JP6644792B2 - ベンザゼピンスルホンアミド化合物 - Google Patents

Description

本発明は、薬学的活性を有する新規のベンザゼピンスルホンアミド化合物、その製造、それを含有する薬学的組成物及び医薬としてのその使用可能性に関する。

特に、本発明は、式

［式中、Ｒ^１からＲ^６及びＹは後述の通りである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

化合物はＴＬＲアゴニストである。さらに詳細には、化合物は、ＴＬＲ８アゴニストであり、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症の治療及び予防（例えばワクチン接種）に有用でありうる。

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞及びマスト細胞のような免疫系の細胞上だけでなく、内皮細胞、上皮細胞、及び場合によっては腫瘍細胞といった様々な非免疫細胞上にも発現する膜貫通受容体のファミリーである（Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384）。細菌及び真菌成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に発現し（即ちＴＬＲ１、２、４、５及び６）、一方、ＴＬＲ３、７、８及び９のようなウイルス又は微生物の核酸を認識するものは、リソソーム内／ファゴソーム区画に局在化し（Henessy et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307）、主に骨髄細胞系列の細胞により発現されることが分かっている。ＴＬＲのライゲーションは、特異的活性化配列と特異的ＴＬＲ及び細胞型に対する応答とにより、ＮＦ−κＢ及びＩＲＦ依存性経路を活性化させる。ＴＬＲ７は、主にすべての樹状細胞のサブタイプに（ＤＣ及びここではｐＤＣ（形質細胞様ＤＣ）に高度に）発現され、ＩＦＮαの刺激時にＢ細胞内に誘導されうる（Bekeredjian-Ding et al. J. Immunology 2005, 174:4043-4050）。ＴＬＲ８発現はそれよりも単球、マクロファージ及び骨髄 ＤＣに制限される。ＭｙＤ８８を介したＴＬＲ８シグナル伝達は、細菌性の一本鎖ＲＮＡ、小分子アゴニスト及び最近発見されたｍｉｃｒｏＲＮＡｓ（Chen et al. RNA 2013, 19:737-739）により活性化されうる。ＴＬＲ８の活性化により、様々な炎症誘発サイトカイン、例えばＩＬ−６、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αが生成されると共に、共刺激分子、例えばＣＤ８０、ＣＤ８６、及びケモカイン受容体の発現が亢進される（Cros et al. Immunity 2010, 33:375-386）。加えて、ＴＬＲ８活性化は、初代ヒト単球内にＩ型インターフェロン（ＩＦＮβ）を誘導することができる（Pang et al. BMC Immunology 2011, 12:55）。

ＴＬＲ７及びＴＬＲ８受容体両方の小分子アゴニスト、並びにワクチンアジュバント又はコンジュゲートとしての使用のために修飾されたアナログが、多くの特許文献において同定された（即ち国際公開第１９９２０１５５８２号、国際公開第２００７０２４６１２号、国際公開第２００９１１１３３７号、国際公開第２０１００９３４３６号、国際公開第２０１１０１７６１１号、国際公開第２０１１０６８２３３号、国際公開第２０１１１３９３４８号、国際公開第２０１２０６６３３６号、国際公開第２０１２１６７０８１号、国際公開第２０１３０３３３４５号、国際公開第２０１３１６６１１０号、及び米国特許出願公開第２０１３２０２６２９号）。臨床経験が、主にＴＬＲ７アゴニストについて得られているが、高度に特異的なＴＬＲ８アゴニストの使用に焦点を当てた臨床研究は殆どない。これまで、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）に承認された小分子薬は、性器疣贅、浅在性基底細胞癌及び紫外線角化症の治療用外用剤としてのＴＬＲ７アゴニストイミキモド（ＡＬＤＡＲＡ^ＴＭ）しかない。しかしながら、レシキモドのような早期ＴＬＲ７アゴニストの全身への適用は、治療レベルにおける全般的なケモカインの刺激時に観察される許容不能な心毒性により断念された（Holldack, Drug Discovery Today, 2013、1-4)。ＴＬＲ８アゴニストに関する知識はあまり進歩しておらず、多くが早期混合ＴＬＲ７／８アゴニスト様レシキモドに限られている。しかしながら、レシキモドアゴニストの場合、ＴＬＲ７の刺激能はＴＬＲ８の活性化と比較して優れており、レシキモドの効果の大部分よりＴＬＲ７活性の効果の方が優れている。最近では、ＶＴＸ−２３３７のようなＴＬＲ８に特異的な化合物がＶｅｎｔｉＲＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって記載され（即ち国際公開第２００７０２４６１２号）、同時にＴＬＲ７を活性化させずにＴＬＲ８の特異的役割が初めて分析提供された。現在も、依然として小分子ＴＬＲ８アゴニスト、特に力価又は選択性が向上したものが必要とされている。

本発明は、がん、好ましくは固形腫瘍及びリンパ腫の治療における使用のため、及び特定の皮膚状態又は疾患、例えばアトピー性皮膚炎の治療、感染症、好ましくはウイルス性疾患の治療を含む他の用途のため、及びがん療法における使用のため又は自己免疫疾患の治療における連続刺激による受容体の脱感作により製剤化されたワクチンにおけるアジュバントとしての使用のための、この種の既知のＴＬＲ８アゴニストを上回る改善された細胞力価を有するベンザゼピンを目的とする。

これら新規化合物は、ＶＴＸ−２３３７のような既知のＴＬＲ８アゴニストと比較してＴＬＲ８の細胞力価が向上していることに注目されたい。加えて、これら化合物は、ＴＬＲ８に対して高度に特異的であり、ＴＬＲ７には低い活性しか有さないか、又は全く活性を有しない。したがって、これら化合物は、混合ＴＬＲ７／８アゴニストと比較して、ＴＬＲ８の発現パターンがより制限されていることにより全身投与の際に副作用が低減することから、有利な特性を有すると予測される。

本発明は、以下の式

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同じであるか又は異なり、Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２−７−アルキル、アミノ−Ｃ_２−７−アルキル、Ｃ_２−７−アルケニル及びＣ_３−７−アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５の一方は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルコキシからなる群より選択され，

Ｒ^４及びＲ^５の他方は
（ここで、Ｒ^７及びＲ^８は同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択されるか、又は
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていないか又はアミノ、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環であって、Ｒ^１０が水素、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、さらなるＮ−Ｒ^１０基を含んでもよい４から６員の複素環を形成する）であり；
ＹはＮ又はＣＲ^９
（ここでＲ^９は水素、Ｃ_１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される）である］
のベンザゼピン−４−カルボキサミド化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明は、式Ｉの化合物の製造のための方法にも関する。

本発明は、上述の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物にも関する。

本発明のさらなる態様は、ＴＬＲアゴニスト、特にＴＬＲ８アゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための治療的活性物質としての式Ｉの化合物の使用である。したがって、本発明は、例えばがん及び自己免疫疾患又は感染症といったＴＲＬアゴニストによって媒介されうる疾患の治療のための方法に関する。

別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。さらに、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義を規定する。

本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づいている。

用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物並びにその溶媒和物又は塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。

用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える一の原子又は原子群を意味する。

用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモを特に対象とする。さらに詳細には、ハロゲンはフルオロを指す。

用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１から２０の炭素原子、詳細には１から１６の炭素原子、さらに詳細には１から１０の炭素原子の分枝又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。さらに詳細には、用語「アルキル」は、後述するような低級アルキル基も含む。

用語「低級アルキル」又は「Ｃ_１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１から７の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、詳細には１から６の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、及びさらに詳細には１から４の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝Ｃ_１−７ アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチル、特にメチル及びエチルである。用語「Ｃ_２−７−アルキル」は、上記に定義されたような２から７の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指すが、メチル又はメチレン基は含まない。

用語「「低級アルケニル」又は「Ｃ_２−７−アルケニル」は、オレフィン結合と、２から７、好ましくは３から６、特に好ましくは３から４の炭素原子とを含む、直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニル、特に２−プロペニル（アリル）である。

用語「低級アルキニル」又は「Ｃ_２−７−アルキニル」は、三重結合と２から７の炭素原子とを含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。低級アルキニル基の例は、エチニル及び１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２）である。

用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ_１−７−アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである基Ｒ’−Ｏ−を指し、用語「低級アルキル」は、前述の意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、特にメトキシである。

用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが低級アルコキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルコキシアルキル基は、メトキシメチル、２−メトキシエチル及び２−エトキシエチルであり、２−エトキシエチルが最も興味深い。

用語ヒドロキシ又はヒドロキシルは、基-ＯＨを意味する。

用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがヒドロキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。

用語「低級ヒドロキシアルコキシアルキル」又は「ヒドロキシＣ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがヒドロキシ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシアルキル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルコキシアルキル基には２−ヒドロキシエトキシエチルがある。

用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがハロゲン原子、詳細にはフルオロ又はクロロ、さらに詳細にはフルオロにより置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ジフルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルがより興味深い。

用語「低級アルキルカルボニル」又は「Ｃ_１−７−アルキルカルボニル」は、Ｒが上記に定義された低級アルキル基である、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味する。特に興味深い低級アルキルカルボニル基には、メチルカルボニル又はアセチルがある。

「アミノ」は、基-ＮＨ_２を指す。用語「Ｃ_１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが低級アルキルである基-ＮＨＲを意味し、用語「低級アルキル」は前述の意味を有する。用語「ジ−Ｃ_１−７−アルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ'が上記に定義された低級アルキル基である基-ＮＲＲ’を意味する。

用語「低級アミノアルキル」又は「アミノ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アミノアルキル基には、アミノメチル又は２−アミノエチルがある。

用語「低級アルキルアミノアルキル」又は「Ｃ_１−７−アルキルアミノ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つがＣ_１−７−アルキルアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルキルアミノアルキル基には、エチルアミノメチル又は２−エチルアミノエチルがある。

用語「低級アミノアルコキシアルキル」又は「アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシアルキル基を指す。特に興味深いアミノアルコキシアルキル基には、２−アミノエトキシメチル又は２−アミノエトキシエチルがある。

用語「低級アルキルアミノ−アルコキシ−アルキル」又は「Ｃ_１−７−アルキルアミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つがアルキルアミノ基により置き換えられている、上記に定義された低級アルコキシアルキル基を指す。特に興味深い低級アルキルアミノアルコキシアルキル基には、２−メチルアミノエトキシメチル又は２−メチルアミノ−エトキシエチルがある。

用語「低級アミノアルキルカルボニル」又は「アミノ−Ｃ_１−７−アルキルカルボニル」は、Ｒが上記に定義された低級アミノアルキル基である、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味する。特に興味深い低級アミノアルキルカルボニル基は２−アミノアセチルである。

用語「低級アルキルアミノアルキルカルボニル」又は「Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキルカルボニル」は、Ｒが上記に定義された低級アルキルアミノアルキル基である基−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味する。特に興味深い低級アルキルアミノアルキルカルボニル基は２−エチルアミノアセチルである。

用語「ヘテロアリール」は一般に、例えばピリジルといった、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される一つ、二つ、三つ又は四つの原子を含む芳香族５又は６員環を指す。用語「ヘテロアリール」はさらに、一方又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される一つ、二つ又は三つの原子を含みうる、５から１２の環原子を含む二環式芳香族基を指す。

用語「薬学的に許容される」は、通常安全且つ非毒性の、生物的にもそれ以外の理由でも望ましくないものでない薬学的組成物であって、獣医並びにヒトの薬学的用途のために許容される薬学的組成物の調製において有用な物質の特性を意味する。

式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的に又はそれ以外の理由で望ましくないものではないものを指す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。塩は、例えば、生理学的に適合する鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸又はサリチル酸との式Ｉの化合物の酸付加塩である。加えて、薬学的に許容される塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の付加により調製されうる。無機塩基に由来する塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩などが含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定されないが、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｄｉａｍｉｎｅ）、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂が含まれる。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。特に興味深い式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩又は四級アミンを含む塩である。

式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和されてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、例えば式Ｉの初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。用語「薬学的に許容される塩」には、生理的に許容される溶媒和物も含まれる。

用語「アゴニスト」は、例えばGoodman and Gilman's “The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.” in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義される別の化合物又は受容体部位の活性を亢進させる化合物を意味する。「完全アゴニスト」は完全応答をもたらすが、「部分アゴニスト」は、受容体集団全体を占めるときでさえ完全活性化をもたらすことはない。「逆アゴニスト」はアゴニストの効果とは逆の効果をもたらすが、同じ受容体結合部位に結合する。

用語「半数効果濃度」（ＥＣ_５０）は、特定のｉｎ ｖｉｖｏ効果の最大値の５０％を得るために必要な特定の化合物の血漿濃度を意味する。

「治療的に有効な量（治療的有効量）」という用語は、対象に投与されたとき、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候の開始を防止する又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される重症度又は疾患、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要員に応じて変化するだろう。

詳細には、本発明は、式

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同じであるか又は異なり、Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２−７−アルキル、アミノ−Ｃ_２−７−アルキル、Ｃ_２−７−アルケニル及びＣ_３−７−アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５の一方は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ^４及びＲ^５の他方は

（ここで、Ｒ^７及びＲ^８は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択されるか、又は
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていないか又はアミノ、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環であって、Ｒ^１０が水素、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、さらなるＮ−Ｒ^１０基を含んでもよい４から６員の複素環を形成する）であり；
ＹはＮ又はＣＲ^９
（ここで、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される）である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

一態様では、本発明は、Ｒ^１がＣ_１−７−アルキルである式Ｉの化合物に関する。

特に、本発明は、Ｒ^１がプロピルである式Ｉの化合物に関する。

別の態様では、本発明は、Ｒ^２がＣ_１−７−アルキルである式Ｉの化合物に関する。

一態様では、本発明は、Ｒ^１及びＲ^２がＣ_１−７−アルキル、特にプロピルである、式Ｉの化合物に関する。

さらなる態様では、本発明は、Ｒ^３及びＲ^６が水素である式Ｉの化合物に関する。

一態様では、本発明は、Ｒ^６がＣ_１−７−アルキル、特にメチルである、式Ｉの化合物に関する。

別の態様では、本発明は、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ^５が、

（ここで、Ｒ^７及びＲ^８は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択されるか、又は
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていないか又はアミノ、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環であって、Ｒ^１０が水素、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、さらなるＮ−Ｒ^１０基を含んでもよい４から６員の複素環を形成する）
である、式Ｉの化合物に関する。

これらは、式Ｉａ：

の化合物である。

さらなる態様では、本発明は、Ｒ^５が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ^４が、

（ここで、Ｒ^７及びＲ^８は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択されるか、又は
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていないか又はアミノ、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環であって、Ｒ^１０が水素、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、さらなるＮ−Ｒ^１０基を含んでもよい４から６員の複素環を形成する）
である、式Ｉの化合物に関する。

これらは、式Ｉｂ：

の化合物である。

一態様では、本発明は、Ｒ^７及びＲ^８が、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。

特に、本発明は、Ｒ^７及びＲ^８が同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に言及する。

別の態様では、本発明は、Ｒ^７及びＲ^８が、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていないか又はアミノ、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環であって、Ｒ^１０が水素、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、さらなるＮ−Ｒ^１０基を含んでもよい４から６員の複素環を形成する、式Ｉの化合物に関する。

特定の態様では、本発明は、Ｒ^７及びＲ^８が、それらが結合する窒素原子と共に、アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環を形成する、式Ｉの化合物に言及する。

特に、本発明は、Ｒ^７及びＲ^８が、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環を形成する、式Ｉの化合物に関する。

別の態様では、本発明は、Ｒ^７及びＲ^８が、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていないか又はアミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される基で置換されている５員の複素環を形成する、式Ｉの化合物に関する。

本発明はさらに、ＹがＮである式Ｉの化合物、即ち式Ｉ−ｃ：

の化合物に関する。

さらなる態様では、本発明は、ＹがＣＲ^９であり、Ｒ^９が水素、Ｃ_１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。これらは、式Ｉ−ｄ：

の化合物である。

本発明による式Ｉの特定の化合物は以下：
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（３−スルファモイルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（５−スルファモイル−３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［２−ヒドロキシエチル（メチル）スルファモイル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルファモイル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−（６−ヒドロキシヘキシルスルファモイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−４−メトキシ−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−２−メチル−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（５−ピペラジン−１−イルスルホニル−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［５−（３−アミノピロリジン−１−イル）スルホニル−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−５−メチル−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩である。

特に、本発明は、以下の式Ｉの化合物：
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−［３−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
２−アミノ−８−（３−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩に関する。

本発明における一般式Ｉの化合物を官能基において誘導体化し、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に戻るように変換できる誘導体を提供できることを理解されたい。ｉｎ ｖｉｖｏで一般式Ｉの親化合物を生成することのできる、生理学的に許容され且つ代謝的に信頼性の高い誘導体も、本発明の範囲内に含まれる。

本発明のさらなる態様は、上記に定義される式Ｉの化合物の製造のための方法であり、この方法は、
ａ）式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１、及びＲ^２は上記に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］の化合物を、式ＩＩＩ

［式中、Ｒ^３からＲ^６及びＹは上記に定義される通りである］の化合物と、塩基性条件下でＰｄ触媒の存在下においてカップリングさせ、保護基ＰＧを酸性条件下で除去して式Ｉ

［式中、Ｒ^１からＲ^６及びＹは上記に定義される通りである］の化合物を得て、望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、又は
ｂ）式ＩＩ

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］の化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと、塩基性条件下でＰｄ触媒の存在下において反応させて式Ｖ

［式中、Ｒ^１及びＲ^２ は上記に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］のボロン酸エステルを得て、化合物Ｖを塩基性条件下でＰｄ触媒の存在下において式

［式中、Ｒ^３からＲ^６及びＹは上記に定義される通りである］の臭化物とカップリングさせ、保護基ＰＧを酸性条件下で除去して式Ｉ

［式中、Ｒ^１からＲ^６及びＹは上記に定義される通りである］の化合物を得て、望ましい場合には、得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換すること
を含む。

特に、適切な保護基ＰＧは、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジル（Ｂｚ）及びベンシルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択されるアミノ保護基である。特に、保護基はＢｏｃである。

「酸性条件下において保護基ＰＧを除去すること」とは、被保護化合物を、適切な溶媒中において酸で処理することを意味し、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒中においてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いることができる。

塩基性条件下とは、塩基、特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群より選択される特定の塩基を意味する。典型的な溶媒は、１．４−ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド及び水と有機溶媒の混合物からなる群より選択される。

用語「Ｐｄ触媒」は、鈴木カップリングに使用するために適切な任意のＰｄ（０）触媒を指す。鈴木カップリングに適切なＰｄ触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２からなる群より選択される。

本発明はさらに、上記に定義される方法により得られる上記に定義される式Ｉの化合物に関する。

本発明の化合物は、任意の一般的な方法によって調製され得る。これらの化合物及びその出発物質を合成するための適切な方法を下記のスキーム並びに実施例において提供する。特に断らない限り、すべての置換基、特にＲ^１からＲ^６及びＹは、上記で定義した通りである。また、明示的に別段の記載がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。

式Ｉの化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム１に示す。

式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製されうる。臭化物ＩＩとボロン酸ＩＩＩとの鈴木カップリングにより化合物ＩＶが得られる。化合物ＩＶのＢｏｃ脱保護により式Ｉの化合物が得られる。

スキーム３に記載される化合物Ｇと同様にして調製された臭化物ＩＩと、選択されたアリール又はヘテロアリールボロン酸ＩＩＩとの、例えば１，４−ジオキサンのような溶媒中においてＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２を触媒として用いる、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下における窒素雰囲気下及び周囲温度以上でのＰｄを介した鈴木カップリングにより、化合物ＩＶが得られる。

式Ｉの化合物は、ジクロロメタン中においてＴＦＡを用いた化合物ＩＶのＢｏｃ脱保護とそれに続く分取ＨＰＬＣによる精製により調製することができる。

式Ｉの化合物Ｉの調製のための別の一般的な合成経路をスキーム２に示す。

式Ｉの化合物は、スキーム２に従って調製することもできる。アリール臭化物ＩＩのパラジウム触媒性の変換により、アリールボロン酸エステルＶが得られる。ボロン酸ピナコールエステルＶと選択されたアリール臭化物又はヘテロアリール臭化物ＶＩとの鈴木カップリングにより、化合物ＶＩＩが得られる。化合物ＶＩＩのＢｏｃ脱保護により式Ｉの化合物が得られる。

ボロン酸ピナコールエステルＶは、ビス（ピナコラート）ジボロンを含む臭化物ＩＩとＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２とを、窒素雰囲気下において高温で反応させることにより調製することができる。反応は、典型的には数時間にわたり、１，４−ジオキサンのような溶媒中において行われ、溶液としての化合物Ｖが得られ、得られた化合物は次の工程に直接使用される。

ボロン酸ピナコールエステルの上記溶液Ｖを、別の選択されたアリール臭化物又はヘテロアリール臭化物ＶＩと、窒素雰囲気下において典型的な鈴木カップリング条件（触媒性Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２、炭酸ナトリウム及び高温）を用いて数時間にわたりさらに反応させる。クロマトグラフ精製後に化合物ＶＩＩが得られる。

式Ｉの化合物は、ジクロロメタン中においてＴＦＡを用いた化合物ＶＩＩのＢｏｃ脱保護とそれに続く分取ＨＰＬＣによる精製により調製することができる。

出発物質の一つが、一又は複数の反応工程の反応条件下において反応性であるか又は安定でない一又は複数の官能基を含有する場合、適切な保護基（ＰＧ）（例えばT.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionに記載）を、当技術分野で周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、合成の後期の工程において、当技術分野で既知の標準的な方法を用いて除去することができる。

式の一又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉの化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当技術分野で周知の方法、例えば（キラルな）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、結晶化によって又はキラルな吸着剤又はキラルな溶出剤を用いた特定のクロマトグラフ法による鏡像異性体の分離によって、ジアステレオマー塩を経てその鏡像異性体に分離することができる。

上述のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患の治療のための、特にＴＬＲ８アゴニストによって媒介される疾患の治療のための医薬として使用することができる。

本発明において定義される化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞アッセイにおけるＴＬＲ８受容体のアゴニストである。したがって、本発明の化合物は、ＴＬＲ８アゴニストを介した免疫系の活性化から恩恵を受けうる疾患又は医学的状態の治療において、潜在的に有用な薬剤であることが期待される。それらは、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症といった疾患の治療又は予防において有用である。

さらに詳細には、本発明の式Ｉの化合物は、腫瘍学において有用であり、即ち膀胱がん、頭部及び頸部のがん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、肝臓がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍、並びに骨髄に影響する悪性腫瘍、例えば白血病、及びリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む、一般的ながんの治療に使用することができ、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びにパラネオプラスチック症候群の予防（例えばワクチン接種）及び治療が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療にも有用である。「自己免疫疾患」は、個体自身の組織若しくは器官から生じた疾患又は障害、又はそれらに対する疾患又は障害、又はその同時分離若しくは症状発現、又はそれらから結果として生じた状態である。「自己免疫疾患」は、器官特異的な疾患（即ち、免疫応答が、内分泌系、造血系、皮膚、心肺系、胃腸及び肝系、腎系、甲状腺、耳、神経筋系、中枢神経系などといった器官系に特異的に向けられるもの）、又は多臓器系に影響しうる全身性疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発筋炎など）でありうる。特定の態様では、自己免疫疾患は、皮膚、筋組織及び／又は結合組織に関連付けられる。

特定の自己免疫疾患には、自己免疫性リウマチ疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、狼瘡、例えばＳＬＥ及びループス腎炎、多発筋炎／筋炎、低温型グロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群及び乾癬性関節炎）、自己免疫胃腸及び肝障害（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫胃炎及び悪性貧血、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）、脈管炎（例えば、チャーグシュトラウス症候群を含むＡＮＣＡ陰性脈管炎及びＡＮＣＡ関連脈管炎、ウェグナー肉芽腫症、及び顕微鏡的多発性動脈炎）， 自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び自己免疫多発ニューロパチー）、腎性障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、及びベルガー病）、自己免疫皮膚病（例えば、乾癬、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ、ｈｉｖｅｓ）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚紅斑性狼瘡）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患（例えば、内耳疾患及び聴覚損失）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、及び自己免疫内分泌障害（例えば、糖尿病関連自己免疫疾患、例えばインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、及び自己免疫甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎））、アレルギー症状及び応答、食物アレルギー、薬物アレルギー、昆虫アレルギー、希少なアレルギー症状、例えば肥満細胞症、アレルギー反応、アレルギー性若しくはアトピー性湿疹を含む湿疹、喘息、例えば気管支喘息及び自己免疫喘息、骨髄細胞及びＴ細胞の浸潤を伴う症状及び慢性的炎症応答が含まれる。

本発明の式Ｉの化合物は、感染症の治療にも有用である。したがって、この化合物は、ウイルス性疾患、特にパピローマウイルス、例えばヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び性器疣贅、一般的疣贅及び足底疣贅を引き起こすもの、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、伝染性軟属腫、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デングウイルス、痘瘡ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス（例えば ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、おたふくかぜ及びパラインフルエンザからなる群より選択されるウイルスの感染により引き起こされる疾患の治療において有用でありうる。

この化合物は、細菌性疾患、特にマイコバクテリウム、例えばマイコバクテリウム結核、マイコバクテリウムアビウム及びマイコバクテリウムレプレからなる群より選択される細菌の感染により引き起こされる疾患の治療においても有用でありうる。本発明の式Ｉの化合物はさらに、他の感染症、例えばクラミジア、真菌性疾患、特にカンジダ症、アスペルギルス症及びクリプトコックス髄膜炎からなる群より選択される真菌性疾患、並びに寄生虫病、例えばニューモシスティスーカリニ、肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリマノソーマ感染及びリーシュマニア症の治療においても有用でありうる。

したがって、「ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、ＴＬＲ８アゴニストでの免疫系の活性化により治療されうる疾患、例えばがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。特に、「ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症を意味する。特に、「ＴＬＲアゴニストによって媒介される疾患」という表現は、がん又は感染症を意味する。

特定の態様では、「ＴＬＲアゴニストにより媒介される」という表現は、膀胱がん、頭部及び頸部のがん、肝臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、腸及び結腸がん、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、皮膚及び脳の腫瘍及び骨髄に影響する悪性腫瘍、例えば白血病、及びリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキンリンパ腫からなる群より選択されるがんに関し、これには転移性がん及び腫瘍再発、並びにパラネオプラスチック症候群の予防（例えばワクチン接種）及び治療が含まれる。

本発明はまた、上記に定義された式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物に関する。具体的には、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療に有用な薬学的組成物に関する。

さらに、本発明は、治療的活性物質、特にＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための治療的活性物質としての使用のための、上述に定義された式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、がん又は自己免疫疾患又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療における使用のための式Ｉの化合物に関する。

別の態様では、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための方法に関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。特に、本発明は、がん、及びウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための方法に関する。

本発明はさらに、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための、上記に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。

加えて、本発明は、ＴＬＲアゴニストにより媒介される疾患の治療のための医薬の調製のための、上記に定義された式Ｉの化合物の使用に関する。特に、本発明は、がん又は自己免疫疾患、又はウイルス性疾患、細菌性疾患、真菌性疾患及び寄生虫病からなる群より選択される感染症の治療のための医薬の調製のための、上記に定義された式Ｉの化合物に関する。

さらなる態様では、式Ｉの化合物は、がんの治療のレジメンにおいて一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせることができる。

併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、がんの治療に有効な一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光学力治療剤が含まれる。特定の態様では、併用療法は、がんの再発の予防、転移の抑制、又はがん又は転移の増殖及び／又は広がりの抑制のために使用することができる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、がんの治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。

式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の治療において、単独で又は一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせて使用することができる。

併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、自己免疫疾患の予防又は治療において補助となる一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、化学療法剤、免疫療法、抗血管新生剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線及び光学力治療剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、自己免疫疾患の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。

さらなる態様では、式Ｉの化合物は、感染症の治療において、単独で又は一又は複数の追加的治療モダリティと組み合わせて使用することができる。

併用療法には、本発明の化合物の投与に加えて、感染症の予防又は治療において補助となる一又は複数のモダリティの付属的な使用が含まれる。このようなモダリティには、限定されないが、抗ウイルス剤、抗生物質、及び抗真菌剤が含まれる。本明細書において使用される「と組み合わせて」とは、式Ｉの化合物が、上述のような一又は複数の追加的治療モダリティを含む治療レジメンの一部として投与されることを意味する。したがって、本発明は、感染症の治療のための方法にも関し、この方法は、治療的に活性な量の式Ｉの化合物を、一又は複数の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてヒト又は動物に投与することを含む。

薬理試験
以下の試験は、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施された。

ＴＬＲ８及びＴＬＲ７の活性試験のために、ＨＥＫ−ＢｌｕｅヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）がそれぞれ使用される。これら細胞は、ＮＦ−κＢの活性化を監視することによりヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７の刺激を研究するために設計される。ＳＥＡＰ（分泌された胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、五つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１−結合部位に融合したＩＦＮ−ｂ最小プロモーターの制御下に配置する。したがって、レポーター発現は、２０時間にわたりヒトＴＬＲ８又はＴＬＲ７を刺激すると、ＮＦ−κＢ プロモーターにより制御される。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性を、６４０ｎｍの波長でＱｕａｎｔｉ Ｂｌｕｅキット（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ）（アルカリホスファターゼの存在下で紫／青に変わる検出媒体）を用いて決定した。ＥＣ_５０の値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ分析（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて決定された。

式Ｉによる化合物は、ヒトＴＬＲ８についての上記アッセイにおいて、０．０１ｎＭから０．１μＭ、より詳細には０．０１ｎＭから０．０４μＭの範囲の活性（ＥＣ_５０値）を有し、一方ヒトＴＬＲ７についての上記アッセイにおける活性（ＥＣ_５０値）は１μＭを上回り、３μＭから＞１００μＭの範囲であり、このことは化合物がヒトＴＬＲ８に対して高い選択性を示すことを意味する。

例えば、以下の化合物は、上記のアッセイにおいて以下のようなＥＣ_５０値を示した。

薬学的組成物
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば，経腸、非経口又は局所投与のための薬学的調製物の形態で、医薬として使用することができる。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、全身投与（例えば、非経口）又は局所投与（例えば、局所若しくは病巣内注射）されうる。いくつかの例では、薬学的製剤は、局所、非経口、経口、膣内、子宮内、鼻腔内又は吸入投与される。本明細書に記載されるように、特定の組織がＴＬＲアゴニストにとって好ましい標的である。したがって、ＴＬＲアゴニストのリンパ節、脾臓、骨髄、血液、並びにウイルスに曝された組織への投与は、好ましい投与の部位である。

一態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤は、非経口投与される。投与の非経口経路には、限定されないが、経皮、経粘膜、鼻咽頭、肺及び直接注射が含まれる。注射による非経口投与は、限定されないが、静脈内（ＩＶ）を含む任意の非経口注射経路によるものでよく、これには、ボーラス及び点滴（例えば、急速な又は時間をかけた）、腹腔内（ＩＰ）、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）及び皮内（ＩＤ）経路が含まれる。経皮及び経粘膜投与は、例えば、担体（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）の介在、電気インパルス（例えば、イオン泳動）の適用又はそれらの組み合わせにより達成される。様々な機器が使用可能な経皮投与に利用可能である。非経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、通常ＵＳＰ水又は注射用水中において製剤化され、さらにｐＨバッファー、塩充填剤、防腐剤、及び他の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。

経皮投与は、ＴＬＲアゴニストが皮膚を通過して血流に入ることを可能にすることができるクリーム、リンス、ゲルなどの適用により達成される。経皮投与に適した組成物には、限定されないが、皮膚に直接適用されるか又は経皮デバイス（いわゆる「パッチ」）のような保護担体に組み込まれる、薬学的に許容される懸濁液、オイル、クリーム及び軟膏が含まれる。適切なクリーム、軟膏などの例は、例えば、医師のデスクリファレンスに見出すことができる。経皮透過は、例えばその製品を無傷の皮膚を通して複数日以上の期間にわたり連続的に送達する市販のパッチを用いたイオン泳動によっても達成される。このような方法の使用により、比較的高い濃度の薬学的組成物の制御された透過、併用薬物の点滴、及び吸収促進剤の同時使用が可能となる。経皮及び経粘膜経路を介した投与は、連続的又は拍動性であってよい。

肺内投与は、吸入によって達成され、鼻腔内、経気管支性及び経肺胞性経路といった送達経路を含む。限定しないが、エアロゾルを形成するための懸濁液並びに乾燥粉末吸入送達系のための粉末形態を含む、吸入による投与に適した式Ｉの化合物の製剤が提供される。吸入による投与に適したデバイスには、限定されないが、噴霧器、気化器、ネブライザー、及び乾燥粉末吸入送達装置が含まれる。呼吸粘膜への送達の他の方法には、点鼻などによる液体製剤の送達が含まれる。吸入による投与は、好ましくは、個別の用量（例えば、定量吸入器による）で達成されるが、点滴に類似の送達は、ネブライザーの使用により達成される。

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば，錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセルの形態で、経口投与されてもよい。

薬学的調製物の製造は、記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を、任意選択的に他の治療的に有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性且つ不活性の治療的に適合性の固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、ガレン製剤投与形態にすることにより、当業者によく知られる方式で実現することができる。

適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルの担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルの適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、油脂及び半固体及び液体のポリオール（しかしながら、軟質ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては、担体は不要でありうる）。溶液及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液に適した担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座薬に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、油脂、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用調製物に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、流動パラフィン、液状脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

通常の安定剤、防腐剤、湿潤及び乳化剤、コンシステンシー改善剤、風味改良剤、浸透圧を変更するための塩、バッファー物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤並びに抗酸化剤が、薬学的アジュバントとして考慮される。

式Ｉの化合物の用量は、制御される疾患、患者の年齢及び個体状態及び投与様式に応じて広い限度内で変動し、言うまでもなく、各特定のケースの個体要件に適合させる。成人患者の場合、一日当たりの用量として約１から１０００ｍｇ、特に約１から３００ｍｇが考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物は、一又は複数の一日量単位、例えば、１から３の用量単位で投与される。

薬学的調製物は、簡便には、約１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。

以下の実施例Ｃ１からＣ３は、本発明の典型的な組成物を示しているが、単にその代表例であるにすぎない。

実施例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルムコーティングされた錠剤は、常套的な方式で製造することができる：

活性成分はふるいにかけられ、微結晶性セルロースと混合され、混合物は水中ポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化される。顆粒はデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合され、圧縮されて、それぞれ１２０又は３５０ｍｇの核が得られる。核は、上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液でラッカー塗装される。

実施例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセルは、常套的な方式で製造することができる：

成分は、ふるいにかけられ、混合され、サイズ２のカプセル中に充填される。

実施例Ｃ３
注射液は以下の組成物を有することができる：

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを、酢酸により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、容積を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適当な過多量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。

以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、下記実施例は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを目的としない。

使用される略記号：
Ｂｏｃ_２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジ炭酸、Ｂｏｃ＝ｔ−ブチル カルバメート、ＣＤ_３ＯＤ＝重水素化メタノール、ｄ＝日、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール、ＥＡ＝エチルアセテート又はＥｔＯＡｃ、ＥＣ_５０＝最大半量有効濃度、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｈ又はｈｒ＝時間、ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ−ＵＶ＝紫外線検出器付き高速液体クロマトグラフィー、Ｈｚ＝ｈｅｒｔｚ、ｍｇ＝ミリグラム、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ｍｍ＝ミリメートル、ｍＭ＝ｍｍｏｌ／Ｌ、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ＭＳ＝質量分析、ＭＷ＝分子量、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＰＥ＝石油エーテル、分取ＨＰＬＣ＝調製用高速液体クロマトグラフィー、ｒｔ＝室温、ｓａｔ．＝飽和した、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、μＭ＝マイクロモル、μｍ＝マイクロメートル、ＵＶ＝紫外線検出器、ＯＤ＝光学濃度、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２＝［１，１′−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＴＬＲ８＝ｔｏｌｌ様受容体８、ＴＬＲ７＝ｔｏｌｌ様受容体７，ＮＦ−κＢ＝活性化Ｂ細胞の核内因子カッパ軽鎖エンハンサー、ＳＥＡＰ＝分泌胚性アルカリホスファターゼ、ＩＦＮ−β＝インターフェロン−ベータ。

実施例Ａ−重要中間体Ｇの調製
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート
詳細な合成経路をスキーム３に示す。

ａ）化合物Ａの調製：
ＤＭＦ（１Ｌ）中、４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（１００ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液に対し、ピロリジン（３９．６ｇ、０．５９ｍｏｌ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（７０ｇ、０．５９ｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、褐色のオイルとして１−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）ビニル］ピロリジン（化合物Ａ、１３７ｇ、粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｂ）化合物Ｂの調製：
ＴＨＦ（１．７Ｌ）と水（２．０Ｌ）の混合物中、１−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）ビニル］ピロリジン（化合物Ａ、１３７ｇ、０．４７ｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＩＯ_４（２９８ｇ、１．４０ｍｏｌ）を複数回に分けて１０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した後濾過し、濾液をＥＡ（３Ｌ）を用いて抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、ＰＥ中５％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として４−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（化合物Ｂ、６６ｇ、６１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｃ）化合物Ｃの調製：
トルエン（７００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（化合物Ｂ、６５ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に対し、エチル ３−シアノ−２−（トリフェニル ホスホラニリデン）プロピオナート（１２０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。次いでメタノール（５００ｍＬ）を加えた。溶液を冷蔵庫で４時間保管した後濾過し、白色の固体として２−［１−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−メチリデン］−３−シアノ−プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｃ、７５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｄ）化合物Ｄの調製：
ＡｃＯＨ（１．１Ｌ）中、２−［１−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−シアノ−プロピオン酸エチルエステル（化合物Ｃ、７５ｇ、０．２２ｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、Ｆｅ（７４ｇ、１．３３ｍｏｌ）を８０℃で加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾別した。セライトパッドを酢酸で洗浄した。混合濾液を真空中で濃縮し、飽和したＮａＨＣＯ_３溶液（３００ｍＬ）で塩基性にした。次いで酢酸エチル（１Ｌ）を加え、混合物を撹拌した。溶解しない物質をセライトパッドを通してさらに濾別した。セライトパッドを酢酸エチル（８００ｍＬ）で洗浄した。相分離後、有機層を収集し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でさらにすすぎ、明黄色の固体としてエチル ２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート（化合物Ｄ、５０ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｅ）化合物Ｅの調製：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、エチル ２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート（化合物Ｄ、５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６．１ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、Ｂｏｃ_２Ｏ（５６．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で加えた。反応物を２５℃で４２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥＡ及びＰＥ中でスラリー化し、濾過して黄色の固体としてエチル ８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート（化合物Ｅ、５７ｇ、８６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｆ）化合物Ｆの調製：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、エチル ８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキシレート（化合物Ｅ、１０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）と水（１８ｍＬ）の溶媒混合物中、水性ＬｉＯＨ（３７ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１０ｍＬ、１Ｍ）の溶液を加え、反応混合物を２５℃で５時間さらに撹拌した。１０％のクエン酸を用いて反応物をｐＨ＝５に酸性化した後、ＥＡを用いて水層を抽出した。有機層を、混合し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボン酸（化合物Ｆ、９．６ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｇ）化合物Ｇの調製：
ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中、８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボン酸（化合物Ｆ、９．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣＩ（１２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を１０℃で連続して加えた。反応混合物を３０分間２５℃で撹拌した後、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（３．８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで水を加え、ＤＣＭを用いて混合物を抽出した。溶媒を、減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｇ、８．６ｇ、７３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ＝１０．２５−１０．０７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００−０．６２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４（Ｍ＋Ｈ）＋．

実施例１
２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−８−（３−スルファモイルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（３−スルファモイルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート

マイクロ波管内において、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｇ、０．１ｇ、２１５μｍｏｌ）、３−スルファモイルフェニルボロン酸（８６．６ｍｇ、４３１μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．９８ｍｇ、４．３１μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において１，２−ジメトキシエタン（１．４ｍＬ）中に溶解した。Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｎの水溶液、３２３μＬ、６４６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。水を加え、粗生成物の懸濁液を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム及び酢酸エチル／ヘプタン勾配を用いる）による精製後、生成物が、明黄色のワックス状固体（７０ｍｇ、６０％）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝１０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），１．４５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．７０−０．９４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−８−（３−スルファモイルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

ジクロロメタン（２．３ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（３−スルファモイルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（６９ｍｇ、１２６μｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（８６０ｍｇ、５８１μｌ、７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。明黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。すべての揮発物はエバポレートし、分取ＨＰＬＣ後に生成物がオフホワイトの固体として（３４ｍｇ、６１％）得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７、１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２
２−アミノ−８−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド
標題化合物を、スキーム１に示した一般的合成経路に従って調製した。詳細な合成経路をスキーム４に示す。

工程１：化合物Ｌの調製
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）と水（０．９ｍｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｇ、１１０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と［３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）フェニル］−ボロン酸（化合物Ｋ、７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１２ｍｇ）とＮａ_２ＣＯ_３（１１３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、次いで３度窒素を充填した。反応混合物を、８５〜９０℃で２時間窒素下で撹拌した。溶解しない物質を濾過した後、水（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、濃縮して粗製ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｌ、８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：実施例２の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）−フェニル］−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｌ、８０ｍｇ）の溶液に対し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して明黄色の固体として２−アミノ−８−［３−（２−ヒドロキシエチル−スルファモイル）］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド（実施例２）（１９ｍｇ、１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１４．９、７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．９７（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３
２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−８−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例２と同様に、但し［３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）フェニル］−ボロン酸（化合物Ｋ）の代わりに（３−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）ボロン酸を使用することにより、二工程で調製した。実施例３が明黄色の固体（３６ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．４７（ｂｒ．，８Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．８４（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４
２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−８−（５−スルファモイル−３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド
標題化合物を、スキーム２に示した一般的合成経路に従って調製した。詳細な合成経路をスキーム５に示す。

工程１：化合物Ｈの調製
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［８−ブロモ−４−（ジプロピルカルバモイル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｇ、２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。次いで反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、さらに精製することなく次の工程に使用できるｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｈ）の溶液を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：化合物Ｊの調製
上記ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｈ）の１，４−ジオキサン溶液に対し、５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド（ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ．６２００９−３３−０、１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した後、溶解しない物質を濾過した。濾液を水（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（５−スルファモイル−３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｊ、８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程３：実施例４の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（５−スルファモイル−３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート（化合物Ｊ、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して白色の固体として２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−８−（５−スルファモイル−３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド（実施例４）（８．２ｍｇ、１３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ＝１２．８６（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），９．４９−９．２１（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ． ｓ．，４Ｈ），３．３２（ｂｒ． ｓ．，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），０．９０（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５
２−アミノ−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物５Ａ）を使用することにより、２工程で調製した。実施例５を明黄色の固体（４５ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．５３（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．５、２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−２．０２（ｍ，８Ｈ），０．９５ｐｐｍ（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物５Ａ）の調製

ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＴＥＡ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ピロリジン−３−オール（１７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−ブロモベンゼンスルホニル クロリド（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をさらに２時間室温で撹拌した。反応混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で 濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用できる粗製１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物５−Ａ、４２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例６
２−アミノ−８−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに１−（４−ブロモフェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物６Ａ）を使用することにより、２工程で調製した。実施例６を明黄色の固体（５５ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８４−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−２．００（ｍ，８Ｈ），０．９５（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

１−（４−ブロモフェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物６Ａ）の調製

化合物６Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但し３−ブロモベンゼンスルホニル クロリドの代わりに４−ブロモベンゼンスルホニル クロリドを使用することにより、調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例７
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに（３Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物７Ａ）を使用することにより、２工程で調製した。実施例７が、明黄色の固体（２０ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．０９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｔ，Ｊ＝４．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．６１−２．０３（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（３Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物７Ａ）の調製

化合物７Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりに（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用することにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例８
２−アミノ−８−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに（３Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物８Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例８が、明黄色の固体（３５ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．０９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．６、２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．５７−２．０２（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（３Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物８Ａ）の調製

化合物８Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりに（３Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用することにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例９
２−アミノ−８−［３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに１−（３−ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン−３−オール（化合物９Ａ）を使用することにより、２工程で調製した。実施例９が、明黄色の固体（１０ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．００−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９、６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．６１（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８１（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

１−（３−ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン−３−オール（化合物９Ａ）の調製

化合物９Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりにアゼチジン−３−オールを使用することにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１０
２−アミノ−８−［３−［２−ヒドロキシエチル（メチル）スルファモイル］フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１０Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例１０が、明黄色の固体（３５ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．０６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．８４（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物１０Ａ）の調製

化合物１０Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりに２−（メチルアミノ）エタノールを使用することにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１１
２−アミノ−８−［３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルファモイル］フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに３−ブロモ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（化合物１１Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例１１が、明黄色の固体（２０ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５４（ｍ，８Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

３−ブロモ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（化合物１１Ａ）の調製

化合物１１Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりに２−（２−アミノエトキシ）エタノールを使用することにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１２
２−アミノ−８−［３−（６−ヒドロキシヘキシルスルファモイル）フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに３−ブロモ−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例１２が、明黄色の固体（１５ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．５５（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，８Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．５５（ｍ，８Ｈ），０．５０−１．１４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

３−ブロモ−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２Ａ）の調製

化合物１２Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりに６−アミノヘキサン−１−オールを使用することにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１３
２−アミノ−８−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）スルホニル］フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピペリジン−４−オール（化合物１３Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例１３が、明黄色の固体（１７ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝７．９８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔｔ，Ｊ＝７．８、３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．５８（ｍ，８Ｈ），２．７５−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８、６．７、３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．８１（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｂｒ． ｓ，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピペリジン−４−オール（化合物１３Ａ）の調製

化合物１３Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりにピペリジン−４−オールを使用して調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１４
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−（ジプロピルカルバモイル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−２−イル］カルバメート及び（３Ｒ）−１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルピロリジン−３−オール（化合物１４Ａ）を使用して、二工程で調製した。実施例１４が、明黄色の固体（２０ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５９（ｍ，８Ｈ），１．６１−２．１５（ｍ，８Ｈ），０．９８（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（３Ｒ）−１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルピロリジン−３−オール（化合物１４Ａ）の調製

化合物１４Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オール及び３−ブロモ−ベンゼンスルホニル クロリドの代わりに（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル クロリドを使用して調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１５
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−４−メトキシ−フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物１５Ａ）を使用して、二工程で調製した。実施例１５が、明黄色の固体（９ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．６６（ｍ，８Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｑ，Ｊ＝１４．９、７．５Ｈｚ，４Ｈ），０．９６（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（３Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物１５Ａ）の調製

化合物１５Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オール及び３−ブロモ−ベンゼンスルホニル クロリドの代わりに（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール及び５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル クロリドを使用して調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１６
２−アミノ−８−［３−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］スルホニルフェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに［１−（３−ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン−３−イル］メタノール（化合物１６Ａ）を使用して、二工程で調製した。実施例１６が、明黄色の固体（１０ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．０２−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．６９（ｍ，８Ｈ），２．４２−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

［１−（３−ブロモフェニル）スルホニルアゼチジン−３−イル］メタノール（化合物１６Ａ）の調製

化合物１６Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりにアゼチジン−３−イルメタノールを使用して調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１７
２−アミノ−８−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに（３Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピペリジン−３−オール（化合物１７Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例１７が、明黄色の固体（１２ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝７．９７−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６４（ｍ，３Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．６４（ｍ，８Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．９４（ｍ，７Ｈ），１．１７−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（３Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピペリジン−３−オール（化合物１７Ａ）の調製

化合物１７Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりに（３Ｒ）−ピペリジン−３−オールを使用して調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１８
２−アミノ−８−［３−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに（３Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピペリジン−３−オール（化合物１８Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例１８が、明黄色の固体（５ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝７．９７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．６５（ｍ，８Ｈ），２．５１−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．９４（ｍ，７Ｈ），１．１７−１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（３Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）スルホニルピペリジン−３−オール（化合物１８Ａ）の調製

化合物１８Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オールの代わりに（３Ｓ）−ピペリジン−３−オールを使用して調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１９
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−２−メチル−フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに（３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物１９Ａ）を使用して、二工程で調製した。実施例１９が、明黄色の固体（１２ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１４．９、７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物１９Ａ）の調製

化合物１９Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オール及び３−ブロモ−ベンゼンスルホニル クロリドの代わりに（３Ｒ）−ピペリジン−３−オール及び３−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホニル クロリドにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２０
２−アミノ−８−（５−ピペラジン−１−イルスルホニル−３−ピリジル）−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−ブロモ−３−ピリジル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２０Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例２０が、褐色の固体（２２．９ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ＝９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ． ４Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−ブロモ−３−ピリジル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２０Ａ）の調製

ＤＣＭ（３ｍＬ）中、１−ｂｏｃ−ピペラジン（２１９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＴＥＡ（１５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリジン−３−スルホニル クロリド（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下において０℃で連続して加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。分離した有機層を、１Ｍの塩酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、まったく精製せずに次の工程で使用できるｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−ブロモ−３−ピリジル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２０Ａ，２５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２１
２−アミノ−８−（３−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ブロモフェニル）スルホニルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２１Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例２１が、明黄色の固体（１０ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０９、１．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ． ｓ．，４Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１５．００、７．３８Ｈｚ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ブロモフェニル）スルホニルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２１Ａ）の調製

化合物２１Ａを、実施例２０の化合物２０Ａと同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホニル クロリドの代わりに３−ブロモベンゼンスルホニル クロリドを使用することにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２２
２−アミノ−８−［５−（３−アミノピロリジン−１−イル）スルホニル−３−ピリジル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［（５−ブロモ−３−ピリジル）スルホニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物２２Ａ）を使用することにより、二工程で調製した。実施例２２が、黄色の固体（１７ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ＝８．９５−９．１９（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．９３−５．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．７２（ｍ，８Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［（５−ブロモ−３−ピリジル）スルホニル］ピロリジン−３−イル］カルバメート（化合物２２Ａ）の調製

化合物２２Ａを、実施例２０の化合物２０Ａと同様に、但し１−ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ピロリジン−３−イルカルバメートを使用することにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２３
２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−５−メチル−フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例４と同様に、但し５−ブロモピリジン−３−スルホンアミドの代わりに（３Ｒ）−１−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物２３Ａ）を使用して、二工程で調製した。実施例２３が、明黄色の固体（１２ｍｇ）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｂｒ． ｓ．，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

（３Ｒ）−１−（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）スルホニルピロリジン−３−オール（化合物２３Ａ）の調製

化合物２３Ａを、実施例５の化合物５Ａと同様に、但しピロリジン−３−オール及び３−ブロモ−ベンゼンスルホニル クロリドの代わりに（３Ｒ）−ピペリジン−３−オール及び３−ブロモ−５−メチル−ベンゼンスルホニル クロリドを使用することにより調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

Claims (20)

1. 式
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、同じであるか又は異なり、Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２−７−アルキル、アミノ−Ｃ_２−７−アルキル、Ｃ_２−７−アルケニル及びＣ_３−７−アルキニルからなる群より選択され；
   Ｒ^３は、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
   Ｒ^６は、水素又はＣ_１−７アルキルであり；
   Ｒ^４及びＲ^５の一方は、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルコキシからなる群より選択され、
   Ｒ^４及びＲ^５の他方は
   

   

   （ここで、Ｒ^７及びＲ^８は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択されるか、又は
   Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていないか又はアミノ、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環であって、Ｒ^１０が水素、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、さらなるＮ−Ｒ^１０基を含んでもよい４から６員の複素環を形成する）であり；
   ＹはＮ又はＣＲ^９
   （ここでＲ^９は水素、Ｃ_１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される）である］
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１がＣ_１−７−アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
3. Ｒ^１がプロピルである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
4. Ｒ^２がＣ_１−７−アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
5. Ｒ^３とＲ^６が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
6. Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルコキシからなる群より選択され、
   Ｒ^５が、
   

   

   （ここで、Ｒ^７及びＲ^８は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択されるか、又は
   Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていないか又はアミノ、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環であって、Ｒ^１０が水素、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、さらなるＮ−Ｒ^１０基を含んでもよい４から６員の複素環を形成する）
   である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
7. Ｒ^７及びＲ^８が、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキル−カルボニルからなる群より選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
8. Ｒ^７及びＲ^８が、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ_１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルコキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
9. Ｒ^７及びＲ^８が、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていないか又はアミノ、Ｃ_１−７−アルキル−アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環であって、Ｒ^１０が水素、アミノ−Ｃ_１−７−アルキル及びＣ_１−７−アルキル−アミノ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、さらなるＮ−Ｒ^１０基を含んでもよい４から６員の複素環を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
10. Ｒ^７及びＲ^８が、それらが結合する窒素原子と共に、アミノ、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される一つの基で置換されている４から６員の複素環を形成する、請求項１から６又は９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
11. ＹがＮである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
12. ＹがＣＲ^９であり、ここでＲ^９は水素、Ｃ_１−７−アルキル及びハロゲン−Ｃ_１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
13. ２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（３−スルファモイルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（５−スルファモイル−３−ピリジル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［２−ヒドロキシエチル（メチル）スルファモイル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルスルファモイル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−（６−ヒドロキシヘキシルスルファモイル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−４−メトキシ−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−２−メチル−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−（５−ピペラジン−１−イルスルホニル−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−（３−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［５−（３−アミノピロリジン−１−イル）スルホニル−３−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−５−メチル−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    及びその薬学的に許容される塩
    からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
14. ２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルフェニル）−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］スルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−［３−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジル］スルホニル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    ２−アミノ−８−（３−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−１−ベンザゼピン−４−カルボキサミド、
    及びその薬学的に許容される塩
    からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む医薬。
16. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む、ＴＬＲアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のための医薬。
17. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体及び／又はアジュバントとを含む薬学的組成物。
18. ＴＬＲアゴニストにより媒介されうる疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
19. がん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、及び感染症からなる群より選択される疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
20. 請求項１に定義される式Ｉの化合物の製造方法であって、
    ａ）式ＩＩ
    

    

    ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］の化合物を、式ＩＩＩ
    

    

    ［式中、Ｒ^３からＲ^６及びＹは請求項１に定義される通りである］の化合物と、塩基性条件下でＰｄ触媒の存在下においてカップリングさせ、保護基ＰＧを酸性条件下で除去して式Ｉ
    

    

    ［式中、Ｒ^１からＲ^６及びＹは請求項１に定義される通りである］の化合物を得て、望ましい場合には、得られた化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること、又は
    ｂ）式ＩＩ
    

    

    ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］の化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロンと、塩基性条件下でＰｄ触媒の存在下において反応させて式Ｖ
    

    

    ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に定義される通りであり、ＰＧは保護基である］のボロン酸エステルを得て、化合物Ｖを塩基性条件下でＰｄ触媒の存在下において式
    

    

    ［式中、Ｒ^３からＲ^６及びＹは請求項１に定義される通りである］の臭化物とカップリングさせ、保護基ＰＧを酸性条件下で除去して式Ｉ
    

    

    ［式中、Ｒ^１からＲ^６及びＹは請求項１に定義される通りである］の化合物を得て、望ましい場合には、得られた化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること
    を含む方法。