KR20240046891A - 다환 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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쥔 리
위셩 우
샤오칭 천
구앙빈 리우
저우 인
셩리 동
메이후아 리
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티와이케이 메디슨즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 다환 화합물 및 그 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기 식 I로 표시되는 구조를 가진다:

상기 식 I에서, 각 기 및 치환기는 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 YAP/TEAD의 이상 활성으로 인한 관련 질환의 조절 및 치료에서의 이의 용도를 더 개시한다.

Description

다환 화합물 및 그의 용도
본 발명은 의약 기술분야에 관한 것으로, 구체적으로 Hippo 경로를 조절하는 데 사용되는 다환 화합물 및 그 제조 방법과 용도에 관한 것으로, 주로 증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료 또는 예방에 사용되고, 특히 YAP/TEAD의 이상 활성으로 인한 관련 질환의 조절 및 치료에 사용된다.
Hippo 경로는 기본적으로 하나의 핵심 키나제 캐스케이드 반응으로 구성되고, 상기 캐스케이드 반응은 단백질 키나제 MST1-2의 Ste-20 패밀리, 스캐폴드 단백질Salvador과 대형 종양 억제 키나제 LATS1-2, 및 억제 전사 보조 활성 인자 YAP(Yes1 관련 단백질) 및 TAZ(PDZ 결합 모티프를 가진 전사 보조 활성 인자)를 포함한다. YAP 및 TAZ는 Hippo 신호 전달 경로의 주요 효과 인자로, 이들은 핵내의 TEAD(전사 강화 연관 도메인)와 함께 전사 인자의 역할을 하여 CTGF(결합 조직 성장 인자), CYR61와 같은 표적 유전자의 발현을 증가시킨다. Hippo 경로는 세포 성장, 증식 및 이동의 중요한 조절 인자이다. TEAD 전사 인자는 Hippo 경로의 핵심에 있으며 장기 성장과 상처 복구를 조절하는 데 중요하다. TEAD 조절 장애와 그 조절 보조 인자인 Yes- 관련 단백질(YAP)은 많은 인간 암 및 과다 증식성 병리학적 과정과 관련되어 있으며, 상기 경로의 조절 장애는 인간 암에서 자주 검출된다. TEAD 단백질과 마찬가지로 YAP 및 TAZ 활성화는 많은 인간 종양에서 확인되었으며 종양의 시작, 진행 및 전이에 있어서 중요한데, 예를 들어, 유방암, 난소암, 결장암, 간암 및 췌장암 환자에서 모두 YAP 발현이 증가하며, 생존율 감소와 관련이 있다. 이와 일관되게 YAP 또는 TAZ의 활성화 또는 과발현은 TEAD 의존성 유전자 발현(예를 들어, CCN1, CTGF, ITGB2 및 Birc5/서바이빈(Survivin))을 향상시키고 많은 세포 유형에서 세포 증식 및 이동을 촉진한다. 대조적으로 YAP/TAZ-TEAD 복합체 형성의 신호를 차단하거나 많은 유사분열 촉진 TEAD 표적 유전자의 발현을 방지하기 위해 개입하면 세포 증식 및 발암성 형질전환 활성을 현저히 감소시킬 수 있다. 이 밖에, Hippo 경로는 Wnt, Notch, Hedgehog 및 MAPK와 같은 다른 신호 전달 경로와도 혼선(cross-talk)을 일으켜 다양한 생물적 기능에 영향을 미치며, 그 기능 조절 장애는 암뿐만 아니라 많은 인간 질환에도 관여할 수 있다. 따라서 YAP-TEAD 복합체는 유망한 치료 표적이다.
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 및 그 제조 방법과 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 제1 양태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식 I에서,
A는,
로부터 선택되고;
L1은 부재 또는 CR3R4로부터 선택되며;
B는 C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴, C5-C10시클로알킬로부터 선택되고;
X는 O, NH, CR3R4 또는 S로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CR3, (CR3)2, N, O, S, SR3, SR3R4, NR4, CR3R4, (CR3R4)2로부터 선택되고;
R1은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, CN, NH2, 우레이도, 카르복실, 카바메이트기, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴;
로부터 선택되되, NH2, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되며;
각 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, CN, NH2, -CO-(C1-6알킬), =O, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-O-OBi, -S(=O)2-NR6R7,, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 SF5로부터 선택되되, NH2, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나; 또는, X1 및 X7은 각각 독립적으로 CR3R4이며, X1 및 X7은 1개의 R3을 공유하고, R3은 C1-C6알킬렌이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, D, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴, NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로사이클릴; -S(O)2-(C1-6알킬), 또는 -S(O)2-(C2-6알케닐)로부터 선택되되, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나, R6 및 R7은 3-7원 탄소 고리를 형성하거나, R6 및 R7은 N, O 또는 S를 포함하는 3-7원 헤테로고리를 형성하고;
R8은, 로부터 선택되며;
각 R은 독립적으로 할로겐, CN, OH, -(C1-6알킬렌)-N(C1-6알킬)2, NH2, NH(C1-6알킬), 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로사이클릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 R'로 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; R'는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, CN, 할로겐, 또는 =O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각 m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
A는
로부터 선택되고;
L1은 부재 또는 CR3R4로부터 선택되며;
B는 C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴, C5-C10시클로알킬로부터 선택되고;
X는 O, NH 또는 S로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 CR3, (CR3)2, N, O, S, NR4, CR3R4, (CR3R4)2로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, CN, NH2, 우레이도, 카르복실, 카바메이트기, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴,
로부터 선택되되, NH2, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되며;
각 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, -CO-(C1-6알킬), 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴, SF5로부터 선택되되, NH2, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴, NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로사이클릴, -S(O)2-(C1-6알킬), -S(O)2-(C2-6알케닐)로부터 선택되되, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나, R6 및 R7은 3-7원 탄소 고리를 형성하거나, R6 및 R7은 N, O 또는 S를 포함하는 3-7원 헤테로고리를 형성하며;
각 R은 독립적으로 할로겐, CN, OH, -(C1-6알킬렌)-N(C1-6알킬)2, NH2, NH(C1-6알킬), 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로사이클릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하고 R'로 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; R'는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, CN, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각 m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
A는 로부터 선택되고;
L1은 부재 또는 CR3R4로부터 선택되며;
B는 C6-C10아릴 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
X는 O, NH 또는 S로부터 선택되며;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3, N, O, S 또는 NR4로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, CN, NH2, 우레이도, 카르복실, 카바메이트기, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴 로부터 선택되되, NH2, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되며;
각 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, -CO-(C1-6알킬), 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, NH2, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2-(C1-6알킬), -S(O)2-(C2-6알케닐)로부터 선택되되, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나, R6 및 R7은 3-7원 탄소 고리를 형성하거나, R6 및 R7은 N, O 또는 S를 포함하는 3-7원 헤테로고리를 형성하며;
각 R은 독립적으로 할로겐, CN, OH, NH2, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-C10아릴 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
A는,
로부터 선택되고;
L1은 부재 또는 CR3R4로부터 선택되며;
B는 C6-C10아릴이고;
X는 O이며;
X1, X2, X3, X4, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CR3,N, CR3R4 또는 NR4로부터 선택되고;
R1은
로부터 선택되며;
각 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, -CO-(C1-6알킬), C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2-(C1-6알킬), -S(O)2-(C2-6알케닐)로부터 선택되되, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나, R6 및 R7은 3-7원 탄소 고리를 형성하거나, R6 및 R7은 N, O 또는 S를 포함하는 3-7원 헤테로고리를 형성하며;
R8은 로부터 선택되고;
각 R은 독립적으로 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-C10아릴 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며;
각 m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
A는
로부터 선택되고;
L1은 부재 또는 CR3R4로부터 선택되며;
B는 C6-C10아릴이고;
X는 O이며;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3, N 또는 NR4로부터 선택되고;
R1은
로부터 선택되며;
각 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, -CO-(C1-6알킬), C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2-(C1-6알킬), -S(O)2-(C2-6알케닐)로부터 선택되되, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나, R6 및 R7은 3-7원 탄소 고리를 형성하거나, R6 및 R7은 N, O 또는 S를 포함하는 3-7원 헤테로고리를 형성하며;
각 R은 독립적으로 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-C10아릴 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
A는 로부터 선택되고;
L1은 부재 또는 CR3R4로부터 선택되며;
B는 C6-C10아릴이고;
X는 O이며;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR3, N 또는 NR4로부터 선택되고;
R1은
로부터 선택되며;
각 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, -CO-(C1-6알킬), C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴, -S(O)2-(C1-6알킬), -S(O)2-(C2-6알케닐)로부터 선택되되, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나, R6 및 R7은 3-7원 탄소 고리를 형성하거나, R6 및 R7은 N, O 또는 S를 포함하는 3-7원 헤테로고리를 형성하며;
각 R은 독립적으로 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-C10아릴 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
각 기는 위에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
각 기는 위에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택되되;
각 기는 위에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서,
상기 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 CN, 우레이도, 카바메이트기,
로부터 선택되되;
각 기는 위에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, R1은 CN, 우레이도, 카바메이트기,
로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R2는 트리플루오로메틸, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 펜타플루오로티오로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R2는 트리플루오로메틸, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 은 방향족 그룹 또는 불포화 그룹이다.
다른 바람직한 예에서, 은 비방향족 그룹 또는 포화 그룹이다. 유사한 형식의 그룹은 유사한 의미를 가진다.
다른 바람직한 예에서, 은 그 구조에 방향족 그룹 또는 불포화 그룹을 포함하고 있음을 나타낸다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체 및 안전한 유효량의 하나 이상의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 양태에서, Hippo 경로 조절 장애로 인한 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 본 발명의 제2 양태에 따른 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제4 양태에서, YAP 또는 TAZ 또는 YAP/TAZ 또는 YAP/TEAD 또는 YAP/TAZ/TEAD 조절 장애로 인한 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 본 발명의 제2 양태에 따른 약학 조성물의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 질환은 폐암, 유방암, 전립선암, 결장직장암, 간암, 췌장암, 난소암, 백혈병, 신경모세포종, 위암, 신장암, 식도암, 자궁암, 흉막중피종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양태에서, 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물과 제2 약물의 조합물을 제공하며;
상기 제2 약물은 ERK 억제제, MEK 억제제, KRAS 억제제, BRAF 억제제, EGFR 억제제, Wnt 억제제, PD-1 억제제 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술적 특징과 하기(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술적 특징은 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭에 한하여, 여기에서는 더 이상 일일이 설명하지 않는다.
본 발명자들은 장기적이고 심층적인 연구 끝에 YAP/TEAD에 대해 우수한 억제 활성을 가지는 화합물을 예기치 않게 제조하였다. 발명자들은 이 기초상에서 본 발명을 완료하였다.
용어
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 사용된 용어는 당업자에게 공지된 일반적인 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 "할로겐"은F, Cl, Br 또는I를 의미한다.
본 발명에서, "C1-C6알킬"은 1~6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, tert-펜틸 또는 유사한 그룹이다. 용어 "C1-6알킬"은 유사한 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 "C2-C6알케닐"은 2~6개의 탄소 원자를 가지고 하나의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 의미하며, 비제한적으로 비닐, 프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 포함한다. 용어 "C2-6알케닐"은 유사한 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 "C2-C6알키닐"은 2~6개의 탄소 원자를 가지고 하나의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐을 의미하며, 비제한적으로 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 등을 포함한다. 용어 "C2-6알키닐"은 유사한 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 "C3-C8시클로알킬"은 고리 상에3~8개의 탄소 원자를 가지는 고리형 알킬을 의미하며, 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 용어 "C3-8시클로알킬", "C3-6시클로알킬", "C5-10시클로알킬"은 유사한 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 "C1-C6알콕시"는 1~6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미하며, 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시 등을 포함한다. 바람직하게는 C1-C4알콕시이다. 용어 "C1-6알콕시"는 유사한 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 "헤테로사이클릴"는 N, O, S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 헤테로사이클릴이며 을 포함한다(이에 한정되지 않음).
본 발명에서, 용어 "방향족 고리" 또는"아릴"은 동일한 의미를 가지며, 바람직하게는"C6-C10아릴"이다. 용어 "C6-C10아릴"은 고리 상에 헤테로원자를 포함하지 않고6~10개의 탄소 원자를 가지는 방향족 고리기를 의미하며, 예를 들어, 페닐, 나프틸 등이다.
본 발명에서, 용어 "방향족 헤테로고리" 또는"헤테로아릴"은 동일한 의미를 가지며, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어, "C3-C10헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자 및 3~10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 헤테로고리를 의미한다. 비제한적인 예는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등을 포함한다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 시클로알킬 고리에 축합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결되어 있는 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "할로겐화 "는 할로겐에 의해 치환됨을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "중수소화"는 중수소에 의해 치환됨을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "치환"은 특정된 그룹 상의 하나 이상의 수소 원자가 특정된 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 특정된 치환기는 위에서 대응되게 설명한 치환기, 또는 각 실시예에서 나타난 치환기이다. 특별한 설명이 없는 한, 어느 하나의 치환된 그룹은 상기 그룹의 임의의 치환 가능한 부위에서 특정된 그룹으로부터 선택된 하나의 치환기를 구비할 수 있고, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 당업자는 본 발명에서 예기한 치환기의 조합이 안정하거나 화학적으로 구현 가능한 조합임을 이해할 수 있다. 상기 치환기는 예를 들어(이에 한정되지 않음) 할로겐, 히드록실, 카르복실(-COOH), C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C8알데히드기, C2-C10아실, C2-C10에스테르기, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C10술포닐 등이다.
본 발명에서, 용어 "1~6개"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 의미한다. 다른 유사한 용어는 각각 독립적으로 유사한 의미를 가진다.
용어 "에스테르기"는 -C(O)-O-R' 또는R'-C(O)-O- 구조를 가지며, 여기서 R'는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴를 나타내고, 위에 정의된 바와 같다.
용어 "우레이도"는 구조를 가지되Ra, Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C6-C10아릴로부터 선택된다.
용어 "카바메이트기"는 구조를 가지되Ra, Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C6-C10아릴로부터 선택된다.
용어 "아미드기"는 -CONRR' 구조를 갖는 기를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리를 나타낼 수 있고, 위에 정의된 바와 같다. R 및 R'는 디알킬아민 단편에서 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "아르알킬"은 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 통상적으로 상기 아릴은 6~14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴은 5~14개의 고리 원자를 가질 수 있으며, 상기 알킬은 1~6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 아르알킬은 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화합물의 여러 다른 위치에 어느 하나의 그룹이 동시에 존재할 때 각 위치에서의 정의는 서로 독립적이고, 동일할 수도 있고 상이할 수도 있음을 이해해야 한다. 즉, 용어 "…로 이루어진 군으로부터 선택된다"와 용어 "각각 독립적으로…로 이루어진 군으로부터 선택된다"는 동일한 의미를 가진다.
화합물
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공하며,
상기 식 I에서, 각 기는 위에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, A, L1, B, R1, R2, m, n은 각각 독립적으로 본 발명의 각 구체적인 화합물에 대응되는 그룹이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기로 형성되어 약물로 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기염과 유기염을 포함한다. 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 산으로 형성되는 염이다. 염을 형성하기에 적합한 산은 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산 등 무기산; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 구연산, 피크르산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산 등 유기산; 및 프롤린, 페닐알라닌, 아스파르트산, 글루탐산 등 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 염기로 형성되는 염이며, 예를 들어, 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 마그네슘염 또는 칼슘염), 암모늄염(예를 들어, 저급 알칸올암모늄염 및 기타 약학적으로 허용가능한 아민염), 예를 들어, 메틸아민염, 에틸아민염, 프로필아민염, 디메틸아민염, 트리메틸아민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, tert-부틸아민염, 에틸렌디아민염, 히드록시에틸아민염, 디히드록시에틸아민염, 트리히드록시에틸아민염, 및 모르폴린(morpholine), 피페라진, 라이신으로 각각 형성된 아민염이다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물이 용매 분자와 배위하여 형성된 특정 비율의 착물을 의미한다. "수화물"은 본 발명의 화합물이 물과 배위하여 형성된 착물을 의미한다.
이 밖에, 본 발명의 화합물은 식 I로 표시되는 화합물의 전구약물을 더 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적 활성을 갖거나 비활성일 수 있는 것을 포함하고, 적당한 방법으로 복용한 후, 이는 인체 내에서 대사 또는 화학 반응을 거쳐 식 I의 화합물 또는 식 I의 하나의 화합물로 구성된 염 또는 용액으로 전환된다. 상기 전구약물은 상기 화합물의 카르복실산 에스테르, 탄산 에스테르, 인산 에스테르, 질산 에스테르, 황산 에스테르, 술폰 에스테르, 술폭시드 에스테르, 아미노 화합물, 카르밤산염, 아조 화합물, 포스파미드, 글루코사이드, 에테르, 아세탈 등 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
약학 조성물 및 투여 방법
본 발명은 약학 조성물을 더 제공하며, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 안전한 유효량의 하나 이상의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 우수한 항종양 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물 및 이의 다양한 결정형, 약학적으로 허용가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 종양 관련 질환의 치료, 예방 및 완화에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 안전한 유효량 범위 내에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 "안전한 유효량"은 심각한 부작용을 일으키지 않고 질환을 현저히 개선할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 통상적으로 약학 조성물에는 1~2000mg의 본 발명의 화합물/제가 포함되어 있고, 보다 바람직하게는, 10~1000mg의 본 발명의 화합물/제가 포함되어 있다. 바람직하게는, 상기 "1제"는 하나의 캡슐 또는 알약이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 의미한다. 여기서 "상용성"은 조성물 중의 각 성분과 본 발명의 화합물 및 이들 사이가 혼합되어 화합물의 약효를 크게 떨어뜨리지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 일부 예로는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스나트륨, 아세트산셀룰로오스 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘), 황산칼슘, 식물유(예를 들어 콩기름, 참기름, 땅콩유, 올리브유 등), 폴리올(예를 들어 프로필렌글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예를 들어 트윈®), 습윤제(예를 들어 도데실황산나트륨), 착색제, 향미제, 안정제, 항산화제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
상기 약학 조성물은 주사제, 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 또는 과립제이다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 한정되지 않고, 대표적인 투여 방식은 경구, 종양내, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 및 국소 투여를 포함한다(이에 한정되지 않음).
경구 투여용의 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 일반적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는데, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 다음과 같은 성분과 혼합된다. (a) 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당 및 아라비아 고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 복합 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제; (e) 파라핀과 같은 지연제; (f) 4급 아민 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세탄올및 모노스테아르산글리세릴과 같은 습윤제; (h) 카올린(kaolin)과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 도데실황산나트륨 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제이다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 완충제를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 코딩 및 쉘 재질을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 장용 코딩 및 본 분야에 공지된 다른 재료이다. 이는 불투명제를 포함할 수 있고, 이러한 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 어느 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 포매 구성요소의 구현예는 고분자 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중의 하나 이상과 마이크로캡슐 형태를 형성할 수도 있다.
경구 투여용의 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 본 분야에서 일반적으로 사용되는 물 또는 다른 용매와 같은 불활성 희석제, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드및 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 파자마유 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등과 같은 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 에톡실화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메톡사이드 및 한천 또는 이러한 물질의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용의 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해되는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
국소 투여용의 본 발명의 화합물의 제형은 연고제, 분말제, 패치제, 스프레이제 및 흡입제를 포함한다. 무균 조건에서 활성 성분은 생리학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 필요시 필요할 수 있는 추진제와 혼합된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 약학적으로 허용가능한 다른 화합물(예를 들어, 항종양 약물)과 조합 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 단독으로 투여되거나 다른 치료 수단 또는 치료 약물과 병용될 수 있다.
약학 조성물을 사용하는 경우, 안전한 유효량의 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 포유동물(예를 들어, 사람)에게 적용되고, 여기서 투여 시 사용량은 약학적으로 인식되는 효과적인 용량이며, 체중이60kg인 사람의 경우, 1일 용량은 통상적으로 1~2000mg이고, 바람직하게는 50~1000mg이다. 물론, 구체적인 사용량은 투여 경로 및 환자의 건강 상태와 같은 요인을 고려해야 하는데, 이러한 것은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내에 있다.
선행 기술과 비교하면, 본 발명은 하기와 같은 주요 장점을 가진다.
(1) 상기 화합물은 우수한 YAP, TAZ 및/또는 TEAD 억제 활성을 가지고;
(2) 상기 화합물은 우수한 약물동태학 특성을 가진다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 제시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 Sambrook 등, 분자 클로닝: 실험실 매뉴얼(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에서 기재된 조건과 같은 일반적인 조건을 따르거나 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 분량은 중량에 따라 계산된다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에 사용되는 모든 전문용어와 과학 용어는 당업자가 숙지하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 이 밖에, 기재된 내용과 유사하거나 같은 임의의 방법과 재료는 본 발명의 방법에 응용될 수 있다. 본문에 따른 비교적 바람직한 실시 방법과 재료는 단지 시범용이다.
실시예 T-1
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
(1) 화합물 2의 합성:
50mg(1.0eq)의 화합물 1, 150mg(3.0eq)의 4-트리플루오로메틸페닐보론산, 60mg(2.4eq)의 무수 아세트산구리, 64mg(2.0eq)의 DIPEA, 10ml의 용매 1,6-디옥산 및 1g의 4A 분자체를 균일하게 혼합하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 산소로 보호하며, 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. TLC 및 LC-MS 결과 주로 생성물이고, 약간의 원료가 남아있는 것으로 나타났으며, 반응액에 물을 첨가하여 켄칭한 후 EA로 추출하였다. 유기상을 건조 및 스핀 건조시킨 후 제조 플레이트로 분리 정제하여 1.91mg의 화합물 2를 얻었다. HPLC 순도는 98.01%였다.
(2) 화합물 T-1의 합성:
30mg(1.0eq)의 화합물 2, 12mg(3.0eq)의 무수 수산화리튬을 용매(테트라히드로푸란/메탄올/물=6:3:1)(10ml)에 첨가하여 균일하게 혼합하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 실온에서 밤새 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료가 사라진 것으로 나타났으며, LC-MS 검출에서 주로 생성물이였다. 반응액을 2N 염산으로 켄칭하고pH 값을 4로 조절한 다음 EA로 추출하였다. 유기상을 건조, 스핀 건조시킨 후 제조 플레이트로 분리 정제하여 1.87mg의 화합물 T-1을 얻었다. HPLC 순도는 97.20%였다.
실시예 T-3
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
화합물 T-3의 합성:
100mg(1.0eq)의 T-1, 53mg(3.0eq)의 이소프로필아민, 343mg(3.0eq)의 HATU, 388mg(10.0eq)의 DIPEA, 5ml의 용매 DMF를 균일하게 혼합하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 질소 가스의 보호 하에 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 켄칭한 후 EA로 추출하였다. 유기상을 합한 다음 포화 식염수로 세척한 다음 유기상을 건조 및 스핀 건조시킨 후 제조 플레이트로 분리 정제하여 15mg의 화합물 T-3을 얻었다. HPLC 순도는 95.80%였다.
실시예 T-1 및 T-3의 합성 방법을 참조하여, 하기와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 T-4
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
(1) 화합물 SM2의 합성:
1.0g(1.0eq)의 원료 화합물 SM1, 5ml(8.2eq)의 DMF-DMA, 0.13g(0.1eq)의 p-톨루엔술폰산 일수화물, 5ml의 용매 톨루엔을 균일하게 혼합하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 질소 가스 보호 하에 오일 배스에서 환류될 때까지 승온시키며, 18시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료가 남아있지 않은 것으로 나타났으며, 반응액을 건조될 때까지 직접 회전 증발시켜 1.3g의 조생성물 화합물 SM2를 얻었다.
(2) 화합물 SM3의 합성:
1.2g(1.0eq)의 SM2, 0.85g(1.2eq)의 p-트리플루오로메틸아닐린, 12ml(10배 부피)의 용매 톨루엔을 균일하게 혼합하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 질소 가스 보호 하에 오일 배스에서 환류될 때까지 승온시키며, 18시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 일부 원료가 남아있는 것으로 나타났으며, LCMS 결과 정확하였고, 반응액을 직접 교반하고 컬럼을 통과시켜 70mg의 SM3을 얻었다.
(3) 화합물 SM4의 합성:
70mg(1.0eq)의 SM3, 2ml의 용매 DMF를 균일하게 혼합하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 질소 가스 보호 하에 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고, 10mg의 NaH를 일괄 첨가하며, 첨가가 완료된 후 자연적으로 실온으로 되돌린 후 15min 동안 교반하고, 오일 배스에서 100℃로 승온시켜, 18시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료가 남아있지 않은 것으로 나타났으며, LCMS 결과 정확하였고, 반응액을 냉각시키고 물로 켄칭한 후 EA로 추출하며, EA상을 제조 플레이트로 분리 정제하여 15mg의 SM4를 얻었다.
(4) 화합물 SM5의 합성:
500mg(1.0eq)의 SM4, 518mg(1.5eq)의 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron), 400mg(3.0eq)의 아세트산칼륨, 2100mg(0.1eq)의 Pd(dppF)Cl2,5ml(10배 부피)의 용매 디옥산을 균일하게 혼합한 후 질소 가스로 3회 치환하고, 90℃로 승온시켜 18시간 동안 반응시켰다. TLC 검출 결과 원료가 완전히 반응하였다. PE:EA=1:1 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 200mg의 SM5를 얻었다.
(5) 화합물 T-4의 합성:
200mg(1.0eq)의 SM5, 5mg(0.05eq)의 팔라듐 아세테이트, 19mg(0.15eq)의 트리페닐포스핀, 210mg(2.0eq)의 디-tert-부틸디카보네이트, 1ml의 디옥산을 반응 시스템에 첨가한 후 질소 가스로 3회 치환하고100℃에서 18시간 동안 반응시킨 후 TLC로 반응이 완료됨을 검출하며 분취용 액상으로 정제하여 30mg의 T-4를 얻고, 순도는 99.9%였다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 9.04 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 6.99 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H).
실시예 T-5
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
(1) 화합물 SM6의 합성:
원료 화합물 SM4(5g, 1.0eq), 팔라듐 아세테이트(0.3g, 0.1eq), dppf(1.5g, 0.2eq), 트리에틸아민(9ml, 5eq), 용매 에탄올(10ml), DMF(15ml)를 균일하게 혼합하고, 질소 가스로 3회 치환한 다음 CO로 3회 치환하며, CO 풍선으로 양압 보호한 후 40℃에서 반응시켰는데, 18시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료가 남아있지 않은 것으로 나타났으며, 반응액을 직접 농축한 후 물 및 EA로 추출하여 액체를 분리하고, EA상을 농축한 후 컬럼을 통과시키고 정제하여 2.5g의 화합물 SM6을 얻었다. HPLC 순도는 97.16%였다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 8.1, 2.7 Hz, 3H), 7.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
(2) 화합물 T-5의 합성:
원료 화합물 SM6 (2.4g, 1.0eq), 수산화리튬(0.84g, 3.0eq), 용매 테트라히드로푸란(29ml), 메탄올(14ml), 물(5ml)을 균일하게 혼합하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료가 남아있지 않은 것으로 나타났으며, 반응액을 직접 농축한 후 50ml의 물을 첨가하고, 약 10ml의 2N 염산을 적가한 후 대량의 고체가 석출되며, 흡인 여과한 후 필터케이크를 에틸아세테이트로 용해시킨 후 농축하여 2.3g의 화합물 T-5를 얻었다. HPLC 순도는 98.10%였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 4H), 7.11 (d, J= 8.9 Hz,1H), 6.28 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
실시예 T-6
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
화합물 T-6의 합성:
T-5(30mg, 1.0eq), 이소프로필아민(22mg, 2.0eq), HATU(52mg, 1.5eq), DIPEA(46.5mg, 4.0eq), 용매 DMF(1ml)를 균일하게 혼합하고, 질소 가스로 3회 치환한 후 질소 가스 보호 하에 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료가 남아있지 않은 것으로 나타났으며, LCMS 결과 정확하였고, 반응액에 물을 첨가하여 켄칭한 후 EA로 추출하였다. EA상을 제조 플레이트로 분리 정제하여 12mg의 화합물 T-6을 얻었다. HPLC 순도는 99.3%였다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 13.7, 8.0 Hz, 3H), 7.07 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.6 Hz, 7H).
실시예 T-6의 합성 방법을 참조하여, 하기와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 T-7 & T-15
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
(1) 화합물 2의 합성:
250mL의 플라스크에 5.0g(1.0eq)의 화합물 1을 취하고, 60mL의 DCM 및 2.85g(1.03eq)의 4-메톡시-N-메틸벤질아민을 첨가한 후 11.5g(5eq)의 DIPEA를 천천히 적가하며, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 60mL의 물을 첨가하고, DCM으로 추출하며, 유기상을 합하고, 증발 건조시키고 컬럼을 통과시켜 6.8g의 화합물 2를 얻었다. HPLC 순도는 95.3%였다.
(2) 화합물 3의 합성:
플라스크에 3.33g(1.0eq)의 p-트리플루오로메틸아닐린을 취하고, 80mL의 DMF를 첨가하며, 아이스 배스 조건 하에 2.48g(3.0eq)의 NaH를 첨가하고, 10min 동안 반응시켰다. 그런 다음 8.0g(1.0eq)의 화합물 2를 첨가하고, 실온으로 천천히 승온시켜 반응시켰다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 EA로 추출하며, 증발 건조시키고 컬럼을 통과시켜 5.3g의 화합물 2를 얻었다.
(3) 화합물 4의 합성:
플라스크에 1.0g의 화합물 3을 취하고, 4.0mL의 TFA 및 12mL의 DCM을 첨가하며, 실온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하고DCM으로 추출하며, 증발 건조시키고 컬럼을 통과시켜 0.65g의 화합물 2를 얻었다.
(4) 화합물 5의 합성:
플라스크에 430mg(1.0eq)의 화합물 4를 취하고, 6mL의 디옥산, 402mg(1.5eq)의 비스(피나콜라토)디보론, 206mg(2.0eq)의 KOAc 및 39mg(0.05eq)의 Pd(dppF)Cl2를 첨가하며, N2의 보호 하에 100℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 EA로 추출하며, 증발 건조시키고 컬럼을 통과시켜 화합물 3의 조생성물을 얻고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(5) 화합물 T-15의 합성:
플라스크 내에200mg(1.2eq)의 화합물 5를 취하고, 4mL의 디옥산, 0.4mL의 물, 85mg(1.0eq)의 4-브로모-1-메틸-5-에톡시카르보닐이미다졸, 21mg(0.05eq)의 Pd(PPh3)4 및 100mg(2.0eq)의 K2CO3을 첨가하며, N2의 보호 하에 100℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 EA로 추출하며, 증발 건조시키고 컬럼을 통과시켜 120mg의 화합물 T-15를 얻었다. HPLC 순도는 97.7 %였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 6.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.2 Hz, 3H).
(6) 화합물 T-7의 합성:
플라스크에 100mg(1.0eq)의 T-15를 취하고, 3mL의 초건조 THF를 첨가하고, 아이스 배스 조건 하에 46mg(5.0eq)의 LiAlH4를 첨가하며, 실온으로 천천히 승온시켜 반응시켰다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 EA로 추출하며, 36mg의 화합물 T-7을 제조하였다. HPLC 순도는 95.1%였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 T-7 & T-15의 합성 방법을 참조하여, 하기와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 T-18 & T-31
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
(1) 화합물 SM2의 합성:
SM1(6.57g, 39mmol, 1.0eq), CuBr(11.12g, 78mmol, 2.0eq)을 아세토니트릴(245mL)에 첨가하고, 질소 가스로 보호한 다음 0℃로 냉각시키며, 이소아밀아질산염(13.39g, 105mmol, 2.7eq)을 첨가하였다. 50℃로 승온시키고, 밤새 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=5:1) 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응액을 농축한 다음 300mL의 물 및 300mL의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 규조토로 여과하고 유기층을 분리하고 300mL의 에틸아세테이트를 사용하여 수성층을 2회 추출하였다. 유기층을 합한 후 300mL의 물로 2회 세척하고, 300mL의 식염수로 2회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 조생성물을 얻은 다음 실리카겔 컬럼을 통과시켜 5.5g의 생성물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 4.27 (q,2H), 3.88 (s, 3H), 1.33 (t,3H).
(2) 화합물 T-31의 합성:
SM2(169mg, 0.73mmol, 1.0eq), SM3(400mg, 0.87mmol, 1.2eq), Pd(PPh3)4(84mg, 0.073mol,0.1eq), 탄산칼륨(201.4mg, 1.46mmol, 2.0eq)을 1,4-디옥산(5mL) 및 물(0.5mL)에 첨가하고, 질소 가스로 보호하였다. 그런 다음 105℃에서 밤새 동안 반응시키고, LCMS 결과 생성물 피크가 나타났다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압하여 용매를 제거하고 30mL의 물 및 50mL의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 50mL의 에틸아세테이트를 사용하여 수성층을 2회 추출하고, 유기층을 합한 후 20mL의 물로 1회 세척하며, 20mL의 포화 식염수로 2회 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고 컬럼을 통과시켜 100mg의 생성물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 4.43(m,1H), 4.13 (s, 3H), 2.63 (d, 3H).
(3) 화합물 T-18의 합성:
플라스크에 100mg(1.0eq)의 T-31을 취하고, 5mL의 초건조 THF를 첨가하며, 아이스 배스 조건 하에 46mg(5.0eq)의 LiAlH4를 첨가하고, 실온으로 천천히 승온시킨 다음 반응을 환류시켰다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 EA로 추출하며, 16mg의 화합물 T-18을 제조하였다. HPLC 순도는 95.1%였다.
실시예 T-19 & T-32
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
(1) 화합물 SM2의 합성:
SM1(5.7g, 29mmol, 1.0eq)을 메탄올(100mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 농황산(3.5g, 1.9mL, 1.2eq)을 적가한 다음 70℃로 승온시켜 밤새 동안 환류시켰다. LCMS 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 후 농축하여 메탄올을 제거하였다. 포화 탄산수소나트륨을 첨가한 다음 에틸아세테이트를 사용하여 추출한 후 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 생성물(5.6g)을 흰색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
(2) 화합물 SM4의 합성:
NaH(0.39g, 9.8mmol, 2.0eq)를 THF(20mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시키며, SM2(1g, 4.9mmol, 1.0eq)를 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 아이오딘화메틸(methyl iodide)(0.9g, 0.4mL, 6.4mmol, 1.3eq)을 적가하였다. 실온으로 천천히 되돌리고, 밤새 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고(100mL), 50mL의 에틸아세테이트를 사용하여 3회 추출하며, 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 생성물(1.0g, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 4.8 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
(3) 화합물 T-32의 합성:
SM4(169mg, 0.73mmol, 1.0eq), SM3(400mg, 0.87mmol, 1.2eq), Pd(PPh3)4(84mg, 0.073mol,0.1eq), 탄산칼륨(201.4mg, 1.46mmol, 2.0eq)을 1,4-디옥산(5mL) 및 물(0.5mL)에 첨가하고, 질소 가스로 보호하였다. 그런 다음 105℃에서 밤새 동안 반응시키고, LC-MS 결과 생성물 피크가 나타났다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압하여 용매를 제거하고 30mL의 물 및 50mL의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 50mL의 에틸아세테이트를 사용하여 수성층을 2회 추출하고, 유기층을 합한 후 20mL의 물로 1회 세척하며, 20mL의 포화 식염수로 2회 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고 컬럼을 통과시켜 80mg의 생성물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 4.36 (q, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.63 (d,3H).
(4) 화합물 T-19의 합성:
플라스크에 50mg(1.0eq)의 T-32를 취하고, 3mL의 초건조 THF를 첨가하고, 아이스 배스 조건 하에 25mg(5.0eq)의 LiAlH4를 첨가하며, 실온으로 천천히 승온시킨 다음 반응을 환류시켰다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 EA로 추출하며, 12mg의 화합물 T-19를 제조하였다. HPLC 순도는 97.2%였다.
실시예 T-18, T-19, T-31 & T-32의 합성 방법을 참조하여, 하기와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 T-61
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
(1) SM2의 합성:
SM1(50g, 183mmol, 1.0eq), N-(4-메톡시벤질)-N-메틸아민(28g, 185mmol, 1.01eq)을 DCM(500mL)에 첨가하고, DIEA(28.33g, 219.6mmol, 1.2eq)를 적가하며, 질소 가스로 보호한 다음 온도를 30℃로 유지하고, LC(PE:EA=2:1) 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응액을 NaCl(300mL)로 세척하고, 70g의 실리카겔을 첨가하여 교반한 후 컬럼을 통과시켜 74.2g의 생성물을 얻었다.
(2) SM3의 합성:
SM2(5g, 122mmol, 1.0eq), B2PiN2(34.1g, 134.2mmol, 1.1eq), Pd(dppF)Cl2(4.46g, 6.1mmol, 0.05eq), KOAc(35.9g, 366mmol, 3eq)을 1,4-디옥산(764mL)에 첨가하고, 질소 가스로 보호한 다음 105℃로 승온시키며, 1.5시간 동안 반응시켰다. LCMS 결과 생성물이 얻어졌으며 비교적 순수한 것으로 나타났다. 반응액에 1L의 EA를 첨가하여 희석하고, 100g의 규조토로 여과하고 스핀 건조시키며, 250mL의 톨루엔, 400mL의 에탄올을 첨가하고, 스핀 건조시킨 후 250mL의 톨루엔, 400mL의 에탄올을 첨가하며, 스핀 건조시킨 후PE를 첨가하고 세척하여 48g의 SM3을 얻었다.
(3) SM4의 합성:
반응 플라스크에 SM3(4.93g, 11.33mmol, 1.2eq), 에틸 3-브로모-1-메틸-1H-파라졸-4-카르복실레이트(2.2g, 9.44mmol, 1.0eq), K2CO3(2.61g, 18.88mmol, 2.0eq), Pd(dppF)Cl2(0.345g, 0.47mmol, 0.05eq) 및 혼합 용매(에탄올, 1,4-디옥산, 물=5:2:1, 총 35.2mL)를 첨가하고, 진공에서 질소 가스로 3회 치환한 다음 95℃로 승온시키며, 3시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=2:1) 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 후 200mL의 EtOAc 및 30mL의 물을 첨가하고, 규조토를 첨가하여 여과한 후 EA층을 분리한 다음 포화 식염수를 사용하여 세척한 후(30mL*1), 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후 농축하여 조생성물을 얻은 다음 컬럼을 통과시켜 2g의 오일 생성물을 얻었다.
(4) SM5의 합성:
SM4(2g), 디옥산(20mL), 암모니아수(15mL)를 오토클레이브(autoclavE)에 첨가하고, 진공에서 질소 가스로 3회 치환한 다음 100℃로 승온시켜, 24시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시키고 흡인 여과한 후 필터케이크를 물로 세척하며, 메탄올로 세척하고, 석유 에테르로 세척하며, 진공 건조시켜 0.8g의 생성물을 얻었다.
(5) SM6의 합성:
SM5(100mg, 0.2424mmol, 1eq), 페닐보론산(59.1mg, 0.4848mmol, 2eq), Cu(OAC)2(4.4mg, 0.02424mmol, 0.1eq),TEA(49mg, 0.4848mmol, 2eq)를 DCM(3mL)에 첨가하고, 3g의 분자체를 첨가한 후, 산소로 보호하며, 밤새 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=1:2) 결과 원료의 반응이 기본적으로 완료된 것으로 나타났으며, 반응액에 DCM 및 물을 첨가하여 희석하고, 규조토로 여과한 후DCM으로 추출하며, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 시료를 교반하고 컬럼을 통과시켜 25mg의 SM6을 얻었다.
(6) T-61의 합성:
SM6(25mg, 0.051mmol, 1eq), 0.83mL의 TFA를 4.2mL의 DCM에 첨가하여 질소 가스 보호 하에 밤새 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=1:3) 결과 원료의 반응이 기본적으로 완료된 것으로 나타났으며, 반응액에 용액이 알칼리성이 될 때까지 포화 NaHCO3용액을 첨가하고, DCM으로 추출하며, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 시료를 교반하고 컬럼을 통과시켜 20mg의 T-61을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 - 8.77 (m, 1H), 8.56 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.76 (m, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.47 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
실시예 T-61의 합성 방법을 참조하여, 하기와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 T-86, T-100 & T-110
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
(1) SM2의 합성:
50g(1.0eq)의 SM1, 72g(1.5eq)의 탄산세슘, 22g(0.25eq)의 xantphos, 1.64g(0.05eq)의 팔라듐 아세테이트 및 1L의 1,4-디옥산을 균일하게 혼합하고, 31g의 4-(트리플루오로메틸)아닐린(4-(trifluoromethyl)aniline)을 천천히 첨가하며, 진공에서 질소 가스로 치환하고, 105℃에서 16시간 동안 반응을 환류시키며, TLC 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 1L의 EA로 희석한 다음 규조토로 흡인 여과한 후 여액을 실리카겔에 첨가하여 시료를 교반하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 38g의 SM2를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 8.5, 5.7 Hz, 4H), 6.58 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
(2) SM3의 합성:
24g(1.0eq)의 SM2, 21.5g(1.3eq)의 B2PiN2,12.6g(2.0eq)의 KOAc, 2.4g(0.05eq)의 Pd(dppF)d2 및 300mL의 1,4-디옥산을 균일하게 혼합하고, 질소 가스 보호 하에 105℃에서 1.5시간 동안 반응을 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 500mL의 EA를 첨가한 다음 규조토로 흡인 여과하였다. 그런 다음 톨루엔:무수 에탄올=5:8로 초음파를 통해 균일하게 혼합하고, 5min 동안 교반한 후 회전 증발시켰다. 회전 증발 상태가 고체가 될 때까지 상기 과정을 반복한 다음 적당량의 PE로 고체를 균일하게 혼합하고, 고체가 석출됨을 발견하였다. 흡인 여과한 후 고체를 수집하고 건조시켜 20g의 SM3을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (s, 12H).
(3) T-100의 합성:
18g(1.2eq)의 SM3, 21.5g(1.3eq)의 에틸 3-브로모-1-메틸-1H-파라졸-4-카르복실레이트, 15.0g(2.0eq)의 K2CO3,1.3g(0.05eq)의 Pd(dppF)d2 및 250mL의 1,4-디옥산/물/무수 메탄올=5:2:1을 균일하게 혼합하고, 질소 가스 보호 하에 105℃에서 1.5시간 동안 반응을 환류시킨 후 TLC 결과 생성물이 형성된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 다음 규조토로 흡인 여과한 후 스핀 건조시키고 물로 켄칭하며 EA로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 9.5g의 T-100을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.89 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 6.61 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
(4) T-110의 합성:
4.5g(1.0eq)의 T-100, 1.42g(3.0eq)의 LiOH 일수화물 및 50mL의 THF/물/무수 메탄올=2:1:4를 균일하게 혼합하고, 질소 가스 보호 하에 50℃에서 2~5시간 동안 반응시킨 후 TLC 결과 생성물이 형성된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 후 스핀 건조시키고 물로 켄칭하며 EA로 추출하여 유기 불순물을 제거하고, 수상을 pH=2로 조절하며, EA로 추출하여 3.6g의 T-110을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H).
(5) T-86의 합성:
T-110(387mg, 1eq), DIPEA(258mg, 2eq) 및 HATU(380mg, 1eq)을 DCM에 용해시키고, 실온에서 10min 동안 교반한 다음 이소프로필아민(71mg, 1.2eq)을 첨가한 후 12시간 동안 계속 반응시켰다. 반응이 완료된 후 TLC(순수EA)로 모니터링한 결과 T-110이 완전히 반응하였다. 약 10배의 DCM을 첨가하여 희석하고, 0.05%의 구연산으로 DIPEA를 세척한 다음 포화 NaCl 용액을 사용하여 세척한 다음 건조시키고, 스핀 건조시킨 후 조생성물을 DCM 및 메탄올에 첨가하여 용해시킨 다음 PTLC 또는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 302mg의 T-86을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (s, J= 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 17.7, 8.4 Hz, 3H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz,6H).
실시예 T-86, T-100 & T-110의 합성 방법을 참조하여, 하기 표에 나타낸 바와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 T-170
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
(1) SM2의 합성:
50g(1.0eq)의 SM1, 72g(1.5eq)의 탄산세슘, 22g(0.25eq)의 xantphos, 1.64g(0.05eq)의 팔라듐 아세테이트 및 1L의 1,4-디옥산을 균일하게 혼합하고, 31g의 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 천천히 첨가하며, 진공에서 질소 가스로 치환하고, 105℃에서 16시간 동안 반응을 환류시켰다, TLC 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 1L의 EA로 희석한 다음 규조토로 흡인 여과한 후 여액을 실리카겔에 첨가하여 시료를 교반하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 38g의 SM2를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 8.5, 5.7 Hz, 4H), 6.58 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
(2) SM3의 합성:
24g(1.0eq)의 SM2, 21.5g(1.3eq)의 B2PiN2,12.6g(2.0eq)의 KOAc, 2.4g(0.05eq)의 Pd(dppF)d2 및 300mL의 1,4-디옥산을 균일하게 혼합하고, 질소 가스 보호 하에 105℃에서 1.5시간 동안 반응을 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 500mL의 EA를 첨가한 다음 규조토로 흡인 여과하였다. 그런 다음 톨루엔:무수 에탄올=5:8로 초음파를 통해 균일하게 혼합하고, 5min 동안 교반한 후 회전 증발시켰다. 회전 증발 상태가 고체가 될 때까지 상기 과정을 반복한 다음 적당량의 PE로 고체를 균일하게 혼합하고, 고체가 석출됨을 발견하였다. 흡인 여과한 후 고체를 수집하고 건조시켜 20g의 SM3을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.36 (s, 12H).
(3) SM4의 합성:
18g(1.2eq)의 SM3, 21.5g(1.3eq)의 에틸 3-브로모-1-메틸-1H-파라졸-4-카르복실레이트, 15.0g(2.0eq)의 K2CO3,1.3g(0.05eq)의 Pd(dppF)d2 및 250mL의 1,4-디옥산/물/무수 메탄올=5:2:1을 균일하게 혼합하고, 질소 가스 보호 하에 105℃에서 1.5시간 동안 반응을 환류시킨 후 TLC 결과 생성물이 형성된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 다음 규조토로 흡인 여과한 후 스핀 건조시키고 물로 켄칭하며 EA로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 9.5g의 SM4를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.89 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 6.61 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
(4) SM5의 합성:
4.5g(1.0eq)의 SM4, 1.42g(3.0eq)의 LiOH 일수화물 및 50mL의 THF/물/무수 메탄올=2:1:4를 균일하게 혼합하고, 질소 가스 보호 하에 50℃에서 2~5시간 동안 반응시킨 후 TLC 결과 생성물이 형성된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 후 스핀 건조시키고 물로 켄칭하며 EA로 추출하여 유기 불순물을 제거하고, 수상을 pH=2로 조절하며, EA로 추출하여 3.6g의 SM5를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H).
(5) SM6의 합성:
1.0g(1.0eq)의 SM5, 0.4g(1.5eq)의 TEA 및 20mL의 t-BuOH를 균일하게 혼합하고, 질소 가스 보호 하에 80℃에서 환류시킨 후 0.85g(1.2eq)의 DPPA를 적가하고, 2시간 동안 반응시키며, TLC 결과 생성물이 형성된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 후 스핀 건조시키고 물로 켄칭하며 EA로 추출하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 2.3g의 SM6을 얻었다.
(6) SM7의 합성:
2.3g의 SM6, 23mL의 TEA 및 30mL의 DCM을 균일하게 혼합하고, 질소 가스 보호 하에 상온에서 밤새 동안 반응시키며, 스핀 건조시키고 물로 켄칭하며 DCM으로 추출하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 280mg의 SM7을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 4.16 (s, 3H).
(7) T-170의 합성:
2-피리딘카르복실산(147.6mg, 1.2eq), HATU(465.6mg, 1.2eq), DIPEA(490mg, 4.0eq) 및 2ml의 무수 디클로로메탄(Dichloromethane)을 균일하게 혼합하여 상온에서 20min 동안 반응시킨 다음 화합물 SM7(394mg, 1.0eq)을 반응액에 첨가하여 상온에서 18시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료가 사라진 것으로 나타났으며, LCMS 결과 정확하였고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 물을 첨가하여 켄칭하고, EA로 추출하여 EA상을 0.5%의 구연산으로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. EA상을 제조 플레이트로 분리 정제하여 생성물 T-170을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.96 (d, 1H), 8.74 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (d, H), 8.10-8.06 (m, 1H), 8.01 - 7.99 (d, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 4H), 4.14 (s, 3H).
실시예 T-172
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
T-172의 합성:
SM7(394mg, 1.0eq), DIPEA(490mg, 4.0eq) 및 2ml의 무수 디클로로메탄을 균일하게 혼합하여 상온에서 20min 동안 반응시킨 다음 (108mg, 1.2eq)의 화합물 아크릴로일 클로라이드(Acrylylchloride)를 반응액에 첨가하여 상온에서 18시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료가 사라진 것으로 나타났으며, LCMS 결과 정확하였고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 물을 첨가하여 켄칭하고, EA로 추출하여 EA상을 0.5%의 구연산으로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. EA상을 분취용 액상으로 분리 정제하여 생성물 T-172를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.35 (s, 1H), 8.73 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.45 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.36 (m, 2H), 6.27 (dd, J= 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J= 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
실시예 T-186
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
T-186의 합성:
SM7(394mg, 1.0eq), (237mg, 3.0eq)의 피리딘, (352mg, 2.0eq)의 벤젠설포닐 클로라이드(benzenesulfonyl chloride) 및 2ml의 용매 무수 디클로로메탄을 균일하게 혼합하고, 상온에서 18시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 원료가 사라진 것으로 나타났으며, LCMS 결과 정확하였고, 반응액을 스핀 건조시킨 후 물을 첨가하여 켄칭하고, EA로 추출하여 EA상을 0.5%의 구연산으로 1회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. EA상을 제조 플레이트로 분리 정제하여 생성물 T-186을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 5H), 7.87 - 7.69 (m, 3H), 7.60 - 7.36 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.15 (s, 3H).
실시예 T-170, T-172 & T-186의 합성 방법을 참조하여, 하기와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 T-243
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
(1) SM1의 합성:
25g(1eq)의 5,6-디브로모니코틴산, 23.13g(2eq, d가 염산염인 경우, 3eq)의 DIPEA 및 34.083g(1eq)의 HATU를 DCM(250ml)에 용해시키고 실온에서 10min 동안 교반한 다음 13.14g(1.2eq)의 화합물 피리딘에틸아민을 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 반응시켰다. 반응이 완료된 후 TLC(순수EA)로 모니터링한 결과, 5,6-디브로모니코틴산이 완전히 반응하였고, 5배의 DCM을 첨가하여 희석하고, 0.1mol의 염산으로 DIPEA를 세척한 후 포화 NaCl 용액을 건조시키고, 2~2.5배의 실리카겔을 첨가하여 시료를 교반하고 PE:EA=3:1로 컬럼을 통과시켜 30.7g의 SM1을 노란색 점성 액체로서 얻었다.
(2) SM2의 합성:
30.7g(1eq)의 SM1, 52.2g(2eq)의 Cs2CO3,4.6g(0.1eq)의 xantphos 및 12.9g(1eq)의 p-플루오르아닐린을 차례로 초건조 1,4-디옥산 용액(300ml)에 용해시키고, 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 다음 0.9g(0.05eq)의 Pd(OAC)2를 첨가하고, 질소 가스로 2~3회 치환하며, 105℃로 승온시켜 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 TLC(PE:EA=1:1)로 모니터링한 결과, 원료가 완전히 반응하였다. EA를 용매의 10배로 희석하고, 규조토로 흡인 여과한 후 시료를 교반하고, 크로마토그래피 컬럼을 통해 분리하며, PE:EA=2:1로 생성물을 통과시켜 15.2g의 SM2를 노란색 고체로서 얻었다.
(3) SM3의 합성:
13.2g(1eq)의 SM2, 14.5g(2eq)의 비스(피나콜라토)디보론 및 1.04g(0.05eq)의 Pd(dppF)Cl2를 차례로 1,4-디옥산 용액(132ml)에 용해시키고 둥근바닥 플라스크에 넣고 교반한 다음 5.6g(2eq)의 KOAc을 첨가하고, 질소 가스로 2~3회 치환하며, 오일 배스 가마를 105℃로 승온시켜 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 TLC(PE:EA=1:1.5)로 모니터링한 결과, 원료가 완전히 반응하였고, 발색제인 알리자린으로 훈증 처리한 후 SM3은 노란색으로 나타났다. EA를 용매의 10배로 희석하고, 규조토로 흡인 여과한 후 용매를 스핀 건조시켰다. 5:8의 톨루엔 및 에탄올 용액을 첨가하여 5min 동안 교반한 후 용매를 스핀 건조시켰다. 이전 단계를 반복하고, 용매를 스핀 건조시켰다. 소량의 PE를 더 첨가하고, 충분히 흔들어 진탕시킨 후 흡인 여과하여 13.1g의 SM3을 회갈색 고체로서 얻었다.
(4) TM의 합성:
SM3(1eq)을 1,4-디옥산 용액에 용해시킨 다음 둥근바닥 플라스크에 K2CO3(3eq), Pd(dppF)Cl2(0.16eq) 및 에틸 4-브로모-1-메틸파라졸-3-카복실레이트(1eq)를 차례로 첨가하고, 질소 가스로 2~3회 치환하며, 105℃로 승온시켜 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 TLC(PE:EA=3:1)로 모니터링한 결과, SM3은 완전히 반응하였고, 생성물의 극성은 높았다. TLC(PE:EA=1: 1)로 모니터링한 결과, SM4는 원거리 지점에서 완전히 멀어졌다. 흡인 여과한 후 EA를 첨가하여 시료를 교반하고, 크로마토그래피 컬럼을 통해 분리(PE:EA=1:1)하여 생성물점을 통과한 후 24mg의 베이지 브라운색 고체를 얻었다.
실시예 T-243의 합성 방법을 참조하여, 하기와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
실시예 T-276
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
SM3의 합성:
50ml의 둥근바닥 플라스크를 먼저 질소 가스로 보호하고, SM2(2g, 5.362mmol, 1eq), 크로톤산(crotonic acid)(1.154g, 13.4mmol, 2.5eq), DIEA(6.92g, 53.62mmol, 10eq), THF(10mL)를 원래 둥근바닥 플라스크 내에 첨가하며, 질소 가스를 펌핑한 다음 Pd(PHCN)3Cl2(102.8mg, 0.268mmol, 0.05eq),트리(o-톨릴)포스핀(81.6g, 0.26mmol, 0.05eq), 아세트산 무수물(1.68mL)을 계속 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 70℃로 가열한 후 환류시켜 밤새 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=10:1) 결과 모든 원료가 완전히 반응한 것으로 나타났다. 냉각시킨 후 20ml의 2N HCl, 10mL의 물, 50ml의 EA를 첨가하여 추출한 다음 NaHCO3로 세척하고, EA로 추출하고(20ml×3), 포화 염화나트륨(20ml×2)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 시료를 교반하고 컬럼을 통과시켜 총892mg의 SM5를 얻었다.
SM4의 합성:
SM3(85mg, 0.235mmol, 1eq), LiOH(16.9mg, 0.705mmol, 3eq), MeOH(1.2ml), H2O(0.3ml), THF(0.6ml)를 질소 가스로 보호한 후 4.5시간 동안 반응시키고, LC-MS 결과 완전히 반응한 것으로 나타났다. 반응액을 냉각시킨 후 회전 증발시키고, DCM을 첨가하여 스핀 건조시켜 80mg의 생성물을 얻었다.
SM5의 합성:
SM4(640mg, 1.458mmol, 1eq), 트리부틸(1-에톡시에틸렌)주석(789.8mg, 52.187mmol, 1.5eq), Pd(PPh3)Cl2(102.3mg, 0.1458mmol, 0.1eq),DMF(13mL)을 둥근바닥 플라스크 내에 첨가하여 질소 가스 보호 하에 120℃로 가열하며, 0.5시간 동안 환류시켰다. TLC(PE:EA=3:1) 결과 원료가 완전히 반응한 것으로 나타났다. 냉각시킨 후 15mL의 물을 첨가하고, 규조토로 여과한 후 EA로 추출하며(30ml×3), 포화 염화나트륨으로 세척하고(40ml×2), 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 시료를 교반하고 컬럼을 통과시켜 총 363mg의 SM4를 얻었다.
SM6의 합성:
둥근바닥 플라스크 내에 SM5(363mg, 0.842mmol, 1eq), 메탄올(10mL), HCl.1,4-디옥산(10mL)을 첨가하여 질소 가스 보호 하에 25℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=3:1) 결과 원료가 완전히 반응한 것으로 나타났다. 스핀 건조시켜 312mg의 SM6을 얻었다.
SM7의 합성:
SM6(312mg, 0.774mmol, 1eq), LiOH(55.6mg, 2.322mmol, 3eq), MeOH(6ml), H2O(1.5ml), THF(3ml)를 25℃에서 질소 가스 보호 하에 밤새 동안 반응시키고, TLC(DCM:MeOH=10:1) 결과 완전히 반응한 것으로 나타났다. 반응액을 냉각시킨 후 회전 증발시키고, 5mL의 물, 2ml의 2N HCl을 첨가하여 대량의 흰색 고체가 석출되고, 여과한 후 여액을 EA로 추출하고 포화 NaCl로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 총 280mg의 SM7을 얻었다.
T-276의 합성:
SM7(280mg, 0.72mmol, 1eq), 피리딘에틸아민(105.4mg, 0.864mmol, 1.2eq), HATu(237.8mg, 0.72mmol, 1eq), DIEA(185.8mg, 1.44mmol, 2eq)를 5mL의 DCM에 첨가하여 질소 가스 보호 하에 상온에서 밤새 동안 반응시키며, TLC(EA) 결과 원료 반응이 완료되었고 생성물이 생성된 것으로 나타났다. 반응액에 물 및 EA를 첨가하여 추출한 다음 0.5%의 구연산으로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 컬럼을 통과시켜 335mg의 생성물을 얻었다. HPLC 순도는 97%였다.
1H NMR(400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 8.5, 2.8 Hz, 3H), 7.80 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.27 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.60 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
실시예 T-276의 합성 방법을 참조하여, 하기와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00161
실시예 T-281
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
SM4의 합성:
둥근바닥 플라스크 내에 SM3(2.54g, 6.02mmol, 1.2eq), 2-브로모아세토페논(1g, 5.02mmol, 1eq), Pd(dppF)Cl2(183.7mg, 0.251mmol, 0.05eq), K2CO3(1.385mg, 10.04mmol, 2eq), 메탄올(10ml), 물(5ml), 1,4-디옥산(25ml)을 첨가하여 질소 가스 보호 하에 90℃로 가열하고, 환류시킨 후 밤새 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=3:1) 결과 원료가 대부분 반응한 것으로 나타났다. 냉각시킨 후 15mL의 물을 첨가하고, 규조토로 여과한 후 EA로 추출하며(50ml×3), 포화 염화나트륨으로 세척하고(50ml×2), 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 시료를 교반하고 컬럼을 통과시켜 총 161mg의 SM4를 얻었다.
SM5의 합성:
둥근바닥 플라스크 내에 SM4(161mg, 0.393mmol, 1eq), Pd(OH)2(20mg, 0.142mmol, 0.36eq), 에탄올(3ml)을 첨가하여 질소 가스 보호 하에 상온에서 밤새 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=5:1) 결과 원료가 완전히 반응한 것으로 나타났다. 규조토로 여과한 후 시료를 교반하고, 컬럼을 통과시켜 총 100mg의 SM5를 얻었다.
SM6의 합성:
SM5(100mg, 0.252mmol, 1eq), LiOH(18.1mg, 0.756mmol, 3eq), MeOH(2ml), H2O(0.5ml), THF(1ml)를 25℃에서 질소 가스 보호 하에 밤새 동안 반응시키며, TLC(DCM:MeOH=10:1) 결과 완전히 반응한 것으로 나타났다. 반응액을 냉각시킨 후 회전 증발시키고, 물 및 2N HCl을 첨가하여 대량의 흰색 고체가 석출되고, 여과하여 85mg의 SM6을 얻었다.
T-281의 합성:
SM6(85mg, 0.222mmol, 1eq), 피리딘에틸아민(32.5mg, 0.2664mmol, 1.2eq), HATu(84.4mg, 0.222mmol, 1eq), DIEA(57.3mg, 0.444mmol, 2eq)를 2mL의 DCM에 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 상온에서 밤새 동안 반응시키며, TLC(PE:EA=1:3) 결과 원료 반응이 완료되었고 생성물이 생성된 것으로 나타났다. 반응액에 물 및 EA를 첨가하여 추출한 다음 0.5%의 구연산으로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 TLC를 통해 62mg의 생성물을 얻었다. HPLC 순도는 99.03%였다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J= 15.6, 6.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (q, J= 8.6 Hz, 5H), 7.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.38 (dt, J= 12.6, 6.2 Hz, 1H), 5.03 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.40 (d, J= 6.7 Hz, 3H).
실시예 T-282
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
Sm2의 합성:
500mL의 3구 플라스크에 SM1(15g, 59.18mmol, 1.0eq), p-트리플루오로메틸페닐보론산(16.86g, 88.77mmol, 1.5eq), Mo(CO)6(15.62g, 39.18mmol, 1.0eq), 탄산칼륨(24.54ｇ, 177.54mmol, 3.0eq), 팔라듐 아세테이트(398.59mg, 1.78mmol, 0.03eq), 아니솔(150mL)을 차례로 첨가하고, 진공에서 질소 가스로 치환한 다음 105℃로 승온시켜 16시간 동안 반응시켰다. TLC(PE:EA=10:1, UV) 결과 원료 소모가 완료된 것으로 나타났다.
실온으로 냉각시킨 후 300mL의 메탄올을 첨가하여 반응 시스템을 희석한 다음 부흐너 깔때기를 사용하여 규조토를 첨가하여 흡인 여과한 후 필터케이크를 메탄올을 사용하여 세척하였다. 45℃에서 여액을 농축한 후 300mL의 EA 및 300mL의 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 EA(300ml*2)를 사용하여 추출하며, 유기층을 합한 후 포화 염화나트륨을 사용하여 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축한 후 40g의 실리카겔을 첨가하여 혼합하고 컬럼을 통과시켜 2.8g의 SM2(노란색 오일)를 얻었다.
SM3의 합성:
100mL의 반응 플라스크에 SM2(2.8g, 0.009mol, 1.0eq), 브롬화제일구리(2.68g, 0.0186mol, 2.0eq) 및 아세토니트릴(50mL)을 첨가하고, 0℃에서 이소아밀아질산염(2.87g, 3.3mL, 0.0243mol, 2.7eq)을 적가한 다음 50℃로 승온시키고16시간 동안 반응시켰다. TLC 결과SM2가 약간 남아있는 것으로 나타났다.
반응 시스템을 실온으로 냉각시킨 후 EA(200mL)를 첨가하여 희석하고, 부흐너 깔때기를 사용하여 규조토를 첨가하여 여과하였다. 여액에 물(200mL)을 첨가하고, EA층을 분리한 후 수성층을 EA(200ml*2)를 사용하여 추출하며, 유기층을 합한 후 포화 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 그런 다음 농축하고 컬럼을 통과시켜 2.2g의 생성물 SM3을 얻었다.
Sm4의 합성:
반응 플라스크에 SM3(2.0g, 5.5mmol, 1.0eq), 비스(피나콜라토)디보론(1.7g, 6.6mmol, 1.2eq), 무수 아세트산칼륨(1.6g, 16.5mmol, 3.0eq), Pd(dppF)Cl2(0.201g, 0.28mmol, 5%), 초건조 디옥산(20mL)을 첨가한 다음 진공에서 질소 가스로 치환하고100℃로 승온시켜 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하고, 규조토를 첨가하여 흡인 여과하고 여액을 농축한 후 톨루엔:에탄올(6:1)을 차례로 첨가하여 농축하며, 최종적으로 2.2g의 SM4를 얻었다.
SM5의 합성:
반응 플라스크에 SM4(1.38g, 4.8mmol, 1.0eq), tert-부틸(2-브로모벤질)카바메이트(tert-butyl(2-bromobenzyl)carbamate, 2.8g, 6.8mmol, 1.4eq), 탄산칼륨(1.33g, 9.7mmol, 2.0eq), Pd(dppF)Cl2(0.177g, 0.24mmol, 5%eq) 및 디옥산/물(50mL:5mL)을 첨가한 후 진공에서 질소 가스로 치환하고 밤새 동안 반응시켰다. LCMS 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 후 EA(100mL) 및 물(50mL)을 첨가하여 유기층을 분리하고 수성층을 EA(100mL*2)를 사용하여 추출하고, 유기층을 합한 후 포화 식염수를 사용하여 세척하며, 건조시킨 후 농축하고 컬럼을 통과시켜 800mg의 생성물을 얻었다.
SM6의 합성:
SM5(540mg)를 메탄올(2mL)에 용해시킨 다음 염산/디옥산(10mL)을 첨가하여 실온에서 밤새 동안 교반하였다. TLC 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다(PE:EA=5:1). 반응액을 건조시킨 후 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, EA를 사용하여 추출하며, 유기층을 분리하고 건조시킨 후 농축하고 컬럼을 통과시켜 300mg의 생성물 SM6을 얻었다.
SM7의 합성:
SM6(300mg, 0.806mmol, 1.0eq), 트리에틸아민(244mg, 334μL, 2.4mmol, 3.0eq), Pd(dppF)Cl2(30mg, 0.0403mmol, 5%), 에탄올(35ml)을 오토클레이브에 첨가한 다음 진공에서 일산화탄소로 치환하였다. 100℃로 승온시켜 24시간 동안 반응시켰다. TLC 결과 여전히 소량의 원료가 남아 있는 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 후 부흐너 깔때기를 사용하여 규조토를 첨가하여 여과하고 여액에 EA를 첨가하여 희석한 후 실리카겔(100~200메쉬, 3g)을 첨가하여 시료를 교반한 다음 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 200mg의 SM7 및 80mg의 원료 SM6을 얻었다.
SM8의 합성:
반응 플라스크에 SM7(200mg, 0.)을 첨가하고, THF/MeOH/H2O(4ml:2ml:1ml)를 첨가한 다음 수산화리튬(35.2mg, 1.46mmol, 3.0eq)을 첨가한 다음 실온에서 밤새 동안 교반하였다. TLC 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 다음 5mL의 물을 첨가하고, 몇 방울의 농염산을 적가하여 PH 값을 산성으로 조절하면 흰색 고체가 석출되며, 흡인 여과하여 150mg을 흰색 고체로서 얻었다.
TM의 합성:
반응 튜브에 SM9(150mg, 0.39mmol, 1.0eq), HATU(147.38mg, 0.387mmol, 1.0eq), DIEA(100mg, 141μL, 0.775mmol, 2.0eq), DCM(2mL)을 첨가하고, 실온에서 10min 동안 교반한 다음 (S)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민((S)-1-(pyridin-2-yl)ethan-1-amine, 56.82mg, 0.465mmol, 1.2eq)을 첨가하고, 실온에서 밤새 동안 반응시켰다. LCMS 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응액에 DCM(10mL)을 첨가하여 희석한 다음 0.5%의 구연산을 사용하여 세척하고, 포화 식염수로 세척하였다. 건조 및 농축하고 컬럼을 통과시켜 161mg을 흰색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.55-8.50 (t, 1H), 8.39-8.35 (d,1H), 7.96-7.89(m,2H),7.86-7.78(m,1H),7.70-7.68(d,2H),7.61-7.59(d,2H),7.55-7.47(m,4H),7.43-7.41(d,1H),7.34-7.31(m,1H),5.33-5.31(q,1H),3.98-3.96(d,1H),1.64-1.62(q,3H)
실시예 T-283
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
SM2의 합성:
반응 플라스크에 SM1(5.3g, 0.05mol, 1.0eq), 벤즈알데히드(9.46g, 0.055mol, 1.1eq) 및 에탄올(75mL)을 첨가하고, 진공에서 질소 가스로 치환한 다음 80℃로 승온시켜 3.5시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시킨 후 아이스 배스 조건 하에 NaBH4(2.28g, 0.06mol, 1.2eq)를 일괄 첨가한 다음 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 1L의 삼각플라스크에 반응 시스템을 붓고, 1N HCl(200mL)을 천천히 첨가하며, EA(150mL*3)를 사용하여 추출하고, 포화 식염수로 세척한 후 건조 및 농축하여 조생성물을 얻었다. 그런 다음 20ml의 메탄올, 100mL의 HCl/디옥산(dioxane) 용액을 첨가하여 실온에서 밤새 동안 교반하고, 워터펌프로 염산 가스를 제거한 후 용매를 스핀 건조시켜 SM2(11.6g, 흰색 고체 SM2)를 얻었다.
SM3의 합성:
전기 가열 맨틀을 사용하여 180℃에서 구입한 디시클로펜타디엔을 대기압에서 증류하고, 40~42℃ 분획을 수집하여 SM3의 합성용 시클로펜타디엔 단량체를 얻었다.
0℃ 정도에서 250ml의 3구 플라스크에 SM2(5.5g), 메탄올(55mL) 및 시클로펜타디엔(3.3g) 및 포름알데히드 수용액(2.86g)을 첨가한 다음 실온에서 72시간 동안 반응시키고, TLC(PE:EA=10:1) 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났으며, 흰색 고체가 석출되었다. 모래 코어 깔때기를 사용하여 흡인 여과한 후 진공 건조 오븐을 사용하여 25℃에서 필터케이크를 건조시켜 목적 생성물(약2.6g)을 얻었다.
SM4의 합성:
두 배치(batch). 30mL의 마이크로파 반응 튜브에 SM3(425mg, 1.25mmol, 1.0eq), 무수 인산칼륨(1.59g, 7.49mmol, 5.0eq), 팔라듐 아세테이트(20.19mg, 0.09mmol, 8%), (S)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민(457.79mg, 3.75mmol, 3.0eq), DMAP(302.72mg, 2.5mmol, 2.0eq), Mo(CO)6(108.16mg, 0.409mmol, 0.32eq), xantphos(106.96mg, 0.184mmol, 14%eq), 디옥산(10mL)을 첨가한 다음 120℃에서 20min 동안 반응시키고, TLC(PE:EA=1:1) 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각시킨 후 두 배치의 반응액을 병합 처리하였다. EA(100mL), 물(50mL)을 첨가하여 EA층을 분리한 후 수성층을 EA(50mL*2)를 사용하여 추출하고, 유기층을 합한 후 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 컬럼을 통과시켜 630mg의 SM4(노란색 고체)를 얻었다.
SM5의 합성:
SM4(200mg)를 에탄올(10mL)에 첨가한 다음 수산화팔라듐(30mg, 15%의w/w)을 첨가하고, 0.2ml의 2N HCl을 첨가하여 진공에서 질소 가스로 3회 치환한 다음 진공에서 수소 가스를 3회 치환하였다(수소 풍선). 80℃로 승온시킨 다음 19시간 동안 반응을 환류시키고, TLC 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다(PE:EA=1:1). 실온으로 냉각시킨 후 EA(30mL)를 첨가하고, 규조토를 첨가하여 흡인 여과한 다음 여액에 실리카겔을 첨가하여 시료를 교반하고 컬럼 크로마토그래피로 컬럼을 통과시켜 SM5(60mg, 흰색 고체)를 얻었다.
T-283의 합성:
반응 튜브에 SM5(60mg, 0.186mmol, 1.0eq), p-트리플루오로메틸브로모벤젠(50.4mg, 0.224mol, 1.2eq), 탄산세슘(121.64mg, 0.373mmol, 2.0eq), 팔라듐 아세테이트(2.1mg, 0.01mmol, 5% eq), xantphos(10.8mg, 0.018mmol, 10% eq) 및 무수 디옥산(1mL)을 첨가한 다음 105℃로 승온시켜 16시간 동안 반응시키고, TLC 결과 원료 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 1mL의 물을 첨가하고, EA(6mL*2)를 사용하여 추출한 다음 PTLC를 사용하여 분리하여 SM6(28mg, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.49 (d, 1H), 8.39-8.35 (d, 1H), 7.71-7.51 (m, 2H), 7.49-7.44(m, 3H), 7.41-7.36(d, 1H), 7.257.23(d, 2H), 7.157.12(m, 2H), 6.926.86(m, 1H), 5.295.25(m, 1H), 4.04-3.50(m, 1H), 3.20-3.07(d, 1H), 2.43-2.26(m, 2H), 1.96-1.87(m, 2H), 1.74-1.60(m, 2H), 1.49(m, 3H), 1.40-1.26(m, 2H)
실시예 T-285
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
SM2의 합성: 화합물 SM1(1g, 1.0eq), p-트리플루오로아닐린(728mg, 1.28eq), Cs2CO3(1.71g, 1.5eq), Pd(OAC)2(39mg, 0.05eq), xantphos(506mg, 0.25eq)을 디옥산(20mL)에 용해시키고, N2보호 하에 105℃에서 14시간 동안 교반하여 원료의 반응은 기본적으로 완료되었다. 후처리: 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 소량의 물을 첨가한 후 EA로 추출하여 유기상을 얻었으며, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하고 건조시켜 조생성물 SM3(1.02g)을 얻었다.
SM3의 합성:
화합물 SM2(200mg, 1.0eq), 크로톤산(137mg, 2.5eq), DIEA(813mg, 10eq)를 THF에 첨가하고, N2로 치환한 후Pd(PhCN)2Cl2(12mg, 0.05eq),트리스(메틸페닐)포스핀(10mg, 0.05eq)을 첨가하고, 70℃에서 밤새 동안 반응시키며, 원료의 반응은 기본적으로 완료되었으나 대부분 고리화되지 않은 생성물이 생성되었으므로 아세트산 무수물(0.2mL)을 추가로 첨가하여 반응의 고리화를 촉진하고, 1시간 후 대부분 고리화되었다. LCMS 결과 정확하였다. 후처리: 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 소량의 물을 첨가한 후 EA로 추출하여 유기상을 얻었으며, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하고 건조시켜 조생성물 SM3(126mg)을 얻었다.
SM4의 합성:
화합물 SM3(6.0g, 1.0eq), NBS(7.13g, 2eq)를 아세토니트릴(60mL)에 첨가하고, N2로 치환한 후 90℃에서 밤새 동안 반응시키며, 원료의 반응은 기본적으로 완료되었고, LCMS 결과 정확하였다. 후처리: 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 소량의 물을 첨가한 후 EA로 추출하여 유기상을 얻었으며, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 (PE→PE:EA=50:1→20:1→10:1) SM4(7.42g)를 얻었다.
SM5의 합성:
화합물 SM4(4g, 1.0eq), 트리부틸(1-에톡시에틸렌)주석(5.67g, 1.5eq), Pd(PPh3)Cl2(738mg, 0.1eq)를 DMF(40mL)에 첨가하고, N2로 치환한 후 120℃에서 밤새 동안 반응시키며, 원료의 반응은 기본적으로 완료되었고, LCMS 결과 정확하였다. 후처리: 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 소량의 물을 첨가한 후 EA로 추출하여 유기상을 얻었으며, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼을 통과(PE:EA=5:1)시켜 SM5(970mg)를 얻었다. 1H NMR 결과 정확하였다.
SM6의 합성:
화합물 SM5(970mg, 1.0eq)를MeOH(10mL)에 첨가하고, 염산 디옥산(10mL)을 첨가하며, 실온에서 밤새 동안 반응시킨 후 원료의 반응은 기본적으로 완료되었고, LCMS 결과 정확하였다. 후처리: 반응액을 직접 스핀 건조시켜 조생성물 SM6(728mg)을 얻었다.
SM7의 합성:
화합물 SM6(728mg, 1.0eq)을 MeOH(5mL)에 첨가하고, 아이스 배스 조건 하에 수소화붕소나트륨(200mg, 2.5eq)에 첨가하며, 실온으로 되돌려 반응시키고, 후속 반응이 진행되지 않으면10배 당량의 수소화붕소나트륨을 추가로 첨가하며, 30분 후 원료의 반응은 기본적으로 완료되었고, LCMS 결과 정확하였다. 후처리: 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 소량의 물을 첨가한 후 EA로 추출하여 유기상을 얻었으며, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조생성물 SM7(734mg)을 얻었다. 1H NMR 결과 정확하였다.
SM8의 합성:
화합물 SM7(690mg, 1.0eq), 프탈이미드(438mg, 1.5eq), 트리페닐포스핀(1.563g, 3eq)을 THF(15mL)에 첨가하고, 아이스 배스 조건 하에 DEAD(865mg, 2.5eq)를 첨가하며, 실온으로 되돌려 반응시키고, 주말이 지난 후 원료의 반응은 기본적으로 완료되었고, 새로운 점이 생성되었다. 후처리: 반응액을 직접 스핀 건조시킨 후 컬럼을 통과(PE:EA=5:1)시켜 생성물 SM8(2.55g)을 얻었다.
SM9의 합성:
화합물 SM8(2.5g, 1.0eq), 히드라진 수화물(2.683g, 10eq)을 EtOH(25mL)에 첨가하고, 밤새 동안 반응을 환류시켰다. 후처리: 반응액을 직접 스핀 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피에 의해 조생성물 SM9(327mg)를 얻었다.
T-285의 합성:
화합물 SM9(166mg, 1.0eq), TEA(145mg, 3eq)를 DCM(1mL)에 첨가하고, 아이스 배스 조건 하에 아크릴로일클로라이드(50mg, 1.15eq)를 적가하며, 실온으로 되돌려 반응시키고, 밤새 동안 반응시키며, 원료의 반응은 기본적으로 완료되었고, LCMS 결과 정확하였다. 후처리: 반응액을 직접 스핀 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 (PE→PE:EA=5:1→PE:EA=2:1→1:1) 생성물 T-285(33mg)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.89 (ddd, J= 7.7, 6.2, 2.1 Hz, 3H), 7.71 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (ddd, J= 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.61 (dd, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J= 17.0, 1.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J= 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.83 (dq, J= 9.4, 7.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J= 10.2, 1.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
실시예 T-412
본 발명에 의해 합성된 화합물은 다음과 같다.
합성 경로는 다음과 같다.
실험 과정은 다음과 같다.
T-412-2의 합성:
화합물 T-412-1(20g, 1.0eq), p-트리플루오로아닐린(12.12g, 1.28eq), Cs2CO3(28.75g, 1.5eq), Pd(OAC)2(660mg, 0.05eq), xantphos(850mg, 0.25eq)을 디옥산(400mL)에 용해시키고, N2보호 하에 105℃에서 14시간 동안 교반하여 원료의 반응은 기본적으로 완료되었다. 후처리: 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 소량의 물을 첨가한 후 EA로 추출하여 유기상을 얻었으며, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축 건조시킨 후 정제(PE→PE:EA=50:1)하여 조생성물 T-412-2(20.7g)를 얻었다. 참고: T-412-2 순도가 충분하지 않은 경우 가수분해 및 에스테르화 전략을 채택할 수 있으며, 1H NMR 결과 정확하였다.
T-412-3의 합성:
화합물 T-412-2(10.6g, 1.0eq), 크로톤산(6.11g, 2.5eq), DIEA(36.09g, 10eq)를 THF(53mL)에 첨가하고, N2로 치환한 후Pd(PhCN)2Cl2(545mg, 0.05eq),트리스(메틸페닐)포스핀(432mg, 0.05eq)을 첨가하고, 70℃에서 밤새 동안 반응시키며, 원료의 반응은 기본적으로 완료되었으나 대부분 고리화되지 않은 생성물이 생성되었으므로 아세트산 무수물(8.9mL)을 추가로 첨가하여 반응의 고리화를 활성화 및 촉진하고, 2시간 후 모두 고리화 생성물을 생상하였다. LCMS 결과 정확하였다. 후처리: EA를 첨가하여 희석하고, 소량의 물을 첨가한 후 EA로 추출하여 유기상을 얻었으며, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축 건조시킨 후 컬럼을 통과(PE:EA=5:1)시켜 조생성물 T-412-3(4.6g)을 얻었다.
T-412-4의 합성
화합물 T-412-3(4.6g, 1.0eq), LiOH(917.5mg, 3.0eq)을 MeOH/THF/H2O(76ml/38mL/19mL)에 용해시키고, N2의 보호 하에 50℃의 실온에서 14시간 동안 교반하며, 원료의 반응은 기본적으로 완료되었고, LCMS 결과 정확하였다. 후처리: 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 소량의 물을 첨가한 후 층상화하여 수성층을 얻었으며(이 때 생성물은 염으로 수상에 있음), 수상에 1N HCl을 첨가하여 ph=3 정도로 조절하고, EA로 추출하여 유기상을 얻었으며(이 때 생성물은 유기상에 있음), 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 농축하고 건조시켜 조생성물 T-412-4(3.9g)를 얻었다. LCMS 결과 정확하였다.
T-412-5의 합성
화합물 T-412-4(3.9g, 1.0eq), DPPA(4.33g, 1.4eq), Et3N(2.04g, 1.8eq)을 tert-부탄올(80mL)에 첨가하고, 90℃에서 밤새 동안 반응시키며, 원료의 반응은 기본적으로 완료되었고, LCMS 결과 정확하였다. 후처리: 반응액에 EA를 첨가하여 희석하고, 소량의 물을 첨가한 후 EA로 추출하여 유기상을 얻었으며, 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼을 통과(PE:EA=5:1)시켜 T-412-5(944mg)를 얻었다. 1H NMR 결과 정확하였다.
T-412-6의 합성
화합물 T-412-5(944mg, 1.0eq)를MeOH(15mL)에 첨가하고, 아이스 배스 조건 하에 4M 염산 디옥산(15mL)을 첨가하여 밤새 동안 반응시키며, 원료의 반응은 기본적으로 완료되었다. 후처리: 직접 스핀 건조시켜 조생성물 T-412-6(709mg)을 얻었다.
T-412의 합성
화합물 T-412-6(709mg, 1.0eq), TEA(684mg, 3eq)를 DCM(15mL)에 첨가하고, 아이스 배스 조건 하에 아크릴로일클로라이드(244mg, 1.15eq)를 적가하며, 실온으로 되돌려 반응시키고, 밤새 동안 반응시키며, 원료의 반응은 기본적으로 완료되었고, LCMS 결과 정확하였다. 후처리: 반응액을 직접 스핀 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물 T-425(536mg)를 얻었다. 계속 정제하여 순도93.3%의 363mg을 얻고; 계속 결정화하여 순도97.6%의 160mg을 얻었으며, 잔여 혼합 생성물은 220mg이었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 6.26 (dd, J= 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.76 (dd, J= 10.0, 2.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J= 1.2 Hz, 3H).
실시예 T-243, T-412의 합성 방법을 참조하여, 하기와 같은 화합물을 합성하였다.
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
생물학적 활성 실험의 실험 과정은 다음과 같다.
시험예1: 세포 항증식 실험
인간 흉막 중피종 세포 NCI-H226에 대한 YAP-TEAD 억제제 화합물의 증식 억제 측정:
실험 재료 및 기기: 인간 흉막 중피종 세포 NCI-H226은 Cobioer Biosciences Co., Ltd. (Nanjing, China)에서 구입하였다. RPMI-1640 배지(Bio-Channel), DMSO(디메틸설폭사이드), CCK8(WST-8) 세포 분석 키트(Beyotime), 0.25%의 EDTA-Tripsin(트립신 소화액), 1×PBS(인산염 완충액, PH 7.2), 96웰 플레이트(Corning), 소태아혈청(FBS), 10,000U/mL의 페니실린-G/스트렙토마이신, 고속 냉장 원심분리기(EPPENDORF 5810R), ELISA 리더(Tecan Spark).
실험 준비:
1. 세포 플레이팅
A) 37℃, 5%의 CO2 및 포화 습도의 조건 하에 RPMI-1640(10%의 FBS 및 100U/mL의 페니실린-G/스트렙토마이신을 포함함)에서 종양 세포를 밀도가 80~90%로 될 때까지 배양하였다.
B) 10cm의 페트리 접시에 있는 배지를 제거하고;
C) 10mL의 1×PBS로 세포를 1회 헹구며;
D) 4mL의 0.25%의 EDTA-Tripsin을 첨가하고 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에 넣어 5분 동안 트립신 소화하며, 15mL의 원심분리관에 옮겨 200g을 5분 동안 원심분리한 후 상층액을 버리고 세포 침전물을 얻고;
E) 4mL의 DMEM 배지로 재현탁하고, 계수한 후 10,000세포/ml로 조절하였다.
F) 세포 현탁액을 웰당 100μL의 부피로 96웰 플레이트에 첨가하고, 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에서 밤새 동안 배양하였다.
2. 화합물의 처리
화합물 희석:
A) 시험 화합물의 구배 희석 용액의 조제: 시험 화합물을 1mM의 저장액으로 조제하였다. 그런 다음 1.5μl의 저장액으로 1.5ml의 DMSO가 없는 배양액에 용해시킨 다음 0.1%의 DMSO 배양액으로 3배 연속 구배 희석을 수행하여 총9개의 농도로 희석한 후 화합물 농도는 다음과 같다.
333.33nM, 111.11nM, 37.03nM, 12.35nM, 4.15nM, 1.37nM, 0.46nM, 0.15nM
B) 충분히 균일하게 혼합한 후 100μL의 배양 화합물 용액을 각각 취해 세포 배양 플레이트 중의 배양액을 대체하고, 농도별4개의 중복 웰이 있으며;
C) 세포를 인큐베이터에 옮겨 3일 동안 배양하였다.
3. CCK8(WST-8) 세포 분석 및 검출
A) 세포 배양 플레이트를 꺼내고, 생물학적 안전 캐비닛에서 각 웰에 10μL의 CCK-8(WST-8) 용액을 첨가하고;
B) 세포 배양 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣고 3시간 동안 계속 배양하며;
C) TECAN ELISA 리더에서 450nM 파장을 선택하여 흡광도 값을 측정하였다.
4. 데이터 분석
하기와 같은 공식을 사용하여 세포 생존력(% Cell Viability)을 계산하였다.
세포 생존력(％)=[A(약물 첨가)－A(공백)]／[A(0 약물 첨가)－A(공백)]×100
A(약물 첨가): 세포, CCK8 용액 및 약물 용액이 있는 웰의 흡광도
A(공백): 배지 및 CCK8 용액은 있지만 세포는 없는 웰의 흡광도
A(0 약물 첨가): 세포, CCK8 용액은 있지만 약물 용액은 없는 웰의 흡광도
세포 생존력: 세포 증식 활성 또는 세포 독성 활성은 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 통해 곡선 맞춤하여 IC50 값을 얻었다.
실험예 2: 나노 루시퍼라제(Nano Luciferase) 방법에 의한 YAP-TEAD 억제제 활성 검출
(1) 실험 재료 및 기기: 293T 세포는 Cobioer Biosciences Co., Ltd. (Nanjing, China)에서 구입하였다. DMEM 배지(고당, 페놀 레드 없음, Bio-Channel), DMSO(디메틸설폭사이드), Lipo6000™ 형질감염 시약(Beyotime), pGL3B-8xGTiiC-nLuc-CMV-fLuc 플라스미드, 0.25%의 EDTA-Tripsin(트립신 소화액), 1×PBS(인산염 완충액, PH 7.2), 96웰 백혈구 배양 플레이트(Perkinelmer), 소태아혈청(FBS), 10,000U/mL의 페니실린-G/스트렙토마이신, 고속 냉장 원심분리기(EPPENDORF 5810R), 37℃, CO2 인큐베이터, Vi-cell　세포 계수기, Envision 마이크로플레이트 리더(Perkinelmer).
Figure pct00176
(2) 293T 세포의 일시적 형질감염
회수된293T 세포를 10cm의 페트리 접시에 접종하고, 5%의 CO2 인큐베이터에 넣고 37℃의 일정한 온도에서 배양하며, 형질감염 효율을 확보하기 위해, 대수기(세포 밀도는 약 50%~70%)에 있는 세포를 사용하여야 한다.
형질감염1일 전, Trypsin-EDTA로 대수기 세포를 소화하고, 배지에 첨가하여 반응을 종료시킨 후 피펫으로 피펫팅하고 균일하게 혼합하여 세포 현탁액을 제조하였다.
Vi-cell을 사용하여 세포 농도를 측정하고, ml당 5*105개 세포의 현탁액으로 희석하였다. 세포 현탁액의 제조가 완료된 후, 부드럽고 균일하게 혼합하고, 10cm의 페트리 접시에 10ml의 액체를 첨가하였다. 이 경우10cm의 페트리 접시별 세포수는 5*106였다. 5%의 CO2 인큐베이터에서, 37℃의 일정한 온도에서 1일 동안 배양하였다.
깨끗한 멸균 원심분리관2개를 취하고, 750μL의 항생제와 혈청을 포함하지 않은 opti-MEM Medium을 각각 첨가한 다음 그 중 하나의 원심분리관에 15μg의 플라스미드(pGL3B-8xGTiiC-nLuc-CMV-fLuc)를 첨가하며, 피펫으로 부드럽게 피펫팅하고 균일하게 혼합하고; 다른 원심분리관에 Lipo6000 형질감염 시약을 첨가하고, 피펫으로 부드럽게 피펫팅하고 균일하게 혼합하였다. 실온에서 5분 동안 방치한 후, DNA가 함유된 배양액을 Lipo6000 형질감염 시약이 함유된 배양액에 부드럽게 첨가하고, 원심분리관을 부드럽게 뒤집어 균일하게 혼합한 후 실온에서 5분 동안 방치하였다.
상기 혼합물을 10cm의 페트리 접시에 균일하게 적가하고, 6시간 동안 배양한 후 새로운 완전 배지로 교체하였다.
(3) 96웰 플레이트 플레이팅
형질감염1일 후, Trypsin EDTA로 세포를 소화하고, 배지에 첨가하여 반응을 종료시킨 후 피펫으로 피펫팅하고 균일하게 혼합하여 세포 현탁액을 제조하였다.
Vi-cell을 사용하여 세포 농도를 측정하고, ml당 20000개 세포의 현탁액으로 희석하였다.
세포 현탁액의 제조가 완료된 후, 부드럽고 균일하게 혼합하고, 96웰 플레이트의 각 웰에 100μL를 첨가하며 이 경우 테스트할 세포의 밀도는 2000개 세포/웰이었다.
(4) 화합물 첨가
접종된 세포 배양 플레이트를 인큐베이터에 넣어 배양하고, 약 24시간 후 농도 구배 화합물을 첨가하였다.
10mM의 화합물 저장액을 배지로 50μM로 희석하고, 차례로 딥웰 플레이트의 세 번째 열에 50μM의 화합물 용액을 첨가하며, 네 번째 내지 열한 번째 열에는 216μL의 0.5%의 DMSO를 함유한 배지를 첨가하였다.
구배 희석: 세 번째 열에서 100μL의 용액을 취하여 네 번째 열에 첨가하고, 균일하게 혼합한 다음 네 번째 열에서 100μL의 용액을 취하여 다섯 번째 열에 첨가하며, 상기 조작을 열한 번째 열까지 반복하였다.
멀티 채널 피펫을 사용하여 딥웰 플레이트에서 25μL의 화합물 용액을 취하여 96웰 배양 플레이트에 첨가하고, 각 화합물을 96웰 플레이트에서 4회 반복하였다. 최종 96웰 플레이트에는 10000nM의 최고 농도로 1:3.16의 농도 구배가 형성되었다.
(5) Nano-luciferase 검출 시약 첨가 및 판독:
5%의 CO2 인큐베이터, 37℃의 일정한 온도에서 96웰 플레이트를 48시간 동안 배양한 후 꺼내어 실온에서 10분 동안 평형을 이루도록 하였다.
각 웰에 100μL의 검출 시약을 첨가하고, 수평 셰이커에 넣고 10분 동안 저속으로 진탕하여 세포를 충분히 용해시켰다. Perkinelmer Envision 마이크로플레이트 리더를 사용하여 각 웰의 형광 값을 검출하였다.
(6) 결과 계산:
0nM를 대조군으로 각 웰의 값을 백분율로 변환하고, GrahpPad prism 소프트웨어의 [억제제(Inhibitor)] 대 반응(response)(3개 파라미터(three parameters))을 사용하여 비선형 피팅을 수행하여 IC50 값을 계산하였다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 여기서 A≤1μM; 1μM<B<5μM; C≥5μM였다.
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
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Figure pct00187
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Figure pct00190
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Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
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Figure pct00196
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Figure pct00201
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Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
표 1로부터 볼 수 있다시피, 본 발명의 대부분 화합물은 인간흉막중피종세포NCI-H226에 대해 매우 우수한 억제 작용이 있다.
시험예3: 화합물 약물동태학 실험
본 발명의 화합물 T-32/T-105/T-253/T-272/T-273/T-277의 약물동태학 시험.
래트 약물동태학 실험 프로토콜:
(1) 필요한 동물: 건강한 성체SD 래트, 수컷, 3마리, 6~8주령; 체중200~300g.
(2) 필요한 기기: 분석 저울, 동물 체중계, 자석교반기, 냉장 원심분리기, 단일 채널 수동 피펫 등.
(3) 필요한 시약: EDTA-Na2 항응고제 등. 11.2g의 EDTA-Na2를 취하여 시약병에 넣고, 100mL의 생리식염수를 첨가하며, 진탕하여 완전히 용해시켰다. 조제가 완료된 후 전혈 샘플 수집을 위해 20uL씩 1.5mL의 원심분리관에 분할하였다.
(3) 약 10mg의 테스트할 샘플을 정밀하게 계량하고, 변환된 5%의 DMSO를 첨가하여 용해시킨 다음 30%의 PEG400 및 65%(10% Hp-β-CD in PBS)를 첨가하여 초음파 처리하며 볼텍스(vortex)에서 균일하게 혼합하여 농도가 1mg/mL인 용액을 얻고; 사용하기 전에 신선하게 조제하였다.
(4) 1.5mL의 원심분리관에 0.1mL의 샘플을 취하고, 투여 용액 농도 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
(5) 래트 케이지에서 동물을 사육하고, 시험 전날부터 금식(10시간 이상)시키되 금수시키지 않으며; 시험 당일 체중을 각각 측정하고, 꼬리에 표시하였다. 투여 전 각각 블랭크 혈액을 채취하였다. 혈액 채취 방식은 꼬리 정맥 혈액 채취를 사용하였다.
(6) 투여 경로: 위내 투여(p.o.); 용량: 10mg/kg; 투여 부피: 10mL/kg.
(7) 조작 과정: 물림 방지 장갑을 끼고 왼손으로 래트를 잡아 똑바로 세우고, 16번 위관 영양 바늘을 입에서 목으로 넣으며, 뚜렷한 저항이 느껴지지 않을 때 바늘을 넣은 다음, 약물을 위에 주입하면 된다.
(8) 시험 동물은 각각 투여 전 및 투여 후 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h, 24h에 DTA-Na2 항응고 튜브에 0.2 ml의 전혈을 채취하고, 3~4회 위아래로 뒤집어 균일하게 혼합하고, 4℃, 10000g에서 5min 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, -80℃에서 테스트할 때까지 보관하였다. 혈액 채취 방식은 꼬리 정맥 혈액 채취를 사용하였다.
(9) LC-MS/MS 방법을 구축하여 혈장 중의 초기 약물 농도를 측정하고, 혈중 약물 농도-시간 곡선을 그리며, 비구획 모델을 사용하여 주요 약동학적 파라미터를 계산하였다.
(10) T-32/T-105/T-253/T-272/T-273/T-277의 약물동태학 파라미터는 구체적으로 표 2에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00244
여기서 대조 화합물 1은 특허 WO2020097389A1에 개시된 가장 우수한 특성을 갖는 화합물이며, 상기 화합물의 구조식은 하기 도면에 도시된 바와 같다.
대조 화합물 1
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 인용된 것처럼 본 발명에 참조로서 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 본 발명의 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위 내에 속함을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:

    상기 식 I에서,
    A는


    로부터 선택되고;
    L1은 부재 또는 CR3R4로부터 선택되며;
    B는 C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 C5-C10시클로알킬로부터 선택되고;
    X는 O, NH, CR3R4 또는 S로부터 선택되며;
    X1, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CR3, (CR3)2, N, O, S, SR3, SR3R4, NR4, CR3R4, 또는 (CR3R4)2로부터 선택되고;
    R1은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, CN, NH2, 우레이도, 카르복실, 카바메이트기, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 로부터 선택되되, NH2, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되며;
    각 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, CN, NH2, -CO-(C1-6알킬), =O, -C(=O)-O-(C1-C6알킬), -C(=O)-O-OBi, -S(=O)2-NR6R7, , 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴, SF5로부터 선택되되, NH2, 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나; 또는, X1 및 X7은 각각 독립적으로 CR3R4이며, X1 및 X7은 1개의 R3을 공유하고, R3은 C1-C6알킬렌이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, D, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴, NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로사이클릴; -S(O)2-(C1-6알킬), 또는 -S(O)2-(C2-6알케닐)로부터 선택되되, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나, R6 및 R7은 3-7원 탄소 고리를 형성하거나, R6 및 R7은 N, O 또는 S를 포함하는 3-7원 헤테로고리를 형성하고;
    R8은
    로부터 선택되며;
    각 R은 독립적으로 할로겐, CN, OH, -(C1-6알킬렌)-N(C1-6알킬)2, NH2, NH(C1-6알킬), 에스테르기, 우레이도, 카바메이트기, 아실아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로사이클릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 R'로 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; R'는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, CN, 할로겐, 또는 =O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각 m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    P는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는

    로부터 선택되고;
    L1은 부재 또는 CR3R4로부터 선택되며;
    B는 C6-C10아릴이고;
    X는 O이며;
    X1, X2, X3, X4, X6 및 X7은 각각 독립적으로 CR3,N, CR3R4 또는 NR4로부터 선택되고;
    R1은

    로부터 선택되며;
    각 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, -CO-(C1-6알킬), C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C6-C10아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; -S(O)2-(C1-6알킬), 또는 -S(O)2-(C2-6알케닐)로부터 선택되되, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C6-C10아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R로 치환되거나, R6 및 R7은 3-7원 탄소 고리를 형성하거나, R6 및 R7은 N, O 또는 S를 포함하는 3-7원 헤테로고리를 형성하고;
    R8은 로부터 선택되며;
    각 R은 독립적으로 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-C10아릴; 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각 m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
    p는 0, 1 또는 2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은


    로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    각 기는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은


    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 CN, 우레이도, 카바메이트기,

    로부터 선택되되;
    각 기는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 트리플루오로메틸, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 펜타플루오로티오로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276


    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  7. 약학적으로 허용가능한 담체 및 안전한 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
    Hippo 경로 조절 장애로 인한 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 용도.
  9. 제7항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
    YAP 또는 TAZ 또는 YAP/TAZ 또는 YAP/TEAD 또는 YAP/TAZ/TEAD 조절 장애로 인한 관련 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 용도.
  10. 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물과 제2 약물의 조합물로서,
    상기 제2 약물은 ERK 억제제, MEK 억제제, KRAS 억제제, BRAF 억제제, EGFR 억제제, Wnt 억제제, PD-1 억제제 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조합물.
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