JP2023525116A - 免疫調節剤としてのビアリール環結合芳香族複素環誘導体の調製およびその適用 - Google Patents

免疫調節剤としてのビアリール環結合芳香族複素環誘導体の調製およびその適用 Download PDF

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Abstract

Figure 2023525116000001
免疫調節剤としての芳香族複素環誘導体の調製およびその適用であって、具体的には、以下の式Ｉに示されるような化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、各基の定義は、明細書に記載されたとおりであり、前記式Ｉの化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する疾患を治療するために使用されることができる。
【化１】

Description

本発明は、小分子薬物の分野に関し、具体的なには、本発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路に関連する疾患を治療するために使用できる小分子化合物を提供する。
免疫系は、様々な癌、ウイルスによって引き起こされる疾患等、多くの疾患の制御および治療において重要な役割を果たしている。しかし、癌細胞は、いくつかの経路を介して免疫系を回避または阻害することにより、急速に増殖することができる。そのうちの一つの方法は、免疫細胞上で発現される活性化分子および阻害分子を変化させることである。ＰＤ－１のように阻害性免疫チェックポイントの遮断は、癌細胞を阻害する非常に効果的な方法であることが証明される。
ＰＤ－１は、ＣＤ２７９としても呼ばれるプログラムされた細胞死タンパク質－１である。それは、主に活性化されたＴ細胞およびＢ細胞に発現し、機能は、細胞の活性化を阻害し、これは、免疫系の通常の自己安定化メカニズムであり、Ｔ／Ｂ細胞の過剰な活性化は、自己免疫性疾患を引き起こす可能性があるため、ＰＤ－１は、私達の体の防御壁である。ＰＤ－１は、２６８個のアミノ酸からなるＩ型膜貫通糖タンパク質であり、その構造は、主に外側の免疫グロブリン可変領域、疎水性膜貫通領域および細胞内領域を含む。細胞内領域は、それぞれ免疫受容体チロシン阻害モチーフおよび免疫受容体チロシン変換モチーフに位置する、二つのリン酸化部位を含み、これは、ＰＤ－１がＴ細胞受容体によって媒介されるシグナルを逆に調節できることも証明される。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の二つのリガンドを有し、それらは、発現パターンが異なる。ＰＤ－Ｌ１は、様々な腫瘍細胞ですべてアップレギュレートされ、それは、Ｔ細胞上のＰＤ－１に結合し、Ｔ細胞の増殖および活性化を阻害し、Ｔ細胞を不活性化状態にし、最終的に免疫逃避を誘導する。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、逆免疫調節の役割を果たす。ＰＤ－１がＰＤ－Ｌ１に結合した後、Ｔ細胞の免疫受容体チロシン変換モチーフドメインでチロシンポリリン酸化を引き起こすことができ、リン酸化されたチロシンは、ホスファターゼタンパク質チロシナーゼ２およびタンパク質チロシナーゼ１に結合することができる。これは、細胞外シグナル調節キナーゼの活性化をブロックし、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびセリン－スレオニンプロテインキナーゼ（Ａｋｔ）の活性化を遮断することにより、Ｔリンパ球の増殖および関連サイトカインの分泌を阻害する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルは、Ｔ細胞の活性化および増殖を阻害する同時に、サイトカインのインターロイキン２、インターフェロンγおよびＩＬ－１０の分泌をさらに誘導する。さらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルは、Ｂ細胞に対しても同様の免疫機能を有し、ＰＤ－１がＢ細胞抗原受容体に結合した後、ＰＤ－１細胞質領域は、タンパク質チロシナーゼ２結合部位を含むチロシナーゼと相互作用することにより、Ｂ細胞の活性化を阻害する。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ベースの免疫療法は、多くの注目を集めている新世代の免疫療法である。近年、一連の驚くべき研究結果により、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が様々な腫瘍に対して強力な抗腫瘍活性を有することが確認された。現在市販されているＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤には、ＢＭＳのＮｉｎｏｌｕｍａｂ、ＭｅｒｃｋのＬａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂおよびＲｏｃｈｅのＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂがある。さらに、Ｃｕｒｅ ＴｅｃｈのＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＧＳＫのＡＭＰ－２２４およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ－４７３６等を含む、研究中のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤がさらにある。
腫瘍免疫療法は、標的治療に続く癌治療における新世代の革命であると考えされるが、現在市販および研究中のＰＤ－１モノクローナル抗体薬には、注射でしか投与できない、経口投与できない、体内で不安定である、プロテアーゼによって分解されやすい、免疫交差反応を引き起こしやすい、精製が比較的に難しい、製造コストが高い等を含む、その自体の欠陥がある。従って、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の小分子阻害剤は、腫瘍免疫療法のより良い選択肢である。
要約すると、当技術分野では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の新規小分子阻害剤を開発する緊急の必要性がある。
本発明の目的は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の新規小分子阻害剤を提供することである。
本発明の第１の態様は、以下の式Ｉに示されるような化合物、またはその光学異性体、シストランス異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023525116000002
 ここで、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４から選択され、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、置換または非置換の－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、
Figure 2023525116000003
 、置換または非置換の
Figure 2023525116000004
 、置換または非置換の
Figure 2023525116000005
 、置換または非置換の
Figure 2023525116000006
 からなる群から選択され、
Ｍ１、Ｍ２は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ６は、Ｈ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ＮＲｆ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０ヘテロアリール基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、
Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５は、それぞれ独立して、化学結合、ＣＲ６、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｍ６は、それぞれ独立して、ＣＲ６、Ｎからなる群から選択され、
且つ、前記
Figure 2023525116000007
 は、芳香環であり、
Figure 2023525116000008
 は、
Figure 2023525116000009
 の構造に示されるような基を有し、
ここで、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｎ－Ｏ、ＣＲａからなる群から選択され、ここで、前記Ｒａは、Ｈ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ＮＲｆ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０ヘテロアリール基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、
Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ、Ｎ－Ｏ、ＣＦ、ＣＲａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択され、
Figure 2023525116000010
 は、単結合または二重結合であり、
且つ
Figure 2023525116000011
 は、芳香族的または非芳香族的フラグメントであり、
Figure 2023525116000012
 は、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換の５～１２員複素環基、置換または非置換の５～１２員Ｃ５－Ｃ１２環基からなる群から選択され、ここで、前記５～１２員ヘテロアリール基および５～１２員複素環基は、Ｂ、Ｐ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、ここで、環原子としてのＰ、Ｎ、Ｏは、オキソによって置換され、且つ一つまたは複数の環炭素原子は、カルボニル基に置換されることができ、
Figure 2023525116000013
 は、
Figure 2023525116000014
 からなる群から選択される環によって形成される二価基であり、ここで、前記環の結合位置は、ＮまたはＣであり得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲｄＲｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員複素環基、置換または非置換の
Figure 2023525116000015
 、置換または非置換の
Figure 2023525116000016
 または－（Ｌ１ａ）ｒ－（Ｌ２ａ）ｓ－（Ｌ３ａ）ｓ－からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して、
Figure 2023525116000017
 であり、ここで、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基からなる群から選択されるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、隣接するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員複素環基を形成し、
各Ｌ１ａは、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のＣ１－Ｃ７アルキレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される基であり、
Ｌ２ａは、置換または非置換のＣ６－Ｃ１２アリーレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリーレン基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロシクリレン基からなる群から選択され、
Ｌ３ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アリール基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｇ、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｇ、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｇからなる群から選択され、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０ヘテロアリール基、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、特に明記しない限り、前記「置換」とは、例えば、－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒを含むがこれらに限定されないハロゲン、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣＬ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシル基、－ＮＨＡｃ、非置換またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換される基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個、４個等）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基からなる群から選択され、
上記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される。
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲｄＲｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員複素環基、置換または非置換の
Figure 2023525116000018
 、置換または非置換の
Figure 2023525116000019
 、または－（Ｌ１ａ）ｒ－（Ｌ２ａ）ｓ－（Ｌ３ａ）ｓ－からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記環
Figure 2023525116000020
 および／または
Figure 2023525116000021
 は、以下の式ＩＶに示されるような置換基を有し、
Figure 2023525116000022
 ここで、前記各Ｌ４は、独立して、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択され、好ましくは置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン基であり、前提条件は、各Ｌ４によって一緒に形成される構造が化学的に安定し、
Figure 2023525116000023
 は、置換または非置換のＣ５－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員複素環基からなる群から選択され、好ましくは、前記
Figure 2023525116000024
 は、３～８員窒素含有複素環基であり、
各Ｒ５は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基からなる群から選択され、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の式に示されるような構造を有する。
Figure 2023525116000025
別の好ましい例において、前記
Figure 2023525116000026
 は、以下の式に示されるような構造であり、
Figure 2023525116000027
 ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ４は、それぞれ独立して、ＣＨ（前記ＣＨは、Ｒ１またはＲ３によって置換されることができる）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ（前記ＮＨは、Ｒ１またはＲ３によって置換されることができる）から選択される。
別の好ましい例において、Ｍ１、Ｍ２は、それぞれ独立して、は、ＣＨ２である。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下の式Ｉ－ａまたはＩ－ｂに示されるような構造を有し、
Figure 2023525116000028
 ここで、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して、
Figure 2023525116000029
 であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは、隣接するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員複素環基（好ましくは５～７員複素環基）を形成し、
残りの各基の定義は、上記で記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記化合物において、Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して、
Figure 2023525116000030
 である。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下からなる群から選択される。
Figure 2023525116000031
Figure 2023525116000032
Figure 2023525116000033
Figure 2023525116000034
Figure 2023525116000035
Figure 2023525116000036
Figure 2023525116000037
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様に記載の式Ｉの化合物の調製方法を提供し、前記方法は、
Figure 2023525116000038
 （ａ）中間体１および２を原料として、適切なパラジウム触媒によって触媒されるＳｕｚｕｋｉカップリング反応により、目的生成物Ｉを得る段階を含み、
ここで、各基の定義は、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記中間体１の調製方法は、次のとおりであり、
Figure 2023525116000039
 化合物１－１を原料として、キラル補助剤（例えば、Ｒ／Ｓ－ＣＢＳ）および還元剤（例えば、ボラン）の作用下で、キラルアルコール１－２を形成し、
（ｂ）１－２（または１－５）および１－３を原料として、適切なパラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ等）により、中間体１－４（または１－６）を得、
（ｃ）化合物１－１およびＲ／Ｓ－ｔ－ブチルスルホンイミドを原料として、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸（例えば、四チタン酸エチル）および還元試薬（例えば、四水素リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の作用下で、保護されたキラルアミノ基化合物を形成し、次いで酸性条件下で保護基が除去されて、キラルアミノ基化合物１－５を得、
（ｄ）１－４（または１－６）およびビスピナコラートジボロンを原料として、適切なパラジウム触媒およびリガンドの条件下で、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応により、中間体１を得る。
別の好ましい例において、前記中間体２の調製方法は、次のとおりであり、
方法１：
Figure 2023525116000040
 化合物２－１および２－２を原料として、脱水剤（例えば、濃硫酸、ＰＰＡ等）の作用下で、中間体２を形成する。
方法２：
Figure 2023525116000041
 化合物２－３および２－４を原料として、酸性または塩基性条件下で、親和性置換反応により、中間体２を形成する。
本発明の第３の態様は、（１）本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、（２）薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、癌、感染性疾患、自己免疫性疾患からなる群から選択される疾患を治療するために使用される。
別の好ましい例において、前記癌は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞癌、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、黒色腫、神経内分泌がん、中枢神経系がん、脳がん、骨がん、軟部肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がん、皮膚がん、肺がん、泌尿器科腫瘍、血液腫瘍、神経膠腫、消化器系腫瘍、生殖器系腫瘍、リンパ腫、神経系腫瘍、脳腫瘍、頭頸部がんからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記感染性疾患は、細菌感染、ウイルス感染から選択される。
別の好ましい例において、前記自己免疫性疾患は、臓器特異的自己免疫性疾患、全身性自己免疫性疾患から選択される。
別の好ましい例において、前記臓器特異的自己免疫性疾患は、慢性リンパ球性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を伴う悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性脳脊髄硬化症、急性特発性多発神経炎を含む。
別の好ましい例において、前記全身性自己免疫性疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、強皮症、天疱瘡、皮膚筋炎、混合性結合組織病、自己免疫性溶血性貧血を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者のＴ細胞機能を改善するためにも使用される。
別の好ましい例において、前記阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはイピリムマブからなる群から選択される少なくとも一つの種の治療剤をさらに含む。
本発明の第４の態様は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の活性または発現量に関連する疾患を予防および／または治療するための医薬組成物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
本発明の第５の態様は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を提供し、前記阻害剤は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
本発明の第６の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をＰＤ－Ｌ１タンパク質と接触させる段階を含む、インビトロでＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害する方法を提供する。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的なに説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
本発明者らは、広範囲かつ詳細な研究の結果、優れた阻害効果を有するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用阻害剤を発見した。これに基づいて、本発明者らは、本発明を完成させた。
定義
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を含む。例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基等の１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。
本明細書で使用されるように、「アルケニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を含む。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、または類似基等の２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基を指す。
本明細書で使用されるように、「アルキニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を含む。例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、または類似基等の、２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を指す。
本明細書で使用されるように、「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基」という用語は、３～１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または類似基等の単環式であり得る。架橋環またはスピロ環形態の等の二環式形態であり得る。
本明細書で使用されるように、「Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノ基」という用語は、Ｃ１－Ｃ８アルキル基によって置換されたアミノ基を指し、一置換または二置換であり得、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジｔ－ブチルアミノ基等である。
本明細書で使用されるように、「Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基等である。
本明細書で使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、３～１０個の原子を有し、且つそのうちの１～３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子の飽和または部分飽和の環状基を指す。それは、単環式または架橋環またはスピロ環形態の二環式形態であり得る。具体的な例としては、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基およびピロリジニル基等であり得る。
本明細書で使用されるように、「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」という用語は、フェニル基またはナフチル基等の類似基の６～１０個の炭素原子を有するアリール基を指す。
本明細書で使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基」という用語は、５～１０個の原子を有し、且つそのうちの１～３個の原子がＮ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子である環状芳香族基を指す。単環式または縮合環形態であり得る。具体的な例は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）－トリアゾリル基および（１，２，４）－トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基等であり得る。
本発明に記載の基は、「置換または非置換」であると特に明記しない限り、本発明の基は、すべてハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル－アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、アリル基、ベンジル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ－カルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル－カルボニル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル－カルボニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル－スルホニル基等からなる群から選択される置換基によって置換されることができる。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。「ハロゲン化」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される原子によって置換されることを指す。
特に明記しない限り、本発明に記載の構造式は、非対称中心を含むＲ、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体などのすべての異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体））を含むことを意図している。従って、本発明の化合物の個々の立体化学異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、すべて本発明の範囲内である。
本明細書で使用されるように、「互変異性体」という用語は、異なるエネルギーの構造異性体が低エネルギー障壁を超えて相互変換できることを表す。例えば、プロトン互変異性体（即ち、プロトン化）は、１Ｈ－インダゾールおよび２Ｈ－インダゾール等のプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子再結合による相互変換を含む。
本明細書で使用されるように、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が溶媒分子と配位して特定の割合の複合体を形成することを指す。
本明細書で使用されるように、「水和物」という用語は、本発明の化合物が水と配位して形成される錯体を指す。
本明細書において、各基の定義は、化学的に安定な構造を形成することを意図することを理解すべきである。
有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」とは、式Ｉに示される化合物を指し、式Ｉの化合物の様々な結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物をさらに含む。
好ましい本発明の化合物は、化合物１～３６０を含む（各化合物の様々なＲ配置および／またはＳ配置の立体異性体、および／またはＥ－／Ｚ－のシストランス異性体を含む）。
別の好ましい例において、前記薬学的に許容される塩は、無機酸、有機酸、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたは生理学的に許容される陽イオンを提供できる有機塩基と結合して形成される塩およびアンモニウム塩を含む。
別の好ましい例において、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸から選択され、前記有機酸は、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リシン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸または乳酸から選択され、前記アルカリ金属イオンは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンから選択され、前記アルカリ土類金属イオンは、カルシウムイオン、マグネシウムイオンから選択され、前記生理学的に許容される陽イオンを提供できる有機塩基は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンから選択される。
本発明の範囲内のそのような塩のすべては、従来の方法によって調製されることができる。前記一般式Ｉの化合物ならびにその溶媒和物およびその塩の調製プロセスにおいて、異なる結晶化条件下で多結晶または共晶が生じることができる。
式Ｉの化合物の調製
本発明の一般式Ｉに記載の化合物を調製するために、一般式Ｉの構造に従って、本発明における一般式Ｉの化合物の調製は、以下の合成経路によって得られることができる。
Figure 2023525116000042
（ａ）中間体１および２を原料として、適切なパラジウム触媒によって触媒されるＳｕｚｕｋｉカップリング反応により、目的生成物Ｉを得、
ここで、中間体１の調製方法（ＷＯ２０１８１９５３２１、ＷＯ２０１８００５３７４およびＷＯ２０１９０２３５７５を参照）は、次のとおりである。
Figure 2023525116000043
化合物１－１を原料として、キラル補助剤（例えば、Ｒ／Ｓ－ＣＢＳ）および還元剤（例えば、ボラン）の作用下で、キラルアルコール１－２を形成し、
（ｂ）１－２（または１－５）および１－３を原料として、適切なパラジウム触媒およびリガンドの条件下で、カップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ等）により、中間体１－４（または１－６）を得、
（ｃ）化合物１－１およびＲ／Ｓ－ｔ－ブチルスルホンイミドを原料として、ルイス（Ｌｗｅｓｉｓ）酸（例えば、四チタン酸エチル）および還元試薬（例えば、四水素リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の作用下で、保護されたキラルアミノ基化合物を形成し、次いで酸性条件下で保護基が除去されて、キラルアミノ基化合物１－５を得、
（ｄ）１－４（または１－６）およびビスピナコラートジボロンを原料として、適切なパラジウム触媒およびリガンドの条件下で、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応により、中間体１を得る。
中間体２の調製方法は、次のとおりである。
方法１：
Figure 2023525116000044
 化合物２－１および２－２を原料として、脱水剤（例えば、濃硫酸、ＰＰＡ等）の作用下で、中間体２を形成する。
方法２：
Figure 2023525116000045
 化合物２－３および２－４を原料として、酸性または塩基性条件下で、親和性置換反応により、中間体２を形成する。
さらに、上記の反応における出発原料および中間体は、入手が容易であり、各段階の反応は、報告された文献に従って、または当業者にとって有機合成における従来の方法によって容易に合成することができる。一般式Ｉに記載の化合物は、溶媒和物または非溶媒和物の形態で存在することができ、異なる溶媒を用いた結晶化によって異なる溶媒和物を得る可能性がある。
医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、優れたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の関連疾患（例えば、癌、感染性疾患、自己免疫性疾患）を予防および／または治療（安定、緩和または治癒）するために使用される。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量範囲内の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、１０～２００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容される担体の一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等のリターダー、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物（例えば、他の抗癌製剤）と併用して投与することができる。
併用して投与する場合、前記医薬組成物は、一つまたは複数の種（２種、３種、４種、またはそれ以上）の他の薬学的に許容される化合物をさらに含む。当該他の薬学的に許容される化合物のうちの一つまたは複数の種（２種、３種、４種、またはそれ以上）を本発明の化合物と同時に、別々にまたは連続してＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用関連疾患を予防および／または治療するために使用されることができる。
医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重６０ｋｇの人の場合、一日量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは、２０～５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
本発明の主な利点は、次のとおりである。
（１）本発明の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用に対して高い阻害活性を有し、ＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して強い結合能を有し、ＰＤ－Ｌ１によるＩＦＮγ阻害を解除する能力を有する。
（２）本発明の化合物は、より優れた溶解性を有し、正常細胞に対する毒性が非常に低いため、より広い用量範囲内で治療対象に適用することができる。
（３）従来技術の化合物と比較して、本発明の化合物は、より優れた溶解性を有するため、良好な創薬性を有し、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、インビボ実験で良好なバイオアベイラビリティーを示し、さらに、既存の化合物と比較して、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を容易に調製することができるため、製剤のさらなる形成を容易にする。
（４）インビボ薬力学的研究は、本発明の化合物が、腫瘍の体積または重量に関係なく、皮下腫瘍の増殖に有意に阻害し、マウスの血液、脾臓中のリンパ球の数を有意に増加させることができることを示す。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、商業チャネルから入手することができる。
一般的な材料および試験方法：
実施例に言及される機器および原料の説明は、次のとおりである。
Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）ＮＭＲ装置によって分析される。
化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準として記録し、ｐｐｍを単位として表示する（ＣＤＣ１３：δ ７．２６ｐｐｍ）。記録されたデータ情報は、次のとおりである。化学シフトならびにその分割およびカップリング定数（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｂｒ：ブロードピーク、ｍ：多重項）。
質量分析データは、他の要件を除いて、すべてＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ会社の液体質量分析計を使用して分析し、すべての反応は、乾燥アルゴンガスの保護下で、無水無酸素条件下で行われる。固体金属の有機化合物は、アルゴンガスの保護下で乾燥オーブンに保管される。
テトラヒドロフランおよびエチルエーテルは、蒸留により得られ、蒸留中にナトリウム金属予備ベンゾフェノンを加える。ジクロロメタン、ペンタンおよびヘキサンは、水素化カルシウムによって処理される。
本発明に言及される特別な原料および中間体は、天津長森製薬株式会社等から加工および提供され、他のすべての化学試薬は、上海化学試薬会社、Ａｌｄｒｉｃｈ会社、Ａｃｒｏｓ会社等の試薬サプライヤーから購入される。合成中の反応に必要な中間体または生成物が次の段階に不十分でない場合、十分な量に達するまで合成を数回繰り返す。
本発明に言及される原料および試薬は、特に明記しない限り、商業的にまたは注文により購入されることができる。
本発明の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むことができるため、当該一連の化合物は、ラセミ体または単一の鏡像異性体の形態であり得る。本発明によって調製される化合物は、純度が９５％を超える複素環化合物であり、各最終的な生成物の構造特性は、ＭＳまたは／および水素核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分析によって決定される。以下、実施例を介して本発明の様々な化合物および中間体の合成を説明する。
実施例１．化合物１の合成
Figure 2023525116000046
 段階１－１：
Figure 2023525116000047
 化合物１－１（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２１５８５５０）、１－２（４．４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ－ＰｄＣｌ２（８９２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に加え、Ｎ２で保護し、９５℃下で２時間反応させる。ＴＬＣポイントプレートによって反応完了を検出する。反応液をろ過し、ろ液をスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＰ＝１：３０）によって、４．８ｇの淡黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階１－２：
Figure 2023525116000048
 化合物１－３（４．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、１－４（２．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに加え、次いで２．８ｇのＴＥＡを加え、室温下で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加える。３０分間後にＴＬＣポイントプレートによって反応完了を検出する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、５．１ｇの生成物の淡黄色油状粘稠物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階１－３：
Figure 2023525116000049
 化合物１－６（２００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２６６）、１－５（２１９ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、Ｎ２脱ガスにより保護し、３ｍＬのジオキサン／０．６ｍＬの水を反応フラスコに注入し、９０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応完了後、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し、乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムによって、４２．６ｍｇの白色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２．化合物２の合成
Figure 2023525116000050
 段階２－１：
Figure 2023525116000051
 化合物１－７（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２８６）、１－５（２１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、Ｎ２脱ガスにより保護し、３ｍＬのジオキサン／０．６ｍＬの水を反応フラスコに注入し、９０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応完了後、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し、乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムによって、１２．６ｍｇの淡黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３．化合物３の合成
Figure 2023525116000052
 段階３－１：
Figure 2023525116000053
 化合物１－３（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、３－１（６６１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．５ｍＬのＡｃＯＨに溶解させる）をＤＣＭに加え、次いで０．５ｇのＴＥＡを加え、室温下で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を加える。１２時間後にＴＬＣポイントプレートによって反応完了を検出する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、０．６２ｇの淡黄色油状粘稠物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３－２：
Figure 2023525116000054
 化合物３－２（２００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、１－６（２１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２６６）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、Ｎ２脱ガスにより保護し、３ｍＬのジオキサン／０．６ｍＬの水を反応フラスコに注入し、９０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応完了後、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し、乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムによって、１８．５ｍｇの淡黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４．化合物６の合成
Figure 2023525116000055
 段階４－１：
Figure 2023525116000056
 化合物１－５（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、４－１（２５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２６６）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、Ｎ２脱ガスにより保護し、３ｍＬのジオキサン／０．６ｍＬの水を反応フラスコに注入し、９０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応完了後、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し、乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムによって、２１．５ｍｇの淡黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５．化合物１９の合成
Figure 2023525116000057
 段階５－１：
化合物１－５（１．５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／ジクロロメタン（２０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させ、次いで溶液にＰａｌａｕ’ Ｃｈｌｏｒ（１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、溶液は、透明から混濁になる。ＬＣ－ＭＳによって反応完了を検出した後、ろ過し、ＤＣＭで固体を２回リンスし、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、１．４６ｇの白色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階５－２：
Figure 2023525116000058
 化合物５－１（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、３－１（６００ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１．５ｍＬのＡｃＯＨに溶解させる）をＤＣＭに加え、次いで０．５ｇのＴＥＡを加え、室温下で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６６ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加える。１２時間後にＴＬＣポイントプレートによって反応完了を検出する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、０．５３ｇの淡黄色油状粘稠物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階５－３：
Figure 2023525116000059
 化合物５－２（２３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、５－３（２７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２８６）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、Ｎ２脱ガスにより保護し、３ｍＬのジオキサン／０．６ｍＬの水を反応フラスコに注入し、９０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応完了後、ＴＦＡを加えて中性に調節し、逆相カラムによって調製して、２５．４ｍｇの淡黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６．化合物２７の合成
Figure 2023525116000060
 段階６－１：
Figure 2023525116000061
 化合物５－１（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、１－４（６４５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに加え、次いで０．５ｇのＴＥＡを加え、室温下で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６６ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加える。１２時間後にＴＬＣポイントプレートによって反応完了を検出する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、０．６ｇの淡黄色油状粘稠物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階６－２：
Figure 2023525116000062
 化合物６－１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉn２（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、Ｎ２脱ガスにより保護し、３ｍＬのジオキサンを反応フラスコに注入し、９０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応完了後、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し、乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムによって、１８０ｍｇの淡黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階６－３：
Figure 2023525116000063
 化合物６－３（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、６－４（３１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６７ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８８９ｍｍｏｌ、４．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に順序に加え、室温下で１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了を検出し、反応完了後、反応液を０．５ＭのＨＣｌ溶液（５ｍＬ×３）で洗浄する。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、５４８ｍｇの白色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３１７［Ｍ－Ｈ］－。
段階６－４：
Figure 2023525116000064
 化合物６－５（５４８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＨＣｌのイソプロパノール溶液（１２Ｍ、３ｍＬ）に溶解させ、室温下で３０分間攪拌し、次いで溶液を懸濁乾固し、トルエン（１０ｍＬ）を加えて３回共沸させ、真空乾燥させて、３７５ｍｇの白色固体を得る。
段階６－５：
Figure 2023525116000065
 化合物６－６（３００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、６－７（４９７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２６６）をＤＣＭに加え、次いで０．５ｇのＴＥＡを加え、室温下で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加える。１２時間後にＴＬＣポイントプレートによって反応完了を検出する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、０．４１ｇの淡黄色油状粘稠物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階６－６：
Figure 2023525116000066
 化合物６－２（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５－３（１６９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、Ｎ２脱ガスにより保護し、３ｍＬのジオキサン／０．６ｍＬの水を反応フラスコに注入し、９０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応完了後、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し、逆相カラムによって調製して、１１．８ｍｇの淡黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：８５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７．化合物８の合成
Figure 2023525116000067
 段階７－１：
Figure 2023525116000068
 化合物１－１（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下で攪拌し、次いでＮａＨ（６０％、１３５ｍｇ、５．６２８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌し続けた後、反応液に７－１（８１６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にゆっくりと昇温させて攪拌し、一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了を検出し、反応完了後に水を加えてクエンチする。酢酸エチルを加えて６０ｍＬに希釈し、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、１．２ｇの固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階７－２：
Figure 2023525116000069
 化合物７－２（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ３ＯＮａのメタノール溶液（５Ｍ、０．７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌する。ＴＬＣによって反応完了を検出し、反応完了後に水を加えてクエンチする。酢酸エチルを加えて６０ｍＬに希釈し、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、０．９５ｇの固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階７－３：
Figure 2023525116000070
 化合物７－３（０．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下で攪拌する。次いでＣｐ２ＺｒＣｌＨ（１．１７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃以下を保持しながら１時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了を検出し、反応完了後に水（１０ｍＬ）を加えて２０分間攪拌する。次いでろ過し、ＤＣＭで固体をリンスし、有機層を合併し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって、０．５ｇの固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階７－４：
Figure 2023525116000071
 化合物７－４（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１－４（３５４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに加え、次いで０．５ｇのＴＥＡを加え、室温下で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加える。２時間後にＴＬＣポイントプレートによって反応完了を検出する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭを乾燥させ、スピン乾燥させ、カラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、０．６ｇの生成物の淡黄色油状粘稠物を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階７－５：
Figure 2023525116000072
 化合物７－５（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、４－１（２５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１１９２６６）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、Ｎ２脱ガスにより保護し、３ｍＬのジオキサン／０．６ｍＬの水を反応フラスコに注入し、９０℃下で２時間反応させる。ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応完了後、反応液を水で洗浄し、ＥＡで抽出し、乾燥させ、スピン乾燥させ、カラムによって、２３ｍｇの淡黄色固体を得る。ＭＳ－ＡＰＣＩ：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の合成方法に従って、対応する原料を使用して、次の化合物を調製し、質量スペクトルデータは、表１に示されたとおりである。
Figure 2023525116000073
生物学的試験
実施例Ａ：ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合の測定
測定は、標準的黒色の３８４ウェルポリスチレンプレートで行われ、最終体積は、２０μＬである。まず、阻害剤をＤＭＳＯで段階的に希釈した後、プレートのウェルに加え、他の反応成分を加える。測定中のＤＭＳＯの最終濃度は、１％である。測定は、２５℃下で、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０および０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で行われる。Ｃ末端にＨｉｓ標識を有する組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質（１９－２３８）は、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ会社（ＰＤ１－Ｈ５２２９）から購入される。Ｃ末端にＦｃ標識を有する組換えヒトＰＤ－１タンパク質（２５－１６７）も、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ会社（ＰＤ１－Ｈ５２５７）から購入される。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－１タンパク質を測定緩衝液で希釈した後、０．１μｌ溶液を抽出してプレートのウェルに加える。プレートを遠心分離し、且つタンパク質を阻害剤とともに４０分間プレインキュベートする。インキュベートした後、ユウロピウムでブロックされた標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ０２１２）Ｆｃ特異的および抗ＨｉｓのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）－アロフィコシアニン（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ００５９Ｈ）に結合する抗体を含む０．１μｌのＨＴＲＦ検出緩衝液を加える。遠心分離後、ウェルプレートを２５℃下で６０分間インキュベートする。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダーに置いてデータ（６６５ｎｍ／６２０ｎｍの比率）を読み取る。測定中の最終濃度は、～３ｎＭのＰＤ１、１０ｎＭのＰＤ－Ｌ１、１ｎＭユウロピウム抗ヒトＩｇＧおよび２０ｎＭ抗－Ｈｉｓ－アロフィコシアニンである。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用して活性データをフィッティングして、阻害剤のＩＣ５０値を取得する。実施例に示される化合物のＩＣ５０値は、ＩＣ５０：＋＝≦１００ｎＭ、＋＋＝１００～１０００ｎＭ、＋＋＋＝＞１０００ｎＭのように表される。実施例Ａに説明されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合測定を用いてえられた実施例の化合物のデータは、表１に提供される。
Figure 2023525116000074
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。

Claims (10)

  1. 以下の式Ｉに示されるような化合物、またはその光学異性体、シストランス異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023525116000075
     ここで、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３または４から選択され、
    Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、置換または非置換の－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、
    Figure 2023525116000076
     、置換または非置換の
    Figure 2023525116000077
     、置換または非置換の
    Figure 2023525116000078
     、置換または非置換の
    Figure 2023525116000079
     からなる群から選択され、
    Ｍ１、Ｍ２は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ６）２、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ６は、Ｈ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ＮＲｆ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０ヘテロアリール基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、
    Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５は、それぞれ独立して、化学結合、ＣＲ６、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
    Ｍ６は、それぞれ独立して、ＣＲ６、Ｎからなる群から選択され、
    且つ、前記
    Figure 2023525116000080
     は、芳香環であり、
    Figure 2023525116000081
     は、
    Figure 2023525116000082
     の構造に示されるような基を有し、
    ここで、
    Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｎ－Ｏ、ＣＲａからなる群から選択され、ここで、前記Ｒａは、Ｈ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ＮＲｆ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０ヘテロアリール基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、
    Ｙ１、Ｙ２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ、Ｎ－Ｏ、ＣＦ、ＣＲａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択され、
    Figure 2023525116000083
     は、単結合または二重結合であり、
    Figure 2023525116000084
     は、芳香族的または非芳香族的フラグメントであり、
    Figure 2023525116000085
     は、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換の５～１２員複素環基、置換または非置換の５～１２員Ｃ５－Ｃ１２環基からなる群から選択され、ここで、前記５～１２員ヘテロアリール基および５～１２員複素環基は、Ｂ、Ｐ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、ここで、環原子としてのＰ、Ｎ、Ｏは、オキソによって置換され、且つ一つまたは複数の環炭素原子は、カルボニル基に置換されることができ、
    Figure 2023525116000086
     は、
    Figure 2023525116000087
     からなる群から選択される環によって形成される二価基であり、ここで、前記環の結合位置は、ＮまたはＣであり得、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、オキソ（即ち、＝Ｏ）、＝ＮＲｆ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、ＮＲｄＲｅ（例えば、アミノ基）、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アミン基、置換または非置換の－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）、カルボキシル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、１～４個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員複素環基、置換または非置換の
    Figure 2023525116000088
     、置換または非置換の
    Figure 2023525116000089
     、または－（Ｌ１ａ）ｒ－（Ｌ２ａ）ｓ－（Ｌ３ａ）ｓ－からなる群から選択され、
    Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して、
    Figure 2023525116000090
     であり、ここで、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基からなる群から選択されるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、隣接するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員複素環基を形成し、
    各Ｌ１ａは、それぞれ独立して、化学結合、置換または非置換のＣ１－Ｃ７アルキレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルケニレン基、置換または非置換のＣ２－Ｃ４アルキニレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、置換または非置換の－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される基であり、
    Ｌ２ａは、置換または非置換のＣ６－Ｃ１２アリーレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１２員ヘテロアリーレン基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキレン基、１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロシクリレン基からなる群から選択され、
    Ｌ３ａは、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ１０アリール基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｇ、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒｇ、－ＳＯ２－ＮＨ－ＣＯ－Ｒｇからなる群から選択され、
    Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基からなる群から選択され、
    Ｒｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０ヘテロアリール基、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル基、－Ｃ（＝Ｏ）－置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル基からなる群から選択され、特に明記しない限り、前記「置換」とは、例えば、－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒを含むがこれらに限定されないハロゲン、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、オキソ、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基、カルボキシル基、－ＮＨＡｃ、非置換またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換される基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個、４個等）の置換基によって置換されることを指し、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基からなる群から選択され、
    前記の各式において、前記ヘテロ原子のいずれかは、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されることを特徴とする、前記式Ｉに示されるような化合物、またはその光学異性体、シストランス異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記環
    Figure 2023525116000091
     および／または
    Figure 2023525116000092
     は、以下の式ＩＶに示されるような置換基を有し、
    Figure 2023525116000093
     ここで、前記各Ｌ４は、独立して、置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン基、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択され、好ましくは置換または非置換のＣ１－Ｃ４アルキレン基であり、前提条件は、各Ｌ４によって一緒に形成される構造が化学的に安定し、
    Figure 2023525116000094
     は、置換または非置換のＣ５－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｂ、Ｐ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員複素環基からなる群から選択され、好ましくは、前記
    Figure 2023525116000095
     は、３～８員窒素含有複素環基であり、
    各Ｒ５は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基からなる群から選択され、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記
    Figure 2023525116000096
     は、以下の式に示されるような構造であり、
    Figure 2023525116000097
     ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ４は、それぞれ独立して、ＣＨ（前記ＣＨは、Ｒ１またはＲ３によって置換されることができる）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ（前記ＮＨは、Ｒ１またはＲ３によって置換されることができる）から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物は、以下の式Ｉ－ａまたはＩ－ｂに示されるような構造を有し、
    Figure 2023525116000098
     ここで、
    Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して、
    Figure 2023525116000099
     であり、ここで、ＲｂおよびＲｃは、隣接するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員複素環基（好ましくは５～７員複素環基）を形成し、
    残りの各基の定義は、前記に記載されたとおりであることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物において、Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ独立して、
    Figure 2023525116000100
     であることを特徴とする
    請求項３に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023525116000101
    Figure 2023525116000102
    Figure 2023525116000103
    Figure 2023525116000104
    Figure 2023525116000105
    Figure 2023525116000106
    Figure 2023525116000107
  7. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
    前記方法は、
    Figure 2023525116000108
     （ａ）中間体１および２を原料として、適切なパラジウム触媒によって触媒されるＳｕｚｕｋｉカップリング反応により、目的生成物Ｉを得る段階を含み、
    ここで、各基の定義は、請求項１に記載されたとおりであることを特徴とする、前記請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  8. 医薬組成物であって、
    （１）請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、（２）薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  9. 請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または請求項７に記載の医薬組成物の使用であって、
    ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の活性または発現量に関連する疾患を予防および／または治療するための医薬組成物の調製に用いられることを特徴とする、前記使用。
  10. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤であって、
    前記阻害剤は、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤。
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IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
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WO2020011243A1 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
CN111039942B (zh) * 2018-10-12 2023-04-14 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
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