WO2021047556A1 - 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2021047556A1
WO2021047556A1 PCT/CN2020/114264 CN2020114264W WO2021047556A1 WO 2021047556 A1 WO2021047556 A1 WO 2021047556A1 CN 2020114264 W CN2020114264 W CN 2020114264W WO 2021047556 A1 WO2021047556 A1 WO 2021047556A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
reaction
compound
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/114264
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王喆
潜安然
李德亮
张基勇
曾志宏
Original Assignee
上海长森药业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海长森药业有限公司 filed Critical 上海长森药业有限公司
Priority to CN202080063271.5A priority Critical patent/CN114364685A/zh
Publication of WO2021047556A1 publication Critical patent/WO2021047556A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to the field of small molecule drugs. Specifically, the present invention provides a small molecule compound that can be used to treat diseases related to the PD-1/PD-L1 signaling pathway.
  • the immune system plays a vital role in controlling and curing many diseases, such as various cancers and diseases caused by viruses.
  • cancer cells can often evade or suppress the immune system through some means, thereby reproducing rapidly.
  • One way is to change the activation and inhibitory molecules expressed on immune cells. Blocking suppression of immune checkpoints, like PD-1, proved to be a very effective method of suppressing cancer cells.
  • PD-1 is programmed cell death protein-1, also known as CD279. It is mainly expressed in activated T cells and B cells, and its function is to inhibit cell activation. This is a normal homeostasis mechanism of the immune system. Because excessive T/B cell activation can cause autoimmune diseases, PD- 1 is a protective wall for our human body.
  • PD-1 is a type I transmembrane glycoprotein composed of 268 amino acids. Its structure mainly includes the variable region of the extra-immunoglobulin, the hydrophobic transmembrane region and the intracellular region.
  • the intracellular region contains two phosphorylation sites, which are located in the immunoreceptor tyrosine suppression motif and the immunoreceptor tyrosine switching motif, which also proves that PD-1 can reversely regulate T cell receptor-mediated signal.
  • PD-1 has two ligands, PD-L1 and PD-L2, which are different in expression.
  • PD-L1 is up-regulated and expressed in a variety of tumor cells. It binds to PD-1 on T cells, inhibits T cell proliferation and activation, makes T cells in a state of inactivation, and finally induces immune escape.
  • PD-1/PD-L1 plays a reverse immunomodulatory role.
  • PD-1 binds to PD-L1, it can cause the tyrosine polyphosphorylation of the tyrosine conversion motif domain of the immunoreceptor of T cells, and the phosphorylated tyrosine can bind to the phosphatase protein tyrosinase 2 and protein tyrosinase 1.
  • This can block the activation of extracellular signal-regulated kinases, and also block the activation of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and serine-threonine protein kinase (Akt), thereby inhibiting the proliferation of T lymphocytes and the breakdown of related cytokines.
  • PI3K phosphoinositide 3-kinase
  • Akt serine-threonine protein kinase
  • PD-1/PD-L1 signal inhibits T cell activation and proliferation, it can also secrete the cytokines interleukin 2, interferon gamma and IL-10.
  • PD-1/PD-L1 signals have similar immune functions to B cells.
  • the cytoplasmic region of PD-1 interacts with tyrosinase containing protein tyrosinase 2 binding sites. Cataminase acts to hinder the activation of B cells.
  • Immunotherapy based on PD-1/PD-L1 is a new generation of immunotherapy that has attracted much attention.
  • PD-1/PD-L1 inhibitors have strong anti-tumor activity against a variety of tumors.
  • the PD-1/PD-L1 antibody inhibitors currently on the market include BMS’s Ninolumab, Merck’s Lambrolizumab and Roche’s Atezolizumab.
  • BMS Ninolumab
  • Merck s Lambrolizumab
  • Roche Roche’s Atezolizumab.
  • there are many PD-1/PD-L1 antibody inhibitors under development including CureTech’s Pidilizumab, GSK’s AMP-224 and AstraZeneca’s MEDI-4736.
  • tumor immunotherapy is considered to be a new generation of revolution in cancer treatment after targeted therapy.
  • the PD-1 monoclonal antibody currently on the market and under development has its own shortcomings, including only injections, not oral, unstable in the body, easy to be decomposed by proteases, easy to produce immune cross-reactions, purification is more difficult and production The cost is high. Therefore, small molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 interaction are a better choice for tumor immunotherapy.
  • the purpose of the present invention is to provide a novel small molecule inhibitor of PD-1/PD-L1 interaction.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula I, or an optical isomer, hydrate, solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • n, m, p and q are each independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, 5;
  • L 1 and L 2 are selected from the following group: chemical bond, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylene, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C4 alkynylene, -S -, -O-, substituted or unsubstituted -NH-, -S(O)-, -S(O) 2 -, substituted or unsubstituted -NHC(O)NH-, Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 are each independently selected from the group consisting of CH, CH 2 , NH, NRa, N, NO, CF, CRa, C(Ra) 2 , O, S, SO or SO 2 ;
  • Each L 1a is each independently a group selected from the group consisting of: chemical bond, substituted or unsubstituted C 1 -C 7 alkylene, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenylene, substituted or unsubstituted C2- C4 alkynylene, -S-, -O-, substituted or unsubstituted -NH-, -S(O)-, -S(O) 2 -,
  • L 2a is selected from the following group: substituted or unsubstituted C6-C12 arylene, substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroarylene having 1-3 heteroatoms, substituted or unsubstituted C3-C8 arylene Cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heterocyclylene with 1-3 heteroatoms;
  • L 3a is selected from the following group: H, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, C1-C10 aryl, -CN, hydroxyl, amino, carboxyl, -CO-NH-SO 2 -R g , -NH-SO 2 -R g , -SO 2 -NH-CO-R g ;
  • r is 1, 2, 3, 4, 5, 6;
  • s are 0, 1, 2 respectively;
  • Rd and Re are each independently selected from the following group: H, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 10 Aryl;
  • substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-12 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted 5-12 Membered C5-C12 ring group, wherein the 5-12 membered heteroaryl group and 5-12 membered heterocyclic group have 1-4 heteroatoms selected from B, P, N, O, S, wherein, as The P, N, O of the ring atoms can be oxo and one or more of the ring carbon atoms can be replaced with a carbonyl group; or Is none; or said equal
  • Each independently is a divalent group formed by a ring selected from the following group: Wherein, the bonding position of the ring can be N or C;
  • Rb, Rc and R z are each independently selected from the following group: H, substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl; or said Rb and Rc and adjacent N atoms together form a substituted or unsubstituted 5-10 membered heterocyclic group with 1-3 heteroatoms selected from N, S and O; or -(L 1a ) r -(L 2
  • substituted refers to being substituted by one or more (for example, 2, 3, 4, etc.) substituents selected from the following group: halogen: including but not limited to -F, Cl, Br, -CH 2 Cl, -CHCl 2 , -CCl 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , oxo, -CN, hydroxyl, amino, C1-C6 alkylamino, carboxyl, -NHAc, A group selected from the group that is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group: C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C6-C10 aryl, C3-C8 cycloalkyl , Halogenated C6-C10 aryl groups, 5-10 membered heteroaryl groups with 1-3 heteroatoms selected from N, S and O, and those with 1-3 heteroatoms selected from N, S and O
  • any one of the heteroatoms is selected from the group consisting of B, P, N, S, and O.
  • the Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently selected from the following group: trifluoromethyl, -CHF 2 , -OCF 3 , -OCHF 2 , and sulfonamido.
  • the L 3a is selected from the following group: -OR g , -N(R g ) 2 -CO 2 R g , -CON(R g ) 2 , -CONHCOR g , NR g -CO -N(R g ) 2 , -NR g -SO2-N(R g ) 2 .
  • the It is a substituted or unsubstituted 6-10 membered cyclic group.
  • substitution includes the substitution of at least one hydrogen atom on the group with the following substituents: Or substituted or unsubstituted 3-4 membered heterocyclic group with 1-3 heteroatoms selected from N, S and O, and its substituent is selected from the following group: halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 alkylamino.
  • the Rb and Rc and adjacent N atoms together form a substituted or unsubstituted 3-5 membered heterocyclic group with 1-3 heteroatoms selected from N, S and O, Or, the Rb and Rc and the adjacent N atoms together form a substituted or unsubstituted 4-10 membered cyclic amide.
  • any one or more of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is substituted or unsubstituted Or 3-4 membered heterocyclic group.
  • the compound has the structure shown in the following formula II:
  • n, m, p and q are each independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • L 1 and L 2 are selected from the following group: chemical bond, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylene, substituted or unsubstituted C2-C4 alkenylene, substituted or unsubstituted C2-C4 alkynylene, -S -, -O-, substituted or unsubstituted -NH-, -S(O)-, -S(O) 2 -, substituted or unsubstituted -NHC(O)NH-, Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 are each independently selected from the group consisting of CH, CH 2 , NH, NRa, N, NO, CF, CRa, C(Ra) 2 , O, S, SO or SO 2 ;
  • substituted or unsubstituted C1-C6 amine substituted or unsubstituted -(C1-C6 alkylene)-NH-(C1-C6 alkylene), carboxy, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl Group, substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl group with 1-3 heteroatoms, substituted or unsubstituted 5-12 membered heterocyclic group with 1-4 heteroatoms, substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Or -(L 1a ) r -(L 2a ) s -(L 3a ) s .
  • X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 and X 11 are each independently selected from the following group: N, CR;
  • substituted or unsubstituted C1-C6 amine group substituted or unsubstituted -(C1-C6 alkylene)-NH-(C1-C6 alkylene), carboxyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl groups with 1-3 heteroatoms, substituted or unsubstituted 5-12 membered heterocyclic groups with 1-4 heteroatoms, substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted Or -(L 1a ) r -(L 2a ) s -(L 3a ) s ;
  • said R 6 is R 1 ; or wherein, Rb and Rc are each independently selected from the following group: H, substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl; or said Rb and Rc and the adjacent N atom together form a substituted or unsubstituted one having 1 -3 3-10 membered heterocyclic groups selected from N, S and O heteroatoms.
  • the It is an optionally substituted monovalent group formed by a ring selected from the following group:
  • the compound of formula I is selected from formula Id-1, Id-2 and Id-3, or optical isomers, hydrates, solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof :
  • the hydrogens on the carbon atoms of Rf, R3, R2 and R1 can be replaced by deuterium independently.
  • the ring and / or It has a substituent as shown in the following formula IV:
  • each L 4 is independently selected from the following group: substituted or unsubstituted C1-C4 alkylene, -S-, -O-, -NRa-, -S(O)-, -S(O ) 2 -; preferably substituted or unsubstituted C1-C4 alkylene, provided that the structure formed by each L 4 is chemically stable;
  • substituted or unsubstituted C5-C10 cycloalkyl substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group having 1-3 heteroatoms selected from B, P, N, S and O;
  • the Is a 3-8 membered nitrogen-containing heterocyclic group;
  • Each R 5 is independently selected from the following group: substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, -CN, hydroxyl, amino, carboxyl, -OR g , -N(R g ) 2 , -CO-NH-SO 2 -R g , -NH-SO 2 -R g , -SO 2 -NH-CO-R g, -CO 2 R g , -CON(R g ) 2 , CONHCOR g , NR g -CO-N(R g ) 2 , -NR g -SO2-N(R g ) 2 ; R f and R g are defined as described above; wherein, the substituent is selected from the following group: halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, C1 -C6 alkoxy.
  • the hydrogen on the carbon atom of the substituted or unsubstituted C1-C4 alkylene group can be independently replaced by deuterium.
  • the compound is selected from the following table;
  • Method 3 includes the following steps:
  • the Cy is for The definitions of Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 and R are the same as above.
  • the third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (1) the compound according to the first aspect of the present invention or its stereoisomer or tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , Hydrate or solvate; (2) pharmaceutically acceptable carrier.
  • the fourth aspect of the present invention provides the compound as described in the first aspect of the present invention or its stereoisomer or tautomer, or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate or as described in the present invention
  • the use of the pharmaceutical composition described in the second aspect is for preparing a pharmaceutical composition for preventing and/or treating diseases related to the activity or expression of PD-1/PD-L1.
  • the fifth aspect of the present invention provides a PD-1/PD-L1 inhibitor, the inhibitor comprising the compound described in the first aspect of the present invention, or its stereoisomer or tautomer, or Its pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate.
  • the pharmaceutical composition is used to treat diseases selected from the group consisting of cancer, infectious diseases, and autoimmune diseases.
  • the cancer is selected from the group consisting of pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, hepatocellular carcinoma, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, gastric cancer, and esophagus Cancer, melanoma, neuroendocrine cancer, central nervous system cancer, brain cancer, bone cancer, soft tissue sarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer or colon cancer, skin cancer, lung cancer, urinary system tumor, blood tumor, glial Tumors, digestive system tumors, reproductive system tumors, lymphomas, nervous system tumors, brain tumors, head and neck cancers.
  • the cancer is selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL), bone marrow Dysplastic syndrome (MDS), myelodysplastic disease (MPD), chronic myelogenous leukemia (CML), multiple myeloma (MM), non-Hodgkin lymphoma (NHL), mantle cell lymphoma (MCL), Follicular lymphoma, Waldestrom macroglobulinemia (WM), T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, or diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • SLL small lymphocytic lymphoma
  • MDS bone marrow Dysplastic syndrome
  • MDS myelodysplastic
  • the infectious disease is selected from bacterial infection and viral infection.
  • the autoimmune disease is selected from organ-specific autoimmune disease and systemic autoimmune disease.
  • the organ-specific autoimmune diseases include chronic lymphocytic thyroiditis, hyperthyroidism, insulin-dependent diabetes mellitus, myasthenia gravis, ulcerative colitis, pernicious anemia with chronic atrophic gastritis, Pulmonary hemorrhage nephritis syndrome, primary biliary cirrhosis, multiple cerebrospinal sclerosis, acute idiopathic polyneuritis.
  • systemic autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic vasculitis, scleroderma, pemphigus, dermatomyositis, mixed connective tissue disease, self Immune hemolytic anemia.
  • the pharmaceutical composition is also used to improve T cell function in patients with chronic hepatitis B (CHB).
  • CHB chronic hepatitis B
  • the inhibitor further includes at least one therapeutic agent selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, or ipilimumab.
  • the sixth aspect of the present invention provides a method for inhibiting the interaction of PD-1/PD-L1 in vitro, which is characterized by comprising the step of: combining the compound described in the first aspect of the present invention, or its stereoisomer or The tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof is contacted with the PD-L1 protein.
  • alkyl includes straight-chain or branched alkyl groups.
  • C 1 -C 8 alkyl means a straight or branched alkyl group having 1-8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl Wait.
  • alkenyl includes linear or branched alkenyl.
  • C 2 -C 6 alkenyl refers to a linear or branched alkenyl having 2-6 carbon atoms, such as vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2 -Butenyl, or similar groups.
  • alkynyl includes straight-chain or branched alkynyl groups.
  • C 2 -C 6 alkynyl refers to a linear or branched alkynyl group having 2-6 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, butynyl, or the like.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl refers to a cycloalkyl having 3-10 carbon atoms. It may be a monocyclic ring, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or similar groups. It may also be in the form of a double ring, such as a bridged ring or a spiro ring.
  • C 1 -C 8 alkylamino group refers to an amine group substituted by a C 1 -C 8 alkyl group, which may be mono- or di-substituted; for example, methylamino, ethylamino, Propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, two Tert-butylamino and so on.
  • C 1 -C 8 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group having 1-8 carbon atoms; for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso Propoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, etc.
  • the term "3-10 membered heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, and O" refers to those having 3-10 atoms and wherein 1-3 atoms are A saturated or partially saturated cyclic group of heteroatoms selected from the group consisting of N, S, and O. It may be in the form of a single ring or a double ring, such as a bridged ring or a spiro ring. Specific examples may be oxetane, azetidine, tetrahydro-2H-pyranyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl and the like.
  • C 6 -C 10 aryl group refers to an aryl group having 6-10 carbon atoms, for example, a phenyl group or a naphthyl group and the like.
  • the term "5-10 membered heteroaryl group having 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, and O" refers to those having 5-10 atoms and wherein 1-3 atoms are selected from The following groups are cyclic aromatic groups with heteroatoms of N, S and O. It may be a monocyclic ring or a condensed ring form.
  • pyridyl pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, (1,2,3)-triazolyl and (1,2, 4)-Triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, etc.
  • the groups of the present invention can be substituted by substituents selected from the group consisting of halogen, nitrile, nitro, hydroxyl, and amino. , C 1 -C 6 alkyl-amino, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1- C 6 alkyl, halo C 2 -C 6 alkenyl, halo C 2 -C 6 alkynyl, halo C 1 -C 6 alkoxy, allyl, benzyl, C 6 -C 12 aryl , C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-carbonyl, phenoxycarbonyl, C 2 -C 6 alkynyl-carbonyl, C 2 -C
  • halogen or halogen atom refers to F, Cl, Br, and I. More preferably, the halogen or halogen atom is selected from F, Cl and Br. "Halogenated” refers to substitution by an atom selected from F, Cl, Br, and I.
  • the structural formula described in the present invention is intended to include all isomeric forms (such as enantiomers, diastereomers and geometric isomers (or conformational isomers)): for example, containing asymmetry The R and S configuration of the center, the (Z) and (E) isomers of the double bond, etc. Therefore, a single stereochemical isomer of the compound of the present invention or a mixture of its enantiomers, diastereomers or geometric isomers (or conformational isomers) all belong to the scope of the present invention.
  • the structural formula described in the present invention is intended to include all possible deuterated derivatives (that is, one or more hydrogen atoms in the molecule are replaced by D).
  • tautomers means that structural isomers with different energies can exceed the low energy barrier to convert into each other.
  • proton tautomers ie, proton transfer
  • Valence tautomers include interconversion through the recombination of some bond-forming electrons.
  • solvate refers to a complex in which the compound of the present invention coordinates with solvent molecules to form a specific ratio.
  • hydrate refers to a complex formed by coordination of the compound of the present invention with water.
  • the compound of the present invention refers to the compound represented by formula I, and also includes various crystal forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of the compound of formula I.
  • Preferred compounds of the present invention include compounds 1-360 (including various R configuration and/or S configuration stereoisomers of each compound, and/or E-/Z- cis-trans isomers).
  • the pharmaceutically acceptable salts include salts formed by combining with inorganic acids, organic acids, alkali metal ions, alkaline earth metal ions, or organic bases that can provide physiologically acceptable cations, and ammonium salts.
  • the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid;
  • the organic acid is selected from methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, lycic acid, maleic acid Tartaric acid, fumaric acid, citric acid or lactic acid;
  • the alkali metal ion is selected from lithium ion, sodium ion, and potassium ion;
  • the alkaline earth metal ion is selected from calcium ion and magnesium ion;
  • the organic base of the accepted cation is selected from methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or tris(2-hydroxyethyl)amine.
  • the preparation of the compound of the general formula I of the present invention can be obtained by the following method 1 or 2.
  • Method 1 includes the following steps:
  • Method 2 includes the following steps:
  • Method 3 includes the following steps:
  • the Cy is for The definitions of Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 and R are the same as above.
  • the compounds of Formula I can exist in the form of solvates or unsolvates, and different solvates may be obtained by crystallization with different solvents.
  • the compound of the present invention has excellent PD-1/PD-L1 interaction inhibitory activity
  • the pharmaceutical composition in which the compound of the present invention is the main active ingredient can be used to prevent and/or treat (stabilize, reduce or cure) diseases related to PD-1/PD-L1 interaction (for example, cancer, infectious diseases, autoimmune diseases) .
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a safe and effective amount of the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • the "safe and effective amount” refers to: the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg of the compound of the present invention per agent, and more preferably, contains 10-200 mg of the compound of the present invention per agent.
  • the "one dose" is a capsule or tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to: one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances, which are suitable for human use, and must have sufficient purity and sufficiently low toxicity. "Compatibility” here means that the components in the composition can be blended with the compound of the present invention and between them without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, and solid lubricants (such as stearic acid).
  • Magnesium stearate calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween) ), wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), coloring agents, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween
  • wetting agents such as sodium lauryl sulfate
  • coloring agents such as sodium lauryl sulfate
  • flavoring agents such as pepperminophen, sorbitol, etc.
  • antioxidants
  • the method of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative administration methods include (but are not limited to): oral, parenteral (intravenous, intramuscular, or subcutaneous).
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with the following ingredients: (a) fillers or compatibilizers, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders such as hydroxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectants, For example, glycerin; (d) disintegrants, such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) slow solvents, such as paraffin; (f) Absorption accelerators, such as quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glycty
  • Solid dosage forms such as tablets, sugar pills, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shell materials, such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents, and the active compound or the release of the compound in such a composition may be released in a certain part of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be used are polymeric substances and waxes. If necessary, the active compound can also be formed into a microcapsule form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-Butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or mixtures of these substances.
  • composition may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances, and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances, and the like.
  • composition for parenteral injection may contain physiologically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention can be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds (such as other anticancer agents).
  • the pharmaceutical composition When administered in combination, the pharmaceutical composition also includes one or more (2, 3, 4, or more) other pharmaceutically acceptable compounds.
  • One or more (2, 3, 4, or more) of the other pharmaceutically acceptable compounds can be used for the prevention and/or treatment of PD simultaneously, separately or sequentially with the compound of the present invention -1/PD-L1 interaction related diseases.
  • a safe and effective amount of the compound of the present invention is applied to the mammal (such as a human) in need of treatment.
  • the administered dose is usually 1 to 2000 mg, preferably 20 to 500 mg.
  • the specific dosage should also consider factors such as the route of administration and the patient's health status, which are all within the skill range of a skilled physician.
  • the compound of the present invention has a high inhibitory activity on PD-1/PD-L1 interaction, has a strong binding ability with PD-L1 protein, and has the ability to relieve PD-L1 from inhibiting IFN ⁇ .
  • the compound of the present invention has better solubility; it has very low toxicity to normal cells, so it can be applied to treatment subjects in a larger dose range.
  • the compounds of the present invention have better solubility, and therefore have good druggability. Compared with the existing compounds, the compounds of the present invention perform well in in vivo experiments. In addition, compared with the existing compounds, the compounds of the present invention can be easily prepared into pharmaceutically acceptable salts, thus contributing to the further formation of preparations.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectrum was analyzed by Bruker AV-400 (400MHz) nuclear magnetic instrument.
  • the mass spectrometry data is analyzed by Finnigan LCQ Advantage, among other needs, and all reactions are performed under anhydrous and oxygen-free conditions under the protection of dry argon.
  • the solid organometallic compounds are stored in an argon-protected dry box.
  • Tetrahydrofuran and ether are obtained by distillation, and sodium metal and benzophenone are added to them during distillation.
  • Dichloromethane, pentane and hexane are treated with calcium hydride.
  • the special raw materials and intermediates involved in the present invention are customized and processed by Tianjin Changsen Pharmaceutical Co., Ltd., and all other chemical reagents are from Shanghai Chemical Reagent Company, Aldrich, and Acros. Wait for reagent suppliers to buy. If the intermediates or products required for the reaction during the synthesis process are not enough for the next step, the synthesis is repeated many times until the number is sufficient.
  • the raw materials and reagents involved in the present invention can all be purchased commercially or through customized processing.
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers, so the series of compounds may be in the form of racemic or single enantiomer.
  • the compound prepared by the present invention is a heterocyclic compound with a purity higher than 95%, and the structural characterization of each final product is determined by MS or/and proton nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) analysis.
  • MS or/and proton nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) analysis The following examples illustrate the synthesis of various compounds and intermediates of the present invention.
  • Step 1-2
  • Step 2-1
  • Step 2-2
  • Step 3-2
  • Step 4-5
  • Step 5-2
  • Step 6-2
  • the starting material 5 (5.0 g, WO2018119286) was dissolved in DCM (100 mL), Et3N (3.2 g) was added, and the mixture was stirred uniformly, BzCl (3.0 g) was added, and the reaction was carried out at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, washed with saturated brine, extracted with DCM, dried, concentrated, and purified by column chromatography to obtain 3.7 g of yellow solid.
  • Substrate 51 200mg, 1.858mmol; CN108373476
  • 2 340mg, 1.858mmol
  • TLC detection reaction After the completion of the reaction, sodium hydroxide aqueous solution (2M) was added to the reaction solution to adjust the pH to 6-7, extracted with ethyl acetate, combined the organic layers, dried over anhydrous sodium sulfate, and then subjected to column chromatography. 370 mg of white solid was obtained, with a yield of 76.3%.
  • Triphenylphosphine (123mg, 0.47mmol), elemental iodine (120mg, 0.47mmol) and triethylamine (0.13mL, 0.94mmol) were sequentially added to a single-necked flask containing DCM (10mL) and stirred at room temperature for 10 minutes. Then, a solution of 66 (100 mg, 0.235 mmol) in DCM (5 mL) was added dropwise to the above reaction solution. After the addition, stirring was continued at room temperature for 2 hours, and the reaction was detected by TLC.
  • the starting material 5 (5.0 g, WO2018119286) was dissolved in DCM (100 mL), imidazole (3.2 g) was added, and the mixture was stirred uniformly.
  • TBDPSCl (5.9 g) was added and reacted at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, washed with saturated brine, extracted with DCM, dried, concentrated, and purified by column chromatography to obtain a yellow solid 3.7g.
  • the raw material 102 (135mg, 0.268mmol), Zn(CN) 2 (16mg, 0.137mmol), Xantphos-PdCl2 (20mg, 0.0268mmol), Cs 2 CO 3 (131mg, 0.402mmol) were mixed in a 50mL three-necked flask, N 2 Replace 3 times, inject 10mL DMF, stir at 90°C for 2h, LC-MS detects that the reaction is complete. Filter, concentrate the filtrate to dryness, mix the sample, and column chromatography to obtain 4.5 g of light yellow solid. MS-APCI:402[M+H] + .
  • the raw material 104 (230 mg, 0.436 mmol) was dissolved in 10 mL THF/H2O (2:1), LiOH (21 mg, 0.872 mmol) was added, and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours. The reaction was monitored by TLC. After the reaction was completed, TFA (0.08 mL, 1.135 mmol) was added to the solution to adjust the solution to neutrality, the THF was spin-dried, water was added to stir and the solid was separated out, filtered, and the solid was dried with 200 mg of light yellow solid. MS-APCI:513[M+H] + .
  • the raw material 131 (10.17g, 1eq) was added to THF (50ml), the system was brown and clear, and the THF solution (50ml) of TBAF (17.55g, 2eq) was added dropwise, and reacted at room temperature for 30 minutes. After the reaction is complete, the sample is directly mixed and passed through the column to obtain 6.62 g of solid.
  • Compound 134 (6.76g, 1eq) was added to methanol (250ml) and isopropyl acetate (600ml), then zinc powder (10g, 10eq) and ammonium chloride (8.3g, 10eq) were added and stirred at room temperature for 1 hour. Filter, rinse the solid with isopropyl acetate, slurp the solid with EA, filter, concentrate the filtrate and obtain 1.6 g of solid by column chromatography.
  • Compound 142 (140 mg) was dissolved in THF (4 mL), 1M TBAF/THF (0.2 mL) solution was added to the solution, and the reaction was carried out at room temperature for 30 minutes. The reaction was detected by TCL. After the reaction was completed, the sample was directly mixed and passed through the column to obtain 80 mg of a yellow solid.
  • the raw material 154 (4.5g, 1eq) was added to 40% aqueous hydrobromic acid (45ml) and acetic acid (50ml), and reacted in an external bath at 86°C for 15 minutes. The reaction was detected by LC-MS. After the reaction was completed, the oil pump was pulled dry at 40°C in an external bath to obtain 3.16 g of a reddish brown solid. LCMS found 222[M+H]+
  • the raw material 157 (50 mg) was dissolved in THF (1 mL), and then 1M TBAF/THF (0.1 mL) was added to the solution. The reaction was carried out at room temperature for 30 minutes, and the reaction was detected by TLC. After the reaction was completed, ethyl acetate/water was added for extraction, and a reversed-phase column prepared 11 mg of a yellow solid.
  • Example A PD-1/PD-L1 homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) binding assay
  • the measurement was carried out in a standard black 384-well polystyrene plate with a final volume of 20 ⁇ L. First, the inhibitor was serially diluted with DMSO and then added to the wells of the plate, and then other reaction components were added. The final concentration of DMSO in the determination is 1%. The measurement was performed in a PBS buffer (pH 7.4) containing 0.05% Tween-20 and 0.1% BSA at 25°C. Recombinant human PD-L1 protein (19-238) with His tag at the C-terminus was purchased from AcroBiosystems (PD1-H5229).
  • Recombinant human PD-1 protein (25-167) with an Fc tag at the C-terminus was also purchased from AcroBiosystems (PD1-H5257).
  • the PD-L1 and PD-1 proteins were diluted in the assay buffer, and then 0.1 ⁇ l of the solution was extracted and added to the plate wells. The plate was centrifuged and the protein and inhibitor were pre-incubated for 40 minutes. After incubation, add 0.1 ⁇ l HTRF detection buffer containing europium blocking labeled anti-human IgG (PerkinElmer-AD0212) Fc exclusive and anti-His -Allophycocyanin (APC, PerkinElmer-AD0059H) conjugated antibody.
  • APC PerkinElmer-AD0059H
  • Compound IC 50 Compound IC 50 LW1005-001 + LW1005-051 ++ LW1005-002 + LW1005-052 + LW1005-003 + LW1005-135 + LW1005-004 + LW1005-136 + LW1005-005 + LW1005-137 + LW1005-006 + LW1005-138 + LW1005-007 + LW1005-139 + LW1005-008 + LW1005-140 + LW1005-009 + LW1005-141 + LW1005-010 + LW1005-142 + LW1005-011 + LW1005-143 + LW1005-012 ++ LW1005-144 + LW1005-013 + LW1005-145 + LW1005-014 + LW1005-146 + LW1005-015 + LW1005-147 + LW1005-016 + LW1005-148 + LW1005-017 + LW1005-149 + LW1005-018 + LW1005-150 + LW1005-019 + LW1005

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐；其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的式I化合物可以用于治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病。

Description

含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用 技术领域
本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明提供了一种可以用于治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病的小分子化合物。
发明背景
免疫系统对控制及根治很多疾病起着至关重要的作用，像各种癌症、病毒引起的疾病等。但癌症细胞经常能通过一些途径躲避或抑制免疫系统，从而快速繁殖。其中一个方式就是改变免疫细胞上表达的激活和抑制分子。阻断抑制免疫检查点，像PD-1，证明是一个非常有效的抑制癌细胞的方法。
PD-1是程序性细胞死亡蛋白-1，也称之为CD279。它主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道保护墙。PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，它的结构主要包括外免疫球蛋白可变区、疏水跨膜区以及胞内区。胞内区包含两个磷酸化位点，分别位于免疫受体酷氨酸抑制基序和免疫受体酷氨酸转换基序，这也证明PD-1能够反向调节T细胞受体介导的信号。PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2，它们在表达方式上不同。PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。
PD-1/PD-L1发挥着反向免疫调节作用。当PD-1与PD-L1结合后，可致使T细胞的免疫受体酷氨酸转换基序结构域的酪氨酸多磷酸化，磷酸化的酪氨酸可结合磷酸酶蛋白酪氨酸酶2和蛋白酪氨酸酶1。这样即可阻碍细胞外信号调节激酶的活化，还可阻断磷脂肌醇3-激酶(PI3K)和丝氨酸-苏氨蛋白激酶(Akt)的激活，从而抑制T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分沁。PD-1/PD-L1信号抑制T细胞活化和增殖的同时，还可使细胞因子白细胞介素2、干扰素γ和IL-10的分泌。此外，PD-1/PD-L1信号对B细胞也有类似的免疫功能，当PD-1与B细胞抗原受体结合后，PD-1细胞质区与含有蛋白酪氨酸酶2结合位点的酪氨酸酶发生作用，从而阻碍B细胞的活化。
基于PD-1/PD-L1的免疫疗法是新一代备受关注的免疫疗法。最近几年，一系列令人惊喜的研究结果证实PD-1/PD-L1抑制剂对多种肿瘤具有强大的抗肿瘤活性。目前已经上市的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有BMS的Ninolumab、Merck的Lambrolizumab以及Roche的Atezolizumab。除此之外还有很多在研的PD-1/PD-L1抗体抑制剂，包括Cure Tech的Pidilizumab、GSK的AMP-224和AstraZeneca的MEDI-4736。
虽然肿瘤免疫治疗被认为是靶向治疗后癌症治疗的新一代革命。但是目前上市和在研的PD-1单抗药有其自身的缺陷，包括只能注射给药，不能口服，在体内不稳定，易被蛋白酶分解，易产生免疫交叉反应，纯化比较困难且生产成本高等。所以PD-1/PD-L1相互作用的小分子抑制剂是肿瘤免疫治疗的更好选择。
综上所述，本领域迫切需要开发新型PD-1/PD-L1相互作用的小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型PD-1/PD-L1相互作用的小分子抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020114264-appb-000001
其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4，5；
L 1、L 2选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O) 2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
Figure PCTCN2020114264-appb-000002
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000003
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000004
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000005
Figure PCTCN2020114264-appb-000006
为具有如下结构所示的基团：
Figure PCTCN2020114264-appb-000007
Figure PCTCN2020114264-appb-000008
其中，
Z 1选自下组：O、S、NRf、N-O-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基、取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的C 6-C 10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6炔基；
Z 2、Z 3、Z 4各自独立地选自下组：N、CH 2、N-O、SO、SO 2、C(＝O)、NRa、CRa；其中，所述的Ra选自下组：H、氯，溴，氟，碘，氰基，卤素，羟基，硝基，NRf，取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基，取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的C 6-C 10杂芳基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 2-C 6烯基、取代或未取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6炔基；
Y 1、Y 2、Y 3各自独立地选自下组：CH、CH 2、NH、NRa、N、N-O、CF、CRa、C(Ra) 2、 O、S、SO或SO 2；
Figure PCTCN2020114264-appb-000009
为单键或双键；
且
Figure PCTCN2020114264-appb-000010
为芳香性或非芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6炔基，或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s-，其中，
各个L 1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C 1-C 7亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O) 2-、
L 2a选自下组：取代或未取代的C6-C12亚芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元亚杂环基；
L 3a选自下组：H、取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C10芳基、-CN、羟基、氨基、羧基、-CO-NH-SO 2-R g、-NH-SO 2-R g、-SO 2-NH-CO-R g；
r为1、2、3、4、5、6；
s分别为0、1、2；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 6-C 10芳基；
Figure PCTCN2020114264-appb-000011
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述5-12元杂芳基和5-12元杂环基具有1-4个选自B，P，N，O，S的杂原子，其中，作为成环原子的P，N，O可以被氧代且一个或多个成环的碳原子可以替换为羰基；或所述的
Figure PCTCN2020114264-appb-000012
为无；或所述
Figure PCTCN2020114264-appb-000013
等于
Figure PCTCN2020114264-appb-000014
Figure PCTCN2020114264-appb-000015
各自独立地为选自下组的环形成的二价基团：
Figure PCTCN2020114264-appb-000016
Figure PCTCN2020114264-appb-000017
Figure PCTCN2020114264-appb-000018
其中，所述的环的成键位置可以为N或C；
R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳 基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000019
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000020
其中，Rb、Rc和R z各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C 1-C 8烷基；或所述的Rb和Rc与相邻的N原子共同构成取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s-；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素：包括但不限于-F、Cl、Br、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：B、P、N、S和O。
在另一优选例中，所述的Z 2、Z 3、Z 4各自独立地选自下组：三氟甲基、-CHF 2、-OCF 3、-OCHF 2、磺酰氨基。
在另一优选例中，所述的L 3a选自下组：-OR g、-N(R g) 2-CO 2R g、-CON(R g) 2、-CONHCOR g、NR g-CO-N(R g) 2、-NR g-SO2-N(R g) 2。
在另一优选例中，所述的
Figure PCTCN2020114264-appb-000021
为取代或未取代的6-10元的环基。
在另一优选例中，所述的“取代”包括基团上的至少一个氢原子被以下取代基取代：
Figure PCTCN2020114264-appb-000022
或取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-4元杂环基，其取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基。
在另一优选例中，所述的Rb和Rc与相邻的N原子共同构成取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-5元杂环基，或所述的Rb和Rc与相邻的N原子共同构成取代或未取代的4-10元环酰胺。
在另一优选例中，所述的R 1、R 2、R 3和R 4中任意一个或多个为取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000023
或3-4元杂环基。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式II所示的结构：
Figure PCTCN2020114264-appb-000024
其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4；
L 1、L 2选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O) 2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
Figure PCTCN2020114264-appb-000025
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000026
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000027
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000028
Figure PCTCN2020114264-appb-000029
为具有如下结构所示的基团：
Figure PCTCN2020114264-appb-000030
Figure PCTCN2020114264-appb-000031
其中，
Z 1选自下组：O、S、NRf、N-O-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基、取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的C 6-C 10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6炔基；
Z 2、Z 3、Z 4各自独立地选自下组：N、CH 2、N-O、SO、SO 2、C(＝O)、NRa、CRa；其中，所述的Ra选自下组：H、氯，溴，氟，碘，氰基，卤素，羟基，硝基，NRf，取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基，取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的C 6-C 10杂芳基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 2-C 6烯基、取代或未取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6炔基；
Y 1、Y 2、Y 3各自独立地选自下组：CH、CH 2、NH、NRa、N、N-O、CF、CRa、C(Ra) 2、O、S、SO或SO 2；
Figure PCTCN2020114264-appb-000032
为单键或双键；
且
Figure PCTCN2020114264-appb-000033
为芳香性或非芳香性片段。
R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、 羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000034
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000035
或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s。
在另一优选例中，取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NR f、羟基、NR dR e(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的3-12元杂环基的碳原子上的氢均可各自独立的被氘替换。
在另一优选例中，所述的
Figure PCTCN2020114264-appb-000036
具有如下式所示的结构：
Figure PCTCN2020114264-appb-000037
其中，
X 6、X 7、X 8、X 9、X 10和X 11各自独立地选自下组：N、CR；
R 6选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，，取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000038
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000039
或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s-,-C 0-8-O-R 8,-C 0-8-C(O)OR 8,-C 0-8-OC(O)OR 8,-C 0-8-NR 8R 9,-C 0-8-N(R 8)C(O)R 9,-C 0-8-C(O)NR 8R 9；
R 8和R 9各自独立地选自下组：H、羟基，取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，，取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000040
取代或未取代的
Figure PCTCN2020114264-appb-000041
或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s；
在另一优选例中，所述的R 6为R 1；或为
Figure PCTCN2020114264-appb-000042
其中，Rb和Rc各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C 1-C 8烷基；或所述的Rb和Rc与相邻的N原子共同构成取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基。
在另一优选例中，所述的
Figure PCTCN2020114264-appb-000043
为任意取代的选自下组的环形成的一价基团：
Figure PCTCN2020114264-appb-000044
在另一优选例中，所述的式I化合物选自式Id-1，Id-2和Id-3，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020114264-appb-000045
其中，各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，Rf、R3、R2和R1的碳原子上的氢均可各自独立被氘替换。
在另一优选例中，所述的环
Figure PCTCN2020114264-appb-000046
和/或
Figure PCTCN2020114264-appb-000047
具有如下式IV所示的取代基：
Figure PCTCN2020114264-appb-000048
Figure PCTCN2020114264-appb-000049
其中，所述的各个L 4独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NRa-、-S(O)-、-S(O) 2-；优选为取代或未取代的C1-C4亚烷基，前提条件是各个L 4共同形成的结构是化学稳定的；
Figure PCTCN2020114264-appb-000050
选自下组：取代或未取代的C5-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自B、P、N、S和O的杂原子的3-10元杂环基；优选地，所述的
Figure PCTCN2020114264-appb-000051
为3-8元含氮杂环基；
各个R 5各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、-CN、羟基、氨基、羧基、-OR g、-N(R g) 2、-CO-NH-SO 2-R g、-NH-SO 2-R g、-SO 2-NH-CO-R g、-CO 2R g、-CON(R g) 2、CONHCOR g、NR g-CO-N(R g) 2、-NR g-SO2-N(R g) 2；R f和R g的定义如前所述；其中，所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述的取代或未取代的C1-C4亚烷基上碳原子上的氢均可各自独立地被氘替换。
在另一优选例中，所述的化合物选自下表；
Figure PCTCN2020114264-appb-000052
Figure PCTCN2020114264-appb-000053
Figure PCTCN2020114264-appb-000054
Figure PCTCN2020114264-appb-000055
Figure PCTCN2020114264-appb-000056
Figure PCTCN2020114264-appb-000057
Figure PCTCN2020114264-appb-000058
Figure PCTCN2020114264-appb-000059
Figure PCTCN2020114264-appb-000060
Figure PCTCN2020114264-appb-000061
Figure PCTCN2020114264-appb-000062
Figure PCTCN2020114264-appb-000063
Figure PCTCN2020114264-appb-000064
本发明的第二方面，提供了一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，所述的方法包括选自合成方案1、2或3所示的步骤：
合成方案1
Figure PCTCN2020114264-appb-000065
(e)以卤代物1-1和合适的偶联试剂1-2(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物1-3；
(f)以中间体1-3为原料，在缩合剂(像HATU，EDCI或HBTU)的作用下与羧酸1-4反应得到酰胺中间体1-5；
(g)以中间体1-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体1-6；
(h)以中间体1-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
合成方案2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000066
(e)以羧酸酯2-1为原料，在Lewis酸催化下，与胺2-2进行胺解反应，得到中间体化合物2-3；
(f)以中间体2-3和合适的偶联试剂2-4(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物2-5；
(g)以中间体2-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体2-6；
(h)以中间体2-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
(b)合成方案3进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
合成方案3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000067
方法3包括以下步骤：
(e)以硼酯3-1和卤代物3-2为原料，在钯催化下进行Suzuki偶联，得到中间体化合物3-3；
(f)以羧酸3-4和化合物3-5为原料，合适脱水剂的作用下，发生环合反应，得到中间体化合物3-3；
(g)以醛3-6为原料，在合适的氧化剂的作用下，发生环合反应，得到中间体3-3；
(h)以中间体3-3和合适的偶联试剂3-7(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到目标化合物I；
所述的Cy为
Figure PCTCN2020114264-appb-000068
为
Figure PCTCN2020114264-appb-000069
Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、Z 3、R的定义同上。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，其用于制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
本发明的第五方面，提供了一种PD-1/PD-L1抑制剂，所述抑制剂包含本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在另一优选例中，所述的药物组合物被用于治疗选自下组的疾病：癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。
在另一优选例中，所述的癌症选自下组：胰腺癌，膀胱癌，结肠直肠癌，乳腺癌，前列腺癌，肾癌，肝细胞癌，肺癌，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，食道癌，黑色素瘤，神经内分 泌癌，中枢神经系统癌，脑癌，骨癌，软组织肉瘤，非小细胞肺癌癌症，小细胞肺癌或结肠癌、皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，骨髓增生异常综合征(MDS)，骨髓增生性疾病(MPD)，慢性粒细胞白血病(CML)，多发性骨髓瘤(MM)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡性淋巴瘤，Waldestrom巨球蛋白血症(WM)，T细胞淋巴瘤，B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在另一优选例中，所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。
在另一优选例中，所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病。
在另一优选例中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合症、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎。
在另一优选例中，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
在另一优选例中，所述的药物组合物还用于改善慢性乙型肝炎(CHB)患者T细胞功能。
在另一优选例中，所述的抑制剂还包括至少一种选自下组的治疗剂：纳武单抗，派姆单抗，atezolizumab，或伊匹单抗。
本发明的第六方面，提供了一种体外抑制PD-1/PD-L1相互作用的方法，其特征在于，包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与PD-L1蛋白接触。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类具有优异的抑制效果的PD-1/PD-L1相互作用抑制剂。在此基础上，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C 1-C 8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C 2-C 6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C 2-C 6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C 3-C 10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例 如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C 1-C 8烷胺基”是指被C 1-C 8烷基所取代的胺基，可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“C 1-C 8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C 6-C 10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C 1-C 6烷基-胺基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷基、卤代C 2-C 6烯基、卤代C 2-C 6炔基、卤代C 1-C 6烷氧基、烯丙基、苄基、C 6-C 12芳基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C 2-C 6炔基-羰基、C 2-C 6烯基-羰基、C 3-C 6环烷基-羰基、C 1-C 6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有可能的氘代衍生物(即，分子中的一个或多个氢原子被D取代)。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I所示的化合物，并且还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
优选的本发明化合物包括化合物1-360(包括各化合物的各类R构型和/或S构型的立体异构体，和/或E-/Z-的顺反异构体)。
在另一优选例中，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
在另一优选例中，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子、钠离子、钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子、镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同的结晶条件可能出现多晶或共晶。
式I化合物的制备
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物可以通过以下方法1或2获得。
方法1包括以下步骤：
Figure PCTCN2020114264-appb-000070
(a)以卤代物1-1和合适的偶联试剂1-2(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物1-3；
(b)以中间体1-3为原料，在缩合剂(像HATU，EDCI或HBTU)的作用下与羧酸1-4反应得到酰胺中间体1-5；
(c)以中间体1-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体1-6；
(d)以中间体1-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
Figure PCTCN2020114264-appb-000071
方法2包括下列步骤：
(c)以羧酸酯2-1为原料，在Lewis酸催化下，与胺2-2进行胺解反应，得到中间 体化合物2-3；
(d)以中间体2-3和合适的偶联试剂2-4(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物2-5；
(e)以中间体2-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体2-6；
(f)以中间体2-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
Figure PCTCN2020114264-appb-000072
方法3包括以下步骤：
(i)以羧酸酯3-1为原料，在钯或铜催化下与胺3-2进行Buchwald-Hartwig偶联或Ullman偶联，得到中间体化合物3-3；
(j)以中间体3-3和合适的偶联试剂3-4(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物3-5；
(k)以中间体3-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体3-6；
(l)以中间体3-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
所述的Cy为
Figure PCTCN2020114264-appb-000073
为
Figure PCTCN2020114264-appb-000074
Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、Z 3、R的定义同上。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)PD-1/PD-L1相互作用相关疾病(例如，癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们 适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure PCTCN2020114264-appb-000075
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如其他抗癌制剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物。该其他药学上可接受的化合物中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗PD-1/PD-L1相互作用相关疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂 量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用具有很高的抑制活性，与PD-L1蛋白具有很强的结合能力，并具有解除PD-L1抑制IFNγ的能力。
(2)本发明的化合物具有更好的溶解性较好；对正常细胞的毒性非常低，因而可以在较大的剂量范围内应用于治疗对象。
(3)相较于现有技术的化合物，本发明的化合物具有更好的溶解性，因此具有良好的成药性，相较于现有化合物而言，本发明化合物在体内实验之中表现出良好的生物利用度，除此之外，相较于现有化合物，本发明的化合物极易制成药学上可接受的盐，因而有助于进一步形成制剂。
(4)体内药效研究表明，本发明化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长，并可明显增加小鼠血液中、脾脏中各淋巴细胞数量。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
通用材料及测试方法：
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下:
核磁共振氢谱是Bruker AV-400(400MHz)核磁仪分析得到。
化学位移以四甲基硅烷为内标来记录，以ppm为单位来表示(CDC1 3:δ7.26ppm)。记录的数据信息如下:化学位移及其裂分和偶合常数(s:单重峰；d:双重峰；t：三重峰；q：四重峰；br：宽峰；m：多重峰)。
质谱数据除其他需要，都采用菲尼根高级LCQ公司(Finnigan LCQ Advantage)的液质联用仪进行分析，所有反应都在干燥氩气保护的无水无氧条件下进行操作。固体金属有机化合物在氩气保护干燥箱中进行储藏。
四氢呋喃和乙醚是经过蒸馏得到，蒸馏时在其中加入金属钠和二苯甲酮。二氯甲烷，戊烷和己烷是用氢化钙来处理。
本发明中涉及的特殊原料和中间体由天津长森药业有限公司等订制加工提供，其他所有化学试剂从上海化学试剂公司、阿尔得里奇公司(Aldrich)、阿克罗公司(Acros)等试剂供应商购买。如合成过程中反应所需的中间体或产物不够下一步试验，则重复多次合成至足够数量为止。
本发明所涉及的原料和试剂除特殊说明外均可市售或订制加工购买得到。
本发明中化合物可含有一个或多个不对称中心，因此该系列化合物可为消旋或者单一对映体形式。本发明所制备的化合物是纯度高于95％的杂环化合物，每个最终产物的结构表征分别由MS或/和氢谱核磁共振( 1H NMR)分析确定。以下通过实施例说明本发明各类化合物和中间体的合成。
实施例1化合物LW1005-001的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000076
步骤1-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000077
将化合物1(51g,Journal of Medicinal Chemistry,2019,62,276-287)，2-甲基-3-溴苯甲酸(95.56g)依次加入PPA(500g)中，140℃下机械搅拌反应6小时。反应完全后，往反应瓶内倒入冰水，稀释后倒出打浆30min，过滤。滤得固体加入500ml水，机械搅拌下加入氢氧化钠固体，水相调至pH＝6-8，过滤。滤饼固体55℃烘干，得到灰白色固体产品80g。MS-APCI:305[M+H] +.
步骤1-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000078
3(2.0g),DMAP(805mg)加入到DMF(30mL)中，浑浊液，加入Boc2O，固体溶解，40度加热反应过夜。TLC显示1少量剩余。反应液用油泵旋干。固体用EA/HEP打浆，过滤，得到1.6g白色固体产物。MS-APCI:405.2[M+H] +
步骤1-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000079
室温下将4(202mg)，5(230mg，WO2018119286)，Pd(dppf)Cl2/DCM(19.5mg)和Na 2CO 3(21.2mg)置于反应瓶，真空脱气，注射器注入dioxane/H2O(5mL/1mL)，再次脱气后100度加热反应4h。反应液倒入水中，EA萃取，干燥，旋干EA层后，用EA/HEP(1:1)打浆，过滤，得到100mg粗品，取50mg制备分离纯化，得到9.0mg LW1005-001，黄色固体。MS-APCI:559.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(d,J＝6.1Hz,1H),10.55-10.28(m,1H),9.08(s,1H),8.52(s,1H),8.16(s,1H),8.0-8.05(m,2H),7.51(q,J＝7.1,6.4Hz,2H),7.46–7.32(m,2H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.87(d,J＝7.1Hz,1H),5.51(s,1H),4.68(d,J＝25.9Hz,2H),4.47(d,J＝27.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.34-2.29(m,1H),2.06(s,3H),2.02-2.01(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.52-1.46(m,1H).
实施例2化合物LW1005-002的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000080
步骤2-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000081
化合物3(10g)溶于DMF(150ml)中，加入6(14.3g；Macromolecules，2015，48，1688-1702)和Cs2CO3(21.4g)，室温反应过夜。TLC检测反应完成。过滤，滤液加水后EtOAc萃取，有机相旋干，用HEP:EtOAc＝10:1打浆，得到11g白色固体7。MS-APCI:587.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.54(dt,J＝6.7,1.5Hz,4H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.41–7.35(m,2H),7.34–7.27(m,4H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),6.58(d,J＝7.3Hz,1H),4.26(t,J＝4.7Hz,2H),4.05(dd,J＝5.5,4.1Hz,2H),2.92(s,3H),1.05(s,9H).
步骤2-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000082
室温下将7(11g)溶于THF(110mL)中，加入1N TBAF/THF(20.7mL)，反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液旋干，过柱(DCM:MeOH＝20:1)，得到4.5g白色固体产物8。MS-APCI:349.1[M+H] +
步骤2-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000083
室温下将8(350mg)，Bpin2(304.8mg)，Pd(dppf)Cl2(81.7mg)和KOAc(196mg)置于反应瓶，真空脱气，注射器注入dioxane(5mL)，再次脱气后100度加热反应过夜。TLC显示反应完全。反应液加水后EtOAc萃取，饱和NaCl洗有机相，干燥，旋干，过柱(DCM:MeOH＝20:1)，得到350mg化合物9，灰色固体。MS-APCI:397.1[M+H] +
步骤2-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000084
室温下将9(350mg)，10(364mg，WO2018119286)，Pd(dppf)Cl2/DCM(71.9mg)和Na 2CO 3(186.6mg)置于反应瓶，真空脱气，注射器注入dioxane/H2O(3.6mL，5:1)，再次脱气后100度加热反应4小时。TLC显示原料反应完全。反应液加水后EtOAc萃取，饱和NaCl洗有机相，干燥，旋干，过柱(DCM:MeOH＝20:1)，得到45mg化合物LW1005-002，黄色固体。
MS-APCI:603.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.13–8.00(m,2H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(dd,J＝14.2,7.4Hz,2H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),6.92(dd,J＝7.2,4.3Hz,2H),4.90(t,J＝5.4Hz,1H),4.72(d,J＝4.5Hz,1H),4.23(s,1H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.82(q,J＝13.8Hz,2H),3.68(q,J＝5.5Hz,2H),2.80–2.72(m,1H),2.67(d,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.39–2.30(m,1H),2.10(s,3H),2.03(dd,J＝13.4,6.9Hz,1H),1.61–1.55(m,1H)
实施例3化合物LW1005-003的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000085
步骤3-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000086
室温下将3(1.38g)加入到DMF(40ml)中，加入Cs 2CO 3(2.95g)和化合物11(1.45g；Organic Letters,2018,20,6938-6942)，室温反应过夜。反应液加水，搅拌，过滤，粗品固体用EA/HEP(1:10)打浆，过滤，得到1.33g产品。MS-APCI:491.1[M+H] +
步骤3-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000087
12(1.33g)加入到30mL dioxane中，加入Pd(dppf)Cl2(0.22g),KOAc(0.53g)，双联频哪醇硼酸酯(0.76g)，氮气置换，100℃下反应3h。后处理：加水过滤，EA萃取，HEP:EA＝3:1过柱，旋干，得产物1.14g。MS-APCI:539.2[M+H] +
步骤3-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000088
13(1.14g)加入到30mL dioxane/6mL水中，加入Pd(dppf)Cl2DCM(0.17g),Na 2CO 3(0.45g)和10(875mg，WO2018119286)，氮气置换，100℃下反应4h。后处理：加水过滤，EA萃取，DCM/MeOH＝20:1过柱，旋干，得产物0.9g。MS-APCI:745.2[M+H] +
步骤3-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000089
14(100mg)溶于四氢呋喃(10mL),滴加4N HCl/dioxane(2mL)，r,t.反应。TLC检测反应完全，其中部分制备分离，得到20mg产品，黄色固体。MS-APCI:631.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56-10.31(m,1H),9.08(s,1H),8.52(s,1H),8.18(s,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.4Hz,2H),7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),5.51(s,1H),4.77-4.62(m,2H),4.50-4.43(m,2H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.70-3.65(m,3H),3.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.44(s,3H),2.34-2.30(m,1H),2.06(s,3H),2.02-1.96(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.72(p,J＝7.3Hz,2H),1.44(p,J＝6.6Hz,2H).
实施例4化合物LW1005-004的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000090
步骤4-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000091
15(1.0g)溶于DMF(10mL)中，加入咪唑(0.64g)，TBSCl(1.1g)，室温反应过夜。TLC点板反应完成。反应液水洗，EA萃取，旋干EA层，过柱，得到1.6g淡黄色油状产物。
步骤4-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000092
LAH(0.33g)加入到THF(15mL)中，0度下，滴加化合物16(1.6g溶于5mL THF)，0度反应1小时。TLC显示反应完成。0度下往反应液中加入0.33mL水，0.33mLNaOH(10％)，0.33mL水，过滤，滤液旋干，得到1.3g淡黄色油状产物。
步骤4-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000093
17(0.5g)，TEA(0.41g)溶于DCM(5mL)中，0度下，滴加MsCl(0.35g)，0度反应1小时。TLC显示反应完成。反应液水洗，DCM萃取，旋干，得到0.66g淡黄色油状产物。
步骤4-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000094
18(0.66g),3(0.48g),Cs 2CO 3(1.5g)加入到DMF(20mL)中，室温反应过夜。反应液倒入水中，固体析出。过滤，固体旋干，得到0.5g化合物19，白色固体。MS-APCI:531.1[M+H] +
步骤4-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000095
室温下将19(200mg)，5(142.6mg，WO2018119286)，Pd(dppf)Cl 2/DCM(31mg)和Na 2CO 3(80.6mg)置于反应瓶，真空脱气，注射器注入dioxane/H 2O(6mL,5:1)，再次脱气后100度加热反应过夜。反应液水洗，过柱(DCM:MeOH＝20:1)，得到120mg产物20.MS-APCI:785.4[M+H] +
步骤4-6：
Figure PCTCN2020114264-appb-000096
20(120mg)溶于THF(3mL)中，加入4N HCl/dioxane(0.3mL)，室温反应30分钟，固体析出。过滤。固体制备分离得到40mg黄色固体产物。MS-APCI:671.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61-10.46(m,1H),9.11(s,1H),8.55(s,1H),8.06(dd,J＝7.9,1.4Hz,2H),7.97(s,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.27(d,J＝6.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.92(d,J＝7.3Hz,1H),4.71-4.66(m,2H),4.50-4.44(m,2H),3.90(d,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.50(m,2H),3.17-3.11(m,1H),2.45(s,3H),2.37-3.19(m,1H),2.03-1.90(m,1H),1.82-1.75(m,3H),1.72-1.68(m,1H),1.57-1.51(m,2H),1.12-1.01(m,4H).
实施例5化合物LW1005-005的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000097
步骤5-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000098
室温下将7(1g)，Bpin2(605mg)，Pd(dppf)Cl 2(180mg)和KOAc(431.2mg)置于反应瓶，真空脱气，注射器注入dioxane(15mL)，再次脱气后100度加热反应2h。TLC显示反应完成。反应液加水后EtOAc萃取，饱和NaCl洗有机相，干燥，旋干，过柱，得到900mg黄色固体21.MS-APCI:635[M+H] +
步骤5-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000099
室温下将21(102mg)，10(82.4mg，WO2018119286)，Pd(dppf)Cl2/DCM(16.3mg)和Na2CO3(42.4mg)置于反应瓶，真空脱气，注射器注入dioxane/H2O(5mL/1mL)，再次脱气后100度加热反应过夜。TLC显示反应完成。反应液水洗，EA萃取，过柱(DCM:MeOH＝20:1)，得到80mg产物，黄色固体。MS-APCI:842[M+H] +
步骤5-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000100
22(500mg)，BzCl(146.6mg)，TEA(211.5mg)加入到DCM(5mL)中，室温反应过夜。TLC显示原料反应完全。反应液倒入水中，DCM萃取，干燥，过柱(EA/HEP＝1:1)，旋干得到350mg黄色固体。MS-APCI:945[M+H] +
步骤5-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000101
23(350mg)溶于DCM(5mL)中，加入TBAF(1mL,1M in THF)，室温反应10min，TLC检测反应完成。反应液卤水洗，过柱(DCM:MeOH＝20:1)，得到200mg黄色固体产物。MS-APCI:707.3[M+H] +
步骤5-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000102
24(100mg)溶于DMF(2mL)中，零度下加入Dess-martin(120mg)，继续零度下反应过夜。TLC显示原料剩余约20％。反应液加饱和NaHCO 3淬灭，EA萃取，旋干EA层，粗品直接投下一步。MS-APCI:705.2[M+H] +
步骤5-6：
Figure PCTCN2020114264-appb-000103
25(50mg),26(12.3mg)，TEA(21.2mg)加入到DMF(2mL)中，室温反应1小时，加入NaBH 3CN(6.9mg)，室温反应过夜。反应液水洗，EA萃取，干燥，粗品制备分离，得到10mg产物27，黄色固体。MS-APCI:804.3[M+H] +
步骤5-7：
Figure PCTCN2020114264-appb-000104
27(10mg)溶于MeOH(2mL)中，加入K2CO3(3mg)，室温反应1小时，TLC显示27反应完全。反应液旋干，用THF/MeOH/H2O(1:1:1)溶解，加入LiOH.H 2O(1mg)，室温反应10分钟。TLC检测反应完成。反应液制备分离得到5.5mg黄色固体产物。MS-APCI:686.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57-10.47(m,1H),9.80-9.68(m,1H),9.03(s,1H),8.48(s,1H),8.22-8.45(m,1H),8.08–8.01(m,2H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝6.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),7.03–6.92(m,2H),4.78–4.62(m,2H),4.53–4.34(m,2H),4.36–4.15(m,6H),3.32–3.24(m,2H),2.42(s,3H),2.34–2.24(m,2H),2.03(s,3H),2.00–1.91(m,1H),1.87–1.79(m,1H),1.49–1.40(m,1H),1.37–1.31(m,1H).
实施例6化合物LW1005-006的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000105
步骤6-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000106
25(50mg),28(7.8mg)，TEA(21.5mg)加入到DMF(2mL)中，室温反应1小时，加入NaBH 3CN(6.7mg)，室温反应过夜。反应液水洗，EA萃取，干燥，粗品制备分离，得到10mg产物29，黄色固体。MS-APCI:762.3[M+H] +
步骤6-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000107
29(10mg)溶于MeOH(2mL)中，加入K 2CO 3(5.4mg)，室温反应1小时，TLC显示原料反应完全。反应液制备分离得到3mg LW1005-006,黄色固体。MS-APCI:658.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),10.63-9.66(m,1H),9.08(s,1H),8.53(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝6.2Hz,1H),7.85(d,J＝ 7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(dd,J＝9.9,7.4Hz,2H),7.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.06(dd,J＝7.5,3.7Hz,2H),4.74-4.62(m,2H),4.58–4.43(m,2H),4.40-4.29(m,4H),3.99-3.85(m,3H),3.33-3.31(m,3H),2.45(s,3H),2.34-2.31(m,1H),2.05(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.30-1.21(m,3H).
实施例7化合物LW1005-007的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000108
步骤7-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000109
25(90mg),30(180mg)，TEA(254.5mg)加入到DMF(2mL)中，室温反应1小时，加入NaBH 3CN(79mg)，室温反应过夜。反应液水洗，EA萃取，干燥，TLC大板纯化，得到40mg产物31，黄色固体。MS-APCI:832.3[M+H] +
步骤7-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000110
31(40mg)溶于MeOH(2mL)中，加入K 2CO 3(13.3mg)，室温反应1小时，40度加热10分钟，TLC显示2反应完全。反应液制备分离得到8.2mg LW1005-007,黄色固体。MS-APCI:714.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56–10.36(m,1H),9.24–9.17(m,1H),9.06(s,1H),8.51(s,1H),8.22(s,1H),8.08–8.04(m,2H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,2H),7.24(d,J＝5.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(s,1H),5.58–5.43(s,1H),4.73–4.62(m,2H),4.50-4.38(m,2H),3.75-3.64(m,4H),3.34-3.27(m,4H),3.15-2.94(m,5H),2.44(s,3H),2.15-2.10(m,2H),2.07(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.78-1.67(m,2H).
实施例8化合物LW1005-008的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000111
步骤8-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000112
将原料8(19g),NIS(14.7g)混合，加入MeCN(200mL)，滴加1mLCF 3COOH,油浴55℃搅拌2.5小时。过滤得10.5g白色固体。MS-APCI:475[M+H] +
步骤8-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000113
将原料32(10g)，Zn(CN) 2(2.5g),Pd 2(dba) 3(900mg)，DPPf(1.2g)混合于500mL单口瓶中，N 2置换3次，注入200mLDMF，85℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液倒入水中，过滤得到6.3g白色固体。MS-APCI:374[M+H] +
步骤8-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000114
将原料33(5.0g)分散在DCM(250ml)中，搅拌过程中加入Dess-Martin(11.3g)，室温反应30min，TLC点板反应完全，之后依次加入饱和碳酸氢钠溶液(250ml x 2)搅拌，分去水相，有机相加入10％硫代硫酸钠(250ml x 2)搅拌，静置，萃取，干燥，浓缩，得橘黄色固体4.0g，直接投下一步。MS-APCI:372[M+H] +
步骤8-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000115
将原料34(4.0g),35(3.53g)溶于DCM(200mL)，加入Et 3N(2.4g),反应一小时 后加入NaBH(OAc) 3(2.25g),室温反应1小时，TLC显示反应完全，加入200ml水，搅拌，分液，萃取，干燥，浓缩柱层析纯化，得3.5g淡黄色固体。MS-APCI:541[M+H] +
步骤8-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000116
36(1080mg),5(756mg，WO2018119286)，Pd(dppf)Cl 2/DCM(167.4mg),Na 2CO 3(530mg)置于反应瓶，N 2脱气保护,15mL dioxane/3mL水注入反应瓶中，90度反应2小时。TLC点板36反应完全。反应液水洗，EA萃取，干燥，旋干，过柱(DCM:MeOH＝30:1)，得到1.0g产物，黄色固体。MS-APCI:795.3[M+H] +
步骤8-6：
Figure PCTCN2020114264-appb-000117
将化合物37(3.9g)溶于THF(50mL)，加入TFA(10mL)于室温搅拌过夜。TLC检测反应完全。反应液旋走THF，油泵拉干TFA，得到粗品黄色固体。进一步过柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到3.5g产物。MS-APCI:739.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.06(s,1H),8.85(s,1H),8.51(s,1H),8.11–8.09(m,2H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.34(m,2H),7.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.02(s,1H),4.77-4.64(m,2H),4.53-4.38(m,3H),3.72-3.64(m,2H),3.35-3.26(m,2H),3.20–2.91(m,4H),2.44(s,3H),2.16-2.10(m,2H),2.07(s,3H),2.01-1.95(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.80-1.66(m,2H).
实施例9化合物LW1005-009的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000118
步骤9-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000119
将原料5(5.0g，WO2018119286)溶于DCM(100mL)中，加入Et3N(3.2g)，搅拌均匀，加入BzCl(3.0g)，室温反应3小时。反应完成后，饱和食盐水洗，DCM萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化得黄色固体3.7g.MS-APCI:565.3[M+H] +
步骤9-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000120
将原料38(1.97g)，原料33(3.3g)，Pd(dppf)Cl2/DCM(431mg)，Na 2CO 3(1.12g)混合，氮气置换，加入Dioxane/H2O(4:1)(50mL)，95℃反应3小时。反应完成后水洗，EA萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化得黄色固体2.7g。MS-APCI:732.3[M+H] +
步骤9-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000121
39(200mg)溶于DCM(20mL),室温下加入DMP(406mg)，室温反应10分钟。TLC点板反应完全。反应液先用饱和NaHCO 3洗，再用10％Na 2S 2O 3洗。DCM萃取水相。合并DCM层，干燥，旋干，直接用于下一步反应。MS-APCI:730.3[M+H] +
步骤9-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000122
40(150mg)的DCM(15mL)溶液中加入41(52mg)，TEA(103mg),室温反应1小时，加入NaBH(OAc) 3(216.2mg)，室温反应过夜。TLC点板反应完全。反应液饱和NaHCO 3洗，DCM萃取，干燥，过柱，得到产品100mg，黄色固体。MS-APCI:815.3[M+H] +
步骤9-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000123
化合物6(100mg)溶于10mL THF，室温下滴加2d NaOMe(5N in MeOH)。反应5分钟。固体析出。TLC点板原料反应完全。反应液用4N HCl/dioxane调至中性。旋 干，制备分离，得到19mg产物，黄色固体。MS-APCI:711.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.87(s,1H),8.71(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.7Hz,1H),8.08(dd,J＝6.7,4.1Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝5.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.75-4.70(m,1H),4.57-4.53(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.18-4.14(m,2H),3.82(q,J＝13.8Hz,2H),3.51-3.82(m,3H),2.77-2.72(m,3H),2.67-2.64(m,1H),2.60-2.53(m,3H),2.43(s,3H),2.39-2.36(m,1H),2.09(s,3H),2.02-1.98(m,1H),1.71-1.65(m,2H),1.60-1.55(m,1H).
实施例10化合物LW1005-010的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000124
步骤10-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000125
化合物43(306mg,FCH group),44(633.6mg；Organic Process Research&Development,2018,22,97-102.)和Na 2S 2O 5(570mg)加入到DMF(3mL)中，N2保护下110度反应过夜，LCMS检测反应。反应完全后，反应液水洗，EA萃取，过柱，得到360mg淡黄色固体。MS-APCI:332[M+H] +. 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝5.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.38(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝5.8Hz,1H),4.20(s,3H),3.61(s,3H),2.29(s,3H).
步骤10-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000126
将45(260mg)加入到HBr/AcOH(4mL,1:1)中，85度反应1.5h,TLC检测反应完成。反应液旋干，直接用于下一步反应。MS-APCI:318[M+H] +.
步骤10-3:
Figure PCTCN2020114264-appb-000127
46(344mg),6(471mg)和Cs 2CO 3(710mg)加入到DMF(3mL)中，室温反应过夜。TLC检测反应。反应完全后，反应液过滤，滤液水洗，EA萃取，干燥后旋干，得到淡黄色固体用EA/HEP(1:1)打浆，过滤，得到400mg白色固体。MS-APCI:600.2[M+H] +.
步骤10-4:
Figure PCTCN2020114264-appb-000128
室温下将47(340mg)，B 2pin 2(173mg)，Pd(dppf)Cl 2/DCM(46.5mg)和KOAc(111.7mg)置于反应瓶，真空脱气，注射器注入dioxane(5mL)，再次脱气后100度加热反应4小时。TLC显示6少量剩余。反应液加水后EtOAc萃取，饱和NaCl洗有机相，干燥，旋干，过柱，得到250mg淡黄色固体。MS-APCI:648.2[M+H] +
步骤10-5:
Figure PCTCN2020114264-appb-000129
室温下将48(150mg)，10(95.7mg,WO2018119286)，Pd(dppf)Cl2/DCM(18.8mg)和Na 2CO 3(48.8mg)置于反应瓶，真空脱气，注射器注入dioxane/H 2O(6mL,5:1)，再次脱气后100度加热反应3小时。TLC显示原料反应完全。反应液水洗，EA萃取，过柱，得到150mg黄色固体。MS-APCI:854.2[M+H] +
步骤10-6:
Figure PCTCN2020114264-appb-000130
室温下将9(150mg)溶于THF(2ml)中，加入TBAF/THF(0.2mL，1M)，室温反应2小时。反应液中固体析出。过滤，滤饼固体用MeOH溶解，过阳离子交换柱，得到20.7mg黄色固体。MS-APCI:616.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.39–7.30(m,2H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),6.95(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),4.85(t,J＝5.4Hz,1H),4.73(d,J＝4.5Hz,1H),4.23(s,1H),4.06(t,J＝5.7Hz,2H),3.82(q,J＝13.7Hz,2H),3.65(q,J＝5.6Hz,2H),3.57(s,3H),2.75(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.67(q,J＝7.6Hz,1H),2.39(dd,J＝9.6,3.7 Hz,1H),2.13(s,3H),2.03(dd,J＝13.3,6.8Hz,1H),1.88(s,3H),1.66–1.49(m,1H).
实施例11化合物LW1005-011的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000131
步骤11-1:
Figure PCTCN2020114264-appb-000132
将底物51(200mg,1.858mmol；CN108373476)，2(340mg，1.858mmol)加入装有多聚磷酸(8mL)的三口瓶中，将反应液于油浴140℃下加热搅拌3小时，TLC检测反应。反应完全后，往反应液中加入氢氧化钠水溶液(2M)，调节pH至6～7，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析。得白色固体370mg，收率76.3％。MS-APCI:305[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝1.0Hz,1H),8.60(d,J＝5.4Hz,1H),8.28(dd,J＝5.4,1.0Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.38(m,1H),2.63(s,3H).
步骤11-2:
Figure PCTCN2020114264-appb-000133
将底物53(2.88g,9.44mmol)和m-CPBA(3.83g，0.0188mol)溶于DCM(40mL)中，室温搅拌过夜，TLC检测反应。反应完全后，用氢氧化钠水溶液(2M)调节pH至6～7，DCM萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析，得棕黄色固体2.23g，收率73.5％。MS-APCI:321[M+H] +
步骤11-3:
Figure PCTCN2020114264-appb-000134
将化合物4(2.2g，6.94mmol)加入装有乙酸酐(30mL,0.38mol)的单口瓶中,而后将反应液置于140℃下加热搅拌2小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液冷却至80℃，而后往反应液中加入甲醇(12mL)和水(3.6mL),并保持在80℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，有大量固体析出，过滤固体，用乙酸乙酯淋洗(10mL x 3),减压干燥得茶白色固体1.6g，收率71.8％。MS-APCI:321[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.70 (d,J＝6.6Hz,1H),7.42(t,J＝6.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝6.9Hz,1H),2.61(s,3H).
步骤11-4:
Figure PCTCN2020114264-appb-000135
将化合物55(1.3g，4.05mmol),6(2.94g，8.10mmol)和碳酸铯(2.6g，8.10mmol)加入装有DMF(30mL)的单口瓶中,而后将反应液于室温搅拌过夜，TLC检测反应。反应完全后，将反应液悬干，用乙酸乙酯/水萃取,无水硫酸钠干燥，柱层析，得茶白色固体2.3g，收率94％。MS-APCI[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.48–7.32(m,7H),7.28(t,J＝7.4Hz,4H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),4.25(t,J＝4.8Hz,2H),3.94(t,J＝4.9Hz,2H),2.62(s,3H).
步骤11-5:
Figure PCTCN2020114264-appb-000136
将化合物56(500mg，0.83mmol)和TBAF(650mg，2.5mmol)加入装有THF(10mL)的单口瓶中,而后将反应液于室温搅拌15分钟，TLC检测反应。反应完全后，将反应液悬干，用乙酸乙酯/水萃取,无水硫酸钠干燥，柱层析，得茶白色固体340mg，收率大于100％(含有TBAF)。MS-APCI[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(dd,J＝7.5,5.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),4.90(t,J＝5.5Hz,1H),4.10(t,J＝5.5Hz,2H),3.70(q,J＝5.5Hz,2H),2.60(s,3H).
步骤11-6:
Figure PCTCN2020114264-appb-000137
将化合物57(240mg，0.657mmol)，B 2Pin 2(333mg，1.31mmol),乙酸钾(129mg，1.31mmol)和Pd(dppf) 2Cl 2 .DCM(54mg，0.0657mmol)加入装有1,4-dioxane(10mL)的单口瓶中,氮气保护，而后将反应液于100℃搅拌3小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液冷却，过滤，硅胶拌样，柱层析，得茶白色固体150mg，收率55.3％。LC-MS:413MS-APCI[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),4.90(s,1H),4.09(t,J＝5.5Hz,2H),3.70(d,J＝5.0Hz,2H),2.67(s,3H),1.34(s,12H).
步骤11-7:
Figure PCTCN2020114264-appb-000138
将化合物7(150mg，0.364mmol)，9(150mg，0.364mmol),碳酸钠(265mg，0.91mmol)和Pd(dppf)2Cl2 .DCM(30mg，0.0364mmol)加入装有1,4-dioxane(10mL)和水(2mL)的单口瓶中,氮气保护，而后将反应液于100℃搅拌3小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液冷却，过滤，硅胶拌样，柱层析，而后用反相柱制备得淡新绿色固体6mg。MS-APCI[M+H] +, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),4.67(br,2H),4.48(br,1H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.41–2.25(m,4H),2.08(s,3H),2.03–1.95(m,1H),1.92–1.82(m,1H).
实施例12化合物LW1005-012的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000139
步骤12-1:
Figure PCTCN2020114264-appb-000140
将化合物54(1g，1.66mmol)和NCS(221mg，1.66mmol)加入装有DMF(15mL)的单口瓶中,而后将反应液于60℃搅拌45分钟，TLC检测反应。反应完全后，将反应液悬干，用乙酸乙酯/水萃取,无水硫酸钠干燥，柱层析，得油状物600mg，收率56.6％。LC-MS:637[M+H] +； 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.64(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.57–7.52(m,4H),7.50(s,1H),7.40–7.27(m,6H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),4.23(dd,J＝5.4,3.9Hz,2H),4.07(dd,J＝5.5,3.9Hz,2H),2.72(s,3H),1.09(s,9H).
步骤12-2:
Figure PCTCN2020114264-appb-000141
将化合物57(680mg，1.066mmol)和TBAF(1.28mL,1M THF solution)加入装有THF(10mL)的单口瓶中,而后将反应液于室温搅拌1小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液悬干，用乙酸乙酯/水萃取,无水硫酸钠干燥，柱层析，得茶白色固体230mg，收率54％。LC-MS:399[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),4.93(t,J＝5.6Hz,1H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.70(q,J＝5.5Hz,2H),2.61 (s,3H).
步骤11-3:
Figure PCTCN2020114264-appb-000142
将化合物58(230mg，0.575mmol)，B 2Pin 2(154mg，0.606mmol)，乙酸钾(141mg，1.43mmol)和Pd(dppf) 2Cl 2 .DCM(47mg，0.0575mmol)加入装有1,4-dioxane(10mL)的单口瓶中,氮气保护，而后将反应液于110℃搅拌2小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液冷却，过滤，硅胶拌样，柱层析，得棕黄色油状物210mg，收率81.7％。LC-MS:447[M+H] +；
步骤12-4:
Figure PCTCN2020114264-appb-000143
将化合物59(210mg，0.47mmol)，10(194mg，0.47mmol),碳酸钠(125mg，1.18mmol)和Pd(dppf)2Cl2.DCM(38mg，0.047mmol)加入装有1,4-dioxane(8mL)和水(2mL)的单口瓶中,氮气保护，而后将反应液于100℃搅拌3小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液冷却，过滤，硅胶拌样，柱层析，而后用反相柱制备得LW1005-066。LC-MS:653[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.11(s,1H),8.54(s,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝9.8Hz,2H),7.81(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.25(d,J＝6.2Hz,1H),7.17–7.04(m,1H),4.78–4.59(m,3H),4.57–4.39(m,2H),4.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.70(t,J＝5.4Hz,2H),3.57(s,1H),3.14(s,1H),2.37–2.26(m,4H),2.07(s,3H),2.04–1.95(m,1H),1.93–1.81(m,1H).
实施例13化合物LW1005-013的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000144
步骤13-1:
Figure PCTCN2020114264-appb-000145
将化合物7(1.5g，2.55mmol)和NCS(400mg，3.06mmol)加入装有DMF(15mL)的单口瓶中,而后将反应液于60℃搅拌45分钟，TLC检测反应。反应完全后，将反应液悬干，用乙酸乙酯/水(1:1,50mL)搅洗，过滤，干燥，得白色固体1.2g，收率75.7％。LC-MS:621[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.26(m,11H),4.26(d,J＝5.3Hz,2H),3.95(t,J＝4.5Hz,2H),2.80(s,3H),0.98(s,9H).
步骤13-2:
Figure PCTCN2020114264-appb-000146
将化合物60(500mg，0.804mmol)，B2Pin2(408mg，1.608mmol)，乙酸钾(197mg，2.01mmol)和Pd(dppf)2Cl2.DCM(66mg，0.0804mmol)加入装有1,4-dioxane(20mL)的单口瓶中,氮气保护，而后将反应液于110℃搅拌4小时，LC-MS检测反应。反应完全后，将反应液冷却，过滤，硅胶拌样，柱层析，得白色固体518mg，收率96.3％。LC-MS:669.2[M+H]+.
步骤13-3:
Figure PCTCN2020114264-appb-000147
将化合物61(510mg，0.762mmol)，10(315mg，0.762mmol),碳酸钠(242mg，2.287mmol)和Pd(dppf)2Cl2.DCM(62mg，0.0762mmol)加入装有1,4-dioxane(15mL)和水(5mL)的单口瓶中,氮气保护，而后将反应液于100℃搅拌3小时，LC-MS检测反应。反应完全后，将反应液冷却，过滤，硅胶拌样，柱层析，得淡黄色固体267mg，收率40％。LC-MS:875[M+H] +.
步骤13-4:
Figure PCTCN2020114264-appb-000148
将化合物62(267mg，0.305mmol)和TBAF(0.311mL,1M THF solution,0.311mmol)加入装有THF(3mL)的单口瓶中,而后将反应液于室温搅拌1小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液悬干，拌样，柱层析，将所得固体加蒸馏水和甲醇冷冻干燥，得淡黄色固体。LC-MS:637[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.10–8.04(m,3H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),4.92(t,J＝5.5Hz,1H),4.72(s,1H),4.30–4.17(m,1H),4.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.82(d,J＝10.8Hz,1H),3.68(q,J＝5.5Hz,2H),2.79–2.71(m,1H),2.70–2.61(m,1H),2.46–2.35(m,4H),2.10(s,3H),2.06–1.97(m,1H),1.67–1.51(m,1H).
实施例14化合物LW1005-014的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000149
步骤14-1:
Figure PCTCN2020114264-appb-000150
将化合物1(1g，4.69mmol)和三乙胺(0.66mL，4.69mmol)加入装有乙腈(15mL)的单口瓶中,于0℃下搅拌。而后往反应液中滴加p-ABSA(1.15g，4.78mmol)的乙腈(15mL)溶液，加毕，升至室温搅拌1小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液过滤，乙酸乙酯淋洗，有机层悬干拌样，柱层析，得淡黄色油状物1.03g，收率91.8％。LC-MS:140[M-Boc+2H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.66(t,J＝6.2Hz,2H),1.48(s,9H).
步骤14-2:
Figure PCTCN2020114264-appb-000151
将化合物64(640mg，2.99mmol)和Rh 2(OAc) 4(33mg，0.075mmoL)加入装有1,2-二氯乙烷(5mL)的单口瓶中,而后将反应液于81℃回流搅拌，往上述反应液中滴加2(1g,4.18mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液，加毕，回流搅拌过夜。反应完全后，将反应液悬干，拌样，柱层析得白色固体650mg，收率51.1％。LC-MS:425[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.91(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(t,J＝6.3Hz,2H),2.44(s,3H),1.46(s,9H).
步骤14-3:
Figure PCTCN2020114264-appb-000152
将三苯基膦(123mg，0.47mmol)，碘单质(120mg，0.47mmol)和三乙胺(0.13mL,0.94mmol)依次加入装有DCM(10mL)的单口瓶中，室温搅拌10分钟。而后往上述反应液中滴加66(100mg，0.235mmol)的DCM(5mL)溶液，加 毕，继续室温搅拌2小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液悬干，硅胶拌样，柱层析，得白色固体37mg，收率38.8％。LC-MS:307[M-Boc+2H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(t,J＝6.4Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤14-4:
Figure PCTCN2020114264-appb-000153
将化合物67(290mg，0.172mmol)和TFA(0.16mL,2.136mmol)依次加入DCM(10mL)中，室温搅拌2小时，TLC监测反应。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，而后乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析，得白色固体170mg，收率78％。LC-MS:307[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.33(s,1H),3.55(td,J＝7.2,2.6Hz,2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H).
步骤14-5:
Figure PCTCN2020114264-appb-000154
将化合物68(100mg，0.326mmol)，O-TBS-溴乙醇(0.14mL,0.651mmol)和NaH(26mg，0.651mmol)依次加入DMF(5mL)中，氮气保护，室温搅拌2小时，TLC监测反应。反应完全后，悬干溶剂，而后乙酸乙酯/水萃取，无水硫酸钠干燥有机层，柱层析，得白色固体70mg，收率46.1％。LC-MS:465[M+H]+；
步骤14-6:
Figure PCTCN2020114264-appb-000155
将化合物69(70mg，0.15mmol)，5(104mg，0.23mmol),碳酸钠(40mg，3.015mmol)和Pd(dppf)2Cl2.DCM(12mg，0.015mmol)加入装有1,4-dioxane(4mL)和水(1mL)的单口瓶中,氮气保护，而后将反应液于100℃搅拌3小时，LC-MS检测反应。反应完全后，将反应液冷却，过滤，硅胶拌样，柱层析，得淡黄色固体70mg，收率64.9％。LC-MS:719[M+H] +.
步骤14-7:
Figure PCTCN2020114264-appb-000156
将化合物70(110mg，0.162mmol)和TBAF(0.1mL,0.107mmol)加入装有1,4-dioane(2mL)的单口瓶中,氮气保护，而后将反应液于室温搅拌24小时，TLC检测反应。反应完全后，用反相柱制备纯化，而后冷冻干燥，得淡黄色固体1.1 mg。LC-MS:605[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.07(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.28(m,2H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.24(s,1H),3.89–3.73(m,4H),3.57(q,J＝5.8Hz,2H),3.49(t,J＝6.5Hz,2H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.80–2.72(m,1H),2.68(dd,J＝3.9,2.0Hz,1H),2.44–2.38(m,1H),2.36(s,3H),2.34–2.32(m,1H),2.08(s,3H),2.05–1.95(m,1H),1.66–1.52(m,1H).
实施例15化合物LW1005-015的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000157
步骤15-1:
Figure PCTCN2020114264-appb-000158
将原料5(5.0g，WO2018119286)溶于DCM(100mL)中，加入咪唑(3.2g)，搅拌均匀，加入TBDPSCl(5.9g)，室温反应3小时。反应完成后，饱和食盐水洗，DCM萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化得黄色固体3.7g.MS-APCI:699[M+H]+
步骤15-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000159
将原料71(1.97g)，33(3.3g)，Pd(dppf)Cl2/DCM(431mg)，Na2CO3(1.12g)混合，氮气置换，加入Dioxane/H2O(4:1)(50mL)，95℃反应3小时。反应完成后水洗，EA萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化得黄色固体2.7g。MS-APCI:866[M+H]+
步骤15-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000160
将化合物72(140mg，0.162mmol)加入装有DCM(15mL)的单口瓶中，将Dess-Martin Reagent(240mg，0.567mmol)加入装有DMF(3mL)的塑料试管中，震荡一次。而后将Dess-Martin Reagent/DMF溶液滴加至化合物1/DCM溶液中，1-2分钟内滴加完毕，反应液于室温搅拌10分钟。反应完全后，往反应液中加入饱和碳酸氢钠(5mL)和10％的硫代硫酸钠溶液(5mL)，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去部 分溶剂，直至溶剂约为残留15mL，备用。不进一步纯化，直接用于下一步反应。MS-APCI:864[M+H]+
步骤15-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000161
将3-吖丁啶羧酸(23mg，0.23mmol)溶于AcOH(0.25mL)中，而后将该溶液滴加至上述化合物73的DCM溶液中,而后加入三乙胺(0.3mL)，反应液于室温搅拌1小时。而后往反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(49mg，0.23mmol)，反应液于室温搅拌过夜。加水淬灭，用DCM/水萃取，无水硫酸钠干燥有机层，柱层析得淡黄色固体78mg，两步收率50.7％。LC-MS:949[M+H] +。
步骤15-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000162
将化合物74(78mg，0.082mmol)，TBAF(1M in THF,0.1mL，0.1mmol),加入装有THF(2mL)的单口瓶中,而后将反应液于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液悬干，加水(20mL)搅拌，过滤取滤渣，经反相柱制备得17.4mg淡黄色固体。LC-MS:711[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(s,1H),8.82(s,1H),8.52(s,1H),8.25–8.14(br,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),4.79–4.61(m,2H),4.53–4.41(m,1H),4.40–4.19(m,5H),3.71–3.51(m,5H),3.37–3.26(m,2H),2.44(s,3H),2.33(s,1H),2.06(s,3H),2.01(br,1H),1.87(s,1H).
实施例16化合物LW1005-016的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000163
步骤16-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000164
将73(300mg，1.0eq)加入反应瓶，20mL DCM溶解。往上述溶液中加入3-羟基吖啶盐酸盐(109.9mg，2eq)的DMSO(0.5mL)溶液，而后滴加Et3N(35.1mg， 1.0eq)，室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(147.2mg，2.0eq)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应结束，反应液用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得黄色固体200mg。MS-APCI:921[M+H] +
步骤16-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000165
将75(150mg 1.0eq)加入反应瓶，加THF溶解，滴加TBAF/THF溶液(1M in THF，2mL)，室温下搅拌1h。TLC监测反应结束，浓缩，柱层析，制备，过离子交换柱，得亮黄色固体25.60mg。MS-APCI:683[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.34(s,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.47(d,J＝7.7Hz,1H),8.20(s,1H),8.07(d,J＝6.7Hz,2H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),4.28–4.17(m,1H),4.09–3.98(m,2H),3.90–3.74(m,1H),3.61–3.50(m,2H),2.78–2.71(m,7H),2.42(s,3H),2.41–2.29(m,2H),2.09(s,3H),2.08–1.95(m,1H),1.65–1.51(m,1H).
实施例17化合物LW1005-017的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000166
步骤17-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000167
将(R)-吡咯烷-3-甲酸(44mg，0.384mmol)溶于AcOH(0.25mL)中，而后将该溶液滴加至化合物73(150mg)的DCM溶液中,而后加入三乙胺(0.3mL)，反应液于室温搅拌1小时。而后往反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(163mg，0.768mmol)，反应液于室温搅拌过夜。加水淬灭，用DCM/水萃取，无水硫酸钠干燥有机层，柱层析得淡黄色固体75mg，两步收率40.6％。LC-MS:963[M+H] +。
步骤17-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000168
将化合物76(75mg，0.078mmol)，TBAF(1M in THF,0.1mL，0.1mmol),加入装有THF(2mL)的单口瓶中,而后将反应液于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液悬干，加水(20mL)搅拌，过滤，经反相柱制备得12.57mg淡黄色固体。LC-MS:725[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.86(s,1H),8.52(s,1H),8.22(br,1H),8.13–8.04(m,2H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.47–7.37(m,2H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),4.79–4.61(m,3H),4.53–4.39(m,3H),4.10–3.61(m,7H),3.44–3.38(m,2H),3.34–3.29(m,2H),2.44(s,3H),2.34(s,1H),2.07(s,3H),2.00(br,1H),1.86(s,1H).
实施例18化合物LW1005-018的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000169
步骤18-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000170
将8(1.72g 1.0eq)、Et3N(1.00g 2.0eq)加入装有30mLDCM和1mLDMF的反应瓶中，降温至0℃，滴加BzCl/DCM溶液，加毕，升至室温，搅拌过夜。TLC监测，反应结束，反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。所得固体用EA：PE＝1:10(200Ml)溶液打浆2h。抽滤，滤饼用PE洗涤，烘干，得白色固体1.39g。MS-APCI:453[M+H] +；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.91(m,4H),7.87(dt,J＝8.1,1.7Hz,2H),7.71–7.62(m,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.36(td,J＝7.9,3.6Hz,2H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),4.60(t,J＝5.7,4.1Hz,2H),4.48(t,J＝5.0Hz,2H),2.78(s,3H).
步骤18-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000171
将77(200mg)加入反应瓶，N2保护，加入5mLPOCl3，升温至85℃，搅拌2h，旋干过量的POCl3，降温至-20℃。20mL氨水，用冰稀释至50mL，滴加至反应瓶中，有白烟放出，升至室温搅拌30min。乙酸乙酯萃取2次，有机相用brine洗涤，干 燥，浓缩，柱层析。得淡黄色固体67.2mg。MS-APCI:452[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,2H),8.20(s,1H),8.06–7.89(m,4H),7.72–7.63(m,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),4.75(t,2H),4.66(t,J＝4.8Hz,2H),2.81(s,3H).
步骤18-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000172
将78(200mg 1.0eq)、5(240mg 1.2eq)、Na2CO3(120mg 2.5eq)和Pd(dppf)2Cl2(50mg 0.1eq)加入反应瓶，N2保护，加入1,4-dioxane/H2O(10ml/2ml)溶解，升温至100℃，搅拌3h。LC-MS监测反应结束，降温，反应液水洗，干燥，浓缩，柱层析。得黄色固体14.06mg。MS-APCI:602[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.32(m,2H),7.20(d,J＝5.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.3Hz,1H),4.31(t,2H),4.23(s,1H),3.82(d,J＝10.9Hz,2H),3.76(t,2H),2.79–2.61(m,3H),2.45(s,4H),2.38(dd,J＝9.8,3.6Hz,2H),2.09(s,3H),2.02(dt,J＝14.3,7.2Hz,2H),1.62–1.54(m,1H).
实施例19化合物LW1005-019的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000173
步骤19-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000174
将77(1.0g)加入反应瓶，N2保护，加入POCl3(15mL)，升温至100℃，搅拌2h，旋干过量的POCl3，降温至-20℃。NH 2OH(50％水溶液)(1.46g 10eq)，滴加至反应瓶中，有白烟放出，升至室温搅拌30min。TLC监测反应结束，DCM萃取2次(溶解性差)，有机相用brine洗涤，干燥，浓缩。得黄色固体2g。MS-APCI:468[M+H] +
步骤19-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000175
将79(2.0g 1.0eq)、咪唑(1.45g 10.0eq)加入反应瓶，加DMF分散，加入TBSCl，RT下搅拌1h。TLC监测反应结束，EA/水萃取，有机相用brine洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得金黄色固体2.65g。MS-APCI:582[M+H] +
步骤19-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000176
将80(300mg 1.0eq)分散在甲醇中，加入K2CO3(200mg 3.0eq)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应结束，反应液乙酸乙酯/水萃取，水相反萃2次，有机相用卤水洗涤，干燥浓缩，柱层析，得淡黄色固体200mg。MS-APCI:478[M+H] +
步骤19-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000177
将81(177.5mg 1.0eq)、5(256.2mg 1.5eq)、K3PO4(196.9mg 2.5eq)、Pd(PPh3)4(42.8mg 0.1eq)依次加入反应瓶，N2保护，加入1,4-dioxane/H2O(10ml/2ml)溶解，升温至100℃，搅拌3h。TLC监测反应结束，降温，反应液水洗，干燥，浓缩，柱层析，得金黄色固体187.6mg。MS-APCI:732[M+H] +
步骤19-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000178
将82(72.5mg)加入反应瓶，加2mL甲醇溶解，滴加氯化氢甲醇溶液(4.567mol/L 0.4ml)，室温下搅拌30min。TLC监测反应结束，反应液直接制备，得亮黄色固体23.15mg。MS-APCI:618[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),9.03(s,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.22–8.16(m,2H),8.07(d,J＝5.8Hz,1H),7.97–7.90(m,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.39–7.27(m,3H),7.21(dd,J＝11.0,6.6Hz,2H),6.91(d,J＝7.4Hz,1H),6.12(d,J＝7.4Hz,1H),4.85(s,1H),4.74(s,1H),4.22(s,1H),3.89–3.78(m,4H),3.68(d,J＝5.3Hz,2H),2.75(dd,J＝9.6,6.2Hz,2H),2.37(s,3H),2.09(s,3H),2.02(dt,J＝14.5,7.1Hz,2H).
实施例20化合物LW1005-020的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000179
步骤20-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000180
将化合物79(120mg，0.256mmol),83(48mg，0.307mmol)和NaH(32mg,0.768mmol)加入装有DMF(6mL)的单口瓶中,而后将反应液于室温搅拌3小时，TLC检测反应。反应完全后，将反应液悬干，用乙酸乙酯/水萃取，无水硫酸钠干燥有机层，柱层析得淡黄色固体70mg。LC-MS:582[M+H] +。
步骤20-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000181
将化合物84(70mg，0.12mmol)，5(70mg),磷酸钾(95mg，0.45mmol)和Pd(PPh 3) 4(17mg，0.015mmol)加入装有1,4-dioxane(4mL)和水(1mL)的单口瓶中,氮气保护，而后将反应液于100℃搅拌3小时，LC-MS检测反应。反应完全后，将反应液冷却，过滤，硅胶拌样，柱层析，得淡黄色固体30mg，而后经反相柱制备得11.5mg淡黄色固体。LC-MS:734[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.15(s,1H),8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.97–7.89(m,2H),7.54–7.42(m,2H),7.41–7.32(m,2H),7.31–7.27(m,1H),7.21–7.14(m,1H),6.38(d,J＝7.3Hz,1H),5.06(s,2H),4.79–4.61(m,2H),4.56–4.40(m,1H),3.93(t,J＝5.4Hz,1H),3.65(t,J＝5.2Hz,1H),3.57(s,1H),3.43(s,0H),3.33(s,1H),3.15(s,1H),2.38(s,3H),2.35–2.29(m,1H)2.03(s,3H),1.93–1.83(m,1H)
实施例21化合物LW1005-021的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000182
步骤21-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000183
将原料77(18g)和NIS(10.7g)依次加入MeCN(230mL)中，滴加5ml滴TFA,油浴55℃搅拌1.5小时。TLC检测反应完成后，冷却，过滤,烘干得13.8g黄色固体。MS-APCI:579[M+H] +.
步骤21-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000184
将化合物85(1.0g,1.73mmol)加入到POCl 3(15ml)中，90℃反应1小时，浓缩干，待用。将NH 2OMe/HCl(10g)用6mL水溶解，加入NaOH(4.79g)搅拌10分钟，过滤，滤液用冰浴冷却后倒入反应后的残留物中，冰浴下搅拌，出现固体，滤出干燥得粗品1g固体。MS-APCI:608[M+H] +.
步骤21-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000185
将化合物86(3g,4.9mmol)溶于MeOH/THF(30mL/30mL)，加入5N甲醇钠溶液(2.5mL,12.3mmol),室温搅拌，TLC点板监测。反应完毕后，加水淬灭，旋干溶剂，固体出现，过滤，固体烘干，得2.7g淡黄色固体。MS-APCI:504[M+H] +.
步骤21-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000186
将原料87(7.8g,15.5mmol)，Zn(CN) 2(1.09g,9.28mmol),Xantphos-PdCl2(1.17g,1.55mmol)，Cs 2CO 3(7.56g,23.2mmol)混合于250mL三口瓶中，N 2置换3次，注入150mLDMF，90℃下搅拌2h,LCMS检测反应完成。过滤，滤液浓缩干，固体用(DCM/MeOH＝100mL/2mL)打浆，得4.5g淡黄色固体。MS-APCI:403[M+H] +.
步骤21-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000187
以化合物88(80mg,0.198mmol)，5(76mg,0.2mmol),Pd(dppf)2Cl2(17mg,)和Na 2CO 3(53mg,0.5mmol)置于反应瓶，N 2脱气保护,3mL dioxane/0.6mL水注入反应瓶中，90度反应2小时，TLC点板反应完全。反应液水洗，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，过柱，得到23mg黄色固体。MS-APCI:657[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝5.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(dd,J＝11.5,7.6Hz,2H),7.16(d,J＝5.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),4.94(s,1H),4.70(s,1H),4.19(s,1H),3.96(t,J＝5.1Hz,2H),3.86–3.66(m,7H),2.72(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.63(q,J＝7.6Hz,1H),2.37–2.29(m,4H),2.06(s,3H),1.99(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),1.59–1.50(m,1H).
实施例22化合物LW1005-022的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000188
步骤22-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000189
将原料77(1.0g)加入POCl 3(10mL)中，100℃反应1小时，浓缩干，往残留液中加入甲胺水溶液，冰浴下搅拌，出现绿色固体，过滤，干燥得960mg固体。MS-APCI:592[M+H] +.
步骤22-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000190
将原料89(960mg)和K 2CO 3(770mg)依次加到MeOH(20mL)，55℃搅拌，TLC监测，至反应完毕，过滤，烘干得900mg绿色固体。MS-APCI:488[M+H] +.
步骤22-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000191
将原料90(48mg)，ZnCN 2(22mg),Pd 2(dba) 3(11mg)，dppf(15mg)混合于50mL单口瓶中，N 2保护，加入5mLDMF，95℃下搅拌16小时,TLC检测反应完成。反应液过滤，滤液水洗，EA萃取。过柱，得到28mg绿色固体。MS-APCI:387[M+H] +.
步骤22-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000192
将化合物1(100mg,0.156mmol)，5(71mg,0.187mmol),Pd(dppf)2Cl2(13mg)和Na 2CO 3(51mg,0.48mmol)置于反应瓶，N 2脱气保护,3mL dioxane/0.6mL水注入反应瓶中，90度反应2小时，TLC点板反应完全。反应液水洗，EA萃取，干燥，旋干，过柱(DCM:MeOH＝10:1)，经反相柱纯化得到25mg黄色固体。MS-APCI:641[M+H] +； 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),8.79(s,1H),8.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝5.9Hz,1H),8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.61(s,1H),7.43–7.31(m,2H),6.98(d,J＝5.9Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),4.39(s,1H),4.24(s,2H),3.95(s,2H),3.85(s,2H),3.65(s,3H),2.98–2.89(m,1H),2.77–2.72(m,2H),2.68–2.62(m,2H),2.47(s,3H),2.44–2.38(m,1H),2.26–2.19(m,1H)2.18(s,3H),1.54–1.45(m,1H).
实施例23化合物LW1005-023的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000193
步骤23-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000194
将92(9.1g,1.0eq；EP2848622)、Cs2CO3(41.56g,3.0eq)加入反应瓶，加入DMF溶解，滴加2-溴乙醇(6.03mL,2.0eq)，50℃搅拌18h。LC-MS监测，反应结束。旋干DMF，加100mL水打浆1h。抽滤，滤饼用50mL水、100mL正庚烷洗涤。得咖啡色固体9.0g。MS-APCI:258[M+H] +
步骤23-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000195
将93(9.0g,1.0eq)、94(13.46g,1.3eq；Chem,2019,5,929-939)、Cs2CO3(22.73g,2.0eq)、Pd(PPh3)4(2.02g,0.05eq)加入反应瓶，N2保护，加入1,4-dioxane/水溶解，100℃搅拌3h。LC-MS监测，反应完成。反应液水洗，brine洗涤，干燥，浓缩，柱层析,得固体10.1g。MS-APCI:348[M+H] +
步骤23-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000196
将95(5.0g,1.0eq)、Et3N(6mL,3.0eq)加入二氯甲烷中，RT下滴加BzCl，RT下搅拌2h。TLC监测反应完成。反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和brine洗涤，干燥，浓缩，柱层析。得淡黄色至类白色固体6.4g。MS-APCI:452[M+H] +
步骤23-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000197
将96(11.0g,1.0eq)溶解在乙腈中，加入NIS，RT下滴加TFA，加毕，55℃搅拌3h，有大量固体析出。TLC监测反应完成，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤液旋干，EA/水萃取，10％Na2S2O3溶液洗涤，干燥，浓缩，与滤饼混合柱层析。得类白色固体13g。MS-APCI:578[M+H] +
步骤23-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000198
将97(1.0g)加入反应瓶，加5mL POCl3，90摄氏度搅拌1.5h。旋干，油泵抽至 呈泡沫状固体。加入30％甲胺水溶液(20mL，100eq)，DCM溶解，rt下搅拌15min。TLC监测原料完全转化，分液，有机相brine洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得咖啡色固体1.0g。MS-APCI:591[M+H] +
步骤23-6：
Figure PCTCN2020114264-appb-000199
将98(1.0g 1.0eq)分散在甲醇/THF中，加入K2CO3(700mg 3.0eq)固体，室温下搅拌3h。TLC显示有大量原料剩余，补加K2CO3(700mg 3.0eq)，室温下继续搅拌过夜，TLC显示原料基本完全反应。旋干，DCM/水萃取，有机相用brine洗涤，干燥，浓缩，柱层析。得咖啡色固体700mg。MS-APCI:487[M+H] +
步骤23-7：
Figure PCTCN2020114264-appb-000200
将99(2.7g 1.0eq)、Zn(CN)2(299.4mg 0.46eq)、Cs2CO3(2.17g 1.2eq)、Xantphos-PdCl2(418mg 0.1eq)加入反应瓶，N2保护，加入DMF溶解，90℃搅拌2h。LC-MS监测，反应完成，旋干DMF，DCM/水萃取，有机相用brine洗涤，干燥，浓缩，柱层析。得咖啡色固体2.2g。MS-APCI:386[M+H] +
步骤23-8：
Figure PCTCN2020114264-appb-000201
将100(300mg 1.0eq)、5(352.5mg 1.2eq)、Na 2CO 3(164.6mg 2.0eq)、Pd(dppf)2Cl2(41mg,0.1eq)加入反应瓶，N2保护，加入1,4-dioxane/水溶解，90℃搅拌2h。LC-MS监测，反应完成。反应液用DCM/水萃取，有机相用卤水洗涤，干燥，浓缩，柱层析，制备得淡黄色固体40mg。MS-APCI:640[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87–8.81(m,1H),8.43(d,J＝7.1Hz,1H),8.23–8.13(m,3H),8.07–8.00(m,1H),7.71–7.64(m,1H),7.54–7.48(m,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.24–7.12(m,2H),6.88(s,1H),4.20(s,1H),4.04(d,J＝5.2Hz,2H),3.79(q,J＝13.5Hz,3H),3.34–3.30(m,3H),2.72(s,1H),2.63(s,2H),2.41–2.32(m,1H),2.20–2.14(m,3H),2.10–2.04(m,3H),1.99(s,1H).
实施例24化合物LW1005-024的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000202
步骤24-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000203
将化合物97(1.5g,2.59mmol)加入到POCl 3(30ml)中，90℃反应2小时，浓缩干，待用。将NH 2OMe/HCl(22g)用10mL水溶解，加入NaOH(10.36g)搅拌10分钟，过滤，滤液用冰浴冷却后倒入1反应后的残留物中，冰浴下搅拌，出现固体，滤出干燥得粗品1.5g固体。MS-APCI:607[M+H] +.
步骤24-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000204
将化合物101(300mg,0.49mmol)溶于MeOH/THF(30mL/30mL)，加入K2CO3(28mg,0.98mmol),室温搅拌，TLC点板监测。反应完毕后，旋干溶剂，固体出现，过滤，固体烘干，得200mg淡黄色固体。MS-APCI:503[M+H] +.
步骤24-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000205
将原料102(135mg,0.268mmol)，Zn(CN) 2(16mg,0.137mmol),Xantphos-PdCl2(20mg,0.0268mmol)，Cs 2CO 3(131mg,0.402mmol)混合于50mL三口瓶中，N 2置换3次，注入10mLDMF，90℃下搅拌2h,LC-MS检测反应完成。过滤，滤液浓缩干，拌样，柱层析，得4.5g淡黄色固体。MS-APCI:402[M+H] +.
步骤24-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000206
将化合物103(100mg,0.249mmol)，5(100mg,0.261mmol),Pd(dppf)2Cl2(21mg)和Na 2CO 3(79mg,0.746mmol)置于反应瓶，N 2脱气保护,3mL dioxane/0.6mL水注入反应瓶中，90度反应2小时，TLC点板反应完全。反应液水洗，EA萃取，干燥，旋干，过柱(DCM:MeOH＝10:1)，得到11mg黄色固体。MS-APCI:656 [M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),8.04(d,J＝5.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝5.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.4Hz,1H),4.92(s,1H),4.69(s,1H),4.20(s,1H),3.92(t,J＝5.2Hz,2H),3.78(d,J＝16.2Hz,5H),3.69(t,J＝4.3Hz,2H),2.72(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),2.63(q,J＝7.6Hz,1H),2.36(dd,J＝9.7,3.7Hz,1H),2.15(s,3H),2.07(s,3H),2.00(dq,J＝13.9,7.3Hz,1H),1.60–1.50(m,1H).
实施例25化合物LW1005-025的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000207
步骤25-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000208
将化合物103(50mg，0.124mmol)溶于DCM(120mL)中，而后一次性往上述溶液中加入Dess-Martin Reagent(158mg，0.373mmol)，室温搅拌30分钟，TLC监测反应。反应完全后，加水淬灭反应，而后依次用饱和碳酸氢纳，10％硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层倾入250mL的单口瓶中。往上述溶液中依次加入4-羧酸哌啶甲酯(0.05mL，0.373mmol)，乙酸(1滴)和醋酸硼氢化钠(79mg，0.373mmol)，室温搅拌2小时，TLC监测反应。反应完全后，加水淬灭反应，而后依次用饱和碳酸氢纳和饱和食盐水洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析，得20mg淡黄色固体。MS-APCI:527[M+H] +.
步骤25-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000209
将原料104(230mg,0.436mmol)溶于10mL THF/H2O(2:1)中，加入LiOH(21mg，0.872mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应。反应完全后，往其中加TFA(0.08mL,1.135mmol)调节溶液至中性，旋干THF，加水搅洗，固体析出，过滤，固体干燥200mg淡黄色固体。MS-APCI:513[M+H] +.
步骤25-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000210
将化合物105(200mg)，5(148mg),Pd(dppf)2Cl2(34mg)和Na2CO3(170mg)置于反应瓶，N2脱气保护,3mL dioxane/0.6mL水注入反应瓶中，90度反应2小时，TLC点板反应完全。反应液水洗，EA萃取，干燥，旋干，过柱(DCM:MeOH＝10:1)，得到22.2mg黄色固体。MS-APCI:767[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.12(s,1H),8.04(d,J＝5.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝5.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),4.71(s,1H),4.20(s,1H),3.93(t,J＝6.2Hz,2H),3.87–3.74(m,6H),2.82(d,J＝11.0Hz,2H),2.73(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),2.62(dt,J＝17.7,6.9Hz,3H),2.38(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),2.24–2.12(m,4H),2.11–2.02(s,5H),2.01–1.94(m,1H),1.80–1.64(m,2H),1.62–1.39(m,3H).
实施例26化合物LW1005-026的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000211
步骤26-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000212
将化合物97(1.3g)加入到POCl 3(15mL)中，加热至90度，反应1小时。TLC点板原料反应完。反应液旋至剩余约5mL，用吸管滴加至氨水(100mL)中，黄色固体析出。过滤，固体旋干，得到1.0g产物3，黑灰色固体。MS-APCI:578[M+H] +；
步骤26-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000213
将化合物104(1.0g)悬浮于MeOH(15mL)，室温下加入K 2CO 3(478mg)。此悬浮液搅拌1小时后，LCMS检测反应完成。反应液旋干。剩余固体用DMF溶解。将DMF溶液倒入水中，固体析出。过滤，固体干燥后，得到600mg灰色固体。MS- APCI:474[M+H] +；
步骤26-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000214
将原料107(300mg)，Zn(CN) 2(116mg),Xantphos-PdCl2(80mg)，Cs 2CO 3(200mg)混合于50mL三口瓶中，N 2置换3次，注入10mLDMF，90℃下搅拌2h,LC-MS检测反应完成。过滤，滤液浓缩干，拌样，柱层析，得160mg淡黄色固体。MS-APCI:402[M+H] +.
步骤26-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000215
将化合物108(35mg)，5(40mg),Pd(dppf) 2Cl 2(12mg)和Na 2CO 3(22mg)置于反应瓶，N 2脱气保护,3mL dioxane/0.6mL水注入反应瓶中，90度反应2小时，TLC点板反应完全。反应液水洗，EA萃取，干燥，旋干，过柱(DCM:MeOH＝10:1)，得到12mg黄色固体。MS-APCI:627[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57-10.1(m,2H),9.74-9.53(m,2H),9.05(s,1H),9.01(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,1H),8.15(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),5.50(s,1H),5.18(s,1H),4.75-4.58(m,2H),4.51-4.37(m,3H),3.83-3.77(m,3H),3.35-3.25(m,3H),2.43(s,3H),2.07(s,3H),2.03-1.98(m,1H),1.91-1.81(m,2H).
实施例27化合物LW1005-027的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000216
步骤27-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000217
取原料109(6.8g，1.0eq；Organic Syntheses,2007,84,262-271)加入DMAc(70ml)中，溶清后，加入碳酸钾(9.12g，2.0eq)，滴加碘甲烷(7g，1.5eq)，室温反应过夜；处理：加水(50ml)，氨水(20ml)，加EA(100ml*3)萃取，过柱：乙酸乙酯/正庚烷＝15/85淋洗，得黄色固体6.05g(收率：83.4％)。LCMS:found 221[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.39(d,J＝0.9Hz,1H),7.26(s,1H),6.97–6.83(m,1H),4.11(s,3H),4.04(s,3H),3.91(s,3H).
步骤27-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000218
取原料110(5g，1.0eq)加入醋酸(82g，30eq)中，加入47％得氢溴酸水溶液(55g，30eq)，溶清后加热至95℃下反应2小时；处理：浓缩得淡黄色固体9g(收率：定量)，直接投下一步。LCMS:found 193[M+H] +
步骤27-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000219
取原料111(4.36g，1.0eq)加入甲醇(90ml)中,不溶，加入浓硫酸(5g，1.0eq)，外浴85℃下回流反应过夜；处理：冰浴下，滴加饱和碳酸氢钠70ml，pH＝7～8，有固体析出，过滤，水漂洗固体，拉干得白色固体4.43g(收率：94.8％)。LCMS found:207[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.02(s,1H),7.24(s,1H),7.20(t,J＝6.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H).
步骤27-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000220
取原料112(4.2g，1.0eq)加入DMAc(50ml)中，氩气保护，加入碳酸铯(13.3g，2.0eq)，加入硅醇原料8(9.62g，1.3eq)，室温反应过夜；处理：加水(100ml)，1M得盐酸(80ml)调PH＝5～6；EA萃取3次，过柱：20％EA/正庚烷淋洗，浓缩得白色固体4.5g，收率：45.4％。LCMS found:489[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,4H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.32–7.23(m,5H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),4.13(t,J＝5.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.86(t,J＝5.0Hz,2H),3.83(s,3H),0.93(s,9H).
步骤27-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000221
将化合物113(300mg)和化合物114(149mg)溶于15mL THF，氮气保护，冰盐浴，滴加2.5ml NaHMDS(2M)，滴毕，保温反应20min；LC-MS检测反应。反应完全后，加水淬灭，EA萃取，合并有机相，卤水洗，干燥，旋干拌样过柱得160mg浅黄固体。LC-MS found:699[M+H]+
步骤27-6：
Figure PCTCN2020114264-appb-000222
将化合物115(160mg)溶于2ml甲醇，加入100mg 10％Pd/C，加毕，氢气置换，室温反应30min，TLC检测反应。反应完全后，加硅藻土过滤，取滤液旋干得140mg灰白固粗品，粗品直接投下一步。LC-MS found:669[M+H]+
步骤27-7：
Figure PCTCN2020114264-appb-000223
将化合物113(55mg)和化合物116(75mg)溶于3.8ml THF，氮气保护，冰盐浴，滴加0.45mL NaHMDS(2M)，滴毕，保温反应1h，LC-MS检测反应。
玩应完全后，加水淬灭，EA萃取，合并有机相，盐洗，干燥，旋干拌样过柱得53mg黄色固体。LC-MS found:1125[M+H] +
步骤27-8：
Figure PCTCN2020114264-appb-000224
将化合物117(53mg)溶于2.5ml THF，加入2.5ml三乙胺三氢氟酸盐，加毕，室温反应2h，TLC检测反应。反应完全后，低温旋去THF，浓缩所得残留物用反相柱制备得6.1mg白色固体。LC-MS found:1125[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),4.00(t,J＝5.7Hz,2H),3.95(s,3H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),1.96(s,4H),1.24(s,1H).
实施例28化合物LW1005-028的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000225
步骤28-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000226
依次往反应瓶中加入118(7.6g,51.0mmol,1.0eq)，新蒸无水THF,惰性气体保护；干冰-丙酮冷却到-78℃；滴加n-BuLi(30.5mL,76.5mmol,1.5eq,2.5M)；低温搅拌～30min；将经过浓硫酸和无水氯化钙干燥的二氧化碳通入到反应液中；反应3h，缓慢升温到～0℃；加氯化铵饱和溶液淬灭；加水和乙酸乙酯；分出有机相；水相用乙酸乙酯洗涤一次；调节水相pH到～2；大量固体析出，过滤，干燥，得9.4g固体，收率95.5％。LCMS found:194[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.39(dd,J＝6.0,0.9Hz,1H),4.02(s,3H).
步骤28-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000227
将化合物119(9.0g，46.6mmol，1.0eq)，乙醇(270mL)和浓硫酸(11.5mL)加入到反应瓶中，加热到回流；搅拌过夜，蒸去乙醇，残余物用冰水浴冷却，滴加水析出固体；过滤干燥得7.4g固体，收率76.7％。LCMS found:208[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.68(s,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.4Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(td,J＝7.1,2.9Hz,3H).
步骤28-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000228
将120(7.0g，33.8mmol，1.0eq)，70mL DMAc,碳酸铯(22.0g,67.5mmol,2.0eq)和化合物5(14.7g，40.5mmol，1.2eq)，加入到反应瓶中，室温搅拌2h，加水和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，旋干，得到化合物121不加纯化，直接连投到下一步。LCMS：found 490[M+H] +
步骤28-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000229
将上步粗品化合物121，乙醇(70mL)和水(18mL)加入到反应瓶中，加入LiOH固体(1.22g，20.9mmol，1.5eq)。室温搅拌0.5h，浓缩乙醇，残余物加水和乙酸乙酯；分出乙酸乙酯；水相冰水浴，调pH到～5，大量固体析出；过滤烘干得10.3g固体，收率66.1％(两步)。LCMS found:462[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝0.9Hz,1H),7.48–7.34(m,7H),7.29(t,J＝7.3Hz,4H),6.80(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),4.19(t,J＝4.9Hz,2H),3.88(t,J＝4.9Hz,2H),0.92(s,9H).
步骤28-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000230
将底物123(600mg；WO2018119286),124(1g),TsOH(365mg)加入到异丙醇(10mL)中，85度搅拌过夜。TLC检测原料消失,反应液旋干，水洗，EtOAc萃取，过柱，得到350mg淡黄色固体。LC-MS:540[M+H] +
步骤28-6：
Figure PCTCN2020114264-appb-000231
室温下将125(190mg)加入到4N HCl/dioxane(1ml)中，室温搅拌30分钟。TLC检测原料反应完全，反应液旋干，得到190mg灰色粗品固体，直接用于下一步反应。LC-MS:440[M+H] +
步骤28-7：
Figure PCTCN2020114264-appb-000232
室温下将126(150mg)，122(102mg)，和HATU(108mg)溶于DMF(1ml)中，然后加入DIEA(85mg)，室温继续反应过夜。TLC检测反应。反应完全后，反应液用水洗涤，EtOAc萃取，饱和NaCl洗有机相，干燥，旋干，过柱，得到70mg黄色固体。LC-MS:883[M+H]+
步骤28-8：
Figure PCTCN2020114264-appb-000233
室温下将127(70mg)溶于THF(0.5ml)中，加入0.1mL TBAF/THF(1N),搅拌1小时。TLC检测原料消失,反应液直接过柱，得到的粗品化合物过阳离子交换树脂 柱，得到7.4mg黄色固体。LC-MS:645[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.31(s,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.18(d,J＝5.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),4.89(t,J＝5.4Hz,1H),4.72(d,J＝4.5Hz,1H),4.23(s,1H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(q,J＝13.8Hz,2H),3.66(q,J＝5.5Hz,2H),2.75(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),2.67(d,J＝7.0Hz,1H),2.44–2.37(m,1H),2.09(s,3H),1.99(m,4H),1.59(m,1H),1.24(s,2H).
实施例29化合物LW1005-029的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000234
步骤29-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000235
冰浴下将126(120mg)，113(86.5mg)，溶于THF(2ml)中，N2保护下加入NaHMDS(0.7mL)，冰浴继续反应1小时。TLC显示原料反应完全，加饱和NH4Cl淬灭反应，EA萃取，过柱，得到LW1005-011-3 80mg黄色固体。LC-MS:896[M+H] +
步骤29-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000236
将底物128(90mg)加入到THF和TEA/3HF(2mL,1:1)混合液中，反应2小时。TLC检测原料消失,反应液加饱和NaHCO3调pH＝9，EtOAc萃取，旋干，制备分离，得到12.4mg黄色固体。LC-MS:658[M+H] +；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(d,J＝94.5Hz,1H),9.88(s,1H),9.09(s,1H),8.52(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.38(ddd,J＝30.9,13.6,7.3Hz,4H),7.26–7.17(m,1H),7.08(t,J＝6.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),4.67(s,2H),4.47(s,1H),4.01(s,2H),3.95(s,3H),3.71–3.60(m,4H),2.93(m,1H),2.34-2.32(s,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.21-1.15(m,3H).
实施例30化合物LW1005-030的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000237
步骤30-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000238
将化合物128(1g,1eq；WO2012154213)，CuI(0.03g,0.05eq)，二三苯基膦氯化钯(0.12g,0.05eq)加入50ml反应瓶中，氮气置换3次，加入无水DMF(20ml)，体系红褐色清澈；加入三乙胺(1.7g,5.0eq)，体系棕黄色清澈，氮气置换3次，避光，加入炔原料3(0.52g,1.1eq)，室温反应，TLC检测反应。反应完全后，将反应液倒入冰的氯化铵水溶液中，MTBE萃取2次，有机层用饱和氯化钠洗5次，柱层析得油状物1.03g。LC-MS:309[M+H] +； 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),2.57(s,3H),1.06(t,J＝7.9Hz,9H),0.70(q,J＝7.8Hz,6H).
步骤30-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000239
将磷酸钾(13g,2eq)，醋酸钯(0.75g,0.03eq)加入500ml反应瓶中，氮气置换3次，加入130(10.5g,1.3eq；LabNetwork)的二氧六环溶液(75ml)，加入化合物129(9.5g,1eq)的二氧六环液(75ml)，加入水(30ml)，外浴100℃反应2小时，体系呈黑褐色，TCL跟踪反应完毕。反应完全后，加水淬灭，MTBE萃取，有机层用饱和食盐水洗，浓缩，柱层析得液体9.8g。LC-MS:366[M+H] +； 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.55(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.40–7.32(m,2H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.09(t,J＝7.9Hz,9H),0.72(q,J＝7.9Hz,6H).
步骤30-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000240
将原料131(10.17g,1eq)加入THF(50ml)中，体系棕黄色清澈，滴加加入TBAF (17.55g,2eq)的THF溶液(50ml)，室温反应30分钟。反应完全后，直接拌样过柱，得固体6.62g。LC-MS:252[M+H] +； 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.40–7.32(m,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),3.32(s,1H),2.19(s,3H),2.16(s,3H).
步骤30-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000241
将化合物132(4.6g,1eq)，133(6.57g,1.15eq；WO2014063199)，二三苯基膦氯化钯(0.64g,0.05eq)，CuI(0.15g,0.05eq)，DIPEA(11.83g,5eq)加入反应瓶中，氮气置换3次，加入DMF，氮气置换，体系红棕色清澈，外浴55℃反应3小时。反应完全后，冰浴下加水1000ml，EA萃取500*2次，饱和食盐水洗2次，柱层析得6.7g。LCMS found 435[M] +； 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.46–7.36(m,3H),7.19(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.00(s,1H),3.96(s,3H),2.26(s,3H),2.24(s,3H).
步骤30-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000242
将化合物134(6.76g,1eq)加入甲醇(250ml)和醋酸异丙酯(600ml)中，而后加入锌粉(10g,10eq)，氯化铵(8.3g,10eq)，室温搅拌1小时。过滤，醋酸异丙酯漂洗固体，固体加EA打浆，过滤，滤液浓缩后柱层析得1.6g固体。LCMS found 406:408＝3:1[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.85–7.69(m,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,2H),7.26–7.12(m,1H),6.96(t,J＝7.7Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),6.34(d,J＝7.4Hz,1H),4.92(s,2H),3.89(s,3H),2.19(s,3H),1.77(s,3H).
步骤30-6：
Figure PCTCN2020114264-appb-000243
将化合物135(500mg,1eq)，醋酸钯(30mg，0.1eq)，BINAP(100mg,0.2eq)，碳酸铯(1000mg,2.5eq)加入50ml反应瓶中，氮气置换3次，加入氯原料123(700mg)的甲苯溶液(20ml)，氮气置换，外浴100℃下反应过夜。反应完全后，过滤，EA漂洗，滤液浓缩过柱得800mg黄色固体。LCMS found 633[M+H] +；
步骤30-7：
Figure PCTCN2020114264-appb-000244
将化合物136(550mg)加入THF(5ml)和甲醇(4ml)中，冰浴下加入硼氢化钠(100mg)，氯化锂(100mg)，反应室温过夜。反应完全后，冰浴下加氯化铵水溶液，EA萃取2次，浓缩，过柱得黄色固体450mg。LCMS found:605[M+H] +
步骤30-8：
Figure PCTCN2020114264-appb-000245
将化合物137(420mg)加入DCM(8ml)中，加入活性二氧化锰(430mg)，回流反应过夜。反应完全后，加硅藻土过滤，DCM漂洗，滤液浓缩，过柱得黄色固体320mg。LCMS found:603[M+H]+
步骤30-9：
Figure PCTCN2020114264-appb-000246
将化合物138(290mg)加入DCM(9ml)中，而后加入R-3-羧基吡咯烷(114mg)的AcOH(0.25mL)的溶液和三乙胺(0.4mL)，室温反应1小时，加入醋酸硼氢化钠(600mg)，室温搅拌过夜。反应完全后，加入饱和氯化铵淬灭反应，分液，DCM萃取一次，有机相硫酸钠干燥，过柱得淡黄色固体100mg。LCMS found:702[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),10.57(s,1H),10.13(s,1H),9.05(s,1H),8.50(s,1H),8.23(s,1H),8.07(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝5.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),5.49(s,1H),4.61～4.65(m,2H),4.41～4.55(m,2H),2.27(s,3H),2.08(s,3H),1.29(d,J＝46.4Hz,1H).
实施例31化合物LW1005-031的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000247
步骤31-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000248
将化合物135(510mg,1eq)，122(500mg,1.05eq)，HATU(825mg,2eq)，DIEA(295mg,2.1eq)加入反应瓶中，加入DMF(25ml)，清澈，室温搅拌过夜；后处理：加水(30ml)，EA萃取2次，饱和食盐水洗1次，过柱得黄色固体1.37g。LCMS found 849[M+H]+
步骤31-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000249
将原料139(910mg,1eq)加入新蒸THF(10ml)中，冰浴下加入硼氢化锂(100mg,5eq)，室温反应6小时，TLC跟踪；反应完全后，冰浴下加氯化铵水溶液，EA萃取3次，饱和食盐水洗1次，浓缩，过柱得黄色固体690mg。LCMS found:821[M+H] +
步骤31-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000250
将化合物140(490mg,1eq)加入DCM(45ml)中，略浑浊，加入DMP(380mg,1.5eq)，室温反应40分钟，TLC跟踪。反应完全后，加饱和亚硫酸钠，搅拌5分钟，加饱和碳酸氢钠，搅拌5分钟；DCM萃取2次，饱和食盐水洗1次，拌样过柱得黄色固体319mg。LCMS found:819[M+H] +
步骤31-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000251
将化合物141(100mg,1eq)，R-3-羧基吡咯烷(41mg)的AcOH(0.25mL)溶液和三乙胺(0.4mL)依次加入DCM(5mL)中，室温反应1小时后加入醋酸硼氢化钠(120mg)，室温反应过夜，TCL检测反应。反应安全后，加入饱和氯化铵，分液，DCM萃取2次，拌样浓缩过柱得白色固体130mg。LCMS found:918[M+H] +
步骤31-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000252
将化合物142(140mg)溶于THF(4mL)中，往溶液中加入1M的TBAF/THF(0.2mL)溶液，室温反应30分钟，TCL检测反应。反应完全后，直接拌样过柱得黄色固体80mg。LCMS found:680[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.40(s,1H),4.06(t,J＝5.7Hz,2H),3.66(d,J＝5.4Hz,2H),2.23(s,3H),1.97(s,3H).
实施例32化合物LW1005-032的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000253
步骤32-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000254
将化合物143(5.6g，300mmol)，K2CO3(5.5g，40mmol)和123(5.2g，20mmol)依次加入装有DMF(100mL)的单口瓶中，而后于油浴120度搅拌过夜，TLC检测反应。反应完全后，悬干有机溶剂，加水搅洗，过滤，固体烘干，拌样，柱层析得3.1g棕色固体。LCMS found:414[M+H] +
步骤32-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000255
将原料144(1g,2.4mmol),双联频哪醇硼酸酯(711mg,2.8mmol),PdCl2(dppf)DCM(195mg,0.24mmol),KOAc(470mg，4.8mmol)混合于25mL单口瓶中，N2置换3次，注入10mL Dioxide，95℃下搅拌16小时，水洗,萃取，浓缩，过柱纯化得850mg固体。LCMS found:462[M+H] +
步骤32-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000256
将原料145(248mg,0.54mmol)，原料33(100mg,0.27mmol)，PdCl2(dppf)2DCM(22mg,0.027mmol)，Na2CO3(57mg,0.54mmol)混合，氮气置换，加入Dioxane/H2O(8mL)，95℃反应3小时，水洗，制备得47mg白色固体。LCMS found:629[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.65–8.58(m,1H),8.16–8.06(m,2H),7.63(d,J＝5.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.38(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),5.60–5.44(m,1H),4.79–4.64(m,2H),4.47(dd,J＝31.1,4.5Hz,2H),4.16(t,J＝5.4Hz,2H),3.70(d,J＝5.2Hz,2H),3.32(s,2H),3.21–3.10(m,1H),2.44(s,3H),2.35–2.29(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.93–1.84(m,1H),1.82(s,3H).
实施例33化合物LW1005-033的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000257
步骤33-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000258
将化合物146(1.0g)溶于DCM(30mL)中，加入147(1.16g)，TEA(1.32g)，室温反应1小时后分批加入NaBH(OAc)3(3.31g)。反应1小时，TLC点板反应完成。反应 液水洗，DCM萃取，旋干，过柱，得到1.0g黄色固体产物。LCMS found:306[M+H] +
步骤33-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000259
将化合物148(1.0g)，149(0.92g)和TsOH(0.75g)加入到异丙醇(30mL)中，85度反应过夜。TLC显示反应完成。反应液加水，旋走异丙醇，EA萃取杂质。水相加NaHCO3水溶液调pH＝7,固体析出，DCM萃取，固体溶解，旋干DCM，得到1.24g黄色固体。LCMS found:455[M+H] +
步骤33-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000260
将化合物33(1g),双联频哪醇硼酸酯(815mg),PdCl2(dppf)DCM(180mg),KOAc(420mg)混合于25mL单口瓶中，N2置换3次，注入10mL Dioxide，95℃下搅拌16小时，水洗,萃取，浓缩，过柱纯化得900mg固体。LCMS found:422[M+H] +
步骤33-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000261
室温下将150(119mg)，151(100mg)，Pd(dppf)Cl2/DCM(19.4mg)和Na2CO3(50mg)置于反应瓶，真空脱气，注射器注入dioxane/H2O(6mL,5:1)，再次脱气后100度加热反应4小时。TLC监测原料反应完全。反应液水洗，过柱(DCM:MeOH＝20:1)，得到50mg粗品产物，粗品制备分离得到20mg产物5，黄色固体。LCMS found:670[M+H] +
步骤33-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000262
将化合物152(10mg)溶于THF/H2O(1.3mL,1:0.3)中，加入LiOH/H2O(1.3mg)，室温反应1小时，TLC原料反应完全。反应液制备分离得到5mg黄色固体产物。LCMS found:656[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.07(s,1H),8.73(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),8.09(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,18H),7.42(dd,J＝7.9,4.9Hz,2H),7.29–7.19(m,2H),7.08(s,1H),5.33(t,J＝4.8Hz,1H),4.68(s,2H),4.16(s,2H),3.69(t,J＝5.3Hz,2H),3.19–3.00 (m,2H),2.44(s,3H),2.28–2.15(m,2H),2.05(s,3H),2.03–1.91(m,2H),1.49-1.43(m,1H).
实施例34化合物LW1005-034的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000263
步骤34-1：
Figure PCTCN2020114264-appb-000264
将化合物43(8g)溶于醋酸(100mL)中，冰浴降温，滴加化合物2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(16mL)，滴毕，室温过夜,TLC检测反应。反应完全后，将反应液倾入冰水中，EA萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，旋干拌样过柱得10.5g白色固体。LCMS found:280[M+H] +
步骤34-2：
Figure PCTCN2020114264-appb-000265
将化合物153(10.4g)溶于乙醇/水(110mL；10:1)中，加入碳酸钠(5.9g)，升温至75℃反应24h；TLC检测反应。反应完全后，悬干溶剂，直接拌样过柱得4.8g白色固体。LCMS found:236[M+H]+
步骤34-3：
Figure PCTCN2020114264-appb-000266
取原料154(4.5g,1eq)加入40％的氢溴酸水溶液(45ml)和醋酸(50ml)中，外浴86℃反应15分钟，LC-MS检测反应。反应完全后，外浴40℃下，油泵拉干得红棕色固体3.16g。LCMS found 222[M+H]+
步骤34-4：
Figure PCTCN2020114264-appb-000267
取原料155(3g,1eq)加入DMAc(100ml)中，清澈，加入溴原料(10g,2eq)，加入碳酸铯(14g,3eq)，室温反应1小时，LC-MS检测反应。反应完全后，加冰水，加EA(100mL)萃取一次，有机相拌样过柱得白色固体2.2g。LCMS found：504[M+H]+
步骤34-5：
Figure PCTCN2020114264-appb-000268
取原料126(200mg,2eq)加入新蒸的THF(5mL)中，降温至-15℃左右，氩气保护，滴加如2M的NaHMDS溶液(1mL,4eq)，反应5分钟，然后滴加原料156(100mg,1eq)的THF(3mL)溶液，自然升温反应2小时，TLC检测反应。反应完全后，直接拌样过柱得淡黄色固体104mg。LCMS found:897[M+H]+
步骤34-6：
Figure PCTCN2020114264-appb-000269
取原料157(50mg)溶于THF(1mL)中，而后往溶液中加入1M的TBAF/THF(0.1mL)，室温反应30分钟，TLC检测反应。反应完全后，加乙酸乙酯/水萃取，反相柱制备得黄色固体11mg。LC-MS found:659.2[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.32(s,1H),8.88(s,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.41–7.27(m,2H),7.18(d,J＝5.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.4Hz,1H),4.86(s,1H),4.74(s,1H),4.23(s,1H),4.07(d,J＝7.8Hz,5H),3.84(q,J＝13.7Hz,2H),3.65(s,2H),2.77(t,J＝7.9Hz,1H),2.69(d,J＝8.1Hz,1H),2.41(d,J＝10.0Hz,1H),2.10(s,3H),2.04(s,4H),1.59(s,1H),.
实施例35化合物LW1005-035的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000270
步骤35-1：
将化合物104(300mg,0.568mmol)，B2Pin2(173mg,0.682mmol)，Pd(dppf)2Cl2(46mg,0.0568mmol)和KOAc(166mg,1.7mmol)依次加入装有Dioxane(10mL)的单口瓶中，氮气保护，与油浴90度加热搅拌，LC-MS检测反应。反应完全后，过滤，悬干拌样，柱层析，得200mg淡黄色固体。
步骤35-2：
以化合物158(200mg)和159(218mg,WO2019191707)为原料，按照步骤33-3的合成方法，值得淡黄色固体180mg。
步骤35-3：
将化合物160(180mg)和LiOH(16mg)依次加入装有THF/MeOH/H2O(2:1:1,4mL)的单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测反应。反应完全后，用反相柱制备得淡黄色固体42mg。LC-MS found:819[M+H] +
实施例36化合物LW1005-036的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000271
步骤36-1：
以化合物158(200mg)和161(210mg,WO2019191707)为原料，按照步骤33-3的合成方法，值得淡黄色固体175mg。
步骤36-2：
以化合物162(175mg)为原料，按照步骤36-2的合成方法，值得淡黄色固体38mg。LC-MS found:784[M+H] +
实施例37化合物LW1005-037的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000272
步骤37-1：
将化合物163(40g,230.7mmol),164(58.5g,230.7mmol,WO2012031004),Pd(dppf)Cl 2/DCM(10.2g,0.05eq),Na 2CO 3(53g,2eq)依次加入到dioxane/H 2O(300mL,5:1)中,脱气3次，N2保护，80度反应1小时，TLC显示反应完成。反应液过滤，滤液旋干。加EA溶解，往EA中加入500mL饱和食盐水。分液。干燥EA层，旋干。所得固体用EA/HEP(200mL,1:3)打浆，过滤，得到40g黄色固体.
步骤37-2：
165(66g,249mmol)溶于500mL THF，冷至0度，滴加甲醇钠溶液(50mL,5N in MeOH)。滴完后0度反应30分钟。0度下，往反应液中滴加4N HCl/MeOH至pH＝7。旋走THF。剩余物用1L DCM溶解，加入2L水洗，分液。干燥DCM层。旋干。所得固体用EA/HEP(200mL,1:3)打浆，过滤，得到60g黄色固体
步骤37-3：
3L反应瓶，机械搅拌，CuBr(45.4g,316.5mmol)加入到HBr(500mL)中，冷至0度备用。而后将化合物166(55g,211mmol)悬浮在HBr(500mL)中，冷至0度，滴加NaNO 2(17.5g,253mmol)(溶于50mL水中)水溶液。产生棕色烟雾。滴加完后，搅拌30分钟。将化合物3-4的HBr溶液一次性倒入到CuBr的HBr溶液中，反应液黑色，产生大量气泡。继续搅拌1h后，TLC监控SM1消失，产物点生成。反应液中加入2L水，再加入2L EtOAc，搅拌，固体溶解，分液。EA层干燥，旋干，过柱纯化(EA:DCM:HEP＝1:1:4)，得到产物45g，黄色固体。
步骤37-4：
化合物167(15g)悬浮于HCl/MeOH(250mL,4N)中(闷罐反应瓶)，60度加热反应过夜。反应液变澄清。TLC检测5反应完全。反应液冷至室温后，黄色固体析 出。将反应液旋干，剩余固体中加入饱和碳酸氢钠(300mL)，加EA(200mL x 3)萃取。干燥EA层，旋干。所得固体用EA/HEP(240mL,1:5)打浆。过滤，滤饼固体旋干，得到产物12g，黄色固体。
步骤37-5：
化合物168(31g,86.7mmol)溶于无水THF(300mL)，冷至0度，分批加入LiBH 4(2.1g,95.4mmol)，0度下反应1h。TLC检测反应完成。反应液过滤。滤饼用DCM冲洗。滤液旋干。所得固体中加300mL水,EA(200mL X 3)萃取。干燥EA层，旋干，所得固体用EA/HEP(240mL,1:5)打浆。过滤，滤饼固体旋干，得到产物24g，黄色固体。
步骤37-6：
将化合物169(32g,97.5mmol)溶于dioxane(500mL)，加入MnO 2(51g,585.4mmol)，N 2脱气保护，95度下反应5h。TLC检测反应完成。反应液过滤，滤液旋干。所得固体用EA/HEP(180mL,1:5)打浆。过滤，滤饼固体旋干，得到产物24g，黄色固体。
步骤37-7：
将化合物170(22g,67.5mmol),R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(16.6g,135mmol)，TEA(20.5g,202.5mmol)加入到DCM(300mL)中，室温反应1小时后加入NaBH(OAc) 3(21.5g,101.25mmol)，继续反应1小时。TLC检测反应完成。后处理：反应液加水(300mL),分液，DCM层用饱和食盐水洗。分液，干燥DCM，旋干，过柱纯化(DCM:MeOH＝40:1),得到15.3g产品，棕色油状物。
步骤37-8：
化合物171(2.0g,5mmol),Bpin2(6.37g,25.1mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(352mg,0.5mmol),KOAc(984.6mg,10mmol)加入到dioxane(40mL)中,脱气3次，N2保护，90度反应过夜。反应完全后，过滤。滤液旋干。加30mL DCM溶解后加入50g硅胶拌样。过硅胶柱纯化，洗脱梯度：EA＝100％(500mL),EA:MeOH＝40:1(2050mL)。得到产物900mg棕色油状物。
步骤37-9：
以化合物172(200mg)和104(200mg)为原料，按照步骤33-3的合成方法，值得淡黄色固体186mg。
步骤37-10：
以化合物173(186mg)为原料，按照步骤36-2的合成方法，值得淡黄色固体52mg。LC-MS found:733[M+H] +
实施例38化合物LW1005-038的合成
Figure PCTCN2020114264-appb-000273
步骤38-1：
将化合物94(1.9g，6.41mmol,WO2016207226)，174(1.1g，6.41mmol,WO2018006795)，碳酸钠(1.36g，12.82mmol)和四三苯基膦钯(222mg，0.19mmol)依次加入装有dioxane/H2O(4:1,25mL)的单口瓶中，氮气保护，于油浴80度下搅拌3小时，LC-MS检测反应。原料剩余约10％后，将反应冷却，过滤，悬干，DCM/H2O萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(纯PE过柱)，得淡黄色固体650mg。ESI(APCI):306[M+H] +.
步骤38-2：
将化合物175(200mg，0.653mmol)，R-3-羟基吡咯烷盐酸盐(121mg，0.98mmol)和三乙胺(0.09mL，0.653mmol)依次加入装有DCM(10mL)的单口瓶中，室温搅拌2小时后，往反应液中加入NaBH(OAc)3(415mg，1.96mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应。反应完全后，加水淬灭，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析，得200mg油状物。ESI(APCI):377[M+H] +.
步骤38-3：
以化合物176(200mg)和158(202mg)为原料，按照步骤33-3的合成方法，值得淡黄色固体150mg。
步骤38-4：
以化合物177(150mg)为原料，按照步骤36-2的合成方法，值得淡黄色固体47mg。LC-MS found:732[M+H] +
表1根据LW1005-001～LW1005-038的合成路线，用相应的原料合成下表化合物
Figure PCTCN2020114264-appb-000274
Figure PCTCN2020114264-appb-000275
Figure PCTCN2020114264-appb-000276
生物测试
实施例A：PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定
测定在标准黑色384孔聚苯乙烯板中进行，终体积为20μL。首先将抑制剂用DMSO连续稀释后加入板孔中，再加入其他反应组分。测定中DMSO的最终浓度为1％。测定是在25℃下含有0.05％Tween-20和0.1％BSA的PBS缓冲液(pH7.4)中进行的。在C端带有His标记的重组人PD-L1蛋白(19-238)购自AcroBiosystems公司(PD1-H5229)。在C端带有Fc标记的重组人PD-1蛋白(25-167)也购自AcroBiosystems公司(PD1-H5257)。将PD-L1和PD-1蛋白在测定缓冲液中稀释然后提取0.1μl溶液加入到板孔中。离心平板并将蛋白质与抑制剂预孵育40分钟。孵育后加入0.1μl HTRF检测缓冲液含有铕封闭标记的抗人IgG(PerkinElmer-AD0212)Fc专属的和抗His的
Figure PCTCN2020114264-appb-000277
-别藻蓝蛋白(APC，PerkinElmer-AD0059H)缀合的抗体。离心后，将孔板在25℃下孵育60分钟。置于PHERAstar FS读板器中读取数据(665nm/620nm比率)。测定中的最终浓度为～3nM PD1、10nM PD-L1、1nM铕抗人IgG和20nM抗-His-别藻蓝蛋白。使用GraphPad Prism5.0软件拟合活性数据得出抑制剂的IC50值。
实施例中举例说明的化合物IC50值以下列方式表示：IC 50：+＝≤10nM；++＝10～100nM；+++＝>100nM
使用实施例A中描述的PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定获得的实施例化合物的数据提供于表1中。
化合物 IC 50 化合物 IC 50
LW1005-001 + LW1005-051 ++
LW1005-002 + LW1005-052 +
LW1005-003 + LW1005-135 +
LW1005-004 + LW1005-136 +
LW1005-005 + LW1005-137 +
LW1005-006 + LW1005-138 +
LW1005-007 + LW1005-139 +
LW1005-008 + LW1005-140 +
LW1005-009 + LW1005-141 +
LW1005-010 + LW1005-142 +
LW1005-011 + LW1005-143 +
LW1005-012 ++ LW1005-144 +
LW1005-013 + LW1005-145 +
LW1005-014 + LW1005-146 +
LW1005-015 + LW1005-147 +
LW1005-016 + LW1005-148 +
LW1005-017 + LW1005-149 +
LW1005-018 + LW1005-150 +
LW1005-019 + LW1005-151 +
LW1005-020 ++ LW1005-152 +
LW1005-063 + LW1005-153 +
LW1005-022 + LW1005-154 +
LW1005-023 + LW1005-155 +
LW1005-024 + LW1005-156 +
LW1005-025 + LW1005-157 +
LW1005-026 + LW1005-158 +
LW1005-027 + LW1005-159 +
LW1005-028 + LW1005-160 +
LW1005-029 + LW1005-161 +
LW1005-030 + LW1005-162 +
LW1005-031 + LW1005-163 +
LW1005-032 ++ LW1005-164 +
LW1005-033 + LW1005-165 +
LW1005-034 + LW1005-166 +
LW1005-039 + LW1005-167 +
LW1005-040 + LW1005-168 +
LW1005-041 ++ LW1005-169 +
LW1005-042 + LW1005-170 +
LW1005-043 + LW1005-171 +
LW1005-044 ++ LW1005-172 +
LW1005-045 + LW1005-173 +
LW1005-046 + LW1005-174 +
LW1005-047 + LW1005-175 +
LW1005-048 + LW1005-176 +
LW1005-049 + LW1005-177 +
LW1005-050 ++ LW1005-178 +
LW1005-179 + LW1005-180 +
LW1005-181 + LW1005-182 +
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

  1. 一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100001
    其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4；
    L 1、L 2选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O) 2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
    Figure PCTCN2020114264-appb-100002
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100003
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100004
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100005
    Figure PCTCN2020114264-appb-100006
    为具有如下结构所示的基团：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100007
    Figure PCTCN2020114264-appb-100008
    其中，
    Z 1选自下组：O、S、NRf、N-O-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基、取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的C 6-C 10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6炔基；
    Z 2、Z 3、Z 4各自独立地选自下组：N、CH 2、N-O、SO、SO 2、C(＝O)、NRa、CRa；其中，所述的Ra选自下组：H、氯，溴，氟，碘，氰基，卤素，羟基，硝基、NRf，取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基，取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的C 6-C 10杂芳基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 2-C 6烯基、取代或未取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)- 取代或未取代的C 2-C 6炔基；
    Y 1、Y 2、Y 3各自独立地选自下组：CH、CH 2、NH、NRa、N、N-O、CF、CRa、C(Ra) 2、O、S、SO或SO 2；
    Figure PCTCN2020114264-appb-100009
    为单键或双键；
    且
    Figure PCTCN2020114264-appb-100010
    为芳香性或非芳香性片段；
    R为H、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6炔基，或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s，其中，
    各个L 1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C 1-C 7亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O) 2-、
    L 2a选自下组：取代或未取代的C6-C12亚芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元亚杂环基；
    L 3a选自下组：H、取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C10芳基、-CN、羟基、氨基、羧基、-CO-NH-SO 2-R g、-NH-SO 2-R g、-SO 2-NH-CO-R g；
    r为1、2、3、4、5、6；
    s分别为0、1、2；
    R d、R e各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 6-C 10芳基；
    Figure PCTCN2020114264-appb-100011
    选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的环基，其中，所述5-12元杂芳基和5-12元杂环基具有1-4个选自B，P，N，O，S的杂原子，其中，作为成环原子的P，N，O可以被氧代且一个或多个成环的碳原子可以替换为羰基；或所述的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100012
    为无；或所述
    Figure PCTCN2020114264-appb-100013
    等于
    Figure PCTCN2020114264-appb-100014
    Figure PCTCN2020114264-appb-100015
    各自独立地为选自下组的环形成的二价基团：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100016
    Figure PCTCN2020114264-appb-100017
    Figure PCTCN2020114264-appb-100018
    其中，所述的环的成键位置可以为N或C；
    R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NR f、-CN、羟基、NR dR e(例如 氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100019
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100020
    其中，Rb、Rc和R z各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C 1-C 8烷基；或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s-；
    除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素：包括但不限于-F、Cl、Br、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3；氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
    上述各式中，任一所述杂原子选自下组：B、P、N、S和O。
  2. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的“取代”包括基团上的至少一个氢原子被以下取代基取代：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100021
    或取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-4元杂环基，其取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；和/或
    所述的Rb和Rc与相邻的N原子共同构成取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-5元杂环基，或所述的Rb和Rc与相邻的N原子共同构成取代或未取代的4-10元环酰胺；和/或
    所述的R 1、R 2、R 3和R 4中任意一个或多个为取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100022
    或3-4元杂环基。
  3. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下式II所示的结构：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100023
    其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4；
    L 1、L 2选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、- S(O) 2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
    Figure PCTCN2020114264-appb-100024
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100025
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100026
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100027
    Figure PCTCN2020114264-appb-100028
    为具有如下结构所示的基团：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100029
    Figure PCTCN2020114264-appb-100030
    其中，
    Z 1选自下组：O、S、NRf、N-O-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基、取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的C 6-C 10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6炔基；
    Z 2、Z 3、Z 4各自独立地选自下组：N、CH 2、N-O、SO、SO 2、C(＝O)、NRa、CRa；其中，所述的Ra选自下组：H、氯，溴，氟，碘，氰基，卤素，羟基，硝基，NRf，取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基，取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的C 6-C 10杂芳基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C 1-C 6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 2-C 6烯基、取代或未取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C 2-C 6炔基；
    Y 1、Y 2、Y 3各自独立地选自下组：CH、CH 2、NH、NRa、N、N-O、CF、CRa、C(Ra) 2、O、S、SO或SO 2；
    Figure PCTCN2020114264-appb-100031
    为单键或双键；
    且
    Figure PCTCN2020114264-appb-100032
    为芳香性或非芳香性片段；
    R 1、R 2、R 3和R 4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳 基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基；取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100033
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100034
    或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s-。
  4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100035
    具有如下式所示的结构：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100036
    其中，
    X 6、X 7、X 8、X 9、X 10和X 11各自独立地选自下组：N、CR；
    R 6选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100037
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100038
    或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s-，-C 0-8-O-R 8，-C 0-8-C(O)OR 8，-C 0-8-OC(O)OR 8，-C 0-8-NR 8R 9，-C 0-8-N(R 8)C(O)R 9，-C 0-8-C(O)NR 8R 9；
    R 8和R 9各自独立地选自下组：H、羟基，取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100039
    取代或未取代的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100040
    或-(L 1a) r-(L 2a) s-(L 3a) s。
  5. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100041
    具有如下式所示的结构：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100042
    Figure PCTCN2020114264-appb-100043
    Figure PCTCN2020114264-appb-100044
    其中，所述的环的成键位置可以为N或C(环上的取代基未示出)。
  6. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物选自式Id-1，Id-2 和Id-3，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100045
    其中，各基团的定义如上文中所述。
  7. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环
    Figure PCTCN2020114264-appb-100046
    和/或
    Figure PCTCN2020114264-appb-100047
    具有如下式IV所示的取代基：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100048
    其中，所述的各个L 4独立地选自下组：取代或未取代的C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NRa-、-S(O)-、-S(O) 2-；优选为取代或未取代的C1-C4亚烷基，前提条件是各个L 4共同形成的结构是化学稳定的；
    Figure PCTCN2020114264-appb-100049
    选自下组：取代或未取代的C5-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自B、P、N、S和O的杂原子的3-10元杂环基；优选地，所述的
    Figure PCTCN2020114264-appb-100050
    为3-8元含氮杂环基，或取代或未取代的4-10元环酰胺基，其中，3-8元含氮杂环基取代或未取代的4-10元环酰胺基的成环碳原子上的氢均可独立被氘替换；
    各个R 5各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、-CN、羟基、氨基、羧基、-OR g、-N(R g) 2、-CO-NH-SO 2-R g、-NH-SO 2-R g、-SO 2-NH-CO-R g、-CO 2R g、-CON(R g) 2、CONHCOR g、NR g-CO-N(R g) 2、-NR g-SO2-N(R g) 2，其中Rf和Rg的碳原子上的氢均可各自独立地被氘替换；R f和R g的定义如前所述；其中，所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基。
  8. 如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下表；
    Figure PCTCN2020114264-appb-100051
    Figure PCTCN2020114264-appb-100052
    Figure PCTCN2020114264-appb-100053
    Figure PCTCN2020114264-appb-100054
    Figure PCTCN2020114264-appb-100055
    Figure PCTCN2020114264-appb-100056
    Figure PCTCN2020114264-appb-100057
    Figure PCTCN2020114264-appb-100058
    Figure PCTCN2020114264-appb-100059
    Figure PCTCN2020114264-appb-100060
    Figure PCTCN2020114264-appb-100061
    Figure PCTCN2020114264-appb-100062
    Figure PCTCN2020114264-appb-100063
  9. 一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括选自合成方案1、2或3所示的步骤：
    合成方案1
    Figure PCTCN2020114264-appb-100064
    (a)以卤代物1-1和合适的偶联试剂1-2(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物1-3；
    (b)以中间体1-3为原料，在缩合剂(像HATU，EDCI或HBTU)的作用下与羧酸1-4反应得到酰胺中间体1-5；
    (c)以中间体1-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体1-6；
    (d)以中间体1-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
    合成方案2：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100065
    (a)以羧酸酯2-1为原料，在Lewis酸催化下，与胺2-2进行胺解反应，得到中间体化合物2-3；
    (b)以中间体2-3和合适的偶联试剂2-4(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物2-5；
    (c)以中间体2-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体2-6；
    (d)以中间体2-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
    (a)合成方案3进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
    合成方案3：
    Figure PCTCN2020114264-appb-100066
    方法3包括以下步骤：
    (a)以硼酯3-1和卤代物3-2为原料，在钯催化下进行Suzuki偶联，得到中间体化合物3-3；
    (b)以羧酸3-4和化合物3-5为原料，合适脱水剂的作用下，发生环合反应，得到中间体化合物3-3；
    (c)以醛3-6为原料，在合适的氧化剂的作用下，发生环合反应，得到中间体3-3；
    (d)以中间体3-3和合适的偶联试剂3-7(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到目标化合物I；
    所述的Cy为
    Figure PCTCN2020114264-appb-100067
    为
    Figure PCTCN2020114264-appb-100068
    Y 1、Y 2、Z 1、Z 2、Z 3、R的定义同上。
  10. 一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
  11. 如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1的活性或表达量相关的疾病的药物组合物；优选地，所述的药物组合物用于治疗选自下组的疾病：癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。
  12. 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的癌症选自下组：胰腺癌，膀胱癌，结肠直肠癌，乳腺癌，前列腺癌，肾癌，肝细胞癌，肺癌，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，食道癌，黑色素瘤，神经内分泌癌，中枢神经系统癌，脑癌，骨癌，软组织肉瘤，非小细胞肺癌癌症，小细胞肺癌或结肠癌、皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。
  13. 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。
  14. 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病。
  15. 如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物还包括至少一种选自下组的治疗剂：纳武单抗，派姆单抗，atezolizumab，或伊匹单抗。
PCT/CN2020/114264 2019-09-09 2020-09-09 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用 WO2021047556A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202080063271.5A CN114364685A (zh) 2019-09-09 2020-09-09 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910848960.6A CN112457331A (zh) 2019-09-09 2019-09-09 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
CN201910848960.6 2019-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021047556A1 true WO2021047556A1 (zh) 2021-03-18

Family

ID=74807414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/114264 WO2021047556A1 (zh) 2019-09-09 2020-09-09 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN112457331A (zh)
WO (1) WO2021047556A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117871740A (zh) * 2024-03-11 2024-04-12 炉霍雪域俄色有限责任公司 俄色果原浆液相色谱品质检测方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230111910A1 (en) * 2020-01-21 2023-04-13 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd. Pd-1/pd-l1 inhibitor, preparation method therefor, and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018119224A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119266A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018195321A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN109678796A (zh) * 2017-10-19 2019-04-26 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
CN111039942A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018119224A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119266A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018195321A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN109678796A (zh) * 2017-10-19 2019-04-26 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
CN111039942A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117871740A (zh) * 2024-03-11 2024-04-12 炉霍雪域俄色有限责任公司 俄色果原浆液相色谱品质检测方法
CN117871740B (zh) * 2024-03-11 2024-05-10 炉霍雪域俄色有限责任公司 俄色果原浆液相色谱品质检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114364685A (zh) 2022-04-15
CN112457331A (zh) 2021-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111039942B (zh) 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
CN111217797A (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN113544128A (zh) Kras-g12c抑制剂
CN110573501A (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN103814020B (zh) 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN114364676B (zh) 新型三环芳香杂环化合物,及其制备方法、药物组合物和应用
WO2021047556A1 (zh) 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
KR20210057014A (ko) 이미다조피리디논 화합물
CN113637013A (zh) 联芳环链接芳杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
CN109384774B (zh) 一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2021047553A1 (zh) 含三环结构的芳香杂环化合物，及其制备方法和应用
WO2020200284A1 (zh) 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用
WO2021047555A1 (zh) 芳香杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
WO2022223039A1 (zh) Sos1降解剂及其制备方法和应用
TW202118756A (zh) 作為ｂｃｒ－ａｂｌ抑制劑的雜環化合物
WO2023125845A1 (zh) 芳杂双环化合物及其抗病毒用途
CN112300161B (zh) 一类用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法和应用
WO2021233454A1 (zh) 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
WO2023083330A1 (zh) Drak2抑制剂及其制备方法和应用
CN113248492A (zh) 杂环取代的含氮六元杂环衍生物及其制法与医药上的用途
WO2021238818A1 (zh) 一种大环jak抑制剂及其应用
CN115353512A (zh) 一种杂环脲类化合物及其制备方法和用途
CN115677831A (zh) 拟肽类stat降解药物、组合物及应用
CN115960083A (zh) 杂环化合物及其制备方法和应用
CN115894367A (zh) 作为补体因子d抑制剂的化合物、其药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20862659

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20862659

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1