CN115960083A - 杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种杂环化合物及其制备方法和应用，具体地，本发明公开一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其可用于预防和/或治疗BCL‑2介导的相关疾病，尤其是血液肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其是涉及一种杂环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
细胞凋亡是一种细胞程序性死亡的过程，以清除体内衰老、多余或功能失调的细胞，对于多细胞生物的发育和稳态调控至关重要。逃避细胞凋亡是肿瘤的主要特征之一，并且靶向细胞凋亡对多种类型肿瘤的治疗也被证实是有效的。
BCL-2蛋白是一类细胞抗凋亡蛋白，其通过线粒体凋亡途径参与细胞凋亡过程。BCL-2蛋白在多种血液性肿瘤和实体瘤中高表达，从而成为肿瘤细胞逃避凋亡的手段，在包括在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。目前BCL-2已被证实是一个有效的药物靶标。目前BCL-2的药物所治疗的疾病为血液性肿瘤和实体瘤，其中，血液性肿瘤适应症包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、华氏巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓异常增生综合征(MDS)以及包括T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等在内的非霍奇金淋巴瘤(NHL)；实体瘤适应症包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和胰腺癌等临床上复发难治性实体瘤。
同时，抗凋亡蛋白BCL-2的抑制剂因其具有促凋亡的作用机制，已被证实具有广泛的药物联用潜能，已被证实BCL-2抑制剂可与细胞毒类药物、抗凋亡蛋白MCL-1类抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(BTK)、度胺类免疫调节剂、CD20抗体、MDM2抑制剂、BCR-ABL抑制剂、MEK激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂以及多种酪氨酸激酶抑制剂等具有良好的联用效果。
发明内容
本发明人在研究BCL-2抑制剂的过程中，偶然发现本发明的化合物具有BCL-2抑制活性。基于此，本发明所要解决的技术问题是提供一种结构新颖的杂环化合物，且其具有BCL-2抑制活性。
本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，
其中，
环A为3-15元含氮杂环基，优选为9-15元含氮杂环基；
X为C、N或CR10；
Y为N、NR10、CR10或CR10R'10；
Z为C、N或CR10；
W为C、N或CR10；
R1为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或-(CR13R7)q-NR8R9；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R13和R7各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R8和R9各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
或者，R8、R9以及与其连接的N原子共同形成3-12元杂环基或5-10元杂芳基；其中，所述3-12元杂环基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
或者，相邻环原子上的任意两个R1以及与它们连接的原子共同形成C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
环Het1为5-10元杂环基或5-10元杂芳基；优选地，环Het1为5-6元杂芳基；其中，所述5-10元杂环基、5-10元杂芳基或5-6元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R2为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
环Het2为5元杂环基或5元杂芳基；其中，所述5元杂环基或5元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R3、R4、R10和R'10各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；优选地，R3和R4各自独立地为C1-C3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者，R3、R4以及与它们连接的环原子共同形成C3-C12碳环基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12碳环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R5和R6各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R'取代；
R'为D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C3-C12环烷基、取代或未取代3-12元杂环基、取代或未取代C6-C10芳基或者取代或未取代5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的1-3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
m为0、1、2、3、4、5、6或7；
n为0、1、2或3。
在本发明的一些技术方案中，环A为
且R1为任意环原子上的取代，其中，Ar为C6-C10芳基或5-10元杂芳基；m1为1或2；m2为1或2；优选为
且R1为任意环原子上的取代。
在本发明的一些技术方案中，环A与其上的取代基组成如下结构：
在本发明的一些技术方案中，R1为-(CR13R7)q-NR8R9或C1-C3烷基；其中，R8、R9以及与其连接的N原子共同形成3-7元杂环基或6元杂环基；其中，所述3-7元杂环基、6元杂环基或C1-C3烷基独立地任选被1-3个R取代。其中，所述3-7元杂环基优选为吗啉基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基，更优选为
所述C1-C3烷基优选为甲基。
在本发明的一些技术方案中，R1为
在本发明的一些技术方案中，环Het1为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基或吡嗪基。
在本发明的一些技术方案中，
为
在本发明的一些技术方案中，R2为H或卤素；其中，所述卤素优选为Cl。
在本发明的一些技术方案中，R2为甲基、环丙基或苯基。
在本发明的一些技术方案中，
为
优选为
其中，R11为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基；
k为0、1或2。
在本发明的一些技术方案中，R3、R4以及与它们连接的环原子共同形成C5-C6碳环基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中，所述C5-C6碳环基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；其中，R的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，R3和R4各自独立地选自H或甲基。
在本发明的一些技术方案中，R5和R6各自独立地为C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；优选地，R5和R6各自独立地为C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；其中，R的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，R5和R6各自独立地为苯基或5-6元杂芳基；优选地，R5和R6各自独立地为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、三唑基或四唑基，其中，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、三唑基或四唑基任选被1-3个选自下组的基团取代：D、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
在本发明的一些技术方案中，R5和R6各自独立地为苯基或5-6元杂芳基；其中，所述苯基或5-6元杂芳基独立地任选被选自羟基、氰基和C1-C3烷基中的1-3个基团取代；优选地，R5和R6各自独立地为
在本发明的一些技术方案中，R5和R6各自独立地为
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式II所示的结构，
其中，环A、X、Y、环Het1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式III所示的结构，
其中，
环A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式IV所示的结构，
其中，
环A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如上所述；
特别地，R2为卤素，优选为Cl。
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式V所示的结构，
其中，
Ar为C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R12为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或-(CH2)-NR8R9；优选地，R12为-(CH2)-NR8R9；
e为1、2、3、4、5或6；
m1为1或2；
m2为1或2；
X、Y、R2、R3、R4、R5、R6和n的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，R12为并环
中任意环原子上的取代。
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式VI所示的结构
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式VII所示的结构
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式VIII所示的结构，
其中，
R1、R2、R3、R4、R13、R7、n、环Het1、环Het2、X、Y、Z和W的定义如上所述；
R14和R6-1的定义同R；
R5为5元杂芳基；R5任选被1-4个R取代，R的定义如上所述；
m3为0、1、2、3或4；
m4为0、1、2或3；
p为0、1、2、3或4。
在本发明的一些技术方案中，每一R1各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。其中，所述卤素优选为氟或氯。所述C1-C3烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。所述C1-C3烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一些技术方案中，苯并哌啶环中，苯环上的R1各自独立地为H或卤素。其中，所述卤素优选氟或氯。
在本发明的一些技术方案中，R13为H。
在本发明的一些技术方案中，R7为H。
在本发明的一些技术方案中，R14为H。
在本发明的一些技术方案中，
为吗啉基亚甲基、甲基哌嗪基或甲基，优选为
在本发明的一些技术方案中，
为
在本发明的一些技术方案中，
为
且R4-1的定义同R，优选为H；特别地，R3和R4为C1-C3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明的一些技术方案中，R5为苯基、吡啶基、卤代苯基、
且R5-1、R5-2、R5-3和R5-4的定义同R。
优选地，R5-1、R5-2和R5-3各自独立地为甲基、-CF3、-CHF2、甲氧基、氰基、羟基、氨基、-NHCH3或-N(CH3)2。更优选地，R5-1为甲基，R5-2为甲基，R5-3为氰基。
优选地，R5-4为H、卤素、甲基、-CF3、-CHF2、甲氧基、氰基、羟基、氨基、-NHCH3或-N(CH3)2。
在本发明的一些技术方案中，每一R6-1各自独立地为H、卤素、甲基、-CF3、-CHF2、甲氧基、氰基、羟基、氨基、-NHCH3或-N(CH3)2；优选为H或卤素，所述卤素优选为氟或氯。
在本发明的一些技术方案中，环A、X、Y、Z、W、环Het1、环Het2、环Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R'10、R11、R12、R13、R14、R5-1、R5-2、R5-3、R5-4、R6-1、m、m1、m2、m3、m4、p和n为实施例中各具体化合物所对应基团。
在本发明的一些技术方案中，所述的化合物为
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含如第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物；和药学可接受稀释剂或载体。
在本发明的一些技术方案中，提供一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物进行混合，从而形成药物组合物。
在本发明的一些技术方案中，所述药物组合物还包含其他治疗剂。其他治疗剂包括细胞毒类药物、抗凋亡蛋白MCL-1类抑制剂、度胺类免疫调节剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(BTK)、CD20抗体、MDM2抑制剂、BCR-ABL抑制剂、MEK激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂以及多种酪氨酸激酶抑制剂中的一种或多种。本发明第三方面，提供一种第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物或如第二方面所述的药物组合物在制备治疗BCL-2相关的疾病的药物中的用途。
在本发明的一些技术方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物或所述的药物组合物在制备抑制BCL-2的药物中的用途。
在本发明的一些技术方案中，所述疾病或所述抑制BCL-2的药物所治疗的疾病为血液性肿瘤和/或实体瘤；
其中，所述血液性肿瘤优选为慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、华氏巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓异常增生综合征(MDS)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种或多种；其中，所述非霍奇金淋巴瘤优选为T细胞淋巴瘤和/或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；
其中，所述实体瘤优选为乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和胰腺癌中的一种或多种。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次发现一种BCL-2抑制剂，其可以用于治疗BCL-2介导的相关疾病(如血液肿瘤)，其具有优异的抑制活性，并且具有较好的药代动力学性质和较低的毒性。在此基础上完成了本发明。
本文中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C6烷基表示具有1-6个(例如1、2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个(例如2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个(例如2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”是指包含特定数目的C原子的环状烷基，如“C3-C12环烷基”指具有3-12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。所述环烷基也可以稠合于芳基、杂芳基、杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，如
等。本文中，环烷基意在包含取代环烷基。
如本文所用，术语“环烯基”是指包含特定数目的C原子的部分不饱和环状基团，如C5-C12环烯基，包括但不限于：环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等。
如本文所用，术语“碳环基”是指包含特定数目的C原子的饱和或部分不饱和环状基团，其包含如上所述的环烷基和环烯基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个)的直链或支链的烷氧基；其具有式C1-C6烷基-O-或-C1-C5烷基-O-C1-C5烷基(如，-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-(CH2)2CH3、-CH2CH2-O-CH2CH3)结构，优选为C1-C6烷基-O-，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
如本文所用，“杂环基(heterocyclyl)”是指具有选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，“3-15元杂环基”是指具有3-15个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)原子的且其中1-3个(例如1、2或3个)原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。3-15元杂环基优选3-12元或3-8元杂环基，更优选3-6元或6-8元杂环基。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。所述杂环基可以稠合于杂芳基、芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，如
等。
如本文所用，“芳基”是指环上不含杂原子的芳香族环基，“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个(例如6、7、8、9、10个)碳原子的芳香族环基，所述芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。如苯基(即六元芳基)、萘基等，其中六元芳基还意在包含六元芳基并5-6元环烷基(如
)和六元芳基并5-6元杂环基(如
等)。C6-C12芳基优选为C6-C10芳基。芳基可以是任选取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”指具有1-3个(例如1、2或3个)原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基，“5-10元杂芳基”指具有5-10个(例如5、6、7、8、9、10个)原子的且其中1-3个(例如1、2或3个)原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、酰胺基、磺酰胺基、甲酰基、甲酰胺基、羧基和羧酸酯基等。
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br和I，更佳地，卤素选自F、Cl和Br。
本文中，“氨基”是指-NH2。
本文中，“羧基”是指-COOH。
本文中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3-12元杂环基、C3-C12环烷基、5-10元杂芳基和C6-C10芳基。
本文中“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必须出现的，并且该描述包括所述事件或状况发生的情况，以及所述事件或状况不发生的情况。
本文中，术语“多个”独立指2、3、4、5个或大于5个的正整数。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有立体异构体(如顺反异构体、对映异构、非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指式I所示的化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明的化合物”指式I所示的化合物，并且还包括式I所示化合物的立体异构体(如对映异构体或非对映异构体)、药学上可接受的盐、同位素衍生物、前药、溶剂化物或水合物。
本发明的化合物可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别光学异构体(也即，对映体及非对映体)的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.),ChiralSeparations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本发明还包括同位素标记的化合物(也即，同位素衍生物)，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或多个的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。本发明的同位素衍生物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的化合物的同位素衍生物都在本发明的保护范围之内。本文中，3H标记的化合物和14C标记的化合物，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即14C)标记的化合物的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用披露在示例中的方案可以制备。
本文中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。本文中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
式I所示化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为式I所示化合物及其药学可接受的盐的前药，也包含在本发明的保护范围之内。
化合物的制备方法
以下方案中描述了制备式I所示化合物的方法。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。本发明的化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃-150℃，优选为10℃-100℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
优选地，本发明的化合物的制备包括步骤：
i)在惰性溶剂(如乙腈、DMF、二氯甲烷等)中，催化剂(如HATU、PyBOP、DMAP、EDCI/HOBt)和碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺)存在下，化合物I-1与化合物I-2发生反应，得到式I化合物；
其中，环A、X、Y、Z、环Het1、环Het2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如上所述；
优选地，当式I化合物存在保护基时，所述步骤还包含脱保护基的反应步骤。
优选地，本发明方法还包括步骤：
ii)在惰性溶剂(如乙腈、DMF、二氯甲烷等)中，催化剂(如HATU、PyBOP、DMAP、EDCI/HoBt)和碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺)存在下，化合物I-3与化合物I-4发生反应，得到式I-5化合物；
iii)在碱存在下，化合物I-5脱去甲基，得到式I-1化合物；
其中，环A、X、Y、Z、环Het1、环Het2、R1、R2、R3、R4、m和n的定义如上所述。
以上反应所用原料和中间体从商业来源购买，或由已知步骤制备，或使用本领域熟知的方法制备。
以上各反应步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间、催化剂等可以根据具体的反应物进行选择。
药物组合物和施用方法
由于本发明的化合物具有优异的BCL-2抑制活性，因此本发明的化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)BCL-2相关疾病(例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、急性髓系白血病(AML)、华氏巨球蛋白血症等的血液肿瘤)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的化合物/剂，更佳地，含有1-400mg本发明的化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是药物组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明的化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种药物组合物中本发明的化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，本发明的化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了本发明的化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，药物组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了本发明的化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的药物组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明的化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(细胞毒类药物、度胺类免疫调节剂、抗凋亡蛋白MCL-1类抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(BTK)、CD20抗体、MDM2抑制剂、BCR-ABL抑制剂、MEK激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂以及多种酪氨酸激酶抑制剂中的一种或多种)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如BCL-2抑制剂)。该其他药学上可接受的化合物(例如BCL-2抑制剂)中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗BCL-2的活性或表达量相关的疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
1.本发明的化合物具有优异的BCL-2抑制作用；
2.本发明的化合物可以作为BCL-2抑制剂。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本文中，所有的温度均为℃，除非另有说明。
本文中，对收率而言的百分比均为质量百分比。
本文中，所有的份数均为体积份，所有的百分比均为体积百分比，除非另有说明。
本文中，薄层色谱(PTLC或TCL)的制备是在20×20cm的板(500微米厚的硅胶)上进行；硅胶层析法用Biotage快速色谱系统。
本文中，1H NMR(氢谱)采用Bruker AscendTM400光谱仪，400MHz，298°K，并且将残余质子在氘化试剂中的化学位移(ppm)给出参考：CHCl3的δ(化学位移)为7.26ppm，CH3OH或CH3OD的δ＝3.30ppm，DMSO-d6的δ为32.50ppm。
本文中，LCMS(液相色谱质谱联用)测试中，液相色谱采用安捷伦科技1200系列或6120四极谱仪；对于液相色谱，流动相为乙腈(A)和水(B)和0.01％甲酸，洗脱剂梯度：6.0分钟5-95％A，5.0分钟60-95％A，5.0分钟80-100％A和10分钟85-100％A，采用SBC1850毫米×4.6毫米×2.7微米的毛细管柱；质谱(MS)通过电喷雾离子质谱法(ESI)进行测定。
本文中，HPLC(高效液相色谱)-质谱(MS)分析条件：
LC1柱：SB-C18 50mm×4.6mm×2.7μm；
温度：50℃；
洗脱液：5:95至95:5的乙腈/水(上述比值为体积比)+0.01％甲酸，6分钟；
流量：1.5mL/min，注射5μL；
检测：PDA检测器，200-600nm；
MS：质量范围150-750amu；正离子电喷雾电离。
LC2柱：SB-C18 50mm×4.6mm×2.7μm；
温度：50℃；
洗脱液：5:95至95:5的乙腈/水(上述比值为体积比)+0.05％TFA(三氟乙酸)梯度，超过3.00分钟；
流量：1.5mL/min，注射5μL；
检测：PDA检测器，200-600nm；
MS：质量范围150-750amu；正离子电喷雾电离。
LC3柱：SB-C18 50mm×4.6mm×2.7μm；
温度：50℃；
洗脱液：10:90至98:2的乙腈/水(上述比值为体积比)+0.05％TFA梯度，超过3.75分钟；
流速：1.0mL/min，注射10μL；
检测：PDA检测器，200-600nm；
MS：质量范围150-750amu；正离子电喷雾电离。
本文中，各缩写所代表的意思如下所示：
AcOH＝乙酸；Alk为烷基；AR为芳基；Boc＝叔丁氧羰基；CH2Cl2＝二氯甲烷；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；EA＝乙酸乙酯；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HOAc＝乙酸；LiOH＝氢氧化锂；Me＝甲基；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MgSO4＝硫酸镁；NaCl＝氯化钠；NaOH＝氢氧化钠；Na2SO4＝硫酸钠；PE＝石油醚；Ph＝苯基；PG＝保护基；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；Ts＝对甲苯磺酰基；
rt＝室温；h＝小时；min＝分钟；bs＝宽峰；s＝单峰；d＝双峰；dd＝双二重峰；t＝三重峰；m＝多重。
实施例1化合物1的制备
合成路线如下：
步骤1：合成(3S)-3-(4-甲酰基羰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸苄酯(1-2)
3,4-二氢-异喹啉-2,3-二甲酸-2-苄酯(1-1,4.0g,13mmol)和吗啡啉(1.57g,18mmol)加入到DCM(140mL)中，然后1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(4.9g,26mmol)、1-羟基苯并三唑(3.5g,26mmol)和三乙胺(5.2g,51mmol)依次加入反应中，室温搅拌16小时。TLC和LCMS确认反应完全后，去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩DCM，残物经柱层析纯化，得到白色油状物(3S)-3-(4-甲酰基羰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸苄酯(1-2,4.6g,收率94％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值380.44(M+H),实测值381.3。
步骤2：合成(3S)-3-(4-甲酰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸苄酯(1-3)
(3S)-3-(4-甲酰基羰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸苄酯(1-2,4.6g,12mmol)加入无水四氢呋喃(40mL)中，搅拌5min，冰浴冷却到0℃，缓慢滴入硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2M/mL，26mL，48mmol)，滴毕，室温搅拌16小时。TLC和LCMS确认反应完全后，冰浴滴加甲醇淬灭反应。浓缩四氢呋喃溶液，去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，残余物经柱层析纯化，得到白色油状物(3S)-3-(4-甲酰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸苄酯(1-3，2.4g，收率54％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值366.46(M+H),实测值367.3。
步骤3：合成(S)-4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)吗啡啉(1-4)
(3S)-3-(4-甲酰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸苄酯(1-3,2.4g,6.5mmol)加入到乙醇(60mL)中，加入氢氧化钯(92mg,0.66mmol)后，通氢气，室温搅拌16小时。TLC和LCMS确认反应完全后抽滤，浓缩滤液，残余物经柱层析纯化，得到淡黄色油状物(S)-4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)吗啡啉(1-4,1.4g,收率93％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值232.33(M+H),实测值233.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13–7.03(m,3H),7.02(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),3.92(s,2H),3.60(t,J＝4.6Hz,4H),2.98(m,1H),2.70(d,J＝3.7Hz,1H),2.66(d,J＝3.7Hz,1H),2.45(d,J＝12.4Hz,2H),2.35(qq,J＝12.1,5.8Hz,5H).
步骤4：合成5-氯-3-(3-(甲氧羰基)-1H-茚唑-1-基)吡啶甲酸(1-6)
3-溴-5-氯-2-吡啶羧酸(1-5,500mg,2.12mmol)和1H-吲唑-3-羧酸甲酯(409.8mg,2.33mmol)加入到DMSO(5mL)中，然后分别加入碘化亚铜(120.8mg,0.64mmol)、L-脯氨酸(146.1mg,1.27mmol)和碳酸钾(584.6mg,4.23mmol)，加热至100℃，搅拌5h。LCMS确认反应完毕后，用1M HCl将体系pH值缓慢调成7.0，残余物经柱层析纯化，得到黄色固体5-氯-3-(3-(甲氧羰基)-1H-茚唑-1-基)吡啶甲酸(1-6,150mg,收率21％)
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值331.70(M+H),实测值332.0；1H NMR(400MHz,DMSO):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.63(s,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.70–7.55(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),3.98(s,3H).。
步骤5：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1-7)
5-氯-3-(3-(甲氧羰基)-1H-茚唑-1-基)吡啶甲酸(1-6,150mg,0.44mmol)和(S)-4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)吗啡啉(1-4,101.6mg,0.44mmol)加入到DMF(12mL)中，再依次加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(167.6mg,0.87mmol)、1-羟基苯并三唑(177.2mg,1.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(225.9mg,1.75mmol)，室温搅拌2h。TLC和LCMS确认反应完全后，EA萃取，去离子水洗涤有机相三次，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，残余物经PTLC纯化，得到棕色油状物(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1-7,137mg,收率57％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值546.02(M+H),实测值546.4。
步骤6：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(1-8)
(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1-7,137mg,0.25mmol)加入到甲醇和水(4mL/1mL)的混合溶液中，再加入氢氧化钠(40.2mg,1.00mmol)，加热至80℃搅拌16h。TLC和LCMS确认反应完全后，浓缩甲醇溶液，残余物经柱层析纯化，得到白色固体(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(1-8,120mg,收率90％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值532.00(M+H),实测值532.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.21–8.07(m,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.51–7.37(m,2H),7.26–7.08(m,4H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.08(s,1H),4.65(q,J＝17.1Hz,2H),3.41–3.36(m,11H),3.02(s,1H),2.85(t,J＝14.8Hz,2H).
步骤7：合成4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-N-苯基苯胺(1-10)
对羟基二苯胺(1-9,1000mg,5.40mmol)和咪唑(735.1mg,10.78mmol)加入到DCM(20mL)中，冰浴下加入叔丁基二甲基氯硅烷(1220mg,8.10mmol)，室温搅拌3h。TLC和LCMS确认反应完全后，去离子水洗涤有机相三次，无水硫酸钠干燥，浓缩DCM，残余物经柱层析纯化，得到淡黄色固体4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-N-苯基苯胺(1-10,1600mg,收率99％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值299.49(M+H),实测值300.2；
步骤8：合成(S)-N-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺(1-11)
氮气保护下，(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-羧酸(1-8,20mg,0.038mmol)和4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-N-苯基苯胺(1-10,0.075mmol)加入到吡啶(3mL)的混合溶液中，冰浴搅拌10min，再缓慢滴加三氯氧磷溶液(29.1mg,0.19mmol)，室温搅拌2h。LCMS确认反应完全后，半制备色谱纯化(色谱柱：WATERS Xselect CSH Prep C18 5μm 19*100mm，流动相：A：0.1％TFA的水溶液，B：ACN，检测波长：254nm&210nm，稀释剂：ACN，进样体积:1000μL，流速：20mL/min)得到白色固体(S)-N-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺(1-11,15mg,收率88％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值813.47(M+H),实测值813.4。
步骤9：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物1)
(S)-N-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺(1-11,15mg,0.21mmol)加入甲醇(3mL)中，之后加入氢氧化钾(23.6mg,0.42mmol)，室温搅拌1h。LCMS确认反应结束后，半制备色谱纯化(色谱柱：Ailgent Pursuit XRs C18 5μm 30*250mm，流动相：A：0.1％TFA的水溶液，B：ACN，检测波长：254nm&210nm，稀释剂：ACN，进样体积:1000μL，流速：35mL/min)得到白色固体(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物1,14mg,收率100％)
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值699.21(M+H),实测值699.30；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.34(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(dd,J＝18.5,8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(dd,J＝12.4,5.7Hz,2H),7.22(m,7H),6.89–6.74(m,2H),6.64(s,2H),6.57(s,3H),5.18(s,1H),4.66(t,J＝19.0Hz,2H),3.85(s,5H),3.65(s,3H),3.14(s,7H),2.91(d,J＝16.1Hz,2H),2.74(d,J＝16.4Hz,2H),2.08–1.91(m,2H),1.46(s,1H),1.25(d,J＝3.6Hz,9H).
实施例2化合物2的制备
合成路线如下：
步骤1：合成5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(2-2)
将DMF(5.4g,73.9mmol)加入到DME(72mL)中，降温至0℃，在该温度下缓慢滴加POCl3(11.3g,73.9mmol)搅拌15min，然后0℃下缓慢加入2-甲基-1H-吡咯(2-1,6g,73.9mmol)后升温至80℃搅拌1h，TLC显示原料反应完毕，将NaOAc(53g,322.55mmol)溶与H2O(120mL)，加入到反应液中在80℃下搅拌15min，用碳酸氢钠调pH值到8～9，去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，得到淡黄色油状物5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(2-2,3g,收率37％)，直接下一步。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值109.05(M+H),实测值110.30。
步骤2：合成5-甲基-1H-吡咯-2-腈(2-3)
将5-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(2-2,3g,27.3mmol)和NH2OH·HCl(2.3g,32.7mmol)加入到NMP中，在110℃下搅拌3h，TLC显示反应完毕。去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，残余物经柱层析纯化，得到淡黄色油状物5-甲基-1H-吡咯-2-腈(2-3,2.1g,收率71％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值106.05(M+H),实测值107.20。
步骤3：1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈(2-4)
将5-甲基-1H-吡咯-2-腈(2-3,1.6g,15.1mmmol)加入到干燥的DMF中(8mL)中，冷却至0℃～5℃后搅拌10min，在该温度下缓慢地加入NaH(含量60％)(724mg，18.1mmol)搅拌30min，然后再加入MeI(2.6mg,18.1mmol)，在0℃～5℃室温搅拌1h，TLC和LCMS确认反应完全后，去离子水洗涤三次，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到淡黄色油状物1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈(2-4,1.8g,收率99％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值120.07(M+H),实测值121.51；1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.81(d,J＝3.9Hz,1H),5.98(dd,J＝3.9,0.7Hz,1H),3.60(s,3H),2.24(s,3H).
步骤4：合成4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈(2-5)
将1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈(500mg,4.16mmol)加入到乙腈中(10mL)，降温至0℃后加入NBS(670mg,3.75mmol)，室温下搅拌2h，TLC显示反应完毕。去离子水洗涤三次，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，残余物经柱层析纯化得到白色固体4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈(2-5,700mg,收率84％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值197.98(M+H),实测值199.01；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06(s,1H),3.66(s,3H),2.23(s,3H)。
步骤5：合成4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯胺(2-7)
将对羟基苯胺(2-6,3g,27.5mmol)和咪唑(2.3g,33mol)加入到THF中(50mL)，再将TBSCl加入到反应液中，室温搅拌5h，TLC显示反应完毕。去离子水洗涤三次，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，残余物经柱层析纯化，得到淡黄色油状物4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯胺(4.1g,收率67％)。
结构鉴定数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.55–6.52(m,2H),6.47–6.44(m,2H),4.60(s,2H),0.93(s,9H),0.11(s,6H).
步骤6：合成4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2-8)
氮气保护下，将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯胺(2-7,370mg,1.64mmol)，4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈(2-5,300mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(137mg,0.15mmol)、t-BuPhos(64mg,0.15mmol)、t-BuONa(290mg,3.0mmol)加入到甲苯中(15mL),再80℃下搅拌3h，TLC和LCMS显示反应完毕，将反应液用EA稀释后过滤，收集滤液后浓缩，残余物经层析柱纯化，得到黄色油状物4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2-8,120mg,收率21％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值341.19(M+H),实测值342.30；1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.73(s,1H),6.62–6.59(m,2H),6.52–6.50(m,2H),3.62(s,3H),2.09(s,3H),0.93(s,9H),0.12(s,6H).
步骤7：合成(S)-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(2-9)
(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酸(1-8,20mg,0.037mmol)加入到DCE中(2mL)，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(6mg,0.045mol)，室温搅拌1h，然后加入4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2-8,19mg,0.056mol)和DMAP(9mg，0.074mol)，加热至100℃搅拌16h，LCMS监测反应完毕。去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，残余物经半制备色谱(色谱柱：WATERS Xselect CSH Prep C18 5μm 19*100mm，流动相：A：0.1％TFA的水溶液，B：ACN，检测波长：254nm&210nm，稀释剂：ACN，进样体积:1000μL，流速：20mL/min)纯化，得黄色固体(S)-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(2-9，5mg，收率16％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值855.35(M+H),实测值855.60。
步骤8：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物2)
(S)-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(5mg，0.0058mol)溶于甲醇(3mL)，滴加1M的氢氧化钾的甲醇溶液(0.2mL)，室温搅拌1h，LCMS监测反应完毕，去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，残余物经半制备色谱(色谱柱：WATERS Xselect CSH Prep C18 5μm 19*100mm，流动相：A：0.1％TFA的水溶液，B：ACN，检测波长：254nm&210nm，稀释剂：ACN，进样体积:1000μL，流速：20mL/min)纯化，得白色固体(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(2,0.3mg,收率6.9％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值741.27(M+H),实测值741.50。
实施例3化合物3的制备
合成路线如下：
步骤1：4-苯氨基吡啶的合成(3-2)
氮气保护下，将苯胺(3-1，296mg，3.18mmol)、4-溴吡啶(3-2，500mg，3.18mmol)和叔丁醇钠(610mg，6.36mmol)加入甲苯(10mL)中，搅拌5min，再一次性加入醋酸钯(36mg，0.159mmol)和联萘二苯膦(200mg，0.318mmol)，升温至110℃，搅拌5h。TLC确认反应完全后，浓缩甲苯，加入乙酸乙酯和去离子水，萃取分层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩乙酸乙酯，残余物经柱层析纯化，得到白色固体4-苯氨基吡啶(3-2，200mg，收率37.0％)。
结构鉴定数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(s,1H),8.18(d,J＝6.3Hz,2H),7.42-7.30(m,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,2H),7.02(dd,J＝18.1,10.8Hz,1H),6.89(d,J＝6.2Hz,2H).
步骤2：(S)-1-(5-氯-2-(3-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-苯基-N-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺的合成(化合物3)
将4-苯氨基吡啶(3-2,6.30mg)、(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酸(1-8,20mg,0.037mmol)/N,N-二异丙基乙基胺(19.1mg，0.148mmol)和(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(77mg，0.148mmol)加入乙腈(3mL)中室温搅拌5h。LCMS确认反应完全后，经半制备色谱(色谱柱：WATERS Xselect CSH Prep C18 5μm 19*100mm，流动相：A：0.1％TFA的水溶液，B：ACN，检测波长：254nm&210nm，稀释剂：ACN，进样体积:1000μL，流速：20mL/min)纯化，冻干后得到白色固体(S)-1-(5-氯-2-(3-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-苯基-N-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺的合成(化合物3，7mg，收率27.7％)。
结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值684.20(M+H),实测值684.10；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(dd,J＝24.5,5.6Hz,2H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.06–7.92(m,1H),7.76(dd,J＝33.6,8.4Hz,1H),7.57–7.48(m,1H),7.38–7.30(m,2H),7.30–7.22(m,4H),7.17–7.07(m,3H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.87(d,J＝10.1Hz,2H),5.17(s,1H),4.79(m,1H),4.76–4.57(m,2H),3.87(m,4H),3.20(m,4H),2.87(m,2H).
实施例4化合物4的制备
合成路线如下：
步骤1：合成1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-2)
将2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-1,2.0g,13.07mmol)加入到DMF(15mL)中，降温至0℃，在该温度下缓慢加入NaH(含量60％)(784mg,19.60mmol)，搅拌30min，然后0℃下缓慢加入碘甲烷(2784mg,19.60mmol)在该温度下搅拌1小时，TLC显示原料反应完毕。将H2O在0℃加入到反应液中，搅拌10分钟去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，得到淡黄色油状物1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-2,2.1g,收率:96％)，直接下一步。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值168.10(M+H),实测值168.19；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.53(d,J＝3.0Hz,1H),6.48(d,J＝3.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,3H),2.52(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：合成5-溴-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-3)
氮气保护下，将1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-2，2.1g,12.57mmol)加入到无水THF(20mL)中，降温至-78℃，在该温度下加入NBS(2237mg,12.57mmol)搅拌1h，TLC监测反应完毕。然后去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，残余物经层析柱纯化得到得到淡黄色油状物5-溴-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-3,2.1g,收率:68％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值246.01(M+H),实测值。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：合成1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-4)
氮气保护下，将5-溴-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-3,300mg,1.22mmol)加入到无水THF(15mL)中，降温至-78℃，在该温度下缓慢滴加正丁基锂(1.6M,2.3ml)在该温度下搅拌30min，然后-78℃下缓慢滴加溶于无水THF的异丙醇频哪醇硼酸酯溶液(683mg,3.67mmol)在该温度下搅拌1h，LCMS显示原料反应完毕。去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，得到淡黄色油状物1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-4,650mg粗品)，直接下一步。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值294.18(M+H),实测值294.20。
步骤4：合成5-氯-3-(4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶甲酸甲酯(4-5)
氮气保护下，将1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(4-4,650mg，2.24mmol)、3-溴-5-氯吡啶甲酸甲酯(725mg,2.9mmol)、K2CO3(620mg,4.48mmol)和Pd(PPh3)4(260mg,0.224mmol)依次加入1,4-二氧六环:H2O＝6mL:2mL中，然后升温至90℃搅拌4h，LCMS显示反应完毕。过滤然后去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，残余物经反相纯化得到黄色固体5-氯-3-(4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶甲酸甲酯(4-5,650mg,收率86％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值337.09(M+H),实测值337.20。
步骤5：合成5-氯-3-(4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶甲酸(4-6)
将黄色固体5-氯-3-(4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶甲酸甲酯(4-5,650mg,1.93mmol)溶于THF/H2O＝4mL:2mL然后加入LiOH(405mg,9.6mmol)，升温至40℃搅拌6h，LCMS显示反应完毕。旋掉THF，加入1M的稀盐酸调pH至3～4，去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，得到淡黄色固体5-氯-3-(4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶甲酸(4-6,600mg,收率96％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值323.08(M+H),实测值323.10。
步骤6：合成乙基(S)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(4-7)
将5-氯-3-(4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶甲酸(4-6,480mg,1.5mmol)、(S)-4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)吗啉(1-4,380mg,1.64mmol)、EDCI(864mg,4.5mmol),HOBT(607mg,4.5mmol)和DIEA(580mg,4.5mmol)依次加入到DMF(10mL)中，室温搅拌16h，LCMS显示反应完毕。去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，残余物大板纯化得到白色固体乙基(S)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(4-7,600mg，收率74％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值537.22(M+H),实测值537.30。
步骤7：合成(S)-5-(5-氯2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-8)
将乙基(S)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(4-7,600mg,1.17mmol)溶于EtOH/H2O＝4mL:2mL，然后加入NaOH(223mg,5.58mmol)，升温至80℃搅拌16h，LCMS显示反应完毕。旋掉EtOH，反相纯化，得到白色固体(S)-5-(5-氯2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-8,400mg,收率70％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值509.19(M+H),实测值509.20；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.88-11.56(m,1H),9.94(s,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(p,J＝6.4Hz,2H),7.04–6.89(m,2H),6.32(s,1H),5.30(s,1H),4.40(t,J＝24.8Hz,2H),4.24(d,J＝17.9Hz,2H),3.94(s,4H),3.71(s,3H),3.43(d,J＝8.7Hz,1H),3.19(s,3H),2.87(dd,J＝16.7,6.5Hz,1H),2.58(d,J＝16.5Hz,1H),2.08(s,3H)。
步骤8：合成(S)-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(4-9)
(S)-5-(5-氯2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-8,30mg,0.06mmol)加入到DCE中(5mL)，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(12mg,0.09mol)室温搅拌1h，然后加入4-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2-8,30mg,0.09mol)和DMAP(15mg，0.12mmol)，加热至100℃搅拌16h，LCMS监测反应完毕。去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，残余物经半制备纯化得黄色固体得到白色固体(S)-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(4-9,3mg,收率6％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值832.37(M+H),实测值832.80。
步骤9：合成(S)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(4)
(S)-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(4-9,3mg，0.0036mmol)溶于甲醇(3mL)，滴加1M的氢氧化钾的甲醇溶液(0.2mL)，室温搅拌1h，LCMS监测反应完毕，反应液经半制备纯化，得白色固体(S)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物4,1.1mg,收率43％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值718.29(M+H),实测值718.30；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),8.68(s,1H),8.02(s,1H),7.18(d,J＝6.0Hz,2H),7.07–6.99(m,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),6.68–6.56(m,3H),5.41(s,1H),3.98(s,4H),3.68(s,4H),3.59(s,3H),3.05(s,3H),2.79(s,2H),2.68(s,1H),2.62(s,1H),2.37(s,1H),2.33(s,1H),2.06(d,J＝11.0Hz,3H),2.00(s,3H)。
实施例5化合物5的制备
合成路线如下：
将(S)-5-(5-氯2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(4-8,35mg,0.07mmol)、4-(苯氨基)苯酚(19mg，0.1mmol)、TCFH(28mg,0.1mmol)和N-甲基咪唑(57mg,0.7mol)依次加入到ACN(3mL)中，室温搅拌6h，LCMS显示反应完毕，将反应液直接反相纯化得到白色固体(S)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物5,6.7mg,收率14％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值676.21(M+H),实测值676.30；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.88–11.56(m,1H),9.94(s,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(p,J＝6.4Hz,2H),7.04–6.89(m,2H),6.32(s,1H),5.30(s,1H),4.40(t,J＝24.8Hz,2H),4.24(d,J＝17.9Hz,2H),3.94(s,4H),3.71(s,3H),3.43(d,J＝8.7Hz,1H),3.19(s,3H),2.87(dd,J＝16.7,6.5Hz,1H),2.58(d,J＝16.5Hz,1H),2.08(s,3H).
实施例6化合物6的制备
合成路线如下：
步骤1：合成3-(3-(乙氧羰基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-2-羧酸(6-2)
将3-溴-5-氯-2-吡啶羧酸(6-1,234mg,1mmol)、4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(154mg，1mmol)、碘化亚铜(38mg,0.2mmol)、L-脯氨酸(46mg,0.4mmol)和碳酸钾(414mg,3mol)依次加入到DMSO(2mL)中，反应100摄氏度搅拌10小时，LCMS显示反应完毕，将反应液用1N盐酸调节pH值约为4～5，过滤后直接反相纯化，得到乙基(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(6-2,87mg,收率28.2％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值309.71(M+H),实测值309.41；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.67(s,1H),8.77(s,1H),8.43(s,1H),8.19(s,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),2.30(d,J＝30.5Hz,3H),1.40–1.26(m,3H).
步骤2：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6-3)
将3-(3-(乙氧羰基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-2-羧酸(6-2,80mg,0.26mmol)、(S)-4-((1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲基)吗啉(1-4,66mg,0.28mmol)、EDCI(99mg,0.52mmol)、HOBT(70mg,0.52mmol)和DIEA(134mg,1.04mmol)依次加入到DCM(5mL)中，室温搅拌16h，LCMS显示反应完毕。去离子水洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩EA溶液，残余物大板纯化，得到乙基(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯((6-3,95mg,收率70％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值524.02(M+H),实测值524.05.
步骤3：(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(6-4)
将乙基(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯((6-3,95mg,0.18mmol)，溶于EtOH/H2O＝4mL:2mL，然后加入NaOH(29mg,0.72mmol)，升温至80℃搅拌16h，LCMS显示反应完毕。旋掉EtOH，反相纯化得到(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(6-4,40mg,收率45％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值495.96(M+H),实测值495.70。
步骤4：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(6)
将(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(6-4,40mg,0.08mmol)、4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-苯基苯胺(1-10,24mg,0.08mmol)、TCFH(27mg,0.096mmol)和N-甲基咪唑(30mg,0.36mol)依次加入到ACN(4ml)中，室温搅拌16h，LCMS显示反应完毕，将反应液直接反相纯化得到白色固体(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(6,1.2mg,收率2.2％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值663.24(M+H),实测值663.30；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82–8.79(m,1H),8.46–8.41(m,1H),8.25–8.20(m,1H),8.17–8.12(m,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,2H),7.20–7.17(m,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,2H),7.08–7.03(m,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),6.88–6.81(m,2H),6.67–6.63(m,1H),5.33(t,J＝4.7Hz,2H),4.04–3.89(m,4H),2.70–2.66(m,1H),2.35–2.32(m,1H),2.28(s,1H),2.19(s,2H),2.04–1.95(m,6H)
实施例7化合物7的制备
合成路线如下：
步骤1：合成5-氯-3-(3-(甲氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶酸(7-2)
参照合成6-2方法合成得到白色固体5-氯-3-(3-(甲氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶酸(7-2,100mg,收率34％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值295.68(M+H),实测值295.70；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(s,1H),8.50(s,1H),6.78(s,1H),3.81(s,3H),2.23(s,3H).
步骤2：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7-3)
参照合成6-3方法合成得到白色固体甲基(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯((7-3,79mg,收率45％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值509.99(M+H),实测值510.00；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91–8.80(m,1H),8.54(m,1H),7.96(s,1H),7.21–7.13(m,3H),6.71(m,1H),3.63(m,3H),3.18(,3H).
步骤3：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(7-4)
参照合成6-4方法合成得到合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啡啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(7-4,70mg,收率90％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值495.96(M+H),实测值495.71.
步骤4：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉酰乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1-吡唑-3-酰胺(7)
将(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(7-4,20mg,0.04mmol)、对羟基二苯胺(15mg，0.08mmol)、PyAop(104mg,0.2mmol和DIEA(26mg,0.2mol)依次加入到ACN(4ml)中，室温搅拌16h，LCMS显示反应完毕，将反应液直接反相纯化得到白色固体(S)-1-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(7,13.6mg,收率52％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值663.24(M+H),实测值663.30；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(m,1H),8.66(m,1H),8.21(s,1H),7.25(m,3H),7.19–7.01(m,7H),7.01–6.93(m,2H),6.92–6.81(m,2H),6.75(m,1H),5.22(m,1H),4.62(s,1H),4.29(m,1H),4.06–3.63(m,6H),3.19–2.99(m,4H),2.88–2.63(m,2H),2.35(m,3H).
实施例8-9采用类似上述实施例4的实验步骤制得，化合物8-9汇总于表1。
表1
实施例10化合物10的制备
合成路线如下：
步骤1：(S)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(5-甲基-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(10)
将(S)-5-(5-氯-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物4,10mg,0.014mmol)、碳酸钾(3.9mg,0.028mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.14mL,0.14mmol,1M的四氢呋喃溶液)和二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)(6mg,cat.)依次加入到1,4-二氧六环/水(3/1ml)中，100摄氏度氮气保护下搅拌16h，LCMS显示反应完毕，将反应液直接反相纯化得到黄灰色固体(S)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-5-(5-甲基-2-(3-(吗啉甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(10,1.8mg,收率18.6％)。结构鉴定数据如下：MS(ESI)m/z:计算值697.84(M+H),实测值698.00；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.45(m,1H),7.60(s,1H),7.28–7.14(m,2H),7.05(m,2H),6.76(m,2H),6.64–6.41(m,3H),5.32(s,1H),5.23(s,1H),4.46(m,1H),4.18–4.05(m,2H),3.79(m,6H),3.71–3.63(m,3H),3.58(m,4H),3.03(s,3H),2.83(m,1H),2.67(m,1H),2.53(m,1H),2.41–2.31(m,3H),2.04(s,3H).
实施例11-13采用类似上述实施例10的实验步骤制得，化合物8-9汇总于表2。
表2
效果例1
1、活性测试方法
抗凋亡蛋白BCL-2与促凋亡蛋白Bim结合能力的检测是通过时间均相分辨荧光技术，采用Perkin Elmer公司的6His check kit Gold试剂盒进行。该方法的反应是在384白色浅孔板中，反应总体积是10μL。具体包括2μL待测化合物(2％DMSO)、4μL His-taggedBCL-2和4μL Biotin-tagged Bim蛋白多肽，其反应缓冲体系为20mM HEPES(pH 7.5)，150mMNaCl，1mM DTT，0.01％Tween-20(上述反应缓冲体系用于稀释His-tagged BCL-2和4μLBiotin-tagged Bim蛋白多肽，且上述各浓度为其在反应总体积10μL中的浓度)，反应1小时后，依次加入用检测缓冲液(6His check kit Gold试剂盒中的检测缓冲液)稀释的Anti-His和streptavidin-tagged XL665抗体稀释液各5μL，室温孵育4小时后利用Envision多功能微孔板酶标仪进行读值，从而检测待测化合物对BCL-2与Bim蛋白多肽的结合能力的影响。Envision参数设置是激发光320nm，发射光615nm和665nm。通过665nm和615nm的信号比值间接反映BCL-2与Bim蛋白多肽的结合能力。反应中设置不加BCL-2的背景孔和不含化合物的BCL-2与Bim蛋白多肽全结合活性孔。
化合物抑制BCL-2与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值利用Graphpad Prism 7.00软件，通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))计算获得。
2、活性测试结果
实施例化合物抑制BCL-2与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值如下表3所。
表3
实验结果表明：本发明的化合物抑制BCL-2与Bim蛋白多肽的结合能力的IC50值为0.1nM-15μM，且能够有效抑制BCL-2与Bim蛋白多肽的结合，有望进一步开发成为BCL-2抑制剂，用于治疗血液肿瘤。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，
其中，
环A为3-15元含氮杂环基，优选为9-15元含氮杂环基；
X为C、N或CR10；
Y为N、NR10、CR10或CR10R'10；
Z为C、N或CR10；
W为C、N或CR10；
R1为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或-(CR13R7)q-NR8R9；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R13和R7各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R8和R9各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
或者，R8、R9以及与其连接的N原子共同形成3-12元杂环基或5-10元杂芳基；其中，所述3-12元杂环基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
或者，相邻环原子上的任意两个R1以及与它们连接的原子共同形成C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
环Het1为5-10元杂环基或5-10元杂芳基；优选地，环Het1为5-6元杂芳基；其中，所述5-10元杂环基、5-10元杂芳基或5-6元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R2为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
环Het2为5元杂环基或5元杂芳基；其中，所述5元杂环基或5元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R3、R4、R10和R'10各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；优选地，R3和R4各自独立地为C1-C3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者，R3、R4以及与它们连接的环原子共同形成C3-C12碳环基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C3-C12碳环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R5和R6各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；
R为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R'取代；
R'为D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C3-C12环烷基、取代或未取代3-12元杂环基、取代或未取代C6-C10芳基或者取代或未取代5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的1-3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
m为0、1、2、3、4、5、6或7；
n为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，
环A为
其中，Ar为C6-C10芳基或5-10元杂芳基；m1为1或2；m2为1或2；优选地，环A为
更优选地，环A与其上的取代基组成如下结构：
和/或，R1为-(CR13R7)q-NR8R9或C1-C3烷基；其中，R8、R9以及与其连接的N原子共同形成3-7元杂环基或6元杂环基；其中，所述3-7元杂环基、6元杂环基或C1-C3烷基独立地任选被1-3个R取代；其中，所述3-7元杂环基优选为吗啉基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基，更优选为
所述C1-C3烷基优选为甲基；优选地，R1为
和/或，环Het1为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基或吡嗪基；
和/或，
为
和/或，R2为H或卤素；其中，所述卤素优选为Cl；
和/或，
为
优选为
其中，R11为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基；
k为0、1或2；
和/或，R3、R4以及与它们连接的环原子共同形成C5-C6碳环基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中，所述C5-C6碳环基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；其中，R的定义如权利要求1中所述；
和/或，R5和R6各自独立地为C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；优选地，R5和R6各自独立地为C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基独立地任选被1-3个R取代；其中，R的定义如权利要求1中所述；
特别地，R5和R6各自独立地为苯基或5-6元杂芳基；优选地，R5和R6各自独立地为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、三唑基或四唑基，其中，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、恶唑基、三唑基或四唑基任选被1-3个选自下组的基团取代：D、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基；
更特别地，R5和R6各自独立地为苯基或5-6元杂芳基；其中，所述苯基或5-6元杂芳基独立地任选被选自羟基、氰基和C1-C3烷基中的1-3个基团取代；优选地，R5和R6各自独立地为
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构，
其中，环A、X、Y、环Het1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如权利要求1或2中所述；
或者，所述化合物具有式III所示的结构，
其中，
环A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如权利要求1或2中所述；
或者，所述化合物具有式IV所示的结构，
其中，
环A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如权利要求1或2中所述；特别地，R2为卤素，优选为Cl；
或者，所述化合物具有式V所示的结构，
其中，
Ar为C6-C10芳基和5-10元杂芳基；
R12为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)-NR8R9；优选地，R12为-(CH2)-NR8R9；
e为1、2、3、4、5或6；
m1为1或2；
m2为1或2；
X、Y、R2、R3、R4、R5、R6和n的定义如权利要求1或2中所述；
或者，所述化合物具有式VI所示的结构，
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如权利要求1或2中所述。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，所述化合物具有式VII所示的结构，
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定义如权利要求1或2中所述。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，所述化合物具有式VIII所示的结构，
其中，
R1、R2、R3、R4、R13、R7、n、环Het1、环Het2、X、Y、Z和W的定义如权利要求1或2中所述；
R14和R6-1的定义同权利要求1中的R；
R5为5元杂芳基；R5任选被1-4个R取代，R的定义同权利要求1中的R；
m3为0、1、2、3或4；
m4为0、1、2或3；
p为0、1、2、3或4。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，所述化合物具有式VIII所示的结构，
和/或，
为
且R4-1的定义同权利要求1中的R，优选为H；特别地，R3和R4为C1-C3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
7.如权利要求5或6中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，所述化合物具有式VIII所示的结构，
每一R1各自独立地为H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；其中，所述卤素优选为氟或氯；所述C1-C3烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述C1-C3烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；优选地，苯并哌啶环中，苯环上的R1各自独立地为H或卤素；其中，所述卤素优选氟或氯；
和/或，
为吗啉基亚甲基、甲基哌嗪基或甲基，优选为
和/或，R5为苯基、吡啶基、卤代苯基、
且R5-1、R5-2、R5-3和R5-4的定义同权利要求1中的R；其中，优选地，R5-1、R5-2和R5-3各自独立地为甲基、-CF3、-CHF2、甲氧基、氰基、羟基、氨基、-NHCH3或-N(CH3)2，更优选地，R5-1为甲基，R5-2为甲基，R5-3为氰基；优选地，R5-4为H、卤素、甲基、-CF3、-CHF2、甲氧基、氰基、羟基、氨基、-NHCH3或-N(CH3)2；
和/或，每一R6-1各自独立地为H、卤素、甲基、-CF3、-CHF2、甲氧基、氰基、羟基、氨基、-NHCH3或-N(CH3)2；优选为H或卤素，所述卤素优选为氟或氯。
8.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，所述的化合物为
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物；和药学可接受稀释剂或载体。
10.一种如权利要求1-8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物或如权利要求9所述的药物组合物在制备治疗BCL-2相关的疾病的药物中的用途；或者，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物或所述的药物组合物在制备抑制BCL-2的药物中的用途；
特别地，所述疾病或所述抑制BCL-2的药物所治疗的疾病为血液性肿瘤和/或实体瘤；
其中，所述血液性肿瘤优选为慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合征和非霍奇金淋巴瘤中的一种或多种；其中，所述非霍奇金淋巴瘤优选为T细胞淋巴瘤和/或弥漫性大B细胞淋巴瘤；
其中，所述实体瘤优选为乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和胰腺癌中的一种或多种。
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