、CF 3、Cl、Br、環丙基、苯基； R 3為H； 或者R 2與R 3形成C6-C10芳基； R 4選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 5選自下組： 、 、 ； R 6選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、NR 10R 11、COOR 10、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基； 或者，R 5與R 6形成環狀結構使得R 1選自下組： 、 、 、 、 、 、 ； R 6中，所述取代獨立地指被選自下組的基團取代：H、鹵素、羥基； 各R 7、R 8、R 9獨立地選自下組：H、鹵素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷胺基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基、 、 、 、 、 、 、 ； R 7、R 8、R 9中，所述取代各自獨立地指被選自下組的基團取代：H、鹵素、氰基、-NH-C(=O)-O-C1-C6烷基、胺基、鹵代或未取代的C1-C6烷基、=O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C3-C6環烷胺基、含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、C6-C10芳基、含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基； 各R 10、R 11、R 12獨立地選自下組：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷胺基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基； 或者R 10、R 11與它們所連接的N一起形成含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基，任選地所述雜環烷基被如下取代基取代：羥基； R 10、R 11、R 12中，所述取代獨立地指被選自下組的基團取代：C1-C6烷氧基、C6-C10芳基； 各X 6和X 7獨立地選自下組：O、CR 11R 12、NR 10； m選自下組：0、1、2、3； 各n獨立地選自下組：0、1、2、3、4、5。
在另一優選例中， R 1選自下組： 、 、 ； R 2選自下組：H、CF 3、Cl； R 3為H； 或者，R 2與R 3形成C6-C10芳基； R 5、R 6、R 8、R 9、R 10如上文所定義。
在另一優選例中， R 4選自下組：： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 10如上文所定義。
在另一優選例中，R 1為 ； R 2為CF 3； R 3為H； R 5選自下組：鹵素、鹵代C1-C6烷氧基、進一步取代或未取代的鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C3-C6環烷基、含1、2或3個選自N、O或S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代的苄基、取代的苯胺基、取代的苯酚基、 、 ；所述取代獨立地指被選自下組的1、2或3個取代基取代：羥基、鹵素、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基； R 6選自下組：氰基、 、 、 、 、 、 、 、H、鹵代C1-C6烷基、鹵素； R 4選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 各R 10、R 11、R 12獨立地選自下組：H、羥基、-OCO-NR 13R 14、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷胺基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基； 或者R 10、R 11與它們所連接的N一起形成含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基，任選地所述雜環烷基被如下取代基取代：羥基； R 10、R 11、R 12中，所述取代獨立地指被選自下組的基團取代：C1-C6烷氧基、C6-C10芳基； R 13、R 14獨立地選自下組：H、取代或未取代的C1-C6烷基； 各X 6和X 7獨立地選自下組：O、CR 11R 12、NR 10； m選自下組：0、1、2、3； 各n獨立地選自下組：0、1、2、3、4、5。
在另一優選例中， R 1為 ； R 2為CF 3； R 3為H； 當R 5選自下組：鹵素、鹵代C1-C6烷氧基、進一步取代或未取代的鹵代C1-C6烷基，所述取代獨立地指被選自下組的1、2或3個取代基取代：羥基、鹵素、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基；R 6選自下組：氰基、 、 、 時，R 4選自下組： 、 、 、 ； 當R 5選自下組： 、 、 ，R 4選自下組： 、 、 、 、 、 時，R 6選自下組：H、鹵代C1-C6烷基、鹵素； 各R 10、R 11、R 12獨立地選自下組：H、羥基、-OCO-NR 13R 14、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷胺基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基； 或者R 10、R 11與它們所連接的N一起形成含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基，任選地所述雜環烷基被如下取代基取代：羥基； R 10、R 11、R 12中，所述取代獨立地指被選自下組的基團取代：C1-C6烷氧基、C6-C10芳基； R 13、R 14獨立地選自下組：H、取代或未取代的C1-C6烷基； 各X 6和X 7獨立地選自下組：O、CR 11R 12、NR 10； m選自下組：0、1、2、3； 各n獨立地選自下組：0、1、2、3、4、5。
在另一優選例中，R 5選自下組：鹵素、鹵代C1-C6烷氧基、進一步取代或未取代的鹵代C1-C6烷基；所述取代獨立地指被選自下組的1、2或3個取代基取代：羥基、鹵素； R 6選自下組：氰基、 、H、CF 3、Cl； R 4選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 10、R 11如上文所定義。
在另一優選例中，R 4選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； R 10、R 11如上文所定義。
在另一優選例中，所述化合物選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在另一優選例中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽； 所述無機酸鹽選自下組：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽； 所述有機酸鹽選自下組：甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苦味酸鹽、麩胺酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽。
本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，含有預防和/或治療有效量的本發明第一方面所述的化合物，以及藥學上可接受的載體。
本發明的第三方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物的用途，用於製備用作CDK7激酶抑制劑的藥物。
本發明的第四方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物的用途，用於製備用於調節CDK7激酶活性或治療CDK7相關疾病的藥物。
在另一優選例中，所述CDK7相關疾病選自下組：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代謝性疾病。
在另一優選例中，所述癌症選自下組：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病、神經母細胞瘤、胃癌、腎癌、食管癌、子宮癌。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
本發明人經過廣泛而深入的研究，意外地發現了一類具有較好的CDK7激酶抑制活性的化合物。此外，所述化合物對CDK7激酶具有優異的抑制活性，並且具有更好藥效學/藥代動力學性能。在此基礎上，完成了本發明。
術語
除非特別說明，否則在本申請中（包括說明書和申請專利範圍）所用的以下術語具有下面所給出的定義。
當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH 2O-等同於-OCH 2-。
“烷基（單獨或作為其他基團的一部分）”指的是僅由碳和氫原子組成的含有1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基團。烷基優先選地為C1-C6烷基（即包含1、2、3、4、5或6個碳原子）。烷基基團的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。本申請中，烷基還意在包含取代烷基，即烷基中的一個或多個位置被取代，尤其是1-4個取代基，可在任何位置上取代。 “鹵代烷基”指的是其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素代替的本文所定義的烷基。鹵代烷基的實例包括-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CH 2CCl 3、全氟烷基(例如，-CF 3)等。
“伸烷基”是指烷基的二價基團，例如-CH 2-、-CH 2CH 2-和-CH 2CH 2CH 2-。
“烷氧基（單獨或作為其他基團的一部分）”是指其上連接有氧基的烷基，其具有烷基O-結構，其中，烷基具有如上所述的定義優選地，烷氧基為C1～C6烷氧基。烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基等。“鹵代烷氧基”指的是式-OR基團，其中R是本文所定義的鹵代烷基基團。鹵代烷氧基基團的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“硫代烷基”是指烷基中的碳被S、S(O)或S(O)2所取代。
“烯基（單獨或作為其他基團的一部分）”是指含有至少一個雙鍵的脂族基團，通常具有為2至20個碳原子。本發明中，“C2-C6烯基”是指含有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。本發明中，烯基包括取代的烯基。
“伸烯基”是指具有兩個連接點的烯基。例如，“伸乙烯基”表示基團-CH=CH-。伸烯基也可是未取代的形式或具有一個或多個取代基的取代形式。
“炔基（單獨或作為其他基團的一部分）”是指含有2個以上碳原子且特徵為具有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈，通常具有為2至20個碳原子。本發明中，“C2-6炔基”是指具有2、3、4、5或6個碳原子的炔基。炔基包括但不限於是乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三鍵碳中的一個可以任選地為炔基取代基的連接點。本發明中，炔基還包括取代炔基。
“伸炔基”是指具有兩個連接點的炔基。例如“伸乙炔基”表示基團：-C≡C-。伸炔基也可是未取代的形式或具有一個或多個取代基的取代形式。
“脂族基團”是指直鏈、支鏈或環狀烴基，包括飽和及不飽和基團，如烷基、烯基和炔基。
“芳環系統”是指單環、雙環或多環烴環系統，其中至少一個環是芳族的。
“芳基（單獨或作為其他基團的一部分）”是指芳環系統的一價基團。代表性芳基包括全芳環系統，如苯基、萘基和蒽基；及其中芳族碳環與一個或多個非芳族碳環稠合的環系統，如茚滿基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘基亞胺基或四氫萘基等等。本發明中，芳基優選地為C6-C12芳基。本發明中，芳基還意在包含取代芳基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氫原子被芳基取代的烷基部分。芳烷基包括其中一個或以上氫原子被芳基取代的基團，芳基和烷基具有如上所述的定義。“芳基烷基”或“芳烷基”的實例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基等。
“芳氧基”是指-O-(芳基)，其中芳基部分如本文所定義。
“雜烷基”是指被取代的烷基，其具有一個或多個選自除碳以外的原子的骨架鏈原子，例如，氧、氮、硫、磷或其組合。可以給出數值範圍，例如，C1-C6雜烷基是指鏈中的碳數目，其包括1至6個碳原子。例如-CH 2OCH 2CH 3基團被稱為“C3”雜烷基。與分子其餘部分的連接可以通過雜烷基鏈中的雜原子或碳。“雜亞烷基”是指任選被取代的二價烷基，其具有一個或多個選自除碳以外的原子的骨架鏈原子，例如，氧、氮、硫、磷或其組合。
“碳環系統”是指單環、二環或多環烴環系統，其中每個環是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元，但其中環都不是芳族的。
“碳環基”是指碳環系統的一價基團。例如包括環烷基(環戊基、環丁基、環丙基、環己基等)和環烯基(例如，環戊烯基、環己烯基、環戊二烯基等)。
“環烷基”指的是由單-或二環組成的單價飽和碳環基團，其具有3-12個、優選3-10個、更優選3-8個環原子。環烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，其中各取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。環烷基基團的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
“環烷氧基”指的是式-OR基團，其中R為如本文所定義的環烷基。示例性的環烷基氧基包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。“環烷基烷基”是指其中環烷基和烷基如本文所公開的-(環烷基)-烷基。“環烷基烷基”通過環烷基與母體分子結構鍵合。
“雜芳環系統”是指單環（如5或6元）、雙環（6-12元）或多環系統，其中至少一個環既為芳族的又包含至少一個雜原子(例如，N、O或S)；且其中其它環都不是雜環基(如下所定義)。在某些情況下，作為芳族的且包含雜原子的環在所述環中含有1、2、3或4個環雜原子。其至少有一個環是雜芳族的，其餘環可以是飽和、部分不飽和或完全不飽和環。
“雜芳基”指的是5至12個環原子的單環（如5或6元）、二環（如8-10元）或三環基團，其含有至少1個包含1、2或3個選自N、O或S的環雜原子、剩餘的環原子是C的芳環，應當清楚地是，雜芳基的連接點應當位於芳環上。雜芳基基團的實例包括但不限於：咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、哢唑基、氮雜䓬基、二氮雜䓬基、吖啶基等。伸雜芳基是指具有兩個連接位點的雜芳基。
“雜環系統”是指單環、雙環和多環系統，其中至少一個環是飽和的或部分不飽和的(但非芳族的)且該環包含至少一個雜原子。雜環系統可連接至任何雜原子或碳原子處的側基，這產生了穩定的結構並且任一環原子可任選地被取代。
“雜環基”是指雜環系統的一價基團，通常指穩定的單環（如3-8元，即3元、4元、5元、6元、7元或8元）或二環（如5-12元，即5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元）或多環（如7-14元，即7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元），包括稠環、螺環和/或橋環結構，其為飽和的、部分不飽和的，且其含有碳原子和1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O和S的雜原子。代表性雜環基包括以下環系統，其中(1)每個環為非芳族的且至少一個環包含雜原子，例如，四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二吖庚因基、噁吖庚因基、噻吖庚因基、嗎啉基和奎寧環基；(2)至少一個環是非芳族的且包含雜原子並且至少一個其它環是芳族碳環，例如，1 ,2 ,3 ,4-四氫喹啉基、1 ,2 ,3 ,4-四氫異喹啉基；及(3)至少一個環是非芳族的且包含雜原子並且至少一個其它環是芳族的且包含雜原子，例如，3 ,4-二氫-1H-吡喃并[4 ,3-c]吡啶和1 ,2 ,3 ,4-四氫-2 ,6-二氮雜萘。伸雜環基是指具有兩個連接位點的雜環基。本發明中，優選地伸雜環基為雙環，其中一個環為雜芳基，且通過雜芳基與通式中的其他部分相連。本發明中，優選地伸雜環基為5-6元單環伸雜環基或8-10元雙環伸雜環基。
“雜環基烷基”是指被雜環基取代的烷基，其中，雜環基和烷基的定義如上所述。
“烷胺基”是指具有烷基-NR-結構的基團，其中，R為H、或如上所述的烷基、環烷基、芳基、雜芳基等。
“環烷胺基”指的是式-NRaRb基團，其中，Ra為H、如本文所定義的烷基或如本文所定義的環烷基，Rb為如本文所定義的環烷基，或者Ra和Rb與其連接的N原子一起形成3-10元含N單環或雙環雜環基，如四氫吡咯基。如本發明所用，C3～C8環烷胺基是指含有3-8個碳原子的胺基。
在本發明中，“酯基”是指具有-C(O)-O-R或R-C(O)-O-結構，其中，R獨立地代表氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，如上文所定義。
在本發明中，術語“醯胺基”是指帶有結構-CONRR'的基團，其中，R和R'可以獨立的代表氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、芳基或取代的芳基、雜環或取代的雜環，如上文所定義。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
在本發明中，術語“磺醯胺基”是指帶有結構-SO 2NRR'的基團，其中R和R'可以獨立的代表氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、芳基或取代的芳基、雜環或取代的雜環，如上文所定義。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
“酮羰基”是指R-C（=O）-，其中R為如上所述的烷基、環烷基等。
當取代基為非末端取代基時，其為相應基團的伸基，例如烷基對應於伸烷基、環烷基對應伸環烷基、雜環基對伸雜環基、烷氧基對應伸烷氧基等。
在本發明中，上述的烷基、烷氧基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環雜烷基、烯基、炔烴、雜環、雜環基等中各基團可以是取代的或未取代的。
本發明中，術語“取代”指特定的基團上的一個或多個氫原子被特定的取代基所取代。特定的取代基為在前文中相應描述的取代基，或各實施例中所出現的取代基。除非特別說明，某個取代的基團可以在該基團的任何可取代的位點上具有一個選自特定組的取代基，所述的取代基在各個位置上可以是相同或不同的。本領域技術人員應理解，本發明所預期的取代基的組合是那些穩定的或化學上可實現的組合。典型的取代包括但不限於一個或多個以下基團：如氫、氘、鹵素(例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，後者如三氟甲基或包含Cl 3的烷基)、氰基、硝基、氧代(如=O)、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、烯基、炔基、雜環、芳環、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e，P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a、或NR bP(=O) 2R e，其中，R a可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、炔基、雜環或芳環，R b、R c和R d可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、雜環或芳環，或者R b和R c與N原子一起可以形成雜環；R e可以獨立表示氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、雜環或芳環。上述典型的取代基，如烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環可以任選取代。所述取代基例如(但並不限於)：鹵素、羥基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-12元雜環基、芳基、雜芳基、C1-C8醛基、C2-C10醯基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺醯基、及C1-C6脲基等。
“氰基”是指-CN基團。
“硝基”是指-NO 2。
“羥基”是指-OH。
“胺基”是指-NH 2或RNH-，其中R為酮羰基、磺醯基、磺醯胺基、R a-C（=O）-、R aR bN-C(=O)-等，其中R a和R b為烷基、環烷基、芳基或雜芳基等。
“鹵素（鹵代）”是指任何鹵素的基團，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
“氘代物”指的是化合物中一個氫原子（H）或多個氫原子（H）被氘原子（D）取代後所得到的化合物。
在本發明中，術語“多個”獨立指2、3、4、5個。
所述胺甲酸酯基的結構式為-NH-C(=O)-O-R，其中R為烷基、芳基、雜芳基等。
活性成分
如本文所用，術語“本發明的化合物”或“本發明的活性成分”可互換使用，指式I化合物、或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素化合物(如氘代化合物)或前藥。該術語還包括外消旋體、光學異構體。
所述的式I化合物具有如下結構： I R 1、R 2、R 3、R 4的定義如上所述。
本發明中的化合物可能形成的鹽也是屬於本發明的範圍。除非另有說明，本發明中的化合物被理解為包括其鹽類。在此使用的術語“鹽”，指用無機或有機酸和鹼形成酸式或鹼式的鹽。此外，當本發明中的化合物含一個鹼性片段時，它包括但不限於吡啶或咪唑，含一個酸性片段時，包括但不限於羧酸，可能形成的兩性離子(“內鹽”)包含在術語“鹽”的範圍內。藥學上可接受的(即無毒，生理可接受的)鹽是首選，雖然其他鹽類也有用，例如可以用在製備過程中的分離或純化步驟。本發明的化合物可能形成鹽，例如，化合物I與一定量如等當量的酸或鹼反應，在介質中鹽析出來，或在水溶液中冷凍乾燥得來。
本發明中的化合物含有的鹼性片段，包括但不限於胺或吡啶或咪唑環，可能會和有機或無機酸形成鹽。可以成鹽的典型的酸包括醋酸鹽(如用醋酸或三鹵代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸鹽、藻朊酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二甘醇酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(如，2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(如，2-萘磺酸鹽)、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸鹽(如3-苯丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽，水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如對甲苯磺酸鹽、十二烷酸鹽等等。
本發明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限於羧酸，可能會和各種有機或無機鹼形成鹽。典型的鹼形成的鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉、鋰、鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣、鎂鹽和有機鹼形成的鹽(如有機胺)，如N,N’-二苄基乙二胺(苄星)、二環已基胺、海巴胺(hydrabamine)(與 N,N-二(去氫樅基)乙二胺形成的鹽)、 N-甲基-D-葡糖胺、 N-甲基-D-葡糖醯胺、第三丁基胺，以及和胺基酸如精胺酸、離胺酸等等形成的鹽。鹼性含氮基團可以與鹵化物季銨鹽，如小分子烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸鹽(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基鹵化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本發明中化合物的前藥及溶劑合物(或溶劑化物)也在涵蓋的範圍之內。
此處術語“前藥”是指一種化合物，在治療相關疾病時，經過代謝或化學過程的化學轉化而產生本發明中的化合物、鹽、或溶劑合物。本發明的化合物包括溶劑合物，如水合物。
本發明中的化合物、鹽或溶劑合物，可能存在的互變異構形式(例如醯胺和亞胺醚)。所有這些互變異構體都是本發明的一部分。
所有化合物的立體異構體(例如，那些由於對各種取代可能存在的不對稱碳原子)，包括其對掌體形式和非對掌形式，都屬於本發明的設想範圍。本發明中的化合物獨立的立體異構體可能不與其他異構體同時存在(例如，作為一個純的或者實質上是純的光學異構體具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋體，或與所有其他立體異構體或其中的一部分形成的混合物。本發明的掌性中心有S或R兩種構型，由理論與應用化學國際聯合會(IUPAC)1974年建議定義。外消旋形式可通過物理方法解決，例如分步結晶，或通過衍生為非對掌異構體分離結晶，或通過掌性柱色譜法分離。單個的光學異構體可通過合適的方法由外消旋體得到，包括但不限於傳統的方法，例如與光學活性酸成鹽後再結晶。
本發明中的化合物，依次通過製備、分離純化獲得的該化合物其重量含量等於或大於90%，例如，等於或大於95%，等於或大於99%(“非常純”的化合物)，在正文描述列出。此處這種“非常純”本發明的化合物也作為本發明的一部分。
本發明的化合物所有的構型異構體都在涵蓋的範圍之內，無論是混合物、純的或非常純的形式。在本發明化合物的定義包含順式( Z)和反式( E)兩種烯烴異構體，以及碳環和雜環的順式和反式異構體。
在整個說明書中，基團和取代基可以被選擇以提供穩定的片段和化合物。
特定官能團和化學術語定義都詳細介紹如下。對本發明來說，化學元素與Periodic Table of the Elements，CAS version， Handbook of Chemistry and Physics，75 thEd.中定義的一致。特定官能團的定義也在其中描述。此外，有機化學的基本原則以及特定官能團和反應性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:  1999，也有說明，其全部內容納入參考文獻之列。
本發明的某些化合物可能存在於特定的幾何或立體異構體形式。本發明涵蓋所有的化合物，包括其順式和反式異構體、R和S對掌異構體、非對掌體、(D)型異構體、(L)型異構體、外消旋混合物和其它混合物。另外不對稱碳原子可表示取代基，如烷基。所有異構體以及它們的混合物，都包涵在本發明中。
按照本發明，同分異構體的混合物含有異構體的比率可以是多樣的。例如，在只有兩個異構體的混合物可以有以下組合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，異構體的所有比率都在本發明範圍之內。本專業內一般技術人員容易理解的類似的比率，及為更複雜的異構體的混合物的比率也在本發明範圍之內。
本發明還包括同位素標記的化合物，等同於原始化合物在此公開。不過實際上對一個或更多的原子被與其原子量或質量序數不同的原子取代通常會出現。可以列為本發明的化合物同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分別如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。本發明中的化合物，或對掌體，非對掌體，異構體，或藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本發明的範圍之內。本發明中某些同位素標記化合物，例如 3H和 14C的放射性同位素也在其中，在藥物和基質的組織分佈實驗中是有用的。氚，即 3H和碳-14，即 14C，它們的製備和檢測比較容易。是同位素中的首選。此外，較重同位素取代如氘，即 2H，由於其很好的代謝穩定性在某些療法中有優勢，例如在體內增加半衰期或減少用量，因此，在某些情況下可以優先考慮。同位素標記的化合物可以用一般的方法，通過用易得的同位素標記試劑替換為非同位素的試劑，用批露在示例中的方案可以製備。
如果要設計一個本發明的化合物特定的對掌體的合成，它可以不對稱合成製備，或用掌性輔劑衍生化，將所產生的非對掌混合物分離，再除去掌性輔劑而得到純的對掌體。另外，如果分子中含有一個鹼性官能團，如胺基酸，或酸性官能團，如羧基，可以用合適的光學活性的酸或鹼的與之形成非對掌異構體鹽，再通過分離結晶或色譜等常規手段分離，然後就得到了純的對掌體。
如本文所述，本發明中的化合物可與任何數量取代基或官能團取而擴大其包涵範圍。通常，術語“取代”不論在術語“可選”前面或後面出現，在本發明配方中包括取代基的通式，是指用指定結構取代基，代替氫自由基。當特定結構中的多個在位置被多個特定的取代基取代時，取代基每一個位置可以是相同或不同。本文中所使用的術語“取代”包括所有允許有機化合物取代。從廣義上講，允許的取代基包括非環狀的、環狀的、支鏈的非支鏈的、碳環的和雜環的，芳環的和非芳環的有機化合物。在本發明中，如雜原子氮可以有氫取代基或任何允許的上文所述的有機化合物來補充其價態。此外，本發明是無意以任何方式限制允許取代有機化合物。本發明認為取代基和可變基團的組合在以穩定化合物形式在疾病的治療上是很好的。此處術語“穩定”是指具有穩定的化合物，在足夠長的時間內檢測足以維持化合物結構的完整性，最好是在足夠長的時間內都在效，本文在此用於上述目的。
本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的代謝產物，以及可以在體內轉變為本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的結構的前藥，也包含在本申請的申請專利範圍中。
在另一優選例中，所述的化合物中，各基團中任一個分別為所述具體化合物中所對應的基團。
製備方法
以下方案和實例中描述了製備式I的化合物的方法。原料和中間體從商業來源購買，由已知步驟製備，或以其他方式說明。在某些情況下，可以改變執行反應方案的步驟的順序，以促進反應或避免不需要的副反應產物。
下面更具體地描述本發明式I結構化合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的製得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易的進行。
通常，在製備流程中，各反應通常惰性氣體保護下，適當溶劑中，在0到150℃下進行，反應時間通常為2-24小時。
優選地製備方法如下：
方法一： 第一步：在溶劑（如1,2-二氯乙烷、二氧六環、四氫呋喃）中，路易士酸（如三氯化鋁、氯化鋅、三氟化硼乙醚等）條件下，SM1和SM2於70-120度反應生成M1； 第二步：在惰性溶劑（如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二氧六環、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮等）中，鹼性（如二異丙基乙胺、乙酸鉀、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等）條件下或者是催化劑和配體（如四(三苯基膦)鈀[Pd(PPh 3) 4]、三(二亞苄基丙酮)二鈀[Pd 2(dba) 3]\2-二-第三丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(t-BuXphos)等）存在下，M1與SM3反應生成T(即式I化合物)。
方法二： 第一步：在惰性溶劑（如四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二氧六環、乙二醇二甲醚等）中，鹼作用下，SM3和SM2反應得到M1； 第二步：在惰性溶劑（如N,N-二甲基甲醯胺、二氧六環、二甲基亞碸等）中，鹼性（如碳酸鉀、磷酸鉀等）條件下，催化劑和配體（如四(三苯基膦)鈀[Pd(PPh 3) 4]）存在下，M1與SM1或SM1’反應，生成T(即式I化合物)。
上述各式中，R 1、R 2、R 3、R 4如上所述。
如無特別說明，上述起始原料均可通過商業途徑購買或按照已報導的文獻合成。
藥物組合物和施用方法
本發明所述的藥物組合物用於預防和/或治療以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代謝性疾病。
通式I所述化合物可以與已知的治療或改進相似病狀的其他藥物聯用。聯合投藥時，原來藥物的投藥方式和劑量可以保持不變，而同時或隨後服用式I的化合物。當式I化合物與其它一種或幾種藥物同時服用時，可以優選使用同時含有一種或幾種已知藥物和式I化合物的藥用組合物。藥物聯用也包括在重疊的時間段服用式I化合物與其它一種或幾種已知藥物。當式I化合物與其它一種或幾種藥物進行藥物聯用時，式I化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨用藥的劑量低。
可以與通式I所述化合物進行藥物聯用的藥物或活性成分包括但不局限為：PD-1抑制劑(如納武單抗、派姆單抗、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009或上述藥物的生物類似藥等)、PD-L1抑制劑(如德瓦魯單抗、阿特珠單抗、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述藥物的生物類似藥等)、CD20抗體(如利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗、奧法木單抗、托西莫單抗、替伊莫單抗等)、CD47抗體(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制劑(如色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼、蘿拉替尼、奧卡替尼)、PI3K抑制劑(如艾代拉裡斯、Dactolisib、Taselisib、Buparlisib等)、BTK抑制劑(如依魯替尼、Tirabrutinib、Acalabrutinib等)、EGFR抑制劑(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、達克替尼、埃克替尼、卡奈替尼等)、VEGFR抑制劑(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞伐替尼、卡博替尼、舒尼替尼、多納非尼等)、HDAC抑制劑(如Givinostat、Droxinostat、恩替諾特、達西司特、泰克地那林等)、CDK抑制劑(如帕博西尼、瑞博西尼、Abemaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制劑(如司美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS-703026、PD184352(CI-1040)等)、Akt抑制劑(如MK-2206、Ipatasertib、 Capivasertib、Afuresertib、Uprosertib等)、mTOR抑制劑(如Vistusertib等)、SHP2抑制劑(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)、IGF-1R抑制劑(如Ceritinib、奧卡替尼、linsitinib、BMS-754807、GSK1838705A等) 、ER拮抗劑或降解劑（如他莫昔芬、氟維司群等）、芳香化酶抑制劑（如來曲唑等）、BCL2或BCL-XL抑制劑（如ABT-199、ABT-263等）、Hedgehog抑制劑（如vismodegib、cyclopamine等）、化療藥物（如cisplatin、etoposide、topotecan等）、PARP抑制劑（如Olaparib、 Veliparib、Rucaparib等）、ATR/ATM抑制劑（如Ceralasertib、Berzosertib等）或其組合。
本發明藥物組合物的劑型包括(但並不限於)：注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用擦劑、控釋型或緩釋型或奈米製劑。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有10-1000mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部投藥。
用於口服投藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服投藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部投藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯用。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效投藥劑量，對於60kg體重的人而言，日投藥劑量通常為1～2000mg，優選50～1000mg。當然，具體劑量還應考慮投藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
本發明還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括步驟：將藥學上可接受的載體與本發明所述通式I化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物進行混合，從而形成藥物組合物。
本發明還提供了一種治療方法，它包括步驟：給需要治療的物件施用本發明中所述式I化合物，或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或施用本發明所述的藥物組合物，用於抑制CDK7。
與現有技術相比，本發明具有以下主要優點： (1)本發明化合物對CDK7激酶具有優良的抑制能力； (2)本發明化合物具有更低的毒副作用； (3)本發明化合物更好的藥效學、藥代動力學性能。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如Sambrook等人，基因轉殖：實驗室手冊(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
實施例
下面對本發明的技術方案作進一步的說明，但本發明的保護範圍不限於此。
實施例 1
本發明合成的化合物：
實驗過程如下：
一、中間體SM1的合成
合成路線如下：
1、中間體SM1的合成
在250 mL三口燒瓶中將9 g化合物1溶於二氯甲烷(DCM)中，冰浴降溫至0 ℃，攪拌下依次滴加12.8 g(2.0 eq)氯甲酸甲酯，13.2 g（1.5 eq）三乙胺，室溫反應5h，TLC監測反應至完全。加水，攪拌後分液，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，柱層析分離，得12.0 g化合物SM1。LC-MS[M+1]：191。
二、化合物T-01的合成
合成路線如下：
1、化合物2的合成
在100 mL圓底燒瓶中將4.4 g(3 eq)2,4-二氯-5三氟甲基嘧啶溶於65 mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，攪拌下加入1.5 g(1.7 eq)無水三氯化鋁(AlCl 3)，氮氣保護下升溫至80 ℃，攪拌半小時。降至室溫，加入1.3 g化合物SM1，升溫至80 ℃，TLC監測反應至完全。該反應產物有兩種位置異構體存在，含量比接近為3:1。加水，乙酸乙酯萃取，減壓旋至有大量固體析出，減壓抽濾得單一構型化合物2的濾餅1.1 g化合物2。LC-MS[M+1]：371。
2、化合物3的合成
在100 mL圓底燒瓶中加入300 mg化合物2，溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，加入243 mg（1.5 eq）(S)-1-Boc-3-胺基哌啶，104 mg(1.0 eq)N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，室溫反應過夜。TLC監測反應至完全。加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得250 mg化合物3。LC-MS[M+1]：535。
3、化合物T-01的合成
在100 mL三口燒瓶中加入250 mg化合物3,溶於乙酸乙酯(EA)中，滴加4M 氯化氫-二氧六環溶液（2.5ml），室溫反應3h，TLC監測反應至完全。加飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得190 mg化合物T-01。LC-MS[M+1]：435.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.58 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 62.8, 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (td, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.08 – 3.96 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.07 – 1.91 (m, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.60 – 1.44 (m, 2H)。
參照實施例1的方法，合成了如下化合物：
化合物編號 化合物結構 表徵數據
T-14 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 – 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 – 7.41 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.56 (s, 6H).
T-15 LC-MS[M+1]：471.1
T-16 LC-MS[M+1]：483.2
T-17 LC-MS[M+1]：483.2
T-18 LC-MS[M+1]：423.1
T-19 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (dt, J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.56 (d, J = 17.1 Hz, 2H).
T-20 LC-MS[M+1]：437.2
T-23 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.35 – 8.19 (m, 1H), 8.16 – 7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 2.84 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.43 – 1.26 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).
T-24 LC-MS[M+1]：435.1
T-25 LC-MS[M+1]：421.1
T-26 LC-MS[M+1]：432.1
T-27 LC-MS[M+1]：432.1
T-28 LC-MS[M+1]：436.2
T-29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (d, J =28.0 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.29 – 8.16 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 – 3.42 (m, 2H), 3.33 – 3.16 (m, 2H), 3.16 – 3.05 (m, 1H), 2.99 – 2.86 (m, 1H), 2.74 – 2.56 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.74 – 1.62 (m, 1H).
T-30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.69 – 7.57 (m, 1H), 7.53 – 7.36 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 – 7.01 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.22 (s, 1H).
T-31 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.48 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.58 (d, J= 19.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 74.5, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (td, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.11 – 3.94 (m, 1H), 3.90 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.83 – 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.29 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 3.18 (td, J= 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.16 – 1.92 (m, 1H), 1.80 – 1.67 (m, 1H), 1.60 (td, J= 15.2, 13.9, 9.2 Hz, 2H).
T-32 LC-MS[M+1]：435.2
T-33 LC-MS[M+1]：435.2
T-34 LC-MS[M+1]：435.2
T-58 LC-MS[M+1]：479.4
T-59 LC-MS[M+1]：401.1
T-60 LC-MS[M+1]：444.1、446.1
T-61 LC-MS[M+1]：417.1
T-74 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 – 7.33 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.24 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 16.0 Hz, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.22 (s, 2H).
實施例 2
本發明合成的化合物：
實驗過程如下：
一、中間體SM1的合成
合成路線如下：
1、中間體2的合成
在100ml三口燒瓶中將2.0 g化合物1加入，氮氣保護，加入10 ml超乾四氫呋喃攪拌溶解後，將反應置於冰鹽浴下攪拌。10min後，加入3.2 g(1.2eq)硫羰基二咪唑，10min後加入1.8 g（1.3eq）2-胺基-2-甲基-1-丙醇的四氫呋喃溶液，冰浴下繼續攪拌30min後，室溫反應過夜，TLC監測反應至完全。加水和乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，直接旋乾得4.0g化合物2。LC-MS[M+1]：264。
2、中間體SM1的合成
在100ml圓底燒瓶中將4.0 g化合物2溶解在120 ml四氫呋喃(THF)，加入3.6 g(6.0eq)氫氧化鈉，2.6 g(0.9eq)對甲苯磺醯氯(TsCl)，室溫反應3h，TLC監測反應至完全。加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，柱層析得3.1 g化合物SM1。LC-MS[M+1]：230。
二、化合物T-02的合成
合成路線如下：
1、化合物3的合成
在100 mL圓底燒瓶中將4.0 g(1.7 eq)2,4-二氯-5三氟甲基嘧啶溶於125 mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，攪拌下加入2.9 g(2.0 eq)無水三氯化鋁(AlCl 3)，氮氣保護下升溫至80 ℃，攪拌半小時。降至室溫，加入2.5 g化合物SM1，升溫至80 ℃，TLC監測反應至完全。該反應產物有兩種位置異構體存在，含量比接近為3:1。加水，乙酸乙酯萃取，減壓旋至有大量固體析出，減壓抽濾得單一構型化合物3的濾餅0.6 g化合物3。LC-MS[M+1]：410。
2、化合物4的合成
在100 mL圓底燒瓶中加入300 mg化合物2，溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，加入293 mg（2.0 eq）(S)-1-Boc-3-胺基哌啶，94 mg(1.0 eq)N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，室溫反應過夜。TLC監測反應至完全。加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得400 mg化合物4。LC-MS[M+1]：574。
3、化合物T-02的合成
在100 mL三口燒瓶中加入400 mg化合物4，溶於乙酸乙酯中，滴加4M 氯化氫-二氧六環溶液（4 ml），室溫反應3h，TLC監測反應至完全。加飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得110 mg化合物T-02。LC-MS[M+1]：474。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.33 – 3.18 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 48.8, 10.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.12 – 2.04 (m, 1H), 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.86 – 1.56 (m, 2H), 1.38 (s, 6H)。
實施例 3
本發明合成的化合物：
實驗過程如下：
化合物T-45的合成
合成路線如下：
1、化合物2的合成
在10 mL反應管中加入100 mg化合物1 ，47 mg（1.2 eq）2-(2-胺基苯基)丙-2-醇，12 mg（0.2 eq）醋酸鈀[Pd(OAc) 2]，61 mg（0.4 eq）4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XantPhos)，42 mg（1.5 eq）碳酸鈉，1 mL 二氧六環，氮氣保護，升溫至100 ℃，TLC監測反應至完全。加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離，得88 mg化合物2。LC-MS[M+1]：496。
2、化合物T-45的合成
在50 mL三口燒瓶中加入80 mg化合物2，溶於2 mL乙酸乙酯中，滴加4M 氯化氫-二氧六環溶液（2 ml），室溫反應3h，TLC監測反應至完全。加飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得50 mg化合物T-45。LC-MS[M+1]：396。
參照實施例3的合成方法，合成如下化合物：
T-43 LC-MS[M+1]：439.4
T-48 LC-MS[M+1]：397.4
T-71 LC-MS[M+1]：379.2
實施例 4
本發明合成的化合物：
實驗過程如下：
一、中間體SM1的合成
合成路線如下：
1、化合物2的合成
在100 mL三口燒瓶中加入5 g化合物1 ，3.0 g（1.2 eq）苯胺，0.51 g（0.1 eq）碘化亞銅(CuI)，0.47 g（0.2 eq）N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA)，13.1 g（1.5 eq）碳酸銫(CsCO 3)，50 mL 二氧六環，氮氣保護，升溫至100 ℃，TLC監測反應至完全。加入水，稀鹽酸調pH至2 ，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離，得4.5 g化合物2。LC-MS[M+1]：259。
2、化合物3的合成
在100 mL三口燒瓶中加入4.5 g化合物2 ,溶於二氧六環中，加入3.1 g（1.8 eq）三乙胺(Et 3N)，6.7 g（1.4 eq）疊氮磷酸二苯酯(DPPA)，氮氣保護，升溫至80 ℃，TLC監測反應至完全。加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓旋至有大量固體析出時，減壓抽濾，得濾餅2.7 g化合物3。LC-MS[M+1]：256。
3、化合物SM1的合成
在100 mL三口燒瓶中氮氣保護下加入28 mL(6 eq)乙烯基溴化鎂，液氮-乙醇降溫至-78 ℃，將1.2 g化合物3溶解在12 mL無水四氫呋喃(THF)中，並攪拌下緩慢滴加入反應瓶，保持溫度不高於-70 ℃，滴加完畢後緩慢升至室溫，攪拌過夜。TLC顯示無原料，目標產物點為主點。加氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋至有大量固體析出時，減壓抽濾，得濾餅500 mg化合物SM1。LC-MS[M+1]：250。
二、化合物T-70的合成
合成路線如下
1、化合物4的合成
在100 mL圓底燒瓶中將0.74 g(1.7 eq)2,4-二氯-5三氟甲基嘧啶溶於25 mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，攪拌下加入0.5 g(2.0 eq)無水三氯化鋁(AlCl 3)，氮氣保護下升溫至80 ℃，攪拌半小時。降至室溫，加入0.5 g化合物SM1，升溫至80 ℃，TLC監測反應至完全。該反應產物有兩種位置異構體存在，含量比接近為3:1。加水，乙酸乙酯萃取，減壓旋至有大量固體析出，減壓抽濾得單一構型化合物4的濾餅137 mg化合物4。LC-MS[M+1]：430。
2、化合物5的合成
在50 mL圓底燒瓶中加入137 mg化合物4，溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，加入127 mg（2.0 eq）(S)-1-Boc-3-胺基哌啶，41 mg(1.0 eq)N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，室溫反應過夜。TLC監測反應至完全。加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得220 mg化合物5。LC-MS[M+1]：594。
3、化合物T-70的合成
在50 mL三口燒瓶中加入220 mg化合物5，溶於乙酸乙酯(EA)中，滴加4M 氯化氫-二氧六環溶液（4 ml），室溫反應3h，TLC監測反應至完全。加飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得100 mg化合物T-70。LC-MS[M+1]：494。
實施例 5
本發明合成的化合物：
實驗過程如下：
一、中間體SM1的合成
合成路線如下：
1、化合物2的合成
在100 mL三口燒瓶中加入3.0 g化合物1 ，溶於二氯甲烷(DCM)中，冰鹽浴降溫至0 ℃，加入4.6 g（2.0 eq）三乙胺(Et 3N)，7.4 g（1.5 eq）二碳酸二第三丁酯[(Boc) 2O]，加畢後緩慢升至室溫，TLC監測反應至完全。加入水洗，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得5.6 g化合物2。LC-MS[M+1]：233。
2、化合物3的合成
在100 mL三口燒瓶中加入5.6 g化合物2，溶於四氫呋喃(THF)中，氮氣保護，冰浴下分批加入4.5 g（5.0 eq）氫化鋰鋁(LiAlH 4)，升溫至80 ℃，TLC監測反應至完全。加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓旋至有大量固體析出時，柱層析分離得3.0 g化合物3。LC-MS[M+1]：147。
3、中間體SM1的合成
在100 mL三口燒瓶中將2.8 g化合物3溶於二氯甲烷(DCM)中，冰浴降溫至0 ℃，攪拌下依次滴加3.6 g(2.0 eq)氯甲酸甲酯，2.8 g（1.5 eq）三乙胺(Et 3N)，室溫反應5h，TLC監測反應至完全。加水，攪拌後分液，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，柱層析分離，得2.3 g化合物SM1。LC-MS[M+1]：205。
二、化合物T-03的合成
合成路線如下
1、化合物4的合成
在100 mL圓底燒瓶中將360 mg(1.7 eq)2,4-二氯-5三氟甲基嘧啶溶於10 mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，攪拌下加入260 mg(2.0 eq)無水三氯化鋁(AlCl 3)，氮氣保護下升溫至80 ℃，攪拌半小時。降至室溫，加入200 mg化合物SM1，升溫至80 ℃，TLC監測反應至完全。該反應產物有兩種位置異構體存在，含量比接近為3:1。加水，乙酸乙酯萃取，減壓旋至有大量固體析出，減壓抽濾得單一構型化合物4的濾餅100 mg化合物4。LC-MS[M+1]：385。
2、化合物5的合成
在100 mL圓底燒瓶中加入100 mg化合物4，溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，加入104 mg（2.0 eq）(S)-1-Boc-3-胺基哌啶，34 mg(1.0 eq)N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，室溫反應過夜。TLC監測反應至完全。加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得170 mg化合物5。LC-MS[M+1]：549。
3、化合物T-03的合成
在100 mL三口燒瓶中加入170 mg化合物5，溶於乙酸乙酯(EA)中，滴加4M 氯化氫-二氧六環溶液（2 ml），室溫反應3h，TLC監測反應至完全。加飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得80 mg化合物T-03。LC-MS[M+1]：449。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (d, J = 83.9 Hz, 1H), 8.69 – 8.56 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 76.1, 7.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 27.9, 6.8 Hz, 2H), 7.28 – 7.10 (m, 2H), 3.98 (p, J = 9.8, 8.3 Hz, 1H), 3.83 – 3.74 (m, 1H), 3.62 – 3.54 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.11 – 1.94 (m, 1H), 1.77 – 1.65 (m, 1H), 1.51 (p, J = 11.6, 9.7 Hz, 2H)。
實施例 6
本發明合成的化合物：
實驗過程如下：
一、中間體SM1的合成
合成路線如下：
1、化合物2的合成
在100 mL三口燒瓶中將5.0 g化合物1溶於二氯甲烷(DCM)中，冰浴降溫至0 ℃，攪拌下依次滴加11.7 g(2.0 eq)氯甲酸苯酯，7.2 g（1.5 eq）三乙胺(Et 3N)，室溫反應5h，TLC監測反應至完全。加水，攪拌後分液，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，柱層析分離，得9.2 g化合物SM1。LC-MS[M+1]：254。
2、中間體SM1的合成
在100 mL三口燒瓶中將4.0 g化合物2溶於無水乙醇中，冰浴降溫至0 ℃，滴加8.0 ml(2.0 eq)2M二甲胺的乙醇溶液，室溫反應過夜，TLC監測反應至完全。蒸去大部分乙醇，加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，柱層析分離，得0.9 g化合物SM1。LC-MS[M+1]：205。
二、化合物T-06的合成
合成路線如下
1、化合物3的合成
在100 mL圓底燒瓶中將360 mg(1.7 eq)2,4-二氯-5三氟甲基嘧啶溶於10 mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，攪拌下加入260 mg(2.0 eq)無水三氯化鋁(AlCl 3)，氮氣保護下升溫至80 ℃，攪拌半小時。降至室溫，加入200 mg化合物SM1，升溫至80 ℃，TLC監測反應至完全。該反應產物有兩種位置異構體存在，含量比接近為3:1。加水，乙酸乙酯萃取，減壓旋至有大量固體析出，減壓抽濾得單一構型化合物3的濾餅130 mg化合物3。LC-MS[M+1]：385。
2、化合物4的合成
在100 mL圓底燒瓶中加入130 mg化合物3，溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，加入135 mg（2.0 eq）(S)-1-Boc-3-胺基哌啶，44 mg(1.0 eq)N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，室溫反應過夜。TLC監測反應至完全。加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得180 mg化合物4。LC-MS[M+1]：549。
3、化合物T-06的合成
在100 mL三口燒瓶中加入180 mg化合物4，溶於乙酸乙酯(EA)中，滴加4M 氯化氫-二氧六環溶液（2 ml），室溫反應3h，TLC監測反應至完全。加飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得76 mg化合物T-06。LC-MS[M+1]：449。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 44.5, 35.2, 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.21 – 7.07 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.15 – 1.85 (m, 2H), 1.81 – 1.50 (m, 2H)。
參照實施例6的合成方法，合成如下化合物：
T-07 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 – 7.96 (m, 2H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 16.3, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.96 – 2.78 (m, 2H), 2.07 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 1.94 (ddd, J = 25.0, 12.2, 5.6 Hz, 6H), 1.79 – 1.49 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
T-08 LC-MS: [M+1] = 491.2
T-09 LC-MS: [M+1] = 491.2
T-10 LC-MS: [M+1] = 489.2
T-11 LC-MS: [M+1] = 491.2
實施例 7
本發明合成的化合物
合成路線如下：
實驗過程如下：
化合物T-89的合成
將SM-1（200.0mg，1.0eq）、N-Boc-間苯二胺 （104.5mg，1.1eq）、對甲苯磺酸一水合物（94.0mg，1.0eq），溶劑EtOH （3ml）混合均勻，微波100℃反應。TLC顯示無原料剩餘，LCMS正確，濃縮除溶劑，飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯(EA)萃取。乙酸乙酯(EA)相經製備色譜分離提純，得到70mg的化合物T-89。HPLC純度：99.0%。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.90 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.36 – 6.23 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)。
參照實施例7的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T-90 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.91 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.03 (m, 4H), 6.52 – 6.39 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.81 (s, 6H).
T-91 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.93 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.10 (s, 6H).
T-94 LC-MS: [M+1] = 551.2
T-95 LC-MS: [M+1] = 525.1
T-96 LC-MS: [M+1] = 526.5
T-97 LC-MS: [M+1] = 526.5
實施例 8
本發明合成的化合物
合成路線如下：
實驗過程如下：
化合物T-99的合成
將SM-1（200.0mg，1.0eq）、N,N-二甲基乙二胺（60.3mg，1.5eq）、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)（118mg，2.0eq），溶劑N,N-二甲基甲醯胺(DMF) （5ml）混合均勻，室溫反應，氮氣保護。TLC顯示無原料剩餘，LCMS正確，濃縮除溶劑，飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯(EA)萃取。乙酸乙酯(EA)相經製備色譜分離提純，得到170mg的化合物T-99。HPLC純度：99.0%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.62 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 52.0, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 32.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.15 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 – 2.53 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
參照實施例8的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T-100 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.84 (s, 1H), 9.19 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 24 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 40, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12 Hz, 6H), 1.71 (m, 2H).
T-101 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 44.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.87 (q, J = 8.0, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.26 (m, 3H)
T-102 LC-MS: [M+1] = 519.5
T-103 LC-MS: [M+1] = 519.1
T-104 LC-MS: [M+1] = 519.1
T-105 LC-MS: [M+1] = 500.1
T-106 LC-MS: [M+1] = 500.1
T-107 LC-MS: [M+1] = 590.1
T-108 LC-MS: [M+1] = 590.1
T-109 LC-MS: [M+1] = 531.1
T-110 LC-MS: [M+1] = 531.1
T-111 LC-MS: [M+1] = 545.2
T-112 LC-MS: [M+1] = 545.2
T-144 LC-MS: [M+1] = 551.1,553.1
T-146 LC-MS: [M+1] = 619.1
T-147 LC-MS[M+1]：603.1
T-148 LC-MS[M+1]：535.1,537.1
T-149 LC-MS[M+1]:479.1
實施例 9
本發明合成的化合物
合成路線如下：
合成步驟如下：
（1）將SM-2（250.0mg，1.0eq）、1-第三丁氧羰基-4-胺甲基哌啶（120.0mg，1.05eq）、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)（145.0mg，2.0eq），溶劑N,N-二甲基甲醯胺(DMF)（5ml）混合均勻，室溫反應，氮氣保護。TLC顯示無原料剩餘，LCMS正確，濃縮除溶劑，飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯(EA)萃取。乙酸乙酯(EA)相經矽膠柱層析分離提純，得到290mg的化合物M-1。HPLC純度：95.4%。
（2）將M-1（290 mg，1.0eq）溶於乙酸乙酯(EA)（10mL），加入1M的鹽酸二氧六環溶液（8.0eq），室溫反應，氮氣保護，TLC顯示無原料剩餘，有大量固體析出，抽濾，濾餅用適量乙酸乙酯(EA)洗滌，烘乾濾餅即得到T-113。HPLC純度96.4%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 – 8.15 (d, J = 64.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 1.97 – 1.76 (m, 3H), 1.40 (m, 2H)。
參照實施例9的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T-114 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 20.0 Hz, 1H),8.22 (d, J = 88.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 – 3.94 (m, 1H), 3.94 – 3.85 (m, 1H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33 – 3.23 (m, 1H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.79 – 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 2H).
T-115 LC-MS: [M+1] = 514.2, 516.3
T-116 LC-MS: [M+1] = 513.5, 515.5
T-117 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.07 (d, J= 20.0, 1H), 9.28 (d, J= 24.0 Hz, 2H), 9.14 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.31 – 8.15 (m, 2H), 7.80 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 20.0, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.52 – 3.43 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.98 – 2.84 (m, 1H), 2.63 (m, 7.5 Hz, 1H), 2.10 – 1.99 (m, 1H), 1.68 (m, 1H).
T-118 LC-MS: [M+1] = 513.7, 515.4
T-119 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 20.0, 1H), 9.28 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 9.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 – 8.15 (m, 2H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 20.0, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.52 – 3.43 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.98 – 2.84 (m, 1H), 2.63 (m, 7.5 Hz, 1H), 2.10 – 1.99 (m, 1H), 1.68 (m, 1H).
T-120 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.32 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.08 – 2.92 (m, 2H), 2.09 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H).
T-121 LC-MS: [M+1] = 510.2, 512.3
T-122 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (d, J= 30.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 48.1 Hz, 1H), 8.05 – 7.69 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.24 (d, J= 100.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.35 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.74 – 1.58 (m, 4H).
T-123 LC-MS: [M+1] = 499.5,501.5
T-124 LC-MS: [M+1] = 510.2, 510.3
T-125 LC-MS: [M+1] = 529.5,531.4
T-126 LC-MS: [M+1] = 529.5,531.4
T-127 LC-MS: [M+1] = 541.1,543.1
T-128 LC-MS: [M+1] = 541.1,543.1
T-129 LC-MS: [M+1] = 555.1,557.1
T-130 LC-MS: [M+1] = 555.1,557.1
實施例 10
本發明合成的化合物
合成路線如下：
實驗過程如下：
化合物T-131的合成
將SM-2（250.0mg，1.0eq）、3-胺基-N,N-二甲基苄胺 （92.4mg，1.1eq）、對甲苯磺酸一水合物（115.4mg，1.2eq），溶劑乙醇(EtOH) （3ml）混合均勻，微波100℃反應。TLC顯示無原料剩餘，LCMS正確，濃縮除溶劑，飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯(EA)萃取。乙酸乙酯(EA)相經製備色譜分離提純，得到70mg的化合物T-131。HPLC純度：97.4%。LC-MS: [M+1] = 563.1,565.1。
參照實施例10的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T-132 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.14 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.21 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.23 (s, 2H).
T-133 LC-MS: [M+1] = 561.7, 563.7
T-134 1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ 12.04 (br, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.16 (br, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 – 7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H). LC-MS: [M+1] = 561.7, 563.7
T-135 LC-MS: [M+1] = 549.2,551.4
T-136 LC-MS: [M+1] = 549.1,551.4
T-137 LC-MS: [M+1] = 536.4，538.3
T-138 LC-MS: [M+1] = 536.4，538.3
T-139 LC-MS: [M+1] = 521.3，523.3
T-142 LC-MS: [M+1] = 565.1
T-143 LC-MS: [M+1] = 575.1，577.1
實施例 11
本發明合成的化合物
合成路線如下：
將SM-2（100mg，1.0eq）、(2R)-2-胺甲醯基吡咯烷-1-甲酸第三丁酯（58.5mg，1.2eq）、Pd 2(dpa) 3（10.4mg，0.05eq），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(19.8mg,0.15eq)，碳酸鉀（44mg，1.4eq），溶劑1,4-二氧六環（10ml）混合均勻，室溫反應，氮氣保護。TLC顯示無原料剩餘，LCMS正確，濃縮除溶劑，飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯(EA)萃取。乙酸乙酯(EA)相經矽膠柱層析分離提純，得到70mg的化合物T-140。HPLC純度：95.0%。LC-MS: [M+1] = 517.20。
參照實施例11的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T-21 LC-MS[M+1]：449.1
T-22 LC-MS[M+1]：449.1
T-141 LC-MS: [M+1] = 517.2
試驗例 1 酶活性試驗
下面上述實施例部分化合物及對比例進行生物活性測試實驗。
生物活性測試實驗過程如下： 受試化合物CDK7激酶IC 50值檢測（在無錫佰翱得公司檢測）。
1、化合物配製：
將化合物粉末溶解在100%二甲基亞碸(DMSO)中，配製成10mM儲存液，將儲存液進一步稀釋成0.5mM作為起始濃度，並連續3倍稀釋，從而獲得10個不同濃度的化合物溶液，使用複孔檢測，化合物和酶預培育時間分別為0分鐘和60分鐘。以星形孢菌素(Staurosporine)化合物(結構式為 )作為陽性對照，使用Mobility shift assay的方法，檢測該化合物在CDK7、 CDK9、 CDK12 和 CDK2等CDK激酶上的活性。
2、激酶反應過程：
1)化合物溶液及陽性對照用雙蒸水稀釋8.3倍後加至384孔盤，每個濃度2uL/孔。
(2)在化合物孔和陽性對照孔分別加6nM CDK7/Cyclin H/MAT1激酶溶液。
(3)室溫培育0和60分鐘。
(4)加入2mM ATP和2pM 5-FAM-CDK7肽基質（5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK）溶液 （CDK9抑制反應使用8 nM CDK9/Cyclin Tl聚合物及2 pM 5-FAM GSRTPMY-NH2肽基質； CDK12抑制反應使用50 nM CDK12 (aa686-l082)/Cyclin K聚合物及2 pM 5-FAM GSRTPMY-NH2肽基質；CDK2抑制反應使用0.5 nM CDK2/Cyclin El聚合物及2 pM 5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK肽基質）。
(5)將384孔盤25℃培育30分鐘。
(6)加入4uL 120 mM 乙二胺四乙酸(EDTA)停止激酶反應。
(7)用Caliper/LabChip EZ Reader (Perkin Elmer)讀取轉化率。
（8）通過GraphPad Prism 8 軟體進行曲線擬合得到 IC 50數值。
通過上述檢測，得到受試樣品對CDK7激酶的抑制活性IC 50(nM)值如表1所示，其中A≤10nM；10nM＜B＜500 nM；C≥500nM。
表  1
化合物 CDK7激酶 IC 50(nM)
星形孢菌素 （Staurosporine） B
T-01 B
T-02 B
T-74 A
T-75 A
T-89 C
T-90 C
T-91 C
T-92 B
T-93 B
T-94 B
T-95 B
T-98 C
T-99 C
T-100 C
T-102 B
T-105 C
T-109 B
T-111 B
T-113 C
T-114 C
T-116 C
T-120 C
T-122 B
T-127 B
T-131 B
T-134 B
T-142 B
T-143 B
T-144 B
T-147 B
T-149 B
從上表可知，通過體外生物活性篩選，以星形孢菌素(Staurosporine)為對照品，本申請所合成的化合物對CDK7激酶均有很好的抑制能力，有望進一步開發成為用於調節CDK7激酶活性或治療CDK7相關疾病方面的藥物。
試驗例 2 細胞抗增殖實驗
實驗材料和設備：
卵巢癌細胞A2780 ，結直腸癌細胞WiDr購於北京北納創聯生物科技有限公司。 DMEM培養基(Bio-Channel)，DMSO(二甲基亞碸)，MTT （噻唑藍）， 0.25% EDTA-Tripsin （胰酶消化液），1xPBS （磷酸鹽緩衝液， PH7.2），96孔盤（Corning），胎牛血清 (FBS)，10,000 U/mL青黴素-G/鏈黴素， 高速冷凍離心機（EPPENDORF 5810R）， 酶聯免疫檢測儀（Tecan Spark）。
二、實驗準備：
1、細胞鋪盤
A）腫瘤細胞在37°C，5% CO2及飽和濕度的條件下，在DMEM（高糖，含10%FBS和100U/mL青黴素-G/鏈黴素）中培養至80-90%密集度。
B）去除10cm培養皿中的培養基。
C）用10 ml 1xPBS潤洗細胞一遍。
D）加4 ml 0.25% EDTA-Tripsin放入37 ºC， 5% CO 2培養箱胰酶消化5分鐘，轉移到15 ml 離心管， 200g離心5分鐘，棄上清得到細胞沉澱。
E）用4 ml DMEM培養基重新懸浮，計數並調整到50,000 細胞/ml。
F）將細胞懸液加入96孔盤每孔體積100μL，在 37°C，5% CO 2培養箱中培養過夜。
2、化合物處理
化合物稀釋
A）配製受測化合物梯度稀釋溶液： TY 2600 1 mM，TY 2601 1 mM，TY-2648a 1 mM，TY-2648b 1 mM 和TY-2650 1 mM儲液。然後用1.5μl 儲液溶解於1.5ml 無二甲基亞碸(DMSO)培養液中，再以0.1%二甲基亞碸(DMSO)培養液進行3倍連續梯度稀釋，共9個濃度，稀釋後化合物濃度如下： 333.33 nM，111.11 nM，37.03 nM，12.35 nM，4.15 nM，1.37 nM，0.46 nM，0.15 nM。
B）充分混勻後分別取100 μL培養化合物溶液替代細胞培養板中的培養液，每個濃度4個複孔。
C）將細胞轉移至培養箱培育3天。
3、MTT檢測
A）取出細胞培養板在生物安全櫃中加入5 mg/ml MTT 10 μL。
B）把細胞培養板放回培養箱繼續培育3小時。
C）取出細胞培養板去除培養液，加入異丙醇（含0.4 mM HCl，0.1% NP-40 ）100 μL，室溫搖床30分鐘。
D）在TECAN 酶聯免疫檢測儀上選擇570nm波長測定吸光度值。
4、數據分析
使用如下公式計算存率( % Cell Viability) : %Cell Viability=100%×(Lum_Sample- Lum_LC )/(Lum_HC−Lum_LC) Lum_HC:  0.1%DMSO對照組細胞讀數 Lum_Sample: 加入化合物的細胞讀數 Lum_LC: 空白培養基讀數
通過GraphPad Prism 8 軟體進行曲線擬合得到 IC 50數值。
如表2所示，其中A≤10nM；10nM＜B＜500 nM；C≥500nM。
表  2
化合物 A2780 IC 50（nM） WiDr IC 50（nM）
T-01 A B
T-02 A B
T-74 A A
T-75 A A
T-89 C /
T-91 B /
T-93 A /
T-98 C /
T-99 C /
T-102 A /
T-105 C /
T-109 A /
T-111 A /
T-113 B /
T-114 C /
T-122 A /
T-127 A /
T-144 A /
T-147 B /
T-149 B /
由表2可以看出，本發明化合物對卵巢癌細胞A2780 ，結直腸癌細胞WiDr均有非常好的抑制作用。
參照專利CN110036004A(R1)合成其專利中的化合物176，專利CN113717157A(R2)合成其專利中的化合物T-01，結構式如下：
通過上述檢測，得到受試樣品對細胞增殖實驗的抑制活性IC 50(nM)值如表3所示。
表3
化合物 A2780 IC 50（nM） WiDr IC 50（nM）
T-01 5.7 20.1
T-03 1.3 18.5
T-134 7.2 /
R1，化合物176 18.7 37.0
R2，化合物T-01 9.2 51.0
由表3可以看出，本發明化合物在卵巢癌細胞A2780，結直腸癌細胞WiDr上比專利CN110036004A(R1)中化合物176和專利CN113717157A(R2)化合物T-01有更好的抑制活性。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
無。

Claims (10)

  1. 一種化合物，所述化合物為式I化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、水合物、或同位素化合物，
    Figure 111142421-A0305-02-0105-2
     其中：R1為
    Figure 111142421-A0305-02-0105-3
    R2選自下組：H、CF3、Cl、Br、環丙基、苯基；R3為H；或者R2與R3形成C6-C10芳基； R4選自下組：
    Figure 111142421-A0305-02-0105-4
    Figure 111142421-A0305-02-0105-6
    Figure 111142421-A0305-02-0106-7
     R5選自下組：
    Figure 111142421-A0305-02-0106-8
    R6選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、NR10R11、COOR10、
    Figure 111142421-A0305-02-0106-9
     R6中，所述取代獨立地指被選自下組的基團取代：H、鹵素、羥基；各R10、R11、R12獨立地選自下組：H、羥基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烷氧基； 或者R10、R11與它們所連接的N一起形成含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基，任選地所述雜環烷基被如下取代基取代：羥基；R10、R11、R12中，所述取代獨立地指被選自下組的基團取代：C1-C6烷氧基； 當R4選自
    Figure 111142421-A0305-02-0107-10
    、或
    Figure 111142421-A0305-02-0107-11
    時，R6不選自 如下基團：NR10R11、
    Figure 111142421-A0305-02-0107-12
  2. 如請求項1所述的化合物，其中，R1為
    Figure 111142421-A0305-02-0107-13
    R2選自下組：H、CF3、Cl；R3為H；或者，R2與R3形成C6-C10芳基；R5、R6、R10如請求項1所定義。
  3. 如請求項1所述的化合物，其中，R4選自下組：
    Figure 111142421-A0305-02-0107-15
    Figure 111142421-A0305-02-0107-19
    Figure 111142421-A0305-02-0108-20
     R10如請求項1所定義。
  4. 如請求項1所述的化合物，其中，R1為
    Figure 111142421-A0305-02-0108-21
    R2為CF3；R3為H； R5選自下組：
    Figure 111142421-A0305-02-0108-22
    ，R4選自下組：
    Figure 111142421-A0305-02-0108-23
     時，R6選自下組：H、鹵代C1-C6烷基、鹵素；各R10、R11、R12獨立地選自下組：H、羥基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烷氧基；或者R10、R11與它們所連接的N一起形成含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基，任選地所述雜環烷基被如下取代基取代：羥基；R10、R11、R12中，所述取代獨立地指被選自下組的基團取代：C1-C6烷氧基。
  5. 一種化合物，所述化合物為式I化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體、水合物、或同位素化合物，其中，所述化合物選自下組：
    Figure 111142421-A0305-02-0109-27
    Figure 111142421-A0305-02-0110-28
    Figure 111142421-A0305-02-0111-29
    Figure 111142421-A0305-02-0112-30
    Figure 111142421-A0305-02-0113-33
  6. 一種藥物組合物，含有預防和/或治療有效量的如請求項1所述的化合物，以及藥學上可接受的載體。
  7. 一種如請求項1所述的化合物的用途，用於製備用作CDK7激酶抑制劑的藥物。
  8. 一種如請求項1所述的化合物的用途，用於製備用於調節CDK7激酶活性或治療CDK7相關疾病的藥物。
  9. 如請求項8所述的用途，其中，所述CDK7相關疾病選自下組：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代 謝性疾病。
  10. 如請求項9所述的用途，其中，所述癌症選自下組：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病、神經母細胞瘤、胃癌、腎癌、食管癌、子宮癌。
TW111142421A 2021-11-05 2022-11-07 用作ｃｄｋ７激酶抑制劑的化合物及其應用 TWI832539B (zh)

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