TW202400573A - 多環類化合物及其用途 - Google Patents

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劉廣斌
少清 陳
鈞 李
豫生 吳
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胜利 董
牛成山
美華 李
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Abstract

本發明涉及多環類化合物及其用途。具體地，本發明化合物具有式I所示結構，其中各基團和取代基的定義如說明書中所述；本發明還公開了所述化合物的製備方法及其在預防和/或治療增殖性疾病方面的用途。

Description

多環類化合物及其用途
本發明是有關於一種醫藥技術領域，特別是指一種用作調節Hippo通路的多環化合物及其製備方法和用途，主要用於增殖性疾病（如癌症）的治療或預防，尤其是用於調節和治療與YAP/TEAD的異常活性所導致的相關疾病。
Hippo通路基本上由一個核心激酶級聯反應組成，該級聯反應包含蛋白激酶MST1-2的Ste-20家族，支架蛋白Salvador和大腫瘤抑制激酶LATS1-2，以及抑制轉錄共激活因子YAP（Yes1相關蛋白）和TAZ（具有PDZ結合基序的轉錄共激活因子）。YAP和TAZ是Hippo訊號通路的主要效應因子，它們與核內的TEAD（轉錄增強的締合結構域）一起充當轉錄因子，從而增加諸如CTGF（結締組織生長因子）、CYR61等靶基因的表現。Hippo途徑是細胞生長、增殖和遷移的重要調節因子。TEAD轉錄因子位於Hippo途徑的核心，對於調節器官生長和傷口修復至關重要。TEAD的失調和其調節輔因子Yes-相關蛋白（YAP）已涉及許多人類癌症和過度增殖病理過程，在人類癌症中經常檢測到該通路的失調。與TEAD蛋白一樣，YAP和TAZ激活已在許多人類腫瘤中被鑒定，並且對腫瘤的起始、進展和轉移至關重要，如在乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、肝癌和胰腺癌患者中均存在YAP表現升高，且與生存率降低有關。與此一致，YAP或TAZ的激活或過表現增強TEAD依賴性基因表現（例如，CCN1，CTGF，ITGB2和Birc5/存活蛋白）並促進許多細胞類型中的細胞增殖和遷移。相反，阻斷YAP/TAZ-TEAD複合物形成的訊號或干預阻止許多促有絲分裂TEAD靶基因的表現，能顯著降低細胞增殖和致癌轉化活性。此外，Hippo通路還與其他訊號傳導通路諸如Wnt、Notch、Hedgehog和MAPK等通路發生串擾（cross-talk），從而影響多種生物功能，其功能失調可能除了參與到癌症中之外，還參與到很多人類疾病中。因此YAP-TEAD複合物是一種很有前景的治療靶點。
另外，專利WO2009081259A1中公開了一些與本發明結構類似的化合物，其結構通式為 ，本發明人從中選出了一些具有代表性結構的化合物並進行了活性測試，結果顯示這些化合物均無YAP/TEAD相關活性，詳細結果見表2。
因此，本發明的目的，即在提供一種式I所示化合物及其製備方法和其在預防或治療增殖性疾病方面的用途。
本發明的第一方面，提供了一種式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 式I 其中， A選自下組： 、 、 、 、 、 、 ； B選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 ； C選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； L選自下組：NR 4、O、S、Se、亞碸、碸、CR 2R 3； R 1選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其與A上的N相連； R 2各自獨立地選自下組：H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基，或者R 2與所連接的結構形成3-7元的環，或者不同的R 2之間形成3-7元的環； R 3各自獨立地選自下組：H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基，或者不同的R 3之間與所連接的B形成5-7元的環； R 4選自下組：H、酯基、-C(O)R 5、脲基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、芳基、雜芳基，其中，酯基、脲基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、芳基、雜芳基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基； R 5選自下組：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、芳基、雜芳基； m、n各自獨立地選自下組：0、1、2、3、4、5、6。
在另一優選例中，所述雜芳基為含1、2或3個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基，優選為含1、2或3個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，更優選地選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在另一優選例中，所述芳基為C6-C10芳基，優選為苯基或萘基。
在另一優選例中，所述醯胺基為-(C=O)-NH 2。
在另一優選例中，所述碸為-S(=O) 2-。
在另一優選例中，所述亞碸為-S(=O)-。
在另一優選例中，所述酯基為-(C=O)-O-R或者-O-(C=O)-R，R為H或者C 1-6烷基。
在另一優選例中，所述脲基為-NH-(C=O)-NH 2。
在另一優選例中，所述胺基甲酸酯基為-NH-(C=O)-O-CH 3。
在另一優選例中，R 2各自獨立地選自下組：H、鹵素、CN、NH 2、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基，其中，NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基。
在另一優選例中，R 2各自獨立地選自下組：H、鹵素、C 1-6烷基，其中，C 1-6烷基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為鹵素。
在另一優選例中，R 3各自獨立地選自下組：H、鹵素、CN、NH 2、羥基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基，其中，NH 2、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基。
在另一優選例中，R 3各自獨立地選自下組：H、鹵素、CN、NH 2、羥基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、芳基、雜芳基，其中，NH 2、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、芳基、雜芳基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
在另一優選例中，R 4選自下組：H、C 1-6烷基，其中，C 1-6烷基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基。在另一優選例中，m選自下組：0、1、2、3。
在另一優選例中，n選自下組：0、1、2、3。
在另一優選例中，m為0。
在另一優選例中，n為0或1。
在另一優選例中，A選自下組： 、 、 ；R 2、m如上文所定義。
在另一優選例中，m為0。
在另一優選例中，B選自下組： 、 ；R 3、n如上文所定義。
在另一優選例中，n為0或1。
在另一優選例中，所述化合物選自下組： 。
本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
本發明的第三方面，提供了一種本發明第二方面所述的藥物組合物的用途，用於製備藥物，所述藥物用於預防和/或治療增殖性疾病。
在另一優選例中，所述增殖性疾病為癌症。
在另一優選例中，所述癌症選自下組：腦膠質瘤、前列腺癌、胸間隔膜瘤、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、肝癌、胰腺癌、鱗狀細胞癌。
本發明的第四方面，提供了一種本發明第二方面所述的藥物組合物的用途，用於製備藥物，所述藥物用於選自下組的用途： 1）預防和/或治療YAP/TEAD的異常活性所導致的相關疾病； 2）預防和/或治療Hippo通路失調導致的相關疾病； 3）預防和/或治療YAP或TAZ或YAP/TAZ或YAP/TEAD或YAP/TAZ/TEAD失調導致的相關疾病。
在另一優選例中，所述藥物用於預防和/或治療YAP/TEAD或YAP/TAZ/TEAD失調導致的相關疾病。
在另一優選例中，所述YAP/TEAD的異常活性所導致的相關疾病為癌症。
在另一優選例中，所述Hippo通路失調導致的相關疾病為癌症。
在另一優選例中，所述YAP或TAZ或YAP/TAZ或YAP/TEAD或YAP/TAZ/TEAD失調導致的相關疾病為癌症。
本發明的第五方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥與第二藥物的聯用，用於預防和/或治療癌症；所述第二藥物選自下組：ERK抑制劑、MEK抑制劑、KRAS抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、Wnt抑制劑、PD-1抑制劑。
在另一優選例中，所述ERK抑制劑選自下組：AZD0364、Ulixertinib、或其組合。
在另一優選例中，所述MEK抑制劑選自下組：考⽐替尼(cobimetinib)、⽐美替尼(binimetinib)、或其組合。
在另一優選例中，所述KRAS抑制劑選自下組：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157(ARS-3248)、JAB-3312、或其組合。
在另一優選例中，所述BRAF抑制劑選自下組：以索拉⾮尼(sorafenib)、瑞⼽⾮尼(regorafenib)、或其組合。
在另一優選例中，所述EGFR抑制劑選自下組：奧西替尼、達克替尼、吉非替尼、或其組合。
在另一優選例中，所述Wnt抑制劑選自下組：IWR-1、ETC-159、或其組合。
在另一優選例中，所述PD-1抑制劑選自下組：納武單抗、阿特珠單抗、派姆單抗、或其組合。
在另一優選例中，所述癌症選自下組：腦膠質瘤、前列腺癌、胸間隔膜瘤、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、肝癌、胰腺癌、鱗狀細胞癌。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
本發明人經過長期而深入的研究，意外地製備了一種結構新穎、具有優異增殖抑制活性和優異YAP-TEAD抑制活性的式I化合物。優選地，本發明通過對R 1進行優化獲得了具有上述優異性能的化合物。在此基礎上，發明人完成了本發明。
術語
在本發明中，除非特別指出，所用術語具有本領域技術人員公知的一般含義。
在本發明中，術語“鹵素”指F、Cl、Br或I。
在本發明中，“C 1-6烷基”是指包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、新戊基、特戊基、或類似基團。
在本發明中，術語“C 2-6烯基”是指具有2-6個碳原子的含有一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本發明中，術語“C 2-6炔基”是指具有2-6個碳原子的含有一個三鍵的直鏈或支鏈炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本發明中，術語“C 3-6環烴基”包括選自下組的基團：C 3-6環烷基、C 3-6環烯基、C 3-6環炔基。
在本發明中，術語“C 3-6環烷基”是指在環上具有3-6個碳原子的環狀烷基，非限制性地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
在本發明中，術語“C5-8橋環基”是指具有橋且具有5-8個碳原子的環狀烷基，非限制性地包括 、 、 等。
在本發明中，術語“C 1-6烷氧基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基等。優選為C 1-4烷氧基。
在本發明中，術語“雜環基”為含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的4-8元雜環基，包括（但並不限於）如下基團： 、 、 、 、 。
在本發明中，術語“芳環”或“芳基”具有相同的含義，優選為“C 6-10芳基”。術語“C 6-10芳基”是指在環上不含雜原子的具有6-10個碳原子的芳香族環基，如苯基、萘基等。
在本發明中，術語“芳香雜環”或“雜芳基”具有相同的含義，指包含一個到多個雜原子的雜芳族基團。例如“C3-C10雜芳基”是指含有1~4個選自氧、硫和氮中的雜原子以及3-10個碳原子的芳香雜環。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是任選取代的或未取代的。
在本發明中，術語“鹵代”是指被鹵素取代。
在本發明中，術語“氘代”是指被氘取代。
在本發明中，術語“取代”指特定的基團上的一個或多個氫原子被特定的取代基所取代。特定的取代基為在前文中相應描述的取代基，或各實施例中所出現的取代基。除非特別說明，某個取代的基團可以在該基團的任何可取代的位點上具有一個選自特定組的取代基，所述的取代基在各個位置上可以是相同或不同的。本領域技術人員應理解，本發明所預期的取代基的組合是那些穩定的或化學上可實現的組合。所述取代基例如(但並不限於)：鹵素、羥基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至12元雜環基、芳基、雜芳基、C1-C8醛基、C2-C10醯基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺醯基等。
在本發明中，術語1-6指1、2、3、4、5或6。其他類似術語各自獨立地具有類似含義。術語“多個”指2-6個，如2、3、4、5或6個。
應理解，當某一基團同時存在於化合物的多個不同位置時，其在各位置的定義是相互獨立的，可以相同也可以不同。亦即，術語“  選自下組：”與術語“各  獨立地選自下組：”具有相同含義。
化合物和製備方法
本發明提供了式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 式I 其中，各基團如上文所定義。
在另一優選例中，所述的化合物中，R 1、R 2、A、B、L、C中任一個分別獨立地為所述具體化合物中所對應的基團。
在另一優選例中，所述化合物為本發明所示具體化合物。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物與酸或鹼所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有機酸；以及脯胺酸、苯丙胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等胺基酸。
另一類優選的鹽是本發明化合物與鹼形成的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)、銨鹽(如低級的烷醇銨鹽以及其它藥學上可接受的胺鹽)，例如甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、第三丁基胺鹽、乙二胺鹽、羥乙胺鹽、二羥乙胺鹽、三羥乙胺鹽，以及分別由嗎啉、呱嗪、離胺酸形成的胺鹽。
術語“溶劑化物”指本發明化合物與溶劑分子配位形成特定比例的配合物。
此外，本發明化合物還包括式I所示的化合物的前藥。術語“前藥”包括其本身可以是具有生物學活性的或非活性的，當用適當的方法服用後，其在人體內進行代謝或化學反應而轉變成式I的一類化合物，或式I的一個化合物所組成的鹽或溶液。所述的前藥包括(但不局限於)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、碸酯、亞碸酯、胺基化合物、胺基甲酸鹽、偶氮化合物、磷醯胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。
應理解，本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便地製得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易地進行。
典型地，本發明化合物的製備工藝流程中所用原料和試劑如無特殊說明，均可通過商業途徑購買。
藥物組合物和施用方法
本發明還提供了一種藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
由於本發明化合物具有優異的抗腫瘤活性，因此本發明化合物及其各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑化物，以及含有本發明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用於治療、預防以及緩解與腫瘤相關的疾病。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有10-1000mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的其他化合物(如抗腫瘤藥物)聯合給藥。
本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯用。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優選50～1000mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
與現有技術相比，本發明具有以下主要優點： （1）所述化合物具有優異增殖抑制活性； （2）所述化合物具有優異YAP-TEAD抑制活性； （3）所述化合物具有優異的藥代動力學性質； （4）所述化合物具有優異的透過血腦屏障（BBB）的性質。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如Sambrook等人，分子克隆：實驗室手冊(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
實施例 1
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）化合物T1-2的合成
在500 mL的三口瓶中加入化合物T1-1(10 g, 42.21 mmol, 1.0 eqiv)，對三氟苯胺(6.8 g, 42.21 mmol, 1.0 eqiv)，Cs 2CO 3(11.49 g, 84.43 mmol, 2.0 eqiv)，Pd(OAc) 2(473.86 mg, 2.11 mmol,5% eqiv)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(2.44 g,4.22 mmol,10% eqiv)，超乾二氧六環（200 mL），抽真空換氮氣，升溫至105度反應16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，加入200 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用石油醚(PE)100%,PE:乙酸乙酯(EA)=500：1進行管柱層析純化得到 5.4 g 產品T1-2（白色固體）。
（2）化合物T1-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入化合物T1-2(1.2 g, 3.78 mol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（1.4 g, 4.54 mmol, 1.2 eqiv），碳酸鉀（1.05 g, 7.57 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(22 mL)，Pd(dppf)Cl 2(135.64 mg, 0.189 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後加入水 20 mL，使用乙酸乙酯（25 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到1.5 g產品T1-3（淡黃色粘稠油狀物）。
（3）化合物T1-4的合成
將化合物T1-3(1.5 g)溶於乙醇(40 mL)中，加入Pd(OH) 2(150 mg, 10%)，氫氣環境下反應16小時至原料消失，直接過濾旋乾得到1.45 g粗品T1-4（灰色粘稠狀）。
（4）化合物T1-5的合成
將化合物T1-4(1.45 g)加入甲醇（20 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(40 mL, 4M)，然後室溫反應過夜。濃縮然後加入飽和碳酸氫鈉，使用乙酸乙酯進行萃取，然後濃縮，使用二氯甲烷帶溶劑後得到1.14 g灰色固體T1-5。
（5）化合物T1的合成
將化合物T1-5(138.5 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq)，N,N-二異丙基乙基胺(DIEA)（111.41 mg, 0.86 mmol, 2.e eq），二氯甲烷(DCM)（2 ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（46.81 mg, 0.52 mmol, 1.2 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用薄層色譜法分離純化得到42.6 mg T1(白色固體)。
1HNMR：CDCl 38.6(s,1H), 7.44-7.49(m,4H), 7.37-7.49(d,1H), 6.83-6.86(m,1H), 6.52-6.59(s,1H), 6.35(s,1H), 6.23-6.27(d,1H), 5.56-5.67(d,1H), 4.81-4.85(d,1H), 4.10-4.13(d,1H), 3.13-3.19(t,1H), 2.67-2.77(d,2H), 1.91-1.94(d,2H), 1.15-1.18(m,2H)。
LC-MS[M+1]：376.5。
參照實施例1的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T3 LC-MS[M+1]：362.1
T5 LC-MS[M+1]：348.1
T6 LC-MS[M+1]：434.1
T8 LC-MS[M+1]：420.1
T10 LC-MS[M+1]：406.1
T11 LC-MS[M+1]：322.2
T13 LC-MS[M+1]：308.2
T15 LC-MS[M+1]：294.1
T36 LC-MS[M+1]：377.1
T78 LC-MS[M+1]：404.2
T79 LC-MS[M+1]：405.2
實施例 2
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）化合物T2-2的合成
在500 mL的三口瓶中加入化合物T2-1(10 g, 42.21 mmol, 1.0 eqiv)，對三氟苯胺(6.8 g, 42.21 mmol, 1.0 eqiv)，Cs 2CO 3(11.49 g, 84.43 mmol, 2.0 eqiv)，Pd(OAc) 2(473.86 mg, 2.11 mmol, 5% eqiv)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(2.44 g, 4.22 mmol, 10%)，超乾二氧六環（200 mL），抽真空換氮氣，升溫至105度反應16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，加入200 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用PE 100%,PE:乙酸乙酯(EA)=500：1進行管柱層析純化得到 5.4 g 產品T2-2（白色固體）。
（2）化合物T2-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入化合物T2-2(1.2 g, 3.78 mol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（1.4 g, 4.54 mmol, 1.2 eqiv），碳酸鉀（1.05 g, 7.57 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(22 mL)，Pd(dppf)Cl 2(135.64 mg, 0.189 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後加入水 20 mL，使用乙酸乙酯（25 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到1.5 g產品T2-3（淡黃色粘稠油狀物）。
（3）化合物T2-4的合成
將化合物T2-3(560 mg)加入甲醇（16 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(40 mL, 4M)，然後室溫反應過夜。濃縮後加入飽和碳酸氫鈉，使用乙酸乙酯進行萃取，飽和食鹽水洗滌然後濃縮，使用二氯甲烷帶溶劑後得到424 mg白色固體T2-4（LC-MS：[M+1] 320.3）。
（4）化合物T2的合成
將化合物T2-4( 424 mg, 1.33 mmol, 1.0 eq)，N,N-二異丙基乙基胺(DIEA)（343.75 mg, 2.66 mmol, 2.0 e），二氯甲烷(DCM)（10 ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（144.36 mg, 1.6 mmol, 1.2 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，以及飽和食鹽水洗滌，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用過管柱分離純化得到90.8 mg T2(白色固體)。
1HNMR：CDCl 38.6(s,1H), 7.91-7.93(m,1H), 7.71-7.73(m,2H), 7.60(s,1H),7.27(s,1H), 6.77-6.84(m,2H), 6.38-6.42(m,1H), 6.18-6.22(d,2H), 5.56-5.86(m,3H),3.94-4.15(m,2H), 3.41-3.53(m,2H), 1.92-2.43(m,2H)。
LC-MS[M+1]：374.4。
參照實施例2的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T4 LC-MS[M+1]：360.5
T7 LC-MS[M+1]：432.1
T9 LC-MS[M+1]：418.1
T12 LC-MS[M+1]：320.1
T14 LC-MS[M+1]：306.1
實施例 3
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T16-2的合成
在反應瓶中依次加入T16-1(3 g, 12.77mmol, 1.0 eq)，對三氟苯胺（2.06 g, 12.77 mmol, 1 eq），Cs 2CO 3（8.3 g, 25.54 mmol, 2 eq），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（740.6 mg, 1.28 mmol, 10% eq），Pd(OAc) 2(143.66 mg, 0.639 mmol,5% eqiv)，超乾1,4二氧六環70 ml，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，使用矽藻土過濾，加入100 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用PE 100%,PE:乙酸乙酯(EA)=500：1進行管柱層析純化得到 2.2 g T16-2（白色固體）。
（2）T16-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T16-2(2 g, 6.31 mmol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（2.33 g, 7.57 mmol, 1.2 eqiv），碳酸鉀（1.74 g, 12.62 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(4 mL/40 mL)，Pd(dppf)Cl 2(230.63 mg, 0.316 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 80 mL，使用乙酸乙酯（80 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（60 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到2.6 g T16-3（淡黃色固體）。
（3）T16-4的合成
將T16-3(1 g)溶於乙醇(15 mL)中，加入Pd(OH) 2(100 mg, 10%)，氫氣環境下反應16小時至原料消失，直接過濾旋乾得到800 mg粗品T16-4（白色固體）。
（4）化合物T16-5的合成
將化合物T16-4(700 mg)加入二氯甲烷(DCM)（10 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(20 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到600 mg白色固體T16-5。
（5）化合物T-16的合成
將化合物T16-5(400 mg, 1.24 μmol, 1.0 eq)，三乙胺（376.4 mg, 3.73 μmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（3 ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（77 mg, 1.36 μmol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用大板分離純化得到110 mg T16 (白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.07 (s, 2H), 7.66 – 7.58 (m, 4H), 6.63 (dd, J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.30 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.20 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.95 (d, J= 34.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 4H)。
參照實施例3的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T17 LC-MS[M+1]：375.1
T18 LC-MS[M+1]：363.1
T19 LC-MS[M+1]：361.1
T20 LC-MS[M+1]：348.1
T42 1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.69 – 6.58 (m, 2H), 6.34 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.88 – 2.68 (m, 2H), 2.10 – 2.02 (m, 2H), 1.77 (tt, J= 12.7, 6.3 Hz, 3H).
T43 LC-MS[M+1]：377.1
T93 LC-MS[M+1]：405.2
實施例 4
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T22-2的合成
在反應瓶中依次加入T22-1(5 g, 19.93 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯胺（3.21 g, 19.93 mmol, 1 eq），Cs 2CO 3（12.98 g, 39.85 mmol, 2 eq），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（1.15 g, 1.99 mmol, 10% eq），Pd(OAc) 2(223.68 mg, 0.996 mmol, 5% eqiv)，超乾1,4二氧六環70ml，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，使用矽藻土過濾，加入100 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用PE 100%,PE:乙酸乙酯(EA)=500：1進行管柱層析純化得到 5.8 g T22-2（白色固體）。
（2）T22-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T22-2(3 g, 9.06 mmol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（3.36 g, 10.87 mmol, 1.2 eqiv），碳酸鉀（2.5 g, 18.12 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(4 mL/40 mL)，Pd(dppf)Cl 2(331.45 mg, 453 μmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 80 mL，使用乙酸乙酯（80 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（60 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到3.9 g T22-3（淡黃色固體）。
（3）T22-4的合成
將T22-3(3.9 g)溶於乙醇(40 mL)中，加入Pd(OH) 2(390 mg, 10%)，氫氣環境下反應16小時至原料消失，直接過濾旋乾得到3.7 g粗品T22-4（灰色粘稠狀）。
（4）化合物T22-5的合成
將化合物T22-4(1.4 g)加入二氯甲烷(DCM)（10 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(25 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到1.2 g灰色固體T22-5。
（5）化合物T22的合成
將化合物T22-5(300 mg, 0.773 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（234.3 mg, 2.32 mmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（2 ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（77 mg, 0.85 mmol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用大板分離純化得到65 mg T22(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 7.91 (dd, J= 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.81 (dd, J= 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.17 (td, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 13.6, 10.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 12.7 Hz, 2H)。
參照實施例4的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T21 LC-MS[M+1]：390.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)-d) δ 7.53 (s, 4H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.40 – 6.25 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.82 – 2.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.96 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H)。
T23 1H NMR (400 MHz, 甲醇(Methanol)- d 4) δ 8.00 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.19 (dd, J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.23 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.47 – 3.36 (m, 1H), 3.22 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.81 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 – 2.15 (m, 2H), 1.76 (d, J= 12.7 Hz, 2H)。
實施例 5
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T27-2的合成
在反應瓶中依次加入T27-1(5 g, 18.42 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯胺（3.58 g, 22.11 mmol, 1.2 eq），Cs 2CO 3（14 g, 43.2 mmol, 2.5 eq），二甲基甲醯胺(DMF)50 ml，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至100度16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，使用矽藻土過濾，加入100 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用純PE進行管柱層析純化得到 2.2 g T27-2（白色固體）。
（2）T27-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T27-2(900 mg, 2.47 μmol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（916.8 mg, 2.97 μmol, 1.2 eqiv），碳酸鉀（682.4 mg, 4.95 μmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(1 mL/10 mL)，Pd(dppf)Cl 2(181 mg, 0.247 mol, 10% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 10 mL，使用乙酸乙酯（15 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到1.2 g T27-3（淡黃色固體）。
（3）T27-4的合成
將T27-3(940 mg)溶於乙醇(15 mL)中，加入三苯基膦氯化銠(160 mg, 10 %)，在高壓氫氣條件下反應24 h，原料未反應完，過管柱得T27-4 370 mg（白色固體）。
（4）化合物T27-5的合成
將化合物T27-4(350 mg)加入二氯甲烷(DCM)（5 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(15 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到300 mg白色固體T27-5。
（5）化合物T27的合成
將化合物T27-5(300 mg, 0.85 μmol, 1.0 eq)，三乙胺（258 mg, 2.55 μmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（3 ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（84.1 mg, 0.93 μmol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用大板分離純化得到180 mg T27(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 7.64 – 7.55 (m, 4H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.33 (dd, J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.22 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.84 – 2.70 (m, 2H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 1.63 (d, J= 13.1 Hz, 2H)。
參照實施例5的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T24 LC-MS[M+1]：394.1
T25 LC-MS[M+1]：394.1
T26 LC-MS[M+1]：394.1
T28 LC-MS[M+1]：410.1
T29 LC-MS[M+1]：410.1
T45 1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 7.73 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 15.1, 8.1 Hz, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.68 – 6.57 (m, 2H), 6.34 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J= 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.03 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.70 (s, 2H)。
T47 1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.41 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.64 – 7.56 (m, 3H), 6.68 – 6.57 (m, 2H), 6.33 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J= 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.05 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.73 (td, J= 12.4, 3.8 Hz, 2H)。
實施例 6
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T33-2的合成
在反應瓶中依次加入T33-1(5 g, 18.8 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯胺（3.03 g, 18.8 mmol, 1 eq），Cs 2CO 3（12.25 mg, 37.6 mmol, 2 eq），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（1.09 g, 1.88 mmol, 10% eq），Pd(OAc) 2(211.06 mg, 0.94 mmol, 5% eqiv )，超乾1,4二氧六環100 ml，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 200 mL，使用乙酸乙酯（100 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾，管柱層析得到4 g T33-2。
（2）T33-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T33-2(2.0 g, 5.7 mmol, 1.0 eq)，N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯（2.13 g, 6.91 mmol, 1.2 eq），碳酸鉀（1.59 g, 11.5 mmol, 2.0 eq），水/1,4-二氧六環（1/10）(2 mL/20 mL)，Pd(dppf)Cl 2(210 mg, 0.287 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 50 mL，使用乙酸乙酯（50 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾，管柱層析得到1.8 g T33-3。
（3）T33-4合成
將T33-3(1.8 g, 4 mmol, 1.0 eq )溶於乙醇(20 mL)中，加入Pd(OH) 2( 180 mg, 10%)，50ml單口瓶氫氣環境下室溫反應20小時至原料反應完全，過濾濃縮，管柱層析得產品化合物1.5g T33-4。
（4）T33-5合成
將T33-4(1.5 mg)加入二氯甲烷(DCM)（20 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(20 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到T33-5 1.8 g。
（5）化合物T33的合成
將T33-5( 520 mg, 1.48 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（448 mg, 4.44 mmol, 3.0 eq），二甲基甲醯胺(DMF)（5 ml）加入到反應管中，然後冰浴零度滴加氯丙醯氯（146.6 mg, 1.62 mmol, 1.1 eq）的二甲基甲醯胺(DMF)溶液（2 ml），室溫攪拌過夜。使用水和乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後管柱層析離純化得到140 mg T33(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 7.71 – 7.47 (m, 4H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.40 – 6.25 (m, 3H), 5.72 (dd, J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 2.87 – 2.60 (m, 2H), 1.95 (d, J= 13.4 Hz, 2H)。
參照實施例6的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T34 LC-MS[M+1]：406.1
T35 LC-MS[M+1]：406.1
T45 LC-MS[M+1]：444.1
實施例 7
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T37-2的合成
在微波管中依次加入T37-1(3.6 g, 12.54 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯胺（2.02 g, 12.54 mmol, 1 eq），Cs 2CO 3（8.17 g, 25.08 mmol, 2eq），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（727.7 mg, 1.25 mmol, 10% eq），Pd(OAc) 2(140.77 mg, 0.627 mmol, 5% eqiv)，超乾1,4二氧六環50 ml，微波下150℃反應45分鐘。
反應完畢，冷卻至室溫，加入40 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用PE 100%,PE:乙酸乙酯(EA)=500：1進行管柱層析純化得到 1.3 g T37-2。
（2）T37-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T37-2(1.3 g, 3.55 mmol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（1.32 g, 4.26 mmol, 1.2 eqiv），碳酸鉀（981.2 mg, 7.1 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(1.5 mL/15 mL)，Pd(dppf)Cl 2(129.75 mg, 0.178 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 10 mL，使用乙酸乙酯（20 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到1.4 g T37-3（淡黃色固體）。
（3）T37-4的合成
將T37-3(800 mg)溶於乙醇(10 mL)中，加入鈀/碳(Pd/C)(80 mg, 10%)，氫化釜中1.0mpa氫氣環境下60℃反應16小時至原料消失，最後產品在氫化中析出，過濾得產品T37-4 350 mg（ 白色固體）。
（4）化合物T37-5的合成
將化合物T37-4(350 mg)加入二氯甲烷（5 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(20 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。後直接旋乾得到T37-5 300 mg固體。
（7）化合物T37的合成
將化合物T37-5(300 mg, 1.2 μmol, 1.0 eq)，三乙胺（364.6 mg, 3.61 μmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（2 ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（119.5mg, 1.32 μmol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用水和乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用大板分離純化得到60 mg T37(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.36 – 7.29 (m, 2H), 7.24 – 7.10 (m, 4H), 6.51 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.58 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.00 (dd, J= 37.0, 13.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.96 (d, J= 47.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J= 26.0 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.56 (s, 2H)。
實施例 8
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T40-2的合成
在反應瓶中依次加入T40-1(2 g, 7.43 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯酚（1.45 g, 8.92 mmol, 1.2 eq），Cs 2CO 3（4.83 g, 14.86 mmol, 2.0 eq），CuI(140 mg, 0.74 mmol, 0.1 eq)，四甲基乙二胺(TMEDA)(86 mg, 0.74 mmol, 0.1 eq)，二甲基亞碸(DMSO)(20 ml)，氮氣置換三次升至110度16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，使用矽藻土過濾，加入40 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用純PE進行管柱層析純化得到 1.3 g T40-2（白色固體）。
（2）T40-3的合成
將T40-2(1.3 mg, 3.72 μmol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（1.38 mg, 4.46 mmol,1.2 eqiv），碳酸鉀（1.03 mg, 7.44 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(1.5 mL/15 mL)，Pd(dppf)Cl 2(136 mg, 0.18 mmol, 5% eq) 依次加入50 mL的單口瓶中，氮氣置換三次後升至105度反應16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 15 mL，使用乙酸乙酯（15 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到1.1 g T40-3（淡黃色固體）。
（3）T40-4的合成
將T40-3(1.1 mg)溶於乙醇(30 mL)中，加入三苯基膦氯化銠(200 mg, 20 %)，在高壓氫氣條件下反應16h，原料反應完畢，過管柱得T40-4 1 g（白色固體）。
（4）化合物T40-5的合成
將化合物T40-4(1 g)加入二氯甲烷(DCM)（10 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(20 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到0.8 g白色固體T40-5。
（5）化合物T40的合成
將化合物T40-5(500 mg, 1.4 μmol, 1.0 eq)，三乙胺（424.2 mg, 4.2 μmol, 3.0eq），二氯甲烷(DCM)（5ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（139.4 mg, 1.54 μmol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（2 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用大板分離純化得到210mg T40(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 7.97 (p, J= 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dt, J= 8.3, 3.3 Hz, 2H), 7.57 – 7.50 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 8.5, 3.7 Hz, 2H), 6.68 – 6.56 (m, 1H), 6.37 – 6.26 (m, 1H), 5.72 (dp, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.22 (qd, J= 9.7, 8.9, 4.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.76 – 1.62 (m, 2H)。
參照實施例8的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T38 LC-MS[M+1]：395.1
T39 LC-MS[M+1]：445.1
T44 LC-MS[M+1]：391.1
T73 LC-MS[M+1]：407.1
T74 LC-MS[M+1]：402.1
實施例 9
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）化合物T48-2的合成
在500 mL的三口瓶中加入化合物T48-1(10 g, 42.21 mmol, 1.0 eqiv)，對三氟苯胺(6.8 g, 42.21 mmol, 1.0 eqiv)，Cs 2CO 3(11.49 g, 84.43 mmol, 2.0 eqiv)，Pd(OAc) 2(473.86 mg, 2.11 mmol, 5% eqiv )，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(2.44 g, 4.22 mmol, 10% eqiv)，超乾二氧六環（200 mL），抽真空換氮氣，升溫至105度反應16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，加入200 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用PE 100%,PE:乙酸乙酯(EA)=500：1進行管柱層析純化得到 5.4 g 產品T48-2（白色固體）。
（2）化合物T48-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入化合物T48-2(1.2 g, 3.78 mol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（1.4 g, 4.54 mmol, 1.2 eqiv），碳酸鉀（1.05 g, 7.57 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(22 mL)，Pd(dppf)Cl 2(135.64 mg, 0.189 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後加入水 20 mL，使用乙酸乙酯（25 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到1.5 g產品T48-3（淡黃色粘稠油狀物）。
（3）化合物T48-4的合成
將化合物T48-3(1.5 g)溶於乙醇(40 mL)中，加入Pd(OH) 2(150 mg, 10 %)，氫氣環境下反應16小時至原料消失，直接過濾旋乾得到1.45 g粗品T48-4（灰色粘稠狀）。
（4）化合物T48-5的合成
將化合物T48-4(1.45 g)加入甲醇（20 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(40 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。濃縮然後加入飽和碳酸氫鈉，使用乙酸乙酯進行萃取，然後濃縮，使用二氯甲烷帶溶劑後得到1.14 g灰色固體T48-5。
（5）化合物T48的合成
將化合物α-甲基丙烯酸(96.55 mg, 0.78 mmol, 1eq)，N,N-二異丙基乙基胺(DIEA)（201.79 mg, 0.1.56 mmol, 2 eq），二氯甲烷(DCM)（3 ml）加入到反應管中，在室溫下攪拌10 min，後加入化合物T48-5(300 mg, 0.935 mmol, 1.2 eq)，室溫攪拌過夜。用水和二氯甲烷(DCM)萃取有機層，鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾後純乙酸乙酯(EA)爬大板得到白色固體100 mg。
1H NMR (400 MHz, 二甲基亞碸(DMSO)-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 53.9, 1.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.22 (td, J = 10.3, 8.7, 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.85 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 13.5 Hz, 2H)。
參照實施例9的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T49 1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.19 (dd, J= 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (q, J= 8.9 Hz, 4H), 7.45 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.83 – 4.74 (m, 1H), 4.64 – 4.55 (m, 1H), 3.26 (td, J= 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.87 – 2.74 (m, 2H), 2.08 – 1.94 (m, 2H), 1.71 (ddd, J= 25.0, 12.6, 4.3 Hz, 2H)。
T50 LC-MS[M+1]：388.4 1H NMR (400 MHz, 二甲基亞碸(DMSO)- d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.08 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.7 Hz, 3H), 6.92 (dd, J= 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J= 27.4, 13.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.80 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (t, J= 16.5 Hz, 2H), 1.62 – 1.51 (m, 1H), 1.43 (s, 1H)。
T51 LC-MS[M+1]：394.4 1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.19 (dd, J= 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 4H), 7.47 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.40 – 5.08 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.83 (tt, J= 11.9, 3.4 Hz, 2H), 2.05 – 1.96 (m, 2H), 1.71 (qd, J= 12.6, 4.2 Hz, 2H)。
T52 LC-MS[M+1]：404.4 1H NMR (400 MHz,二甲基亞碸(DMSO)- d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.08 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.64 – 7.55 (m, 3H), 6.92 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.72 (dt, J= 15.0, 6.5 Hz, 1H), 6.49 (dt, J= 14.9, 1.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.22 (dt, J= 25.1, 12.1 Hz, 2H), 2.79 – 2.67 (m, 1H), 2.26 – 2.14 (m, 2H), 1.83 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
T53 LC-MS[M+1]：389.2 1H NMR (400 MHz, 二甲基亞碸(DMSO)- d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.08 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.58 (td, J= 5.1, 4.7, 2.4 Hz, 3H), 6.92 (dd, J= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.75 – 6.62 (m, 1H), 6.55 (dd, J= 15.0, 1.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.27 – 3.16 (m, 2H), 2.74 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.84 (dt, J= 8.1, 4.1 Hz, 5H), 1.46 (s, 2H)。
實施例 10
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T54-2的合成
在微波管中依次加入T54-1(3.6 g, 12.54 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯胺（2.02 g, 12.54 mmol, 1 eq），Cs 2CO 3（8.17 g, 25.08 mmol, 2 eq），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（727.7 mg, 1.25 mmol, 10% eq），Pd(OAc) 2(140.77 mg, 0.627 mmol, 5% eqiv )，超乾1,4二氧六環50 ml，微波下150℃反應45分鐘。
反應完畢，冷卻至室溫，加入40 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用PE 100%,PE:乙酸乙酯(EA)=500：1進行管柱層析純化得到 1.3 g T54-2。
（2）T54-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T54-2(1.3 g, 3.55mmol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（1.32 g, 4.26 mmol, 1.2 eqiv），碳酸鉀（981.2 mg, 7.1 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(1.5 mL/15 mL)，Pd(dppf)Cl 2(129.75 mg, 0.178 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 10 mL，使用乙酸乙酯（20 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到1.4 g T54-3（淡黃色固體）。
（3）T54-4的合成
將T54-3(1.4 g)溶於乙醇(15 mL)中，加入三苯基膦氯化銠(210 mg, 20 %)，在高壓氫氣條件下反應24 h，原料未反應完，過管柱得T54-4 1.4 g（白色固體）。
（4）T54-5的合成
將T54-4（1.5 g, 3.29 mmol, 1.0 eq），S2（1.72 g, 8.23 mmol, 2.5 eq），NaHCO 3（1.24 g, 14.81 mmol, 4.5 eq），醋酸鈀[Pd（OAC） 2]（73.7 mg, 0.33 mmol, 0.1 eq）和三環己基膦(Pcy3)（184.53 mg, 0.66 mmol, 0.2 eq）加入反應瓶中，溶劑用1,4二氧六環/乙醇(EtOH)/水（7:2:1）（11.9 ml/3.4 ml/1.7 ml）加入，氮氣置換三次後放入油浴鍋升溫至105度反應12 h。反應結束後降至室溫後加入水 20 mL，使用乙酸乙酯（25 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到1.53 g產品T54-5。
（5）化合物T54-6的合成
將化合物T54-5(1.53 g)加入二氯甲烷(DCM)（10 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(25 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到1.6 g白色固體T54-6。
（6）化合物T54的合成
將化合物T54-6(1.6 mg, 4 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（1.2 g, 12 mmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（12 ml）加入到反應瓶中，然後零度滴加丙烯醯氯（397.3 mg, 4.4 mmol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（6 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用石油醚和乙酸乙酯(EA)過管柱層析純化得到452 mg T54(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.32 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 – 7.48 (m, 6H), 6.63 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.46 – 6.26 (m, 2H), 5.74 (dd, J= 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.24 – 4.16 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.24 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.95 – 2.73 (m, 2H), 2.07 – 1.98 (m, 2H), 1.73 (s, 2H)。
參照實施例10和實施例14的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T55 1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.37 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (q, J= 8.7 Hz, 5H), 6.64 (dd, J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.41 – 6.30 (m, 2H), 5.74 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.25 – 4.15 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.96 – 2.72 (m, 2H), 2.03 (d, J= 13.8 Hz, 4H)。
T56 1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 4H), 7.54 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.33 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.27 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.92 – 2.75 (m, 2H), 2.06 (d, J= 13.6 Hz, 2H)。
T92 LC-MS[M+1]：442.1
T96 LC-MS[M+1]：453.1
T97 LC-MS[M+1]：453.1
T98 LC-MS[M+1]：458.1
T99 LC-MS[M+1]：458.1
T100 LC-MS[M+1]：459.1
T101 LC-MS[M+1]：459.1
T102 LC-MS[M+1]：459.1
T103 LC-MS[M+1]：459.1
T104 LC-MS[M+1]：459.1
T105 LC-MS[M+1]：459.1
T106 LC-MS[M+1]：443.2
T107 LC-MS[M+1]：443.2
T108 LC-MS[M+1]：443.2
T110 LC-MS[M+1]：443.2
T111 LC-MS[M+1]：443.2
T114 LC-MS[M+1]：454.2
T115 LC-MS[M+1]：454.2
T116 LC-MS[M+1]：454.2
T95 LC-MS[M+1]：453.2
實施例 11
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）化合物T57-2的合成
在100 mL的三口瓶中加入化合物T57-1(5 g, 21.01 mmol, 1.0 eqiv)，對三氟苯胺(4.73 g, 21.01 mmol, 1.0 eqiv)，Cs 2CO 3(13.66 g, 42.02 mmol, 2.0 eqiv)，Pd(OAc) 2(235.85 mg, 1.05 mmol, 5% eqiv)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(1.22 g, 2.11 mmol, 10% eqiv)，超乾二氧六環（50 mL），抽真空換氮氣，升溫至105度反應16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，加入200 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用PE 100%,PE:乙酸乙酯(EA)=500：1進行管柱層析純化得到 910 mg 產品T57-2（白色固體）。
（2）化合物T57-3的合成
在100 mL的三口瓶中加入化合物T57-2(800 g, 2.52 mmol, 1.0 eqiv)，S2(499 mg, 2.52 mmol, 1.0 eqiv)，Cs 2CO 3(1.6 g, 5.04 mmol, 2.0 eqiv)，Pd(OAc) 2(28.3 mg, 0.126 mmol, 5% eqiv)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(146 mg, 0.252 mmol, 10% eqiv)，超乾二氧六環（10mL），抽真空換氮氣，升溫至105度反應16 h。氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後加入水 20 mL,使用乙酸乙酯（25 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到721 mg產品T57-3（白色固體）。
（3）化合物T57-4的合成
將化合物T57-3(500 mg)加入MeOH（5 ml）中，再加入氟硼酸(5 mL, 50 %)，然後室溫反應3 h。用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯(EA)萃取三次，飽和氯化鈉(NaCl)洗一次，無水硫酸鈉(Na 2SO 4)乾燥過濾旋乾得457 mg產物T57-4。
（4）化合物T57的合成
將化合物T57-4(450 mg, 1.34 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（406.02 mg, 4.02 mmol, 3.0eq），二氯甲烷(DCM)（4 ml）加入到反應瓶中，然後零度滴加丙烯醯氯（133.7 mg, 1.47 mmol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（2 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用石油醚和乙酸乙酯(EA)過管柱層析純化得到135 mg T57(黃色固體)。
1H NMR (400 MHz, 二甲基亞碸(DMSO)-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.77 – 7.69 (m, 3H), 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 4.11 (s, 2H)。
實施例 12
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T58-2的合成
在反應瓶中依次加入T58-1(5 g, 21.01 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯酚（3.4 g, 21.01 mmol, 1 eq），Cs 2CO 3（10.24 g, 42.02 mmol, 2 eq），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（1.22 mg, 2.1 mmol, 10% eq），Pd 3(dba) 2(962.3 mg, 1.05 mmol, 5% eqiv)，超乾1,4二氧六環50 ml，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，使用矽藻土過濾，加入100 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用PE 100%,PE:EA=500：1進行管柱層析純化得到 4 g T58-2（白色固體）。
（2）T58-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T58-2(2 g, 6.27 mmol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（2.91 g, 9.41 mmol, 1.5 eqiv），碳酸鉀（1.73 g, 12.54 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(2 mL/20 mL)，Pd(dppf)Cl 2(229.2 mg, 0.31 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 300 mL，使用乙酸乙酯（30 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到2.01 g T58-3（淡黃色固體）。
（3）T58-4的合成
將T58-3(500 mg)溶於乙醇(8 mL)中，加入Pd(OH) 2(50 mg, 10 %)，氫氣環境下反應5小時至原料消失，直接過濾旋乾得到490 mg粗品T58-4（白色固體）。
（4）化合物T58-5的合成
將化合物T58-4(490 mg)加入二氯甲烷(DCM)（6 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(6 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到470 mg灰色固體T58-5。
（5）化合物T58的合成
將化合物T58-5(470 mg, 1.45 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（439.4 mg, 4.35 μmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（5 ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（144.4 mg, 1.6 mmol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（2 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用大板分離純化得到210 mg T58(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)-d) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 16.9, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.11 – 1.83 (m, 4H)。
實施例 13
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T59-2的合成
在反應瓶中依次加入T59-1(2 g, 8.51 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯酚（2.06 g, 12.77 mmol, 1.5 eq），Cs 2CO 3（6.9 g, 21.28 mmol, 2.5 eq），二甲基甲醯胺(DMF)20 ml，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至80度16 h。
反應完畢，冷卻至室溫，使用矽藻土過濾，加入100 mL水，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品使用純PE進行柱層析純化得到 1.34 g T59-2（白色固體）。
（2）T59-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T59-2(1.34 g, 4.21 mmol, 1.0 eq)，頻哪醇硼酸酯（1.56 g, 5.05 mmol, 1.2 eqiv），碳酸鉀（1.16 g, 8.42 mol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(1.5 mL/15 mL)，Pd(dppf)Cl 2(153.88 mg, 0.21 mol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 10 mL，使用乙酸乙酯（15 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾過管柱得到1.73 g T59-3（淡黃色固體）。
（3）T59-4的合成
將T59-3(1.73 g)溶於乙醇(20 mL)中，加入氫氧化鈀 (173 mg, 10 %)，在常壓常溫氫氣條件下反應12 h，原料反應完，過管柱得T59-4 1.3 mg（白色固體）。
（4）化合物T59-5的合成
將化合物T59-4(400 mg)加入二氯甲烷(DCM)（5 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(15 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到358 mg白色固體T59-5。
（5）化合物T59的合成
將化合物T59-5(300 mg, 0.932 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（282.3 mg, 2.795 mol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（3 ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（92.8 mg, 1.03 mol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用0.1N HCl洗滌溶液，然後加入乙酸乙酯(EA)進行萃取，然後使用大板分離純化得到110 mg T59(白色固體)。
1H NMR (400 MHz,氯仿(Chloroform)- d) δ 8.04 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.57 (dd, J= 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.24 (tt, J= 12.2, 3.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.02 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 1.72 (d, J= 12.1 Hz, 2H)。
參照實施例13的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T77 LC-MS[M+1]：413.1
T80 LC-MS[M+1]：405.2
T81 LC-MS[M+1]：431.1
實施例 14
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T60-2的合成
在微波管中依次加入T60-1(25 g, 93.28 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯胺（15.02 g, 93.28 mmol, 1 eq），Cs 2CO 3（60.6 g, 186.56 mmol, 2 eq），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（5.39 g, 9.328 mmol, 10% eq），Pd(OAc) 2(1.044 g, 4.66 mmol, 5% eqiv )，超乾1,4二氧六環250 ml，微波下150℃反應1小時反應完全，冷卻至室溫，加入40 mL水，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，管柱層析純化得到 17.76 g T60-2。
（2）T60-3的合成
500 mL的單口瓶中依次加入T60-2(17.76 g, 45.08 mmol, 1.0 eq)，N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯（22.6 g, 67.62 mmol, 1.5 eq），碳酸鉀（13.5 g, 90.16 mmol, 2.0 eq），水/1,4-二氧六環（1/10）(17.8/178 mL)，Pd(dppf)Cl 2(3.3 g, 4.508 mmol, 10% eq)，氮氣置換三次，105度下油浴反應16 h。反應結束後，反應液降至室溫，乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾，加入水並乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，管柱層析純化得到15.5g T60-3。
（3）T60-4的合成
將T60-3(15.5 g, 32.97 mmol, 1.0 eq )溶於乙醇(250 mL)中，加入三苯基膦氧化銠(2.3 g, 15%)，氫化釜中1.0mpa氫氣環境下60℃反應48小時至原料反應完全，過濾濃縮，管柱層析得產品化合物T60-4 12.37g。
（4）化合物T60-5的合成
將化合物T60-4(3.7 g, 8.17 mmol, 1eq)、聯硼酸頻哪醇酯（5.2 g, 20.47 mmol, 2.5 eq）、三環己基膦（457 mg, 1.634 mmol, 0.2 eq）、醋酸鈀（183 mg, 0.817 mmol, 0.1 eq）、氟化銫（5.59 g, 36.77 mmol, 4.5 eq）加入超乾1,4二氧六環（37 ml）中，105度反應3.5小時，液相層析質譜( LCMS)顯示大部分為產品，反應結束，矽藻土過濾，濃縮至乾得到粗品5.5 g棕褐色固體T60-5。
（5）化合物T60-6的合成
將化合物T60-5( 253 mg, 0.543 mol, 2.5 eq)，5-溴-1-甲基吡唑（32 mg, 0.217 mmol, 1.0eq）、碳酸氫鈉（82.1 mg, 0.977 mmol, 4.5 eq）、三環己基膦（12.2 mg, 0.0434 mmol, 0.2eq）、醋酸鈀（4.9 mg, 0.0217 mmol, 0.1eq）加入1,4二氧六環/乙醇/水=7:2:1（2 mL）中，加熱至105度反應16小時，反應完全後矽藻土過濾，乙酸乙酯(EA)萃取，有機相濃縮管柱層析得到70 mg T60-6。
（6）化合物T60-7的合成
將化合物T60-6(70 mg)加入二氯甲烷（1 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(2 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。後直接旋乾得到粗品76 mg固體T60-7。
（7）化合物T60的合成
將化合物T60-7( 76 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（76 mg, 0.75 mmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（1 ml）加入到反應管中，然後零度滴加丙烯醯氯（25 mg, 0.275 mmol, 1.1 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用水和EA進行萃取，然後使用大板分離純化得到5 mg T60(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.24 (s, 1H), 7.61 (d, J= 14.6 Hz, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.69 – 6.48 (m, 2H), 6.32 (d, J= 19.7 Hz, 2H), 5.74 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.06 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.77 – 1.66 (m, 2H)。
LC-MS[M+1]：456.5
參照實施例14的合成方法，合成如下化合物：
化合物編號 化合物結構 化合物表徵
T61 1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)-d) δ 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 24.1, 11.5 Hz, 6H), 6.63 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.80 (dd, J = 28.1, 13.7 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 2H)。
T62 1H NMR (400 MHz, 二甲基亞碸(DMSO)- d 6) δ 8.55 – 8.45 (m, 2H), 7.88 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.87 (dd, J= 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J= 16.6, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (dd, J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.30 – 3.19 (m, 2H), 2.78 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 1.87 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.61 – 1.46 (m, 2H)。
實施例 15
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T63-2的合成
在微波管中依次加入T63-1(1.0 g, 3.154 mmol, 1.0 eq)， Cs 2CO 3（2.56 g, 7.87 mmol, 2.5 eq），CH 3I(660 mg, 4.68 mmol, 1.5 eq)，二甲基甲醯胺(DMF) 50 ml，室溫下反應4小時。
反應完畢，加入10 mL水，使用50 ml乙酸乙酯進行萃取，有機層使用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品的油狀產物T63-2 1.38 g 含量約70%。
（2）T63-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T63-2(1.38 g, 2.91 mmol, 1.0 eq)，N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯（1.12 g, 3.62 mmol, 1.2 eq），碳酸鉀（820 mg, 5.8 mmol, 2.0 eqiv），水/1,4-二氧六環（1/10）(1.0 mL/10 mL)，Pd(dppf)Cl 2(110 mg, 0.15 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 10 mL，使用乙酸乙酯（20 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾管柱層析得到1.2g T63-3（油狀物）。
（3）T63-4的合成
將T63-3(650 mg, 1.50 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(10 mL)中，加入Pd(OH) 2( 65mg, 10%)，50 ml單口瓶氫氣環境下室溫反應20小時至原料反應完全，過濾濃縮，得產品化合物620 g T63-4。
（5）T63-5的合成
將T63-4(620 mg)加入二氯甲烷(DCM)（20 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(20 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到520 mg白色固體T63-5。
(6)化合物T63的合成
將T63-5( 520 mg, 1.55 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（471 mg, 4.66 mmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（5 ml）加入到反應管中，然後冰浴零度滴加丙烯醯氯（148 mg, 1.36 mmol, 1.05 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（5 ml），室溫攪拌過夜。使用水和EA進行萃取，然後管柱層析離純化得到100 mg T63(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.45 (dd, J= 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.31 – 7.23 (m, 2H), 6.68 – 6.50 (m, 3H), 6.29 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (dd, J= 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.06 – 2.85 (m, 2H), 2.55 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 1.82 – 1.71 (m, 2H), 1.69 – 1.50 (m, 2H)。
實施例 16
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T64-2的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T64-1(1.0 g, 3.17 mmol, 1.0 eq)，N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯（1.17 g, 3.84 mmol, 1.2 eq），碳酸鉀（876 mg, 6.34 mmol, 2.0 eq），水/1,4-二氧六環（1/10）(1.0 mL/10 mL)，Pd(dppf)Cl 2(110 mg, 0.15 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 10 mL，使用乙酸乙酯（20 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾，管柱層析得到744g T64-2。
（2）T64-3合成
將T64-2 (400 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(10 mL)中，加入Pd(OH) 2(40 mg, 10 %)，50ml單口瓶氫氣環境下室溫反應20小時至原料反應完全，過濾濃縮，得產品化合物410 mg T64-3。
（3）T64-4合成
將T64-3 (410 mg)加入二氯甲烷(DCM)（20 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(20 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到T64-4 320 mg。
（4）化合物T64的合成
將T64-4 (130 mg, 0.402 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（123 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（1 ml）加入到反應管中，然後冰浴零度滴加氯丙醯氯（51 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用水和二氯甲烷(DCM)進行萃取，然後管柱層析離純化得到50 mg T64(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 3H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J= 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.79 – 4.70 (m, 1H), 4.02 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.10 – 2.92 (m, 2H), 2.63 – 2.52 (m, 1H), 1.75 (dd, J= 13.3, 3.4 Hz, 2H), 1.57 – 1.51 (m, 1H)。
實施例 17
本發明合成的化合物：
合成路線如下：
實驗過程如下：
（1）T65-2的合成
在反應瓶中依次加入T65-1(1.5 g, 5.2 mmol, 1.0 eq)，對三氟苯胺（855 g, 5.2 mmol, 1 eq），Cs 2CO 3（720 mg, 10.4 mmol, 2 eq），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（300 g, 0.52 mmol, 10% eq），Pd(OAc) 2(60 g, 0.26 mmol, 5% eqiv)，超乾1,4二氧六環15 ml，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 20 mL，使用乙酸乙酯（30 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾，管柱層析得到1.6g T65-2。
（2）T65-3的合成
100 mL的單口瓶中依次加入T65-2(1.46 g, 3.97 mmol, 1.0 eq)，N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯（1.47 g, 3.97 mmol, 1.2 eq），碳酸鉀（1.1 g, 7.94 mmol, 2.0 eq），水/1,4-二氧六環（1/10）(1.4 mL/14 mL)，Pd(dppf)Cl 2(146 mg, 0.2 mmol, 5% eq)，氮氣置換三次後放入油浴鍋中，升至105度16 h，反應結束後降至室溫後乙酸乙酯(EA)稀釋矽藻土過濾加入水 10 mL，使用乙酸乙酯（20 ml*3）萃取，合併有機層使用飽和食鹽水（25 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濾液旋乾，管柱層析得到1.3g T65-3。
（3）T65-4合成
將T65-3(1.2 g, 2.55 mmol, 1.0 eq)溶於乙醇(10 mL)中，加入Pd(OH) 2(120 mg, 10 %)，50 ml單口瓶氫氣環境下室溫反應20小時至原料反應完全，過濾濃縮，得產品化合物1.03 g T65-4。
（4）T65-5合成
將T65-4(1.03 mg)加入二氯甲烷(DCM)（20 ml）中，再加入HCl/1,4-二氧六環(dioxane)(20 mL, 4 M)，然後室溫反應過夜。直接旋乾後得到T65-5 800 mg。
（5）化合物T65的合成
將T65-5(200 mg, 0.539 mmol, 1.0 eq)，三乙胺（163 mg, 1.617 mmol, 3.0 eq），二氯甲烷(DCM)（1 ml）加入到反應管中，然後冰浴零度滴加氯丙醯氯（72 mg, 0.566 mmol, 1.05 eq）的二氯甲烷(DCM)溶液（1 ml），室溫攪拌過夜。使用水和二氯甲烷(DCM)進行萃取，然後管柱層析離純化得到40 mg T65(白色固體)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 7.90 – 7.69 (m, 4H), 7.56 (td, J= 12.3, 10.4, 7.5 Hz, 4H), 7.29 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.74 – 6.50 (m, 2H), 6.27 (dd, J= 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J= 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.85 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J= 13.4 Hz, 2H)。
實施例 18
本發明合成的化合物：
合成路線：
實驗過程如下：
T83-3的合成
將化合物 T83-1（4 g, 1.0 eq）、 T83-2（8.28 g, 1.5 eq）、Cs 2CO 3（16 g, 2.0 eq）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)（1.4 g, 0.10 eq）溶於1,4-二氧六環(Dioxane)（40 mL）中，N 2置換後升溫至80攝氏度，加入Pd(OAc) 2（275.3 mg, 0.05 eq），升溫至105攝氏度加熱攪拌過夜，次日送樣液相層析質譜(LCMS)分析正確，薄層層析(TLC)正確。後處理：加水和乙酸乙酯(EA)萃取，旋乾拌樣後經管柱層析得 T83-3(3.98 g)。
T83-4的合成
將化合物 T83-3（3.98 g, 1.0 eq）、N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)（4.6 g, 2.0 eq）溶於乙腈(CH 3CN)（40 mL）中，N 2置換後升溫至90攝氏度加熱攪拌過夜，次日送樣液相層析質譜(LCMS)正確，薄層層析(TLC)正確。後處理：加水和乙酸乙酯(EA)萃取，旋乾拌樣後經管柱層析得 T83-4(972 mg)，液相層析質譜(LCMS)分析正確。
T83-5的合成
將 T83-4（1 g, 1.0 eq）、聯硼酸頻那醇酯（1.24 g, 1.5 eq）、K 2CO 3（737 mg, 2.0 eq）、Pd(dppf)Cl 2（196 mg, 0.1 eq）加溶於二氧六環（10 mL）和H 2O（1 mL）中，置換N 2，加熱至105℃反應過夜，液相層析質譜(LCMS)顯示大部分為產物。後處理：乙酸乙酯(EA)稀釋，矽藻土過濾，濾液濃縮至乾，旋乾拌樣後經管柱層析得 T83-5(1.05 g)。
T83-6的合成
將 T83-5(1.15 g) 溶於乙醇（19 mL）中，加入Pd（OH） 2（115 mg, 0.1 eq）置換H 2，大氣壓下約1MPa，升溫至60攝氏度過夜反應，液相層析質譜(LCMS)顯示大部分為產物，薄層層析(TLC)正確。後處理：矽藻土過濾，濾液濃縮至乾，旋乾拌樣後經管柱層析得產物 T83-6(1.2 g)。
T83-7的合成
將 T83-6(1.2 g)溶於二氯甲烷（6 mL）和鹽酸/1,4-二氧六環（12 ml）中，置換N 2，室溫反應2 h左右，液相層析質譜(LCMS)顯示大部分為產物，薄層層析(TLC)正確。後處理：旋乾，加乙醇後再旋乾，重複3次。得產物粗品 T83-7(1.2 g)，液相層析質譜(LCMS)正確。
T83的合成
將 T83-7（300 mg, 1.0 eq）溶於二氯甲烷溶液（2 mL）中，在冰浴條件下加入三乙胺(TEA)（258 mg, 3.0 eq），在N 2的保護下緩慢滴加含有丙烯醯氯（84.4 mg, 1.1 eq）和二氯甲烷（1 mL）的混合溶液，然後恢復室溫反應4h左右，液相層析質譜(LCMS)顯示大部分為產物。後處理：旋乾拌樣後經管柱層析得 T83(144 mg)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿(Chloroform)- d) δ 8.47 – 8.42 (m, 1H), 8.14 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (dd, J= 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J= 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.15 (t, J= 13.0 Hz, 1H), 3.06 (tt, J= 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.69 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 1.88 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.72 (t, J= 12.2 Hz, 2H)。
生物活性測試實驗
實驗例1 細胞抗增殖實驗
YAP-TEAD抑制劑化合物對人胸膜間皮瘤細胞NCI-H226的增殖抑制測定
實驗材料和設備：人胸膜間皮瘤細胞NCI-H226購於南京科佰生物科技有限公司。RPMI-1640培養基(Bio-Channel)，DMSO(二甲基亞碸)，CCK8（WST-8）細胞分析試劑盒（碧雲天）， 0.25% EDTA-Tripsin （胰酶消化液）， 1xPBS （磷酸鹽緩衝液， PH7.2），96孔板（Corning），胎牛血清 (FBS)，10,000 U/mL青黴素-G/鏈黴素，高速冷凍離心機（EPPENDORF 5810R），酶聯免疫檢測儀（Tecan Spark）。
實驗準備：
1、細胞鋪板 A）腫瘤細胞在37°C，5% CO 2及飽和濕度的條件下，在RPMI-1640（含10%FBS和100U/mL青黴素-G/鏈黴素）中培養至80-90%密集度。 B）去除10cm培養皿中的培養基； C）用10 ml 1xPBS潤洗細胞一遍； D）加4 ml 0.25% EDTA-Tripsin放入37 ºC， 5% CO 2培養箱胰酶消化5分鐘，轉移到15 ml 離心管， 200g離心5分鐘，棄上清得到細胞沉澱； E）用4 ml DMEM培養基重新懸浮，計數並調整到10,000 細胞/ml。 F）將細胞懸液加入96孔板每孔體積100μL，在 37°C, 5% CO 2培養箱中培養過夜。
2、化合物處理 化合物稀釋 A）配製受測化合物梯度稀釋溶液：將測試化合物配置成1mM儲液。然後用1.5μl 儲液溶解於1.5ml 無DMSO培養液中，再以0.1% DMSO培養液進行3倍連續梯度稀釋，共9個濃度，稀釋後化合物濃度如下： 333.33 nM，111.11 nM，37.03 nM，12.35 nM，4.15 nM，1.37 nM，0.46 nM，0.15 nM。 B）充分混勻後分別取100 μL培養化合物溶液替代細胞培養板中的培養液，每個濃度4個複孔； C）將細胞轉移至培養箱孵育3天。
3、CCK8（WST-8）細胞分析檢測 A）取出細胞培養板，在生物安全櫃中每孔加入10微升CCK-8（WST-8）溶液; B）把細胞培養板放回培養箱繼續孵育3小時; C）在TECAN 酶聯免疫檢測儀上選擇450nm波長測定吸光度值。
4、資料分析 使用如下公式計算細胞活力 ( % Cell Viability) : 細胞活力（％）=[A(加藥)－A(空白)]／[A(0加藥)－A(空白)]×100； A（加藥）：具有細胞、CCK8溶液和藥物溶液的孔的吸光度； A（空白）：具有培養基和CCK8溶液而沒有細胞的孔的吸光度； A（0加藥）：具有細胞、CCK8溶液而沒有藥物溶液的孔的吸光度； 細胞活力：細胞增殖活力或細胞毒性活力通過GraphPad Prism 8 軟體進行曲線擬合得到 IC 50數值。
實驗例2 Nano Luciferase方法檢測YAP-TEAD抑制劑活性
（1）實驗材料和設備：293T細胞購於南京科佰生物科技有限公司。DMEM 培養基(高糖，無酚紅，Bio-Channel)，DMSO(二甲基亞碸)，Lipo6000™轉染試劑（碧雲天），pGL3B-8xGTiiC-nLuc-CMV-fLuc質粒， 0.25% EDTA-Tripsin （胰酶消化液）， 1xPBS （磷酸鹽緩衝液， PH7.2），96孔白色細胞培養板（PerkinElmer），胎牛血清 (FBS)，10,000 U/mL青黴素-G/鏈黴素，高速冷凍離心機（EPPENDORF 5810R），37°C CO 2培養箱，Vi-cell®細胞計數儀，Envision酶標儀（PerkinElmer）。 試劑
試劑 Catalog number 濃度
Nano-luciferase檢測試劑 MES pH 6.0 69892-25G 100 mM
CDTA CAS:125572-95-4 1 mM
Tergitol NP10-100ML 0.5% (v/v)
Mazu DF 204 A8311-50ML 0.05% (v/v)
KCl CAS:7447-40-7 150 mM
DTT Roche 10197777001 1 mM
thiourea T8656-50G 35 mM
Furimazine 1374040-24-0 20μM 使用前加入
（2）293T細胞瞬時轉染 將復甦的293T細胞接種到10cm培養皿，置於5%的CO 2培養箱中，37℃恒溫培養，為確保轉染效率，應當使用處於對數期（細胞密度約50%-70%）的細胞。 在轉染前一天，用Trypsin-EDTA消化對數期細胞，加入培養基終止反應，用移液器吹打混勻製成細胞懸液。 使用Vi-cell測定細胞濃度，稀釋成每毫升5*10^5個細胞的懸液。細胞懸液製備完成後，輕輕混勻，在10cm培養皿中加入10ml液體。這樣每個10cm培養皿中的細胞數量為5*10^6。在5%的CO 2培養箱中，37℃恒溫培養1天。 取兩個潔淨無菌離心管，分別加入750μL不含抗生素和血清的opti-MEM Medium，然後於其中一管加入15μg質粒(pGL3B-8xGTiiC-nLuc-CMV-fLuc)，並用移液器輕輕吹打混勻；另一管加入Lipo6000轉染試劑，用移液器輕輕吹打混勻。室溫靜置5分鐘後，將含有DNA的培養液輕輕加入含Lipo6000轉染試劑的培養液中，輕輕顛倒離心管混勻，室溫靜置5分鐘。 將上述的混合物均勻的滴加到10cm培養皿中，並在培養6小時後更換為新鮮的完全培養基。
（3）96孔板鋪板 轉染1天后，Trypsin EDTA消化細胞，加入培養基終止反應，用移液器吹打混勻製成細胞懸液。 使用Vi-cell測定細胞濃度，稀釋成每毫升20000個細胞的懸液。 細胞懸液製備完成後，輕輕混勻，在96孔板中，每孔加入100μL，這樣待測的細胞的密度為2000個每孔。
（4）加入化合物 將接種好的細胞培養板放入培養箱中培養，約24小時後加入濃度梯度的化合物。 將10mM的化合物儲液用培養基稀釋到50μM，依次在深孔板的第三列加入50μM的化合物溶液，第四到十一列加入216μL含0.5%DMSO的培養基。 梯度稀釋：從第三列吸取100μL溶液加入第四列，混勻以後；再從第四列吸取100μL溶液加入第五列，重複該操作直至第十一列。 使用多通道移液器，從深孔板中吸取25μL化合物溶液加入96孔培養板，每個化合物在96孔板上重複四次。最終在96孔板上形成最高濃度為10000nM，1:3.16的濃度梯度。
（5）加入Nano-luciferase檢測試劑，讀數 96孔板在5%的CO 2培養箱中，37℃恒溫培養48小時後，取出於室溫平衡10分鐘。 每孔加入100μL檢測試劑，置於水平搖床低速震盪10分鐘，充分裂解細胞。使用PerkinElmer Envision酶標儀檢測每個孔的螢光值。
（6）結果計算 以0nM作為對照，將每個孔的數值轉換成百分比，使用GrahpPad prism軟體中的[Inhibitor] vs. response (three parameters)進行非線性擬合計算IC 50。
如表1所示，其中A≤100nM; 100nM＜B＜1μM；5μM≥C≥1Μm。
表1
化合物 結構 NCI-H226活性（IC 50） Nano Luciferas檢測（IC 50）
T1 A A
T2 A A
T3 B B
T4 A A
T5 B B
T6 A A
T7 A A
T8 A A
T9 A A
T10 A A
T11 A A
T12 A A
T13 A A
T14 A A
T15 A A
T16 A A
T17 A A
T18 A A
T19 A A
T20 A A
T21 A A
T22 A A
T23 A A
T24 A A
T25 A A
T26 A A
T27 B A
T28 A A
T29 A A
T33 B A
T34 B B
T35 B B
T36 B B
T37   B B
T38 B B
T39 B B
T40 A A
T42 B B
T43 B B
T44     B B
T45 C B
T47 B B
T48 C C
T49 C A
T50 C C
T51 B B
T52 C B
T53 C B
T54 B A
T55 B B
T56 A A
T57 A A
T58 A A
T59 A A
T60 C B
T61 C A
T62 B A
T63 B B
T64 A A
T65 B B
T73 B B
T74 B B
T77 A A
T78 A A
T79 A A
T80 A A
T81 B B
T83 A A
T92 B A
T93 B B
T95 C B
T96 C B
T97 C B
T98 C B
T99 C B
表2
化合物 結構 NCI-H226活性（IC 50） Nano Luciferas檢測（IC 50）
參照化合物1 ＞ 5000 nM ＞ 5000 nM
參照化合物2 ＞ 5000 nM ＞ 5000 nM
參照化合物3 ＞ 5000 nM ＞ 5000 nM
參照化合物4 ＞ 5000 nM ＞ 5000 nM
參照化合物5 ＞ 5000 nM ＞ 5000 nM
參照化合物6 ＞ 5000 nM ＞ 5000 nM
參照化合物7 ＞ 5000 nM ＞ 5000 nM
實驗例3 藥物的藥代動力學研究 口服給藥溶媒：5%DMSO+10%Solutol HS15+85%生理鹽水。 口服給藥製劑配製過程：稱取適量粉末，加合適體積的DMSO，渦旋，再加合適體積的Solutol溶液，渦旋，另加入適量的生理鹽水，渦旋超聲成均一澄清狀態的製劑溶液。 澄清溶液製劑，留樣2份樣品，100 μL/份，保存於2~8°C環境中。 動物房裝備空調系統，通風良好，室內溫度維持在20~26°C範圍，濕度維持在40%~70%範圍內。動物房內採用人工照明，明暗各12小時（因實驗操作、清潔需開啟工作照明等情況除外），實驗動物自由採食和飲水。 動物購入後正常餵養至少3天，經獸醫檢驗，體症狀況合格的大鼠入組本實驗，每只大鼠均用尾標號標記。口服給藥組動物在給藥前一天禁食過夜，給藥4小時後恢復餵食，飲水自由。
動物分組和給藥
組別 動物編號 雄性數量 劑量 (mg/kg) 體積 (mL/kg) 濃度 (mg/mL) 給藥 途徑 給藥 頻次
1 R1-R3 3 10 10 1 PO 單次
2 R4-R6 3
3 R7-R9 3
4 R10-R12 3
5 R13-R15 3
備註：1）給藥前和給藥後均可自由飲水；2）所有實驗按照動物實際體重給藥。
給藥前，檢查給藥製劑狀態，以渦旋、攪拌或振盪的方式確保製劑均勻性，依照下述公式計算每組每只SD大鼠的理論給藥體積。
給藥方式：大鼠口服給藥，給藥前禁食過夜。
樣品採集資訊
組別 安樂死時間 樣品採集
1 2 h 血漿，腦脊液、腦組織（灌流後）
2 4 h
3 6 h
4 8 h
5 24 h
備註：1小時及以內採血點（不包含給藥前採血點）採血時間窗± 1分鐘，其他時間點採血時間窗± 5%；樣品寄出檢測。
表3
化合物編號 Tmax (h) Cmax (ng/ml) AUClast (h*ng/ml) AUCinf (h*ng/ml) HL_ (h) MRTlast(h) B/P value Kpuu Value
T1 1.33 919.33 5253.44 5255.52 1.93 4.28 ND ND
T16 2.67 2840.00 17340.47 17356.14 2.07 4.48 1.41 0.518
T22 2.00 594.00 3294.25 3501.92 2.64 3.97 ND ND
T27 3.33 1883.00 19396.00 19571.00 3.03 6.89 ND ND
T37 4.67 804.00 12250.75 17966.74 13.97 9.85 ND ND
T40 1.67 1646.67 17521.97 18021.23 4.40 6.75 1.88 0.286
T58 2.00 1183 7535 7556 2.67 5.81 2.01 0.269
T59 1.50 679.33 3905.96 3917.28 2.66 4.60 1.22 0.765
T61 2.67 1963.33 10832.50 13196.24 2.95 3.49 0.56 0.038
T92 2.67 901.33 4771.23 4834.51 1.59 3.80 ND ND
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
無。

Claims (10)

  1. 一種式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 式I 其中， A選自下組： 、 、 、 、 、 、 ； B選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 ； C選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； L選自下組：NR 4、O、S、Se、亞碸、碸、CR 2R 3； R 1選自下組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其與A上的N相連； R 2各自獨立地選自下組：H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基，或者R 2與所連接的結構形成3-7元的環，或者不同的R 2之間形成3-7元的環； R 3各自獨立地選自下組：H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基，其中，NH 2、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基，或者不同的R 3之間與所連接的B形成5-7元的環； R 4選自下組：H、酯基、-C(O)R 5、脲基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、芳基、雜芳基，其中，酯基、脲基、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、芳基、雜芳基中的氫可以任意的被取代，所述的取代基為H、鹵素、CN、NH 2、羥基、酯基、脲基、胺基甲酸酯基、醯胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷氧基、芳基、雜芳基； R 5選自下組：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、芳基、雜芳基； m、n各自獨立地選自下組：0、1、2、3、4、5、6。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，m選自下組：0、1、2、3。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，n選自下組：0、1、2、3。
  4. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，A選自下組： 、 、 ；R 2、m如請求項1所定義。
  5. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中，B選自下組： 、 ；R 3、n如請求項1所定義。
  6. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中， 。
  7. 一種藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
  8. 一種請求項7所述的藥物組合物的用途，其中，用於製備藥物，所述藥物用於預防和/或治療增殖性疾病。
  9. 一種請求項7所述的藥物組合物的用途，其中，用於製備藥物，所述藥物用於選自下組的用途： 1）預防和/或治療YAP/TEAD的異常活性所導致的相關疾病； 2）預防和/或治療Hippo通路失調導致的相關疾病； 3）預防和/或治療YAP或TAZ或YAP/TAZ或YAP/TEAD或YAP/TAZ/TEAD失調導致的相關疾病。
  10. 一種請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥與第二藥物的聯用，其中，用於預防和/或治療癌症；所述第二藥物選自下組：ERK抑制劑、MEK抑制劑、KRAS抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、Wnt抑制劑、PD-1抑制劑。
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