JP5814467B2 - キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体 - Google Patents
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Description
介した細胞形質転換活性及び造腫瘍活性があることが報告されている(非特許文献3、4)。
ROS1遺伝子の染色体転座は、非小細胞肺癌細胞株HCC78および非小細胞肺癌患者検体でも同定された。HCC78細胞では、ナトリウム依存性リン酸共輸体の一種であるSLC34A2遺伝子とROS1遺伝子の融合遺伝子SLC34A2−ROS1の存在が、また非小細胞肺癌患者検体では、細胞膜貫通型蛋白の一種であるCD74遺伝子とROS1遺伝子の融合遺伝子CD74−ROS1の存在が、それぞれ報告された(非特許文献5)。胆管癌においては、患者検体でFIG遺伝子とROS1遺伝子の融合遺伝子FIG−ROS1が23例中2例で見出された(非特許文献6)。
FISH(fluorescent in situ hybridization)を用いた、患者検体の大規模なスクリーニングにより、SDC、CD74、EZR、SLC34A2、LRIG3、又はTPM3の各遺伝子と、ROS1遺伝子との融合遺伝子が同定された。非小細胞肺癌患者検体1476例中13例で、SDC−ROS1、CD74−ROS1、EZR−ROS1、SLC34A2−ROS1、LRIG3−ROS1、又はTPM3−ROS1のうち、いずれかのROS1融合遺伝子が検出された。(非特許文献7)。
同様にFISHを用いた、非小細胞肺癌患者検体の大規模なスクリーニングにて、1073例中18例でROS1融合遺伝子が検出された。(非特許文献8)。また、患者検体を用いた解析から、ROS1遺伝子が脳腫瘍で高発現していることが示されている(非特許文献1、9)。
ROS1融合遺伝子が発現している癌(例えば非小細胞肺癌、胆管癌、脳腫瘍)においては、ROS1が活性化していることが示されている(非特許文献5、6)。従って、ROS1キナーゼ酵素阻害活性を示す薬剤は、ROS1経路を遮断、すなわちSTAT3、ERK、SHP2等のリン酸化を阻害し、癌の増殖、生存等を阻害できるため、癌治療薬としての有用性が期待されている(非特許文献1、6、8)。ROS1キナーゼ酵素活性阻害作用を有する化合物として、Crizotinib(非特許文献8)、TAE684(非特許文献6)、ピラゾール誘導体(非特許文献10、11)、アミノピラジン誘導体(特許文献1)等が報告されている。しかし、それらの化合物の構造は本発明の化合物とは異なる。
(1)一般式(I)
[式中、
R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、フルオロC1−C6アルキル基、またはヒドロキシC1−C6アルキル基を示し、
Qは、酸素原子、またはRaNを示し、ここで
Raは、水素原子、またはC1−C6アルキル基を示し、
Gは、フェニル基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有する5員もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここで
該5員のへテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、ジハロC1−C6アルキル基、およびトリハロC1−C6アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を1もしくは2個有していてもよく、
該フェニル基および該6員のヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有する5員もしくは6員のヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、およびトリハロC1−C6アルキル基、からなる群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、
Tは、窒素原子、またはCRbを示し、ここで
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、またはシアノ基を示し、
Y1およびY2は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、またはシアノ基を示し、
Y3およびY4は、それぞれ独立に、水素原子、下記A群から選ばれる基、
または下記式(II)
(式中、
Wは、酸素原子、もしくはCRcRdを示し、ここで
RcおよびRdは、それぞれ独立に水素原子、C1−C6アルキル基、もしくはアミノ基を示すか、
RcおよびRdは、RcとRdが結合する炭素原子と一緒になってC3−C6シクロアルキル基を形成してもよく、
nは、0、1、もしくは2を示し、
R2およびR3は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、C1−C6アルキル基、アミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルキルアミノ基、もしくはジC1−C6アルキルアミノ基を示す。)
(ただし、Y3およびY4は、常に、いずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外を示す。)を示す。]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
A群:−O−M、−S−M、−NH−M
(Mは、下記B群から選ばれる置換基を1もしくは2個有するC1−C6アルキル基、アミノC3−C6シクロアルキル基、窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基、または下記D群から独立に選ばれる置換基を1もしくは2個有し、窒素原子1個を環内に有する5員もしくは6員の脂肪族複素環基である。)
B群:アミノ基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、アミノC3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキルアミノ基、窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基、窒素原子1個および酸素原子1個を環内に有する6員の脂肪族複素環基
(該窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基、ならびに、該窒素原子1個および酸素原子1個を環内に有する6員の脂肪族複素環基は、下記C群より独立に選ばれる置換基を1もしくは2個有していてもよい。)
C群:ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基
D群:アミノ基、ハロゲン原子
(2)前記式(I)において、
Qが、酸素原子を示す
(1)に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(3)前記式(I)において、
Qが、RaNを示し、
Raが、水素原子、またはC1−C6アルキル基を示す
(1)に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(4)前記式(I)において、
Y3が、水素原子を示す
(1)乃至(3)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(5)前記式(I)において、
Gが、下記式(III)
[式中
Vは、CRe、または窒素原子を示し、
R4、R5、R6、およびReは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有する5員もしくは6員のヘテロアリール基を示す。
で表される(1)乃至(4)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(6)前記式(I)において、
Gが、下記式(IV)
[式中
Uは、窒素原子、またはCHを示し、
R7は、水素原子、またはC1−C6アルキル基を示し、
R8は、水素原子、C1−C6アルキル基、またはハロゲン原子を示す。]
で表される(1)乃至(4)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(7)前記式(I)において、
Gが、下記Ga乃至Ge
のいずれかである(1)乃至(4)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(8)前記式(I)において、
Y4が、A1群より選ばれる基を示す
(1)乃至(7)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
A1群:−O−M1、−S−M1、−NH−M1
(M1が、下記B1群から選ばれる置換基を1もしくは2個有するC1−C6アルキル基、アミノC3−C6シクロアルキル基、窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基、または、1もしくは2個のハロゲン原子で置換され、窒素原子1個を環内に有する5員もしくは6員の脂肪族複素環基を示す。)
B1群:アミノ基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、アミノC3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキルアミノ基、窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基
(該窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基は、下記C1群より独立に選ばれる置換基を1もしくは2個有していてもよい。)
C1群:ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基
(9)前記式(I)において、
Y4が、−O−M2を示し、
M2が、下記M2a乃至M2l
のいずれかである(1)乃至(7)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(10)前記式(I)において、
Y4が、下記式(V)
[式中
nは、1、または2を示し、
R21およびR31は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、C1−C6アルキル基、アミノC1−C6アルキル基、またはC1−C6アルキルアミノ基を示す。]
で表される(1)乃至(7)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(11)前記式(I)において、
Y4が、下記のYa、またはYb
のいずれかである(1)乃至(7)のいずれか1に記載の化合物または薬理上許容される塩。
(12)下記群から選ばれるいずれか1の化合物またはその薬理上許容される塩。
N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
3−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メトキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
3−[4−[(2S)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[5−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−3−メトキシフェニル]ピロリジン−2−オン
(13)N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
(14)3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
(15)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
(16)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
(17)N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン マレイン酸塩
(18)N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン アジピン酸塩
(19)3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン メタンスルホン酸塩
(20)3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン アジピン酸塩
(21)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン ベンゼンスルホン酸塩
(22)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 塩酸塩
(23)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン アジピン酸塩
(24)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 乳酸塩
(25)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 安息香酸塩
(26)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン ベンゼンスルホン酸塩
(27)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン アジピン酸塩
(28)(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 樟脳酸塩
(29)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするROS1キナーゼ酵素活性阻害剤。
(30)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするNTRKキナーゼ酵素活性阻害剤。
(31)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(32)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
(33)腫瘍が、血液系悪性腫瘍(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、または睾丸癌である、(32)の抗腫瘍剤。
(34)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ROS1遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
(35)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、NTRK遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
(36)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ROS1融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療剤。
(37)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、NTRK融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療剤。
(38)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ROS1キナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
(39)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、NTRKキナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
(40)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
(41)腫瘍が、血液系悪性腫瘍(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、または睾丸癌である、(40)の治療方法。
(42)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ROS1遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療方法。
(43)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするNTRK遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
(44)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、ROS1融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療方法。
(45)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、NTRK融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療方法。
(46)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする、ROS1キナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療方法。
(47)(1)乃至(28)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、NTRKキナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療方法。
本発明において、「C1−C6アルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖または分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2−メチルブチル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基または4−メチルペンチル基である。
本発明において、「C1−C6アルキルオキシ基」は、上記のC1−C6アルキル基から形成されるC1−C6アルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s‐ブトキシ基、t‐ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、2‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明において、「アミノC1−C6アルキル基」は、1個のアミノ基が置換した上記C1−C6アルキル基を意味する。例えば、アミノメチル基、1−アミノエチル基、2−アミノエチル基、1−アミノプロピル基、2−アミノプロピル基、3−アミノプロピル基、1−アミノブチル基、2−アミノブチル基、3−アミノブチル基、または4−アミノブチル基等が挙げられる。
本発明において、「ハロC1−C6アルキル基」は、1個の上記ハロゲン原子が置換した上記C1−C6アルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、3−フルオロプロピル基、または3−クロロプロピル基等が挙げられる。
本発明において、「フルオロC1−C6アルキル基」は、1個のフッ素原子が置換した上記C1−C6アルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル基、2−フルオロエチル基、または3−フルオロプロピル基等が挙げられる。
本発明において、「ジハロC1−C6アルキル基」は、同一又は異なる2個の上記ハロゲン原子が置換した上記C1−C6アルキル基を意味する。例えば、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、3,3−ジフルオロプロピル基、または3,3−ジクロロプロピル基等が挙げられる。
本発明において、「トリハロC1−C6アルキル基」は、同一又は異なる3個の上記ハロゲン原子が置換した上記C1−C6アルキル基を意味する。例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、2,2,2‐トリフルオロエチル基、2,2,2‐トリクロロエチル基、3,3,3‐トリフルオロプロピル基、または3,3,3‐トリクロロプロピル基等が挙げられる。
本発明において、「C3−C6シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙げられる。
本発明において、「C1−C6アルキルアミノ基」は、1個の上記C1−C6アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、s‐ブチルアミノ基、t‐ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、2‐メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、1‐エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、またはイソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「ジC1−C6アルキルアミノ基」は、同一または異なる2個の上記C1−C6アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、N‐エチル-N-メチルアミノ基、N‐メチル-N-プロピルアミノ基、N-イソプロピル-N-メチルアミノ基、N-ブチル-N-メチルアミノ基、N-イソブチル-N-メチルアミノ基、N-エチル-N-プロピルアミノ基、N-エチル-N-イソプロピルアミノ基、N-ブチル-N-エチルアミノ基、またはN-エチル-N-イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「C3−C6シクロアルキルアミノ基」は、1個の上記C3−C6シクロアルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、またはシクロヘキシルアミノ基が挙げられる。
本発明において、「アミノC3−C6シクロアルキル基」は、1個の上記C3−C6シクロアルキル基に1個のアミノ基が置換した基を意味する。例えば、1−アミノシクロプロピル基、2−アミノシクロプロピル基、1−アミノシクロブチル基、2−アミノシクロブチル基、3−アミノシクロブチル基、1−アミノシクロペンチル基、2−アミノシクロペンチル基、3−アミノシクロペンチル基、1−アミノシクロヘキシル基、2−アミノシクロヘキシル基、3−アミノシクロヘキシル基、または4−アミノシクロヘキシル基が挙げられる。
本発明において、「ヒドロキシC1−C6アルキル基」は、上記C1−C6アルキル基に1個のヒドロキシ基が置換した基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル基、2−ヒドロキシ−メチル−エチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、1‐ヒドロキシ−2−メチル−プロピル基、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル基、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル基、1−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル基、1−(ヒドロキシメチル)プロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル基、1−ヒドロキシペンチル基、2−ヒドロキシペンチル基、3−ヒドロキシペンチル基、4−ヒドロキシペンチル基、または5−ヒドロキシペンチル基等が挙げられる。
本発明において、「ヒドロキシC1−C6アルキルアミノ基」は、1個の上記ヒドロキシC1−C6アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ヒドロキシメチルアミノ基、2−ヒドロキシエチルアミノ基、3−ヒドロキシプロピルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「ヘテロアリール基」は、環の構成原子に炭素以外に1または4個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群よりそれぞれ独立に選ばれる原子を含む5員もしくは6員の単環の芳香族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾイル基、イソチアゾイル基、イミダゾイル基、ピラゾイル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、またはピリダジニル基等が挙げられる。
本発明において、「ヘテロアリーレン基」は、上記へテロアリール基から導かれる2価基を意味する。例えば、チエニレン基、ピロリレン基、チアゾイレン基、イミダゾイレン基、ピラゾイレン基、ピリジレン基、ピラジレン基、ピリミジレン基、またはピリダジレン基等があげられる。
本発明において、「脂肪族複素環基」は、環の構成原子に炭素以外に1または4個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群よりそれぞれ独立に選ばれる原子を含む脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、チラニル基、オキセタニル基、アゼチジル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、またはピペラジニル基等が挙げられる。
本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
本発明において、「ROS1遺伝子の発現量の亢進」とは、ROS1遺伝子のmRNA発現量または蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白室分解抑制、蛋白質安定化の向上などにより増加していることを言う。
本発明において、「ROS1融合遺伝子の発現」とは、ROS1遺伝子と他の遺伝子(例えば、FIG遺伝子、SLC34A2遺伝子、CD74遺伝子等)が融合し、ROS1融合遺伝子が形成され、発現していることを言う。
本発明において、「ROS1遺伝子の染色体転座」とは、ROS1遺伝子を含む染色体が位置変異を起こしていることを言う。
本発明において、「ROS1経路」とは、ROS1に次いで、STAT3、ERK、SHP2等がリン酸化され、癌細胞の増殖、生存等につながる経路のことを言う。
本発明において、「ROS1キナーゼ酵素活性阻害作用」とは、ROS1キナーゼ阻害、および/またはROS1自己リン酸化活性阻害により表されるものである。
本発明において、「NTRK遺伝子の発現量の亢進」とは、NTRK遺伝子のmRNA発現量または蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白室分解抑制、蛋白質安定化の向上などにより増加していることを言う。
本発明において、「NTRK融合遺伝子の発現」とは、NTRK遺伝子と他の遺伝子(例えば、TPM3遺伝子、TPR遺伝子、ETV6遺伝子等)が融合し、NTRK融合遺伝子が形成され、発現していることを言う。
本発明において、「NTRKキナーゼ酵素活性阻害作用」とは、NTRK自己リン酸化活性阻害作用により表されるものである。
次に、一般式(I)の各置換基について説明する。
R1は、水素原子、またはC1−C6アルキル基を示す。
好適には、R1が、水素原子、またはメチル基である。
Qは、酸素原子、またはRaNを示す。
ここで、Raは、水素原子、またはC1−C6アルキル基を示す。
好適には、Raが、水素原子、またはメチル基である。
Gは、フェニル基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1もしくは2個有する5員もしくは6員のヘテロアリール基を示す。該フェニル基および該6員のヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、およびトリハロC1−C6アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい。該5員のへテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、モノハロC1−C6アルキル基、ジハロC1−C6アルキル基、およびトリハロC1−C6アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を1もしくは2個有していてもよい。
Gの態様の一つとしては、Gが、フェニル基、ピリジル基、またはピラジル基であり、該フェニル基、該ピリジル基、または該ピラジル基は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、およびトリハロC1−C6アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい。
好適には、Gは、フェニル基、ピリジル基、またはピラジル基であり、該フェニル基、該ピリジル基、または該ピラジル基が、無置換であるか、1個のフッ素原子、2個のフッ素原子、1個の塩素原子、1個のフッ素原子および1個の塩素原子、1個のフッ素原子および1個のメチル基、シアノ基、メチル基、またはトリフルオロメチル基で置換されているものである。
Gの別の態様の一つとしては、Gが、チアゾイル基、またはピラゾイル基であり、該チアゾイル基、または該ピラゾイル基は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、モノハロC1−C6アルキル基、ジハロC1−C6アルキル基、およびトリハロC1−C6アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を1もしくは2個有していてもよい。
好適には、Gが、ピラゾイル基であり、該ピラゾイル基は、1個のフッ素原子、1個の塩素原子、1個のメチル基、1個のジフルオロメチル基、1個のトリフルオロメチル基、2個のメチル基、1個の塩素原子および1個のメチル基、1個のメチル基および1個のジフルオロメチル基、または1個のメチル基および1個のトリフルオロメチル基で置換されているものである。
Tは、窒素原子、またはCRbを示す。
ここで、Rbは、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、またはシアノ基を示す。
好適には、Tが、CRbであり、Rbが、水素原子、またはフッ素原子である。
Y1およびY2は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、またはシアノ基を示す。
好適には、Y1およびY2が、それぞれ独立に、水素原子、またはフッ素原子である。
Y3およびY4は、それぞれ独立に、水素原子、上記A群から選ばれる基、または上記式(II)を示す。ただし、Y3およびY4は、常に、いずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外を示す。
好適な態様の例として、Y3が水素原子を示し、Y4が、−O−M2を示し、ここで、M2が、下記M2a乃至M2lのいずれか1つである。
より好適な態様の例として、Y3が、水素原子を示し、Y4が、−O−M3を示し、ここで、M3が、下記に示されるM3a乃至M3qのいずれか1つである。
また、別の好適な態様の一つとして、Y3が、水素原子を示し、Y4が、下記のYa、またはYbである。
より好適な態様の一つとして、Y3が、水素原子を示し、Y4が、下記に示されるYc、またはYdである。
一般式(I)で示される化合物の好適な態様としては、下記群から選ばれるいずれか1の化合物またはその薬理上許容される塩である。
N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
3−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メトキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
3−[4−[(2S)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[5−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−3−メトキシフェニル]ピロリジン−2−オン。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。医薬的に許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式(I)で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
ROS1経路が活性化している腫瘍とは、例えば、ROS1遺伝子の発現量が亢進している腫瘍、ROS1の染色体転座が起こっている腫瘍、ROS1遺伝子と他の遺伝子(例えば、FIG遺伝子、SLC34A2遺伝子、CD74遺伝子等)が融合し、ROS1融合遺伝子が形成され、発現している腫瘍等が挙げられる。ROS1経路が活性化している腫瘍としては、非小細胞肺癌、胆管癌、および脳腫瘍が知られている。
ROS1経路が活性化しているかは、患者の披検組織(例えば、採血、生検等により採取)の中のROS1、ROS1融合遺伝子等の遺伝子/蛋白質増幅や変異、ROS1リン酸化、STAT3リン酸化、ERKリン酸化、SHP2リン酸化、AKTリン酸化等を、
NTRKが活性化しているかは、患者の披検組織(例えば、採血、生検等により採取)の中のNTRK、NTRK融合遺伝子の遺伝子/蛋白質増幅等を、サザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ELISA、DNAチップ、FISHアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法{例えば、PCR,LCR(Ligase chain reaction)、SDA(Strand displacement an plification)、NASBA(Nucleic acid sequence−based amplification)、ICAN(Isothermal and chineric primer−initiated amplification)、LAMP法(Loop−mediated isothernal amplification)等}等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、BRM(生物学的応答性制御物質)、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
[製造法]
[式中、R11は、水素原子、C1−C6アルキル基、フルオロC1−C6アルキル基、またはR12を意味する。ここで、R12は、保護基で保護された水酸基を有するC1−C6アルキル基を示す。保護基としては、例えば、tert−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、アセチル基等が挙げられる。]
[式中、Y31は、前述のY3であるか、または、Y3がアミノ基もしくは/および水酸基を持つものである場合には、Y3のアミノ基もしくは/および水酸基が保護されていてもよい基を示す。式中、Y41は、前述のY4であるか、または、Y4がアミノ基もしくは/および水酸基を持つものである場合には、Y4のアミノ基もしくは/および水酸基が保護されていてもよい基を示す。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、トリチル基等が挙げられ、水酸基の保護基としては、例えば、tert−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、アセチル基等が挙げられる。]
1.化合物(1)から化合物(4)への変換
化合物(1)から化合物(4)への変換は、化合物(1)とアルコール(2)またはアミン(3)との求核置換反応により行われる。上記反応に使用するアルコール(2)またはアミン(3)は市販であるか、又は公知の方法で製造可能である。
使用する塩基としては、無機塩基(水素化ナトリウム等)を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物(1)に対して1から過剰モル当量使用することができ、1から2モル当量を用いることが好ましい。アルコール(2)の使用量は、化合物(1)に対して1から過剰モル当量使用することができ、1から1.5モル当量を用いることが好ましい。
上記反応に使用する溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、又はジメチルスルホキシド等)又はそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は0℃から100℃までが好ましく、0℃から室温がより好ましい。反応時間は、通常1分から24時間が好ましく、10分から2時間がより好ましい。
使用する塩基としては、有機塩基(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)又は無機塩基(フッ化カリウム等)を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物(1)に対して2から10モル当量の範囲が好ましい。アミン(3)の使用量としては、塩基を使用する場合は1から2モル当量でよく、塩基を使用しない場合は化合物(1)に対して2から30モル当量の範囲が好ましい。
上記反応に使用する溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、又はジメチルスルホキシド等)またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は80から160℃の範囲が好ましい。上記反応は、封管中又はマイクロウェーブ照射下で処理することによっても行うことができる。反応時間は、通常1〜24時間程度が好ましい。
2.化合物(4)から化合物(6)への変換
化合物(4)から化合物(6)への変換は、化合物(4)と化合物(5)との公知の有機化学的手法を用いたカップリング反応により行われる。
3.化合物(6)から化合物(I)への変換
本製造法で得られた、化合物(6)の基Y31、もしくは/およびY41が、アミノ基、水酸基等の官能基を有する場合、または/および基R11上に水酸基を有する場合、当該アミノ基、水酸基等の官能基は保護されていることが好ましく、当該保護基は前述のように一般的に汎用される方法を用いて除去することができる。更に、基Y31、もしくは/およびY41上のアミノ基は一般的な方法によりアルキル化等を行って、置換アミノ基に変換することができる。
本発明において、一般式(I)で表される化合物の立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成、不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法または分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明において、一般式(I)で表される化合物は、原子同位体や放射性同位体で標識されたものも包含するが、例えば本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
mg : ミリグラム,g : グラム,μl:マイクロリットル,ml: ミリリットル,L:リットル,MHz:メガヘルツ。
[参考例1]
tert−ブチル (2S)−2−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S)−2−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
4−ブロモフェノール(1.73 g)、tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(4.0 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、トリフェニルフォスフィン(3.1 g)およびジイソプロピル アゾジカルボキシレート(2.4 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を加え、混合物を2時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(3.5 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.81-2.06 (4H,m),3.27-3.46 (2H, m), 3.70-3.94 (1H, m), 4.03-4.17 (2H, m), 6.81 (2H, br s),7.35(2H, d, J = 8.7 Hz).
[工程2]
tert−ブチル (2S)−2−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(3.5 g)の1,4−ジオキサン(30 ml)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボラン(3.0 g)、酢酸カリウム(2.9 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(0.8 g)を加え、混合物を窒素雰囲気下80℃で4時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(3.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.47 (9H, s),1.79-2.08(4H, m), 3.40 (2H, br s), 3.75-4.20 (3H, m), 6.91 (2H, d, J = 7.8 Hz),7.73(2H, d, J = 8.3 Hz).
参考例1と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[参考例25]
tert−ブチル 4−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 4−(メチルスルフォニルオキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.5 g)のジクロロメタン(40 ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(2.8 ml)およびメタンスルフォニル クロリド(1.2 ml)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(2.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.29 (2H, m), 1.46 (9H, s),1.74(2H, d, J = 12.8 Hz), 1.86-1.97 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 12.4 Hz), 3.02(3H,s), 4.07 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.05-4.22 (2H, m).
[工程2]
tert−ブチル 4−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(1.9 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30 ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.97 g)、炭酸セシウム(4.2 g)および4−ブロモフェノール(0.75 g)を加え、混合物を70℃で2時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、粗標記化合物を得た。粗標記化合物を酢酸エチルに溶解し、有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(0.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.32 (2H, m), 1.46 (9H, s),1.80(2H, d, J = 13.3 Hz), 1.89-1.98 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.76(2H,d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, br s), 6.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J =8.7Hz).
[工程3]
tert−ブチル 4−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(0.7 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (2H, m), 1.33 (12H, s),1.46(9H, s), 1.78-1.99 (3H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.4Hz),4.08-4.23 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.8 Hz).
参考例25と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[参考例34]
tert−ブチル N−[cis−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロペンチル]カルバメート
tert−ブチル N−(trans−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバメート
trans−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩(5.0 g)のテトラヒドロフラン−水混合溶液にジ−tert−ブチル ジカーボネート(7.92 g)、炭酸カリウム(10 g)を加え、混合物を室温で45分間攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をn−ヘキサン−酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物(7.21g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.40 (2H, m), 1.45 (9H,s),1.59-1.81 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.98 (1H, q, J =6.5Hz), 4.04 (1H, s), 4.70 (1H, br s).
[工程2]
tert−ブチル N−[cis−2−(4−ブロモフェノキシ)シクロペンチル]カルバメート
4−ブロモフェノールを原料にして、tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに上記工程1で得られた化合物(3.37 g)を用いて、参考例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.35 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-2.11 (6H, m), 1.46 (9H, s),4.06(1H, br s), 4.58 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (2H,d, J= 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[工程3]
tert−ブチル N−[cis−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロペンチル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物(1.35 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.18 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-2.08 (6H, m), 1.26 (12H, s),1.42(9H, s), 4.10 (1H, br s), 4.66-4.67 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.87(2H, d, J= 8.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz).
参考例34と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[参考例36]
tert−ブチル (2S,4S)−4−フルオロ−2−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,4S)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸(4.7 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液に、氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体(0.95モル−テトラヒドロフラン溶液、31.6 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に氷水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(4.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.91-2.32 (2H,m),3.44-3.87 (4H, m), 4.10-4.25 (1H, m), 5.03-5.23 (1H, m).
[工程2]
tert−ブチル (2S,4S)−4−フルオロ−2−(メチルスルフォニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(4.2 g)を原料にして、参考例25の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(5.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.02-2.44 (2H, m),3.01(3H, s), 3.44-3.73 (2H, m), 3.98-4.25 (2H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 5.22 (1H,d,J = 53.2 Hz).
[工程3]
tert−ブチル(2S,4S)−2−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(5.4 g)を原料にして、参考例25の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.05-2.15 (1H,m),2.38-2.49 (1H, m), 3.47-3.83 (3H, m), 4.12-4.35 (2H, m), 5.21 (1H, d, J =52.4Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[工程4]
tert−ブチル (2S,4S)−4−フルオロ−2−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程3で得られた化合物(1.9 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (12H, s), 1.46 (9H, s),2.00-2.21(2H, m), 2.39-2.53 (1H, m), 3.46-3.92 (2H, m), 4.14-4.42 (2H, m),5.10-5.30(1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.8 Hz).
[参考例37]
tert−ブチル N−シクロプロピル−N−[2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]カルバメート
1−ブロモ−4−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン
4−ブロモフェノールを原料にして、tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに2−ブロモエタノール(1.9 g)を用いて、参考例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.26 (2H, t,J= 6.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[工程2]
tert−ブチル N−[2−(4−ブロモフェノキシ)エチル]−N−シクロプロピルカルバメート
上記工程1で得られた化合物(2.7 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に、シクロプロピルアミン(2.0 ml)を加え、混合物を室温で2時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をエタノール(30 ml)に溶解した。この溶液にジ−tert−ブチル ジカーボネート(2.2 g)を加え、混合物を室温で1時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.78 (4H, m), 1.46 (9H,s),2.56-2.63 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.4 Hz),6.77(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[工程3]
tert−ブチル N−シクロプロピル−N−[2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物(1.0 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63-0.78 (4H, m), 1.33 (12H, s),1.46(9H, s), 2.56-2.65 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.12 (3H, t, J = 6.0Hz),6.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[参考例38]
tert−ブチル N−メチル−N−[1−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]カルバメート
tert−ブチル N−[2−(4−ブロモフェノキシ)−1−メチル−エチル]−N−メチルカルバメート
参考例1の工程1と同様の操作によって参考例12の工程1で得られた化合物(3.80 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40 ml)溶液に、水素化ナトリウム(55%油性、0.57 g)を加えて混合物を室温で20分間攪拌した後に、ヨウ化メチル(2.83 g)を加え、さらに室温で40分間攪拌した。氷冷した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(3.79 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.46 (9H,s),2.79 (3H, s), 3.87 (1H, br s), 3.93 (1H, dd, J = 9.7, 7.3 Hz), 4.41-4.57(1H,m), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[工程2]
tert−ブチル N−メチル−N−[1−メチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]カルバメート
上記工程1で得られた化合物(1.29 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.78 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.33 (12H,s),1.46 (9H, s), 2.80 (3H, s), 3.93 (1H, br s), 3.99 (1H, dd, J = 9.7, 6.7Hz),4.44-4.59 (1H, m), 6.87 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[参考例39]
tert−ブチル N−[1−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]シクロプロピル]カルバメート
tert−ブチル N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバメート
1−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(5 g)のテトラヒドロフラン溶液を−20℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(3.24 ml)、N−メチルモルホリン(2.74 ml)を加えて混合物を同温で20分間攪拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム(1.12 g)および水(1 ml)を加え、さらに室温で40分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(4.24 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.85 (4H, m), 1.44 (9H, s),3.43(1H, br s), 3.59 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.07 (1H, br s).
[工程2]
[1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]メチル メタンスルフォネート
上記工程1で得られた化合物(3.21 g)を用いて、参考例25の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(3.93 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92-0.96 (4H, m), 1.44 (9H, s),3.03(3H, s), 4.25 (2H, s), 5.06 (1H, br s).
[工程3]
tert−ブチル N−[1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]シクロプロピル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物(2.05 g)を用いて、参考例25の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.92 (4H, m), 1.43 (9H, s),3.94(2H, s), 5.11 (1H, br s), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.1Hz).
[工程4]
tert−ブチル N−[1−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]シクロプロピル]カルバメート
上記工程3で得られた化合物(0.43 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.39 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.92 (4H, m), 1.33 (12H, s),1.42(9H, s), 3.99 (2H, s), 5.14 (1H, br s), 6.88 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.73 (2H,d, J= 8.5 Hz).
[参考例40]
tert−ブチル (2S,4S)−4−フルオロ−2−[[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]オキシメチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,4S)−4−フルオロ−2−[[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]オキシメチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例36の工程1で得られた化合物(1.25 g)を原料にして、4−ブロモフェノールの代わりに5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−オール(1.26 g)を用いて、参考例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.47 (9H, s),2.06-2.24(1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 20.0, 14.5 Hz), 3.66-3.74 (2H, m), 4.18(1H, br s),4.32 (1H, br s), 4.66 (1H, br s), 5.23 (1H, d, J = 52.6 Hz), 6.71(1H, d, J =8.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.2 Hz).
参考例40と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[参考例43]
tert−ブチル N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]プロピル]カルバメート
tert−ブチル N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]カルバメート
(2S,3R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ酪酸(3.42 g)を原料にして、参考例39の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.58 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.46 (9H,s),2.35 (1H, br s), 2.44 (1H, br s), 3.53 (1H, br s), 3.82-3.85 (2H, br m),4.15(2H, br s), 5.22 (1H, br s).
[工程2]
tert−ブチル N−[(1R,2R)−1−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート
4−ブロモフェノール(0.87 g)を原料にして、tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに上記工程1で得られた化合物(1.58 g)を用いて、参考例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.09 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.46 (9H,s),2.30 (1H, br s), 3.81 (1H, br s), 4.07 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.18-4.21 (1H,m),5.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.1Hz).
[工程3]
tert−ブチル N−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]プロピル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物(1.09 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.07 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.33 (12H,s),1.46 (9H, s), 3.83 (1H, br s), 4.14 (2H, br s), 4.21 (1H, br s), 5.18 (1H,d, J= 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[参考例44]
tert−ブチル N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]プロピル]カルバメート
tert−ブチル N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]カルバメート
(2R,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ酪酸(4.28 g)を原料にして、参考例39の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.24 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.46 (9H,s),2.41 (1H, br s), 2.49 (1H, br s), 3.52 (1H, br s), 3.83 (2H, d, J = 3.0Hz),4.15 (2H, br s), 5.21 (1H, br s).
[工程2]
tert−ブチル N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]メチル]プロピル]カルバメート
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.54 g)を原料にして、tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに上記工程1で得られた化合物(2.24 g)を用いて、参考例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.97 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.33 (12H,s),1.46 (9H, s), 2.44 (1H, br s), 3.82 (1H, br s), 4.13 (2H, br s), 4.19-4.23(1H,m), 5.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J =8.5Hz).
[参考例45]
tert−ブチル N−[(1R)−1−[[tert−ブチルジメチルシリル]オキシメチル]−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]カルバメート
tert−ブチル N−[(1R)−1−[[tert−ブチルジメチルシリル]オキシメチル]−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]カルバメート
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(2.86 g)を原料にして、tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル N−[(1R)−1−[[tert−ブチルジメチルシリル]オキシメチル]−2−ヒドロキシエチル]カルバメート(5.0 g)を用いて、参考例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(3.34 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.33(12H,s), 1.46 (9H, s), 3.69 (1H, dd, J = 10.3, 5.4 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 10.3,3.3Hz), 3.98 (2H, br s), 4.11 (1H, br s), 4.96 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.90 (2H,d,J= 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz).
参考例45と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[参考例51]
tert−ブチル (2S)−2−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]スルファニルメチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S)−2−(メチルスルフォニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.0 g)を原料にして、参考例25の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, br s), 1.79-2.09 (4H, m),3.01(3H, s), 3.31-3.46 (2H, m), 3.96-4.36 (3H, m).
[工程2]
tert−ブチル (2S)−2−[(4−ブロモフェニル)スルファニルメチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(1.4 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に、炭酸カリウム(1.1 g)および4−ブロモベンゼンチオール(0.76 g)を加え、混合物を室温で19時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(0.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.76-2.05 (4H,m),2.61-2.83 (1H, m), 3.28-3.51 (3H, m), 3.87-4.06 (1H, m), 7.31 (2H, d, J =7.9Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[工程3]
tert−ブチル (2S)−2−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]スルファニルメチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(0.9 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.45 (9H, brs),1.75-2.04 (4H, m), 2.61-2.87 (1H, m), 3.28-3.56 (3H, m), 3.90-4.08 (1H,m),7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz).
[参考例52]
(2R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]−2−(トリチルアミノ)プロパン−1−オール
メチル (2S)−3−(4−ブロモフェノキシ)−2−(トリチルアミノ)プロパノエート
4−ブロモフェノール(3.46 g)を原料にして、tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりにメチル (2S)−3−ヒドロキシ−2−(トリチルアミノ)プロパノエート(7.26 g)を用いて、参考例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(4.80 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (1H, d, J= 10.3 Hz), 3.23 (3H,s),3.68-3.74 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.7,4.8Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.16-7.55 (17H, m).
[工程2]
(2R)−3−(4−ブロモフェノキシ)−2−(トリチルアミノ)プロパン−1−オール
上記工程1で得られた化合物(4.80 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(189 mg)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(4.14 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (1H, t, J= 5.7 Hz), 2.42 (1H,brs), 3.02-3.12 (3H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 6.55 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.17-7.59(17H, m).
[工程3]
(2R)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]−2−(トリチルアミノ)プロパン−1−オール
上記工程2で得られた化合物(1.18 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.08 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.83 (1H, br s),2.46(1H, br s), 3.06 (2H, br s), 3.17 (1H, dd, J = 9.4, 6.0 Hz), 3.58-3.61 (1H,m),3.65 (1H, dd, J = 9.4, 3.3 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.20 (3H,m),7.22-7.30 (6H, m), 7.52-7.62 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[参考例53]
tert−ブチル N−[3−cis−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロブチル]カルバメート
ベンジル 3−cis−フォルミルオキシシクロブタンカルボキシレート
ベンジル 3−シス−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート(7.40 g)、ギ酸(1.62 ml)のテトラヒドロフラン(80 ml)溶液に、トリフェニルフォスフィン(11.28 g)およびジエチル アゾジカルボキシレートのトルエン溶液(40%、19.5 ml)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(8.59 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.46 (2H, m), 2.69-2.75 (2H,m),3.17-3.24 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.30-5.33 (1H, m), 7.32-7.40 (5H, m),7.97(1H, s).
[工程2]
ベンジル 3−trans−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(8.59 g)にジメチルアミン(2モル−テトラヒドロフラン溶液、50 ml)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(5.36 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (1H, d, J= 5.4 Hz), 2.19-2.27(2H,m), 2.56-2.63 (2H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 4.55-4.60 (1H, m), 5.13 (2H,s),7.30-7.39 (5H, m).
[工程3]
ベンジル 3−cis−(4−ブロモフェノキシ)シクロブタンカルボキシレート
4−ブロモフェノール(4.84 g)を原料にして、tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに上記工程2で得られた化合物(5.36 g)を用いて、参考例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(6.03 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41-2.50 (2H, m), 2.69-2.77 (2H,m),2.81-2.88 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 9.1Hz),7.30-7.39 (7H, m).
[工程4]
3−cis−(4−ブロモフェノキシ)シクロブタンカルボン酸
上記工程3で得られた化合物(6.03 g)のエタノール(40 ml)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(40 ml)を加え、混合物を室温で2時間半攪拌した。反応液に1規定塩酸(60 ml)を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(4.30 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43-2.52 (2H, m), 2.73-2.80 (2H,m),2.84-2.89 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 6.68 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36 (2H, d,J =8.8 Hz).
[工程5]
tert−ブチル N−[3−cis−(4−ブロモフェノキシ)シクロブチル]カルバメート
上記工程4で得られた化合物(4.3 g)のトルエン(50 ml)溶液にトリエチルアミン(2.40 g)、ジフェニルホスホリルアジド(4.09 ml)を加え、混合物を90℃で1時間加熱した。混合物にtert−ブタノール(15 ml)を加え、さらに同温で3時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(2.11 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.95-2.05 (2H,m),2.91-2.96 (2H, m), 3.91 (1H, br s), 4.29-4.36 (1H, m), 4.68 (1H, br s),6.67(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[工程6]
tert−ブチル N−[3−cis−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]シクロブチル]カルバメート
上記工程5で得られた化合物(0.85 g)を用いて、参考例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.84 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (12H, s), 1.44 (9H, s),1.95-2.03(2H, m), 2.95 (2H, br s), 3.91 (1H, br s), 4.38-4.45 (1H, m),4.67-4.69 (1H, brm), 6.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz).
[参考例54]
(+)−1−(2,5−ジフルオロ−3−ピリジル)エタノール
2,5−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
2,5−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸(3.00 g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.34 g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(127 mg)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.93 g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(30 ml)にジイソプロピルエチルアミン(7.42 ml)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(2.42 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s), 3.59 (3H, s), 7.64(1H,td, J = 6.7, 3.0 Hz), 8.11-8.13 (1H, m).
ESI-MS (m/z) : 203 (M+H)+.
[工程2]
1−(2,5−ジフルオロ−3−ピリジル)エタノン
上記工程1で得られた化合物(2.40 g)をテトラヒドロフラン(50 ml)に溶解し、氷冷下にメチルマグネシウムブロミド(1モル−テトラヒドロフラン溶液、17.8 ml)を加えた後、室温で45分攪拌した。メチルマグネシウムブロミド(1モル−テトラヒドロフラン溶液、5.9 ml)を追加し、室温で30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.36 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (3H, d, J = 4.8 Hz), 8.05 (1H,td,J = 7.3, 3.9 Hz), 8.22-8.24 (1H, m).
[工程3]
1−(2,5−ジフルオロ−3−ピリジル)エタノール
(+)−B−クロロジイソピノカンフェイルボラン(1.6モル−n−ヘキサン溶液、7.7 ml)をテトラヒドロフラン(25 ml)で希釈し、氷冷下、上記工程2で得られた化合物(878 mg)のテトラヒドロフラン溶液(10 ml)を加えた。0℃で5時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去し、残分にジエチルエーテル(100 ml)を加えた。ここにジエタノールアミン(1.29 g)を加え、室温で2.5時間攪拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液とろ液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル、次いで、塩基性シリカゲル、n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(647 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.03 (1H, d,J= 4.2 Hz), 5.09-5.15 (1H, m), 7.73 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.91-7.93 (1H,m).
[工程4]
3−[1−[[(3aS,6aS)−3a−アリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−6a−イル]オキシ]エチル]−2,5−ジフルオロピリジン
上記工程3で得られた化合物(644 mg)、(3aS)−3a−アリル−2,3,4,5−テトラヒドロシクロペンタ[b]フラン(730 mg)をトルエン(20 ml)に溶かし、p−トルエンスルホン酸ピリジン塩(712 mg)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(926 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.49-1.74(6H,m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J = 13.9, 7.9 Hz),3.33(1H, q, J = 7.9 Hz), 3.64 (1H, td, J = 8.5, 4.2 Hz), 5.02-5.15 (3H,m),5.82-5.92 (1H, m), 7.62 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.88-7.89 (1H, m).
[工程5]
(+)−1−(2,5−ジフルオロ−3−ピリジル)エタノール
上記工程4で得られた化合物(902 mg)をメタノール(20 ml)に溶かし、p−トルエンスルホン酸・一水和物(55 mg)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(375 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.21 (1H, d,J= 4.2 Hz), 5.08-5.15 (1H, m), 7.73 (1H, td, J = 7.9, 3.0 Hz), 7.91-7.92 (1H,m).
[α]D+55.90 °(c = 0.916, メタノール, 25.0℃)
[参考例55]
(+)−1−(5−クロロ−1−メチルピラゾール−3−イル)エタノール
5−クロロ−N−メトキシ−N,1−ジメチルピラゾール−3−カルボキサミド
5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸(982 mg)を1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.39 g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(252 mg)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.21 g)のジクロロメタン溶液(50 ml)に加え、トリエチルアミン(2.4 ml)を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液をジクロロメタン(20 ml)で希釈し、水(50 ml)を加え分液し、有機層を水(50 ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.14 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s), 3.71-3.71 (3H,m),3.87-3.88 (3H, m), 6.67 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 203 (M+H)+.
[工程2]
1−(5−クロロ−1−メチルピラゾール−3−イル)エタノン
上記工程1で得られた化合物(1.14 g)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)を氷冷し、メチルマグネシウム ブロマイド(0.99モル−テトラヒドロフラン溶液、12.5 ml)を5分間で滴下した。反応溶液を氷冷下2時間、室温にて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、氷冷して反応液に1規定塩酸(6.7 ml)を滴下後、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12 ml)、水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)を加え、室温にて30分撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去後、分液し、水層を酢酸エチル(20 ml)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(752 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.68 (1H,s).
[工程3]
1−(5−クロロ−1−メチルピラゾール−3−イル)エタノール
上記工程2で得られた化合物(741 mg)のメタノール溶液(12 ml)を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(230 mg)を加えた。氷冷下4時間撹拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(0.8 ml)を滴下し5分間撹拌後、更に室温にて10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル(50 ml)で希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 ml)を加え分液し、水層を酢酸エチル(20 ml)にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(685 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.43 (1H,d,J= 4.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.81-4.83 (1H, m), 6.13 (1H, s).
[工程4]
3−[1−[[(3aR,6aR)−3a−アリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−6a−イル]オキシ]エチル]−5−クロロ−1−メチルピラゾール
上記工程3で得られた化合物(1.355 g)のトルエン溶液(36 ml)に(3aR)−3a−アリル−2,3,4,5−テトラヒドロシクロペンタ[b]フラン(1.52g)のトルエン溶液(6 ml)を加えた。本溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジン塩(1.48 g)を加え、3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分画した。その有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、低極性異性体A(1.108 g)および高極性異性体B(1.017 g)を得た。
低極性異性体A(Rf=0.60、n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.59 (5H, m), 1.42 (3H, d, J =6.7Hz), 1.67-1.74 (1H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.09 (1H, dd, J = 13.9, 7.3Hz),2.32 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81-3.90 (2H, m), 4.89 (1H,q,J = 6.7 Hz), 5.00-5.10 (2H, m), 5.81-5.91 (1H, m), 6.15 (1H, s).
高極性異性体B(Rf=0.51、n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.48-1.71(6H,m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.13 (1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 2.17-2.22 (1H, m),2.28(1H, dd, J = 13.9, 7.3 Hz), 3.58 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.72 (1H, td, J =7.9, 4.2Hz), 3.78 (3H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.01-5.10 (2H, m),5.80-5.91 (1H,m), 6.16 (1H, s).
[工程5]
(+)−1−(5−クロロ−1−メチルピラゾール−3−イル)エタノール
上記工程4で得られた低極性異性体A(1.48 g)をメタノール(45 ml)に溶解し、室温でp−トルエンスルホン酸・一水和物(91 mg)を加えた。室温にて3時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し、残分に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(647 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.37 (1H, d,J= 3.6 Hz), 3.79 (3H, s), 4.84-4.89 (1H, m), 6.16 (1H, s).
[α]D+16.7 °(c = 1.08, クロロホルム, 25.0℃)
参考例55と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[参考例58]
1−[5−フルオロ−2−(トリアゾール−2−イル)フェニル]エタノール
1−[5−フルオロ−2−(トリアゾール−2−イル)フェニル]エタノン
1−(2,5−ジフルオロフェニル)エタノン(3.00 g)、1H−トリアゾール(1.99 g)をN−メチルピロリドン(5 ml)に溶かし、炭酸カリウム(2.66 g)を加え、140℃で4.5時間攪拌した。放冷後、反応液に水、酢酸エチルを加えて分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.05 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (3H, s), 7.22-7.31 (2H,m),7.83-7.87 (3H, m).
[工程2]
1−[5−フルオロ−2−(トリアゾール−2−イル)フェニル]エタノール
上記工程1で得られた化合物(310 mg)をメタノール(10 ml)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(86 mg)を加え、室温で15分攪拌した。反応液にアセトンを加えてクエンチし、水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(296 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (1H, d,J= 4.2 Hz), 4.83-4.89 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 9.7, 3.0Hz),7.62 (1H, dd, J = 9.1, 5.4 Hz), 7.88 (2H, s).
[参考例59]
1−[1−(ジフルオロメチル)トリアゾール−4−イル]エタノール
1−[1−(ジフルオロメチル)トリアゾール−4−イル]エタノール
クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(3.54 g)、ブト−3−イン−2−オール(2.00 ml)、アジ化ナトリウム(1.66 g)、炭酸セシウム(11.3 g)、銅(1.18 g)に、tert−ブタノール(17.4 ml)、水(17.4 ml)および1モル硫酸銅(II)水溶液(4.64 ml)を加え、混合物をマイクロウェーブ反応装置(300W、125℃)を用いて30分間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、洗浄しながらろ過を行い、水層を取り除いた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過を行い、減圧下溶媒を留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸メチル)で精製することにより、標記化合物(196 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.35-2.39(1H,m), 5.11-5.19 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 59.2 Hz), 7.90 (1H, s).
[参考例60]
(+)−5−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルピラゾール−3−カルボニトリル
エチル 5−アセチル−2−メチルピラゾール−3−カルボキシレート
エチル 3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(Chem.Commun.,2004,394−395)(4.82 g)をN,N−ジメチルホルムアミド(80 ml)に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム(4.39 g)およびヨードメタン(1.98 ml)を加え、混合物を室温で3時間50分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(3.38 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H,s),4.24 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32 (1H, s).
[工程2]
5−アセチル−2−メチルピラゾール−3−カルボニトリル
上記工程1で得られた化合物(3.38 g)をテトラヒドロフラン(170 ml)に溶解し、氷冷下水酸化リチウム・一水和物(1.45 g)の水溶液(35 ml)を加え、混合物を室温で2時間45分攪拌した。氷冷下、反応液に1規定塩酸を加え酸性とした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をN,N−ジメチルホルムアミド(60 ml)に溶解した。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.49 g)を加えた。続けて氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.95 g)およびアンモニア水溶液(28%、2.79 ml)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え二層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をテトラヒドロフラン(70 ml)に溶解した。この溶液に窒素雰囲気下、−5℃でトリエチルアミン(6.24 ml)および無水トリフルオロ酢酸のテトラヒドロフラン溶液(22 ml)を加え、混合物を氷冷下で3時間40分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(2.36 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.26(1H,s).
[工程3]
5−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルピラゾール−3−カルボニトリル
上記工程2で得られた化合物(2.36 g)をメタノール(170 ml)に溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(658 mg)を加え、混合物を50分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(1.75 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (1H, d,J= 4.3 Hz), 4.03 (3H, s), 4.92-4.99 (1H, m), 6.74 (1H, s).
[工程4]
5−[1−[[(3aR,6aR)−3a−アリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−6a−イル]オキシ]エチル]−2−メチルピラゾール−3−カルボニトリル
上記工程3で得られた化合物(1.75 g)をジクロロメタン(60 ml)に溶解し、氷冷下p−トルエンスルホン酸ピリジン塩(232 mg)を加え、さらに(3aR)−3a−アリル−2,3,4,5−テトラヒドロシクロペンタ[b]フラン(2.09 g)のジクロロメタン溶液(35 ml)を加え、混合物を室温で2時間20分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、低極性異性体A(1.56 g)および高極性異性体B(1.62 g)を得た。
低極性異性体A(Rf=0.70、n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.37 (1H, m), 1.44 (3H, d, J =6.7Hz), 1.47-1.62 (4H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.93-2.11 (3H, m), 2.28-2.35(1H,m), 3.80-3.91 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.97-5.10 (3H, m), 5.79-5.90 (1H, m),7.26(1H, s).
高極性異性体B(Rf=0.63、n−ヘキサン:酢酸エチル=7:3)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.47-1.73(6H,m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.10-2.31 (3H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.67-3.74(1H, m),4.00 (3H, s), 4.96 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.02-5.11 (2H, m), 5.80-5.90(1H, m),6.73 (1H, s).
[工程5]
(+)−5−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルピラゾール−3−カルボニトリル
上記工程4で得られた低極性異性体A(1.56 g)をメタノール(52 ml)に溶解し、室温でp−トルエンスルホン酸・一水和物(1.48 g)を加えた。50℃にて2時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し、残分にジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(709mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (1H,d,J = 4.3 Hz), 4.03 (3H, s), 4.92-4.99 (1H, m), 6.74 (1H, s).
[α]D+19.0° (c = 1.05, クロロホルム, 25.0℃)
[参考例61]
tert−ブチル N−[5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
1−(4−ブロモフェニル)−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸
4−ブロモアニリン(8.6 g)、イタコン酸(6.5 g)の混合物を130℃で50分間攪拌した。冷却後、生じた固体にn−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液を加え、ろ取することにより、標記化合物(13.5 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89-3.03 (2H, m), 3.38-3.47 (1H,m),4.02-4.16 (2H, m), 7.49 (4H, s).
[工程2]
tert−ブチル N−[1−(4−ブロモフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程1で得られた化合物(2.8 g)のtert−ブタノール(40ml)溶液に、トリエチルアミン(2.1 ml)およびジフェニルフォスフォリル アジド(2.6 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌後、80℃で3時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製することにより、標記化合物(2.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.48 (1H, dd, J =17.2,4.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.70 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.14(1H,t, J = 8.0 Hz), 4.41 (1H, br s), 4.85 (1H, br s), 7.46-7.52 (4H, m).
[工程3]
tert−ブチル N−[5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物(0.9 g)の1,4−ジオキサン(20 ml)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボラン(0.77 g)、酢酸カリウム(0.75 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(0.21 g)を加え、混合物を窒素雰囲気下80℃で6時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.45 (9H, s), 2.49(1H,dd, J = 17.8, 4.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.74 (1H, d, J =6.9Hz), 4.15-4.21 (1H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 4.85 (1H, br s), 7.61 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[参考例62]
tert−ブチル N−[(3R)−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−[(3R)−1−(4−ブロモフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
1、4−ジブロモベンゼン(176 mg)、t−ブチル N−[(3R)−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート(100 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23 mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(29 mg)、炭酸セシウム(244 mg)に1,4−ジオキサン(8 ml)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で1時間攪拌した後、さらに1時間加熱還流した。反応液にジクロロメタン、水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標記化合物(24 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.49 (1H, dd, J =17.2,4.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 10.0, 3.2 Hz),4.12(1H, dd, J = 10.0, 7.2 Hz), 4.41 (1H, br s), 4.96 (1H, d, J = 7.2Hz),7.46-7.50 (4H, m).
ESI-MS (m/z) :355, 357 (M+H)+.
[参考例63]
tert−ブチル N−[[5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]メチル]カルバメート
1−(4−ブロモフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン
参考例61の工程1で得られた化合物(2.8 g)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液に、氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体(0.98モル−テトラヒドロフラン溶液、20.4 ml)を加え、混合物を同温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (1H, br s), 2.39-2.49 (1H,m),2.65-2.77 (2H, m), 3.67-3.81 (3H, m), 3.93 (1H, dd, J = 9.6, 7.8 Hz), 7.47(2H,d, J = 9.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[工程2]
[1−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]メチル メタンスルフォネート
上記工程1で得られた化合物(1.3 g)のジクロロメタン(30 ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(1.3 ml)およびメタンスルフォニル クロライド(0.56 ml)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(1.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (1H, dd, J = 17.8, 6.9 Hz),2.82(1H, dd, J = 17.2, 9.2 Hz), 2.91-3.00 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.73 (1H, dd,J =10.3, 5.7 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.7, 8.0 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.0, 7.7Hz),4.34 (1H, dd, J = 10.3, 5.7 Hz), 7.46-7.53 (4H, m).
[工程3]
2−[[1−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]メチル]イソインドリン−1,3−ジオン
上記工程2で得られた化合物(0.5 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.26 g)およびフタルイミドカリウム(0.32 g)を加え、混合物を70℃で4時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物(0.38 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (1H, dd, J = 17.0, 7.3 Hz),2.77(1H, dd, J = 17.0, 8.7 Hz), 2.88-3.01 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 10.1, 6.0Hz),3.82-3.91 (3H, m), 7.43-7.51 (4H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 7.85-7.91 (2H, m).
[工程4]
tert−ブチル N−[[1−(4−ブロモフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]メチル]カルバメート
上記工程3で得られた化合物(0.38 g)のエタノール(20 ml)溶液に、ヒドラジン水和物(0.11 ml)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残分にエタノール(10 ml)およびジ−tert−ブチル ジカーボネート(0.33 g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(0.31 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.34-2.40 (1H,m),2.65-2.76 (2H, m), 3.27 (2H, br s), 3.60 (1H, dd, J = 10.3, 5.7 Hz), 3.90(1H,dd, J = 9.7, 6.9 Hz), 4.75 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d,J =9.2 Hz).
[工程5]
tert−ブチル N−[[5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]メチル]カルバメート
上記工程4で得られた化合物(0.31 g)を用いて、参考例61の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.33 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (12H, s), 1.44 (9H, s), 2.39(1H,dd, J = 16.0, 5.7 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.27 (2H, br s), 3.63 (1H, dd, J= 9.7,5.7 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.7, 8.0 Hz), 4.75 (1H, s), 7.62 (2H, d, J =8.6Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[参考例64]
tert−ブチル N−[2−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
2,4−ジブロモ−N−(4−ブロモフェニル)ブタナミド
4−ブロモアニリン(1.73 g)のジクロロメタン(40 ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(2.8 ml)および2,4−ジブロモブチリル クロライド(3.2 g)のジクロロメタン(10 ml)溶液を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加えた後、二層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物を得、精製することなく次の反応に使用した。
[工程2]
3−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物のN,N−ジメチルホルムアミド(30 ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(55%油性、0.65 g)を加え、混合物を同温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製後、n−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物(1.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43-2.50 (1H, m), 2.69-2.77 (1H,m),3.78-3.83 (1H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 7.51(2H,d, J = 9.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.2 Hz).
[工程3]
2−[1−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−ピロリジン−3−イル]イソインドリン−1,3−ジオン
上記工程2で得られた化合物(0.7 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に、フタルイミド カリウム(0.51 g)を加え、混合物を70℃で1時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物(0.35 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53-2.67 (2H, m), 3.87-4.02 (2H,m),5.14 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.5 Hz),7.73-7.78(2H, m), 7.85-7.90 (2H, m).
[工程4]
tert−ブチル N−[1−(4−ブロモフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程3で得られた化合物(0.35 g)を用いて、参考例63の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.39 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.96-2.07 (2H, m),2.79(1H, br s), 3.74-3.80 (1H, m), 4.34 (1H, br s), 5.20 (1H, s), 7.49 (2H, d,J =9.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.7 Hz).
[工程5]
tert−ブチル N−[2−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程4で得られた化合物(0.39 g)を用いて、参考例61の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.52 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (12H, s), 1.47 (9H, s),1.96-2.04(1H, m), 2.80 (1H, br s), 3.80 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.83 (1H, d, J =4.1 Hz),4.36 (1H, br s), 5.22 (1H, br s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H,d, J =9.2 Hz).
[参考例65]
tert−ブチル N−[(3S)−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−[(1S)−3−(4−ブロモアニリノ)−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]カルバメート
4−ブロモアニリン(172 mg)をジクロロメタン(5 ml)に溶かし、トリメチルアルミニウム(1.8モル−トルエン溶液、0.556 ml)を加え、室温で15分攪拌した。反応液にtert−ブチル N−[(3S)−5−オキソテトラヒドロフラン−3−イル]カルバメート(201 mg)を加え、室温で一晩、60℃で1時間攪拌した後、さらに1時間加熱還流した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (9H, s), 2.39 (1H, dd, J =14.9,7.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 14.9, 5.7 Hz), 3.28-3.35 (1H, m), 3.36-3.41(1H, m),3.82-3.88 (1H, m), 4.70-4.78 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.45-7.48 (2H,m), 7.54-7.57 (2H, m), 9.97 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 373, 375 (M+H)+.
[工程2]
tert−ブチル N−[(3S)−1−(4−ブロモフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程1で得た化合物(100 mg)をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶かし、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(74 mg)、トリブチルホスフィン(80 μl)を加え、60℃で1時間攪拌した後、2時間加熱還流した。ジ−tret−ブチル アゾジカルボキシレート(148 mg)、トリブチルホスフィン(160 μl)を追加し、さらに1.5時間加熱還流した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.49 (1H, dd, J =17.5,4.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 17.5, 8.0 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.3, 3.4 Hz),4.14(1H, dd, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.42 (1H, br s), 4.87 (1H, br s), 7.46-7.51(4H,m).
ESI-MS (m/z) : 355, 357 (M+H)+.
[工程3]
tert−ブチル N−[(3S)−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物(0.200 g)を用いて、参考例61の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.148 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.45 (9H, s), 2.49(1H,dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.73 (1H, dd, J =10.3,3.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 10.3, 6.3 Hz), 4.42 (1H, br s), 4.85 (1H, brs),7.59-7.62 (2H, m), 7.80-7.82 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 403 (M+H)+.
参考例65と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[参考例70]
tert−ブチル N−[(3S)−5−オキソ−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−[(1S)−3−[(5−ブロモ−2−ピリジル)アミノ]−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソプロピル]カルバメート
4−ブロモアニリンの代わりに2−アミノ−5−ブロモピリジン(0.66 g)を用いて、参考例65の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.53 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.76-2.80 (2H, m),3.56(1H, br s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m),5.64-5.67(1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.0 Hz),8.33 (1H, d,J = 2.6 Hz), 8.87 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 374, 376 (M+H)+.
[工程2]
tert−ブチル N−[(3S)−1−(5−ブロモ−2−ピリジル)−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程1で得られた化合物(0.53 g)を用いて、参考例65の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.59 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J =17.6,4.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.6, 7.8 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.28 (1H, dd,J =11.9, 6.8 Hz), 4.37 (1H, br s), 4.81 (1H, br s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0,2.3Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz).
ESI-MS (m/z) : 356, 358 (M+H)+.
[参考例71]
tert−ブチル N−メチル−N−[(3S)−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−メチル−N−[(3S)−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
参考例65の工程3で得られた化合物(500 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)に炭酸セシウム(405 mg)、ヨードメタン(77 μl)を加え、室温で1時間攪拌した。ここに水素化ナトリウム(55%油性、60 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。水素化ナトリウム(60 mg)、ヨードメタン(77 μl)を追加し、さらに室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて分液し、水層から酢酸エチルで抽出を行った。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、標記化合物(192 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.47 (9H, s), 2.68(1H,dd, J = 17.5, 5.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.89-2.96 (1H, m), 3.73-3.79 (1H,m),4.10-4.15 (1H, m), 4.41-4.83 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (2H, d,J= 8.5 Hz).
ESI-MS (m/z) : 417 (M+H)+.
[参考例72]
tert−ブチル N−[(3S)−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−[(3S)−1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
2−ブロモ−5−ヨードトルエン(1.5 g)、tert−ブチル ((S)−5−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート(2.7 g)、ヨウ化銅(95 mg)、フッ化セシウム(1.9 g)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.11 ml)のアセトニトリル(20 ml)懸濁液を窒素雰囲気下100℃で3時間攪拌した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(1.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.47(1H,dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 3.69 (1H, d, J =9.7Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.41 (1H, br s), 4.83 (1H, br s),7.29(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.52 (2H, m).
[工程2]
tert−ブチル N−[(3S)−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程1で得られた化合物(1.0 g)を用いて、参考例61の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.5 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.45 (9H, s), 2.48(1H,dd, J = 17.2, 4.5 Hz), 2.54 (3H, s), 2.97 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 3.71(1H,d, J = 7.3 Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 4.42 (1H, br s), 4.85 (1H, br s),7.34-7.44(2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz).
参考例72と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[参考例75]
tert−ブチル N−[3−メチル−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
メチル 1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−オキソピロリジン−3−カルボキシレート
(4−メトキシフェニル)メタナミン(6.9 g)、ジメチル イタコネート(7.9 g)の混合物を120℃で2時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(12.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62-2.77 (2H, m), 3.10-3.20 (1H,m),3.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.76 (3H,s),4.32 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.2Hz),7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[工程2]
メチル 1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(9.8 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100 ml)溶液に、ヨウ化メチル(23.2 ml)および水素化ナトリウム(55%油性、6.5 g)を加え、混合物を室温で7時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
[工程3]
1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸
上記工程2で得られた化合物のメタノール(50 ml)-テトラヒドロフラン(50 ml)混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(50 ml)を加え、混合物を室温で3時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、液性を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をn−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液で洗浄することにより、標記化合物(7.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 17.1Hz),3.02 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.02 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.66 (1H, d, J = 10.4Hz),3.80 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.86(2H, d,J = 9.2 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[工程4]
4−アミノ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−メチルピロリジン−2−オン
上記工程3で得られた化合物(4.5 g)のトルエン(50 ml)溶液に、トリエチルアミン(4.8 ml)およびジフェニルフォスフォリルアジド(4.4 ml)を加え、混合物を3時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に1,4−ジオキサン(40 ml)、水(20 ml)および濃塩酸(20 ml)を加え、混合物を50℃で5時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層の液性を10規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物(4.0 g)を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, s), 1.57 (2H, br s), 2.39(1H,d, J = 16.9 Hz), 2.46 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.12(1H,d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.35 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.43 (1H, d, J =15.1Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[工程5]
tert−ブチル N−[1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程4で得られた化合物(4.0 g)のエタノール(50 ml)溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(5.6 g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(2.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, s), 1.40 (9H, s), 2.40 (1H,d,J = 16.9 Hz), 2.78 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.15 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.57(1H, d,J = 10.9 Hz), 3.79 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.48 (1H, d, J =14.5Hz), 4.61 (1H, br s), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[工程6]
tert−ブチル N−(3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート
上記工程5で得られた化合物(0.55 g)のトルエン(20 ml)溶液に、メタンスルフォン酸(0.43 ml)を加え、混合物を5時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分を1,4−ジオキサン(10 ml)に溶解した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(0.53 g)を加え、混合物を室温で22時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(0.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.28 (1H,d,J = 16.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.74 (1H,d,J = 9.7 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.47 (1H, br s).
[工程7]
tert−ブチル N−[1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程6で得られた化合物(0.9 g)を用いて、参考例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.65 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.56 (1H,d,J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.22(1H, d,J = 9.1 Hz), 4.75 (1H, br s), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J= 9.1Hz).
[工程8]
tert−ブチル N−[3−メチル−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程7で得られた化合物(0.65 g)を用いて、参考例61の工程3と同様の操作を行うことにより、粗標記化合物(1.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.44 (9H, s), 1.56(3H,s), 2.58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.78 (1H, d, J =10.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.76 (1H, br s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.80(2H, d, J = 8.5 Hz).
[参考例76]
tert−ブチル N−[(3S)−1−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル N−[(3S)−1−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル ((S)−5−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート(2.0 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50 ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(55%油性,0.65 g)を加え、混合物を同温で10分間攪拌した。反応液に5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(3.0 g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に氷水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.5 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.52 (1H, dd, J =17.5,4.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 3.81 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.19(1H,dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.49 (1H, br s), 4.98 (1H, br s), 7.32 (1H, d, J =8.5Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[参考例77]
tert−ブチル1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル5−オキソピロリジン−3−カルボキシレート
1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸
(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エタナミン(7.6 g)、イタコン酸(6.5 g)の混合物を130℃で1時間攪拌した。冷却後、反応液にクロロホルムを加え、有機層を1規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物の3位に関する立体異性体の混合物(12.7 g)を得た。
[工程2]
tert−ブチル 1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−オキソピロリジン−3−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(12.7 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)-tert−ブタノール(50 ml)混合溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(16.4 g)および4−ジメチルアミノピリジン(1.2 g)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物の3位に関する立体異性体の混合物(13.9 g)を得た。
[工程3]
tert−ブチル 1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボキシレート
上記工程2で得られた化合物(13.9 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100 ml)溶液に、ヨウ化メチル(27.1 ml)および水素化ナトリウム(55%油性、7.6 g)を加え、混合物を室温で19時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、低極性異性体A(3.9 g)、および高極性異性体B(5.0 g)を得た。
低極性異性体A(Rf=0.45、n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.49 (3H,d,J = 7.3 Hz), 2.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.90 (1H,d, J= 16.9 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.81 (3H, s), 5.46 (1H, q, J = 7.1Hz),6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
高極性異性体B(Rf=0.35、n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.49 (3H,d,J = 7.3 Hz), 2.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.90 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.02 (1H,d,J = 9.7 Hz), 3.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.79 (3H, s), 5.45 (1H, q, J = 7.3Hz),6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[参考例78]
tert−ブチル N−[3−メチル−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸
参考例77の工程3で得られた低極性異性体A(3.8 g)のジクロロメタン(50 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(10 ml)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をn−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物(2.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz),2.36(1H, d, J = 16.9 Hz), 2.74 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.01 (1H, d, J = 16.9Hz), 3.72(1H, d, J = 10.3 Hz), 3.81 (3H, s), 5.47 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.88(2H, d, J =8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[工程2]
4−アミノ−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−4−メチルピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(2.7 g)のトルエン(30 ml)溶液に、トリエチルアミン(2.7 ml)およびジフェニルフォスフォリルアジド(2.5 ml)を加え、混合物を3時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分に1,4−ジオキサン(10 ml)、水(5 ml)および濃塩酸(5 ml)を加え、混合物を50℃で2時間半攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層の液性を10規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3Hz),1.64 (2H, br s), 2.37 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.82(1H,d, J = 9.7 Hz), 3.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 5.50 (1H, q, J =7.1Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
[工程3]
tert−ブチル N−[1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物のエタノール(30 ml)溶液に、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(3.3 g)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(1.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.49 (3H,d,J = 7.9 Hz), 2.34 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.76 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.88 (1H,d,J = 9.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.62 (1H, br s), 5.49(1H,q, J = 7.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[工程4]
tert−ブチル N−(3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート
上記工程3で得られた化合物(1.2 g)にトリフルオロ酢酸(10 ml)を加え、混合物を80℃で7時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残分を1,4−ジオキサン(20 ml)に溶解した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.1 g)を加え、混合物を室温で23時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(0.65 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.28 (1H,d,J = 16.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.74 (1H,d,J = 9.7 Hz), 4.71 (1H, br s), 5.52 (1H, br s).
[工程5]
tert−ブチル N−[1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程4で得られた化合物(0.65 g)を用いて、参考例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.56 (1H,d,J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.22(1H, d,J = 9.1 Hz), 4.73 (1H, br s), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J= 9.1Hz).
[工程6]
tert−ブチル N−[3−メチル−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程5で得られた化合物(0.8 g)を用いて、参考例61の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.65 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.56 (3H, s), 1.44(9H,s), 2.58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.78 (1H, d, J =10.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.74 (1H, br s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.80(2H, d, J = 8.5 Hz).
[参考例79]
tert−ブチル N−[3−メチル−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸
参考例77の工程3で得られた高極性異性体B(5.0 g)を用いて、参考例78の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(2.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.3Hz),2.36 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.96 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.07 (1H, d, J =10.3Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.78 (3H, s), 5.46 (1H, q, J = 7.1 Hz),6.84(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[工程2]
4−アミノ−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(2.7 g)を用いて、参考例78の工程2と同様の操作を行うことにより、粗標記化合物を得、このまま次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.7Hz),2.32 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.47 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.74 (1H, d, J = 9.7Hz),3.18 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.80 (3H, s), 5.49 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.87 (2H,d,J = 9.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[工程3]
tert−ブチル N−[1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物を用いて、参考例78の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.48 (3H,d,J = 6.7 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.64 (1H, d, J = 16.3 Hz),3.18-3.30(2H, m), 3.79 (3H, s), 4.54 (1H, br s), 5.47 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.85(2H, d,J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[工程4]
tert−ブチル N−(3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート
上記工程3で得られた化合物(1.0 g)を用いて、参考例78の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s), 2.28 (1H,d,J = 16.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.74 (1H,d,J = 9.7 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.46 (1H, br s).
[工程5]
tert−ブチル N−[1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程4で得られた化合物(0.4 g)を用いて、参考例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.4 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, s), 2.56 (1H,d,J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.72 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.22 (1H,d,J = 9.1 Hz), 4.73 (1H, br s), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (2H, d, J =9.1Hz).
[工程6]
tert−ブチル N−[3−メチル−5−オキソ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程5で得られた化合物(0.4 g)を用いて、参考例61の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.35 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.44 (9H, s), 1.56(3H,s), 2.58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.78 (1H, d, J =10.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.73 (1H, br s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.80(2H, d, J = 8.5 Hz).
以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能、または公知の方法で製造可能である。
[実施例1]
N−ベンジル−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
N−ベンジル−3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(20.0 g)、フェニルメタナミン(11.3 ml)、フッ化カリウム(12.0 g)をジメチルスルホキシド(400 ml)に溶解し、130℃にて24時間撹拌した。室温へ放冷後、反応液を氷水(2.0 L)に注いだ。生じた固体をろ取し、減圧乾燥した。得られた固体を熱酢酸エチルに溶解し、不溶物を熱時ろ過した。溶媒を留去した後、固体を酢酸エチルから再結晶を行うことにより、標記化合物(21.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.61 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.75 (1H,brs), 6.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.31 (1H, td, J = 6.4, 2.9 Hz), 7.36-7.39(2H,m), 7.45 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz).
[工程2]
tert−ブチル (2S)−2−[[4−[6−(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(107 mg)、参考例1の工程2で得られた化合物(170 mg)、炭酸ナトリウム(56 mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(29 mg)に1,4−ジオキサン(10 ml)、水(5 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(65 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.81-2.13 (4H,m),3.29-3.51 (2H, m), 3.75-4.02 (1H, m), 4.09-4.26 (2H, m), 4.59 (2H, d, J =5.0Hz), 6.46 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.44 (5H,m),7.65-7.73 (2H, m), 7.88 (2H, br s).
[工程3]
N−ベンジル−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
上記工程2で得られた化合物(65 mg)のジクロロメタン(5 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、混合物を室温で2時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(40 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.70-2.02 (3H, m), 2.91-3.09 (2H,m),3.48-3.59 (1H, m), 3.87-4.00 (2H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.69 (1H,brs), 6.46 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.44 (5H, m),7.68(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz).
実施例1の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。(参考例の項は、実施例の合成に使用した参考例の番号を示す。)
[実施例6]
N−ベンジル−3−[4−[2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
N−ベンジル−3−[4−[tert−ブチルジメチルシリル]オキシフェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
実施例1の工程1で得られた化合物(606 mg)を原料にして、[4−[t−ブチルジメチルシリル]オキシフェニル]ボロン酸(327 mg)を用いて、実施例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(634 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24 (6H, s), 1.01 (9H, s), 4.59 (2H,d,J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.86-6.89(2H,m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.68 (1H, d,J =9.7 Hz), 7.72 (1H, s), 7.83-7.86 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 431 (M+H)+.
[工程2]
4−[6−(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノール
上記工程1で得られた化合物(634 mg)をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0モル−テトラヒドロフラン溶液、1.5 ml)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分に酢酸エチル、n−ヘキサンを加えて固体をろ取ることにより、標記化合物(439 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.47 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.73 (1H,d,J = 9.6 Hz), 6.75-6.79 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.33-7.37 (2H, m),7.39-7.43(2H, m), 7.61 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.6Hz),7.75-7.78 (2H, m), 9.54 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 317 (M+H)+.
[工程3]
tert−ブチル(2S)−2−[2−[4−[6−(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
2−[(2S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]酢酸(688 mg)をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン(575 μl)を加え、−20℃に冷却した。ここにクロロギ酸イソブチル(428 μl)を加え、−20℃で45分攪拌した。生じた固体をろ去し、テトラヒドロフランで固体を洗浄した。ろ液に水素化ホウ素ナトリウム(227 mg)を加え、室温で5分攪拌した後、メタノール(5 ml)を加え、室温で5分攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、tert−ブチル (2S)−2−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(606 mg)を得た。
ESI-MS (m/z) : 514 (M+H)+.
[工程4]
N−ベンジル−3−[4−[2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
上記工程3で得られた粗生成物をジクロロメタン(5 ml)に溶かし、4規定塩酸ジオキサン溶液(5 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール)で精製した。残分にジエチルエーテルを加えて固体をろ取することにより、標記化合物(110 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.33-1.41 (1H, m), 1.71-1.83 (2H,m),1.91-2.01 (3H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.21-3.27 (1H,m),4.12 (2H, td, J = 6.3, 1.7 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.74 (1H, t, J =5.4Hz), 6.46 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m),7.36-7.42(4H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.86-7.89 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 414 (M+H)+.
[実施例7]
2−[(2S)−2−[[3−[6−(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−イル]エタノール
2−[(2S)−2−[[3−[6−(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−イル]エタノール
実施例2で得られた化合物(100 mg)のジクロロメタン(5 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.07 ml)および2−ヨードエタノール(0.024 ml)を加え、混合物を室温で4時間攪拌後、7時間加熱還流した。反応液にトリエチルアミン(0.07 ml)および2−ヨードエタノール(0.024 ml)を追加し、さらに2時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(55 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.81 (3H, m), 1.94-2.05 (1H,m),2.34 (1H, q, J = 8.3 Hz), 2.60 (1H, dt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.80 (1H, brs),2.97-3.18 (3H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 8.9, 6.2 Hz), 3.96(1H,dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.74 (1H, br s), 6.48 (1H,d, J= 9.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27-7.44 (5H, m), 7.56 (1H, d, J =7.8Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.4, 1.1 Hz), 7.80 (1H, br s), 7.82 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 444 (M+H)+.
[実施例8]
N−ベンジル−3−[3−[[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
N−ベンジル−3−[3−[[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
実施例2で得られた化合物(90 mg)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、35%ホルムアルデヒド水溶液(1 ml)およびトリアセトキシヒドロホウ素ナトリウム(72 mg)を加え、混合物を室温で2時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(65 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.83 (3H, m), 1.95-2.05 (1H,m),2.27 (1H, td, J = 9.6, 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.60-2.67 (1H, m), 3.07 (1H,t, J= 8.9 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.2, 5.7 Hz),4.61(2H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.7 Hz),6.88(1H, dd, J = 8.0, 3.4 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.37 (2H, t, J = 7.4 Hz),7.42(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 6.9, 1.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.2Hz),7.76 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 414 (M+H)+.
[実施例9]
N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−3−[4−[(3R)−ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
3−ブロモ−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
フェニルメタナミンの代わりに1−(3−フルオロフェニル)−N−メチル−メタナミンを用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(4.04 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.72 (1H,d,J = 9.7 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.10-7.11 (1H, m),7.28-7.34(1H, m), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.7 Hz).
[工程2]
tert−ブチル (3R)−3−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(250 mg)、参考例3で得られた化合物(371 mg)を用いて、実施例1の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(276 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.10-2.23 (2H,m),3.49-3.67 (4H, m), 4.74 (2H, s), 4.93 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 9.7Hz),6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.29-7.34(1H,m), 7.75 (2H, d, J = 10.3 Hz), 7.87-7.91 (2H, m).
[工程3]
N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−3−[4−[(3R)−ピロリジン−3−イル]オキシフェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
上記工程2で得られた化合物(276 mg)を原料にして、実施例1の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物(241 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.94-2.06 (1H, m), 2.09-2.16 (1H,m),2.74-2.95 (2H, m), 3.02-3.22 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.74 (2H, s),4.83-4.89(1H, m), 6.72-6.75 (1H, m), 6.86-6.90 (2H, m), 6.95-6.99 (2H, m),7.04-7.06(1H, m), 7.27-7.33(1H, m), 7.74-7.76 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 9.2Hz).
実施例9の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例9と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[実施例11]
6−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−3−[4−[[(2R)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−ブロモ−6−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−フルオロベンジルアルコール(0.59 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性、0.26 g)を加え、混合物を同温で10分間攪拌した。反応液に3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1 g)を加え、混合物を同温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をn−ヘキサンで洗浄することにより、標記化合物(1.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.45 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.6Hz),7.02-7.08 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 9.6Hz).
[工程2]
tert−ブチル (2R)−2−[[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(0.26 g)、参考例6で得られた化合物(0.4g)、炭酸ナトリウム(0.13 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(68 mg)に1,4−ジオキサン(10 ml)、水(5 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、1時間半加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(0.35 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.85-2.13 (4H,m),3.32-3.49 (2H, br m), 3.83-4.03 (1H, br m), 4.14-4.29 (2H, m), 5.40 (2H,s),6.77 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.6 Hz),7.25(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.79-7.89 (4H, m).
[工程3]
6−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]−3−[4−[[(2R)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
上記工程2で得られた化合物(0.35 g)のジクロロメタン(10 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(3 ml)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(65 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.83-2.21 (5H, m), 3.23-3.36 (2H,m),3.84-3.92 (1H, m), 4.21-4.25 (2H, m), 5.35 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.6Hz),7.00-7.06 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.37(1H, td, J = 7.9, 5.8 Hz), 7.76 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.86(1H, d,J = 9.6 Hz).
実施例11の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例11と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[実施例15]
6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]−3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−ブロモ−6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−フルオロベンジルアルコールの代わりに(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エタノール(1.54 g)を用いて、実施例11の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(3.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 6.12 (1H, q,J= 6.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.93-7.01 (1H, m), 7.22-7.34 (3H, m),7.55(1H, s), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz).
[工程2]
tert−ブチル 4−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(200 mg)、参考例8で得られた化合物(290mg)、炭酸ナトリウム(73 mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(49 mg)に1,4−ジオキサン(10 ml)、水(5 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(240 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.4Hz),1.76-1.88 (2H, br m), 1.94-2.04 (2H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 3.72-3.80 (2H,m),4.53-4.59 (1H, m), 5.92 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.6Hz),6.95-7.02 (3H, m), 7.13 (1H, dt, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8Hz),7.34 (1H, td, J = 7.8, 6.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, s),7.83(1H, d, J = 9.6 Hz).
[工程3]
6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]−3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
上記工程2で得られた化合物(240 mg)のジクロロメタン(10 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2 ml)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物(20 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.85 (1H,brs), 2.08-2.18 (2H, br m), 2.25-2.35 (2H, br m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.40 (2H,t,J = 10.3 Hz), 4.70 (1H, br s), 5.91 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.78 (1H, d, J =10.1Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8Hz),7.31-7.39 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.84 (1H, d, J =9.6Hz).
実施例15の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例15と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[実施例18]
3−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メトキシ]フェニル]−6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩
tert−ブチル (2S)−2−[[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート
実施例15の工程1で得られた化合物(0.8 g)、参考例26で得られた化合物(1.1 g)、炭酸ナトリウム(0.38 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン付加体(0.19 g)に1,4−ジオキサン(20 ml)、水(10 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、40分間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(0.85 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.0Hz),3.89-3.99 (2H, m), 3.89-3.99 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 10.0, 2.7 Hz), 4.34(1H,br s), 4.52-4.61 (1H, m), 5.94 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.7Hz),6.95-7.03 (3H, m), 7.14 (1H, dt, J = 9.7, 2.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3Hz),7.35 (1H, td, J = 8.0, 5.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.75 (1H, s),7.83(1H, d, J = 9.7 Hz).
[工程2]
3−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メトキシ]フェニル]−6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩
上記工程1で得られた化合物(0.85 g)のジクロロメタン(10 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(3 ml)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分に2規定塩酸−エタノール溶液(5ml)を加え、混合物を減圧下濃縮した。得られた残分をエタノールに溶解し、酢酸エチルを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(0.61 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz),2.37-2.60(2H, m), 3.88-4.01 (3H, m), 4.35 (1H, dd, J = 10.9, 3.6 Hz), 4.45-4.54(1H, m),4.77 (1H, br s), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.11-7.17 (3H, m), 7.34 (2H,d, J =7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.85 (2H, d, J =8.5 Hz),8.32 (1H, d, J = 10.3 Hz), 8.38 (1H, s), 9.34 (1H, br s), 9.52 (1H, brs).
ESI-MS (m/z) : 419 (M+H)+.
[実施例19]
N−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
3−ブロモ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
フェニルメタナミンの代わりに(1R)−1−フェニルエタナミン(0.71 ml)を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.07 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, s), 4.83 (1H, d, J = 6.3Hz),5.01-5.07 (1H, m), 6.40 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.27 (1H, tt, J = 7.4, 1.6Hz),7.35 (2H, td, J = 7.7, 3.2 Hz), 7.45 (3H, td, J = 4.6, 2.1 Hz), 7.55 (1H,d, J= 9.7 Hz).
[工程2]
tert−ブチル (2S)−2−[[4−[6−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
上記工程1で得られた化合物(0.72 g)、参考例1の工程2で得られた化合物(1.1g)、炭酸ナトリウム(0.36 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン付加体(185 mg)に1,4−ジオキサン(20 ml)、水(10 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)にて精製することにより、標記化合物(0.85 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.0Hz),1.87-2.12 (4H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.78-4.27 (3H, m), 4.68 (1H, d, J =5.4Hz), 4.96 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.89-6.98 (2H,m),7.22-7.44 (5H, m), 7.62-7.71 (4H, m).
[工程3]
N−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
上記工程2で得られた化合物(0.85 g)のジクロロメタン(10 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(3 ml)を加え、混合物を室温で1時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分にクロロホルムを加え、析出物をろ取することにより、標記化合物(0.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.74-1.83(1H,m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 3.17-3.35 (3H, m), 3.88-3.98(1H, m),4.18 (1H, br s), 4.32 (1H, dd, J = 10.9, 3.6 Hz), 4.80-4.88 (1H, m),6.78 (1H,d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.36 (2H, t,J = 7.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.65 (1H, br s), 7.74 (2H,t, J = 4.8Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.1 Hz).
ESI-MS (m/z) : 414 (M+H)+.
実施例19の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例19と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[実施例21]
3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
3−ブロモ−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
フェニルメタナミンの代わりに(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エタナミン(0.39 g)を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.59 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.83 (1H, d,J= 6.3 Hz), 5.01-5.06 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.93-6.97 (1H, m),7.17(1H, dt, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30 (1H, td, J =7.9, 5.9Hz), 7.46 (1H, s), 7.57 (1H, t, J = 4.6 Hz).
[工程2]
tert−ブチル N−[(1R)−2−[4−[6−[[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェノキシ]−1−メチルエチル]カルバメート
上記工程1で得られた化合物(0.34 g)、参考例15で得られた化合物(0.39 g)、炭酸カリウム(0.55 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(81 mg)に1,4−ジオキサン(25 ml)、水(5 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、1時間半加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(0.39 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.48 (9H,s),1.57 (3H, d, J= 6.7 Hz), 3.99 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.10-4.13 (1H, m), 4.68(1H,d, J= 4.8 Hz), 4.83 (1H, br s), 4.92 (1H, dq, J = 4.8, 6.7 Hz), 6.47 (1H,d, J= 9.7 Hz), 6.90 (2H, d, J= 9.1 Hz), 6.97 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz),7.11-7.14(1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.9, 6.0 Hz),7.61-7.62(2H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.7 Hz).
[工程3]
3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
上記工程1で得られた化合物(0.39 g)のメタノール(3 ml)溶液に4規定塩酸ジオキサン溶液(8 ml)を加え、混合物を室温で40分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残分に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノールで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(0.09 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.57 (3H, d,J= 6.7 Hz), 3.37-3.41 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J= 9.1, 7.9 Hz), 3.93 (1H, dd,J=9.1, 4.2 Hz), 4.67 (1H, d, J= 4.8 Hz), 4.92 (1H, dq, J = 4.8, 6.7 Hz),6.47(1H, d, J = 9.7 Hz), 6.89-6.92 (2H, m), 6.97 (1H, td, J = 8.5, 3.2Hz),7.11-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.60-7.63(2H,m), 7.67 (2H, d, J= 8.5 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.48 (3H,d,J = 7.3 Hz), 1.65 (2H, br s), 3.12-3.21 (1H, m), 4.19-4.19 (2H, m),4.80-4.89(1H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.03(1H, td, J =8.5, 2.2 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.62 (1H, d, J= 6.0 Hz),7.70-7.77 (4H, m).
ESI-MS (m/z) : 406 (M+H)+.
実施例21の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例21と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[実施例69]
3−[4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
3−[4−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
実施例29で得られた化合物(0.28 g)を用いて、実施例8の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.24 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.37 (6H,s),2.77 (2H, t, J= 5.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.70 (1H, d, J = 5.1Hz),4.92 (1H, dq, J = 5.1, 7.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.91-6.98 (3H,m),7.12 (1H, dt, J= 9.5, 2.1 Hz), 7.19 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.34 (1H, td, J =8.0,5.9 Hz), 7.61 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.66-7.68 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 420 (M+H)+.
[実施例70]
3−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
3−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
実施例31で得られた化合物(0.28 g)を用いて、実施例8の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.26 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz),1.98-2.02(2H, m), 2.29 (6H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.67(1H, d, J = 5.1 Hz), 4.90-4.96 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.90(2H, d,J = 9.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.12 (1H, dt, J = 9.9, 2.1 Hz), 7.20(1H, d, J= 7.8 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz),7.67 (2H,d, J = 9.0 Hz).
ESI-MS (m/z) : 434 (M+H)+.
[実施例71]
3−[6−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−3−ピリジル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
3−[6−(2−ジメチルアミノエチルオキシ)−3−ピリジル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
実施例46で得られた化合物を用いて、実施例8の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.10 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.37 (6H,s),2.76 (2H, t, J= 5.7 Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.70 (1H, d, J = 4.8Hz),4.87-4.93 (1H, m), 6.49 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.95(1H,td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.33 (1H,td,J = 8.0, 5.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 10.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz),8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[実施例72]
4−アミノ−1−[4−[6−(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
tert−ブチル N−[1−[4−[6−(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
実施例1の工程1で得られた化合物(100 mg)、参考例61の工程3で得られた化合物(160 mg)、炭酸ナトリウム(52 mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(27 mg)に1,4−ジオキサン(10 ml)、水(5 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、40分間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分を酢酸エチル−ジエチルエーテル混合溶液で洗浄することにより、標記化合物(125 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J =17.2,4.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.4, 7.8 Hz), 3.77 (1H, d, J = 7.8 Hz),4.16-4.25(1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.76 (1H, t, J =5.0 Hz),4.90 (1H, br s), 6.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.29-7.43 (5H, m), 7.64 (2H,d, J =8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.78 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7Hz).
[工程2]
4−アミノ−1−[4−[6−(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(125 mg)のジクロロメタン(10 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2 ml)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、クロロホルム)にて精製することにより、標記化合物(20 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (1H, dd, J = 17.0, 5.0 Hz),2.93(1H, dd, J = 17.0, 7.3 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.1, 4.1 Hz), 3.81-3.89 (1H,m),4.11 (1H, dd, J = 9.9, 6.6 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.75 (1H, s),6.49(1H, d, J = 9.6 Hz), 7.28-7.44 (5H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H,d,J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[実施例73]
4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
tert−ブチル N−[1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
実施例11の工程1で得られた化合物(100 mg)および参考例61の工程3で得られた化合物(140 mg)を用いて、実施例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(100 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.53 (1H, dd, J =17.2,4.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.8, 8.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 9.7, 2.9Hz),4.20-4.27 (1H, m), 4.46 (1H, br s), 4.88 (1H, br s), 5.40 (2H, s), 6.81(1H, d,J = 9.7 Hz), 7.05 (1H, td, J = 8.3, 3.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz),7.25(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8.0, 5.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.6Hz),7.88 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[工程2]
4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(100 mg)を原料にして、実施例72の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(35 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 3.4 Hz),2.95(1H, dd, J = 17.0, 6.9 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 9.9, 2.5 Hz), 3.84-3.92 (1H,m),4.10-4.16 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05 (1H, t, J =8.3Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.87-7.90(2H, m), 7.95 (2H, d, J = 9.2 Hz).
実施例11の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例73と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
[実施例78]
(4R)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
tert−ブチル N−[(3R)−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
参考例62の工程1で得た化合物(91 mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(10 mg)、ビス(ピナコレート)ジボラン(65 mg)、酢酸カリウム(50 mg)に1,4−ジオキサンを加え、混合物をアルゴン雰囲気下90℃で1時間攪拌した後、1時間加熱還流した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.9Hz),2.55 (1H, dd, J = 17.2, 4.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 17.2, 8.0 Hz), 3.80 (1H,dd,J = 10.0, 3.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.45-4.51 (1H,m),5.03-5.07 (1H, m), 5.93 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.7Hz),6.96-7.01 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.33-7.38(1H,m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.72-7.75 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.85 (1H, d, J =9.7Hz).
ESI-MS (m/z) : 532 (M+H)+.
[工程2]
(4R)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(31 mg)をジクロロメタン(3 ml)に溶かし、4規定塩酸ジオキサン溶液(3 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残分にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル,ジクロロメタン−メタノール)で精製することにより、標記化合物(23 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.46 (1H,dd,J = 17.2, 5.2 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.2, 7.4 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.0,4.0Hz), 3.87-3.92 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 10.0, 6.6 Hz), 5.93 (1H, q, J =6.4Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.13-7.16(1H,m), 7.22 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.69-7.75 (4H, m), 7.80(1H,s), 7.85 (1H, d, J = 9.7 Hz).
ESI-MS (m/z) : 432 (M+H)+.
[実施例79]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
実施例15の工程1で得られた化合物(501 mg)、参考例65の工程3で得られた化合物(600 mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(122 mg)、リン酸三カリウム(633 mg)に1,4−ジオキサン(8 ml)、水(0.8 ml)の混合溶媒を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、1時間半加熱還流した後、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(122 mg)を追加して、さらに1時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール)で精製することにより、標記化合物(607mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.67 (3H, d, J = 6.3Hz),2.58 (1H, dd, J = 17.8, 4.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.8, 8.6 Hz), 3.80 (1H,dd,J = 10.3, 3.4 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 5.41 (1H, d, J =6.9Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.97 (1H, td, J =8.0,2.9 Hz), 7.13 (1H, dt, J = 9.7, 2.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35(1H,td, J = 7.9, 5.9 Hz), 7.64-7.67 (2H, m), 7.70-7.72 (2H, m), 7.77 (1H, s),7.84(1H, d, J = 9.7 Hz).
ESI-MS (m/z) : 532 (M+H)+.
[工程2]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(13.90 g)をジクロロメタン(200 ml)に溶かし、氷冷下に4規定塩酸/1,4−ジオキサン溶液(133 ml)を加え、0℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残分にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、水層からジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.46 (1H,dd,J = 17.0, 4.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 17.0, 7.6 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 9.7,4.2Hz), 3.86-3.92 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 5.93 (1H, q, J =6.7Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.99 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.12-7.17(1H,m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, td, J = 8.0, 5.8 Hz), 7.68-7.75(4H,m), 7.80 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.7 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.66 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.93 (2H,brs), 2.25 (1H, dd, J = 16.9, 4.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.51(1H,dd, J = 9.7, 3.0 Hz), 3.65-3.71 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz),6.04(1H, q, J = 6.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.5, 2.4Hz),7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (2H,d, J= 9.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz).
実施例15の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例79と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
実施例9の工程1で得られた化合物(0.25 g)と参考例65の工程3で得られた化合物(0.36 g)を原料にして、実施例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.22 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.53 (1H, dd, J =17.4,4.5 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 3.25 (3H, s), 3.76-3.81 (1H, m),4.23(1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 4.47 (1H, br s), 4.77 (2H, s), 4.89 (1H, br s),6.78(1H, d, J = 10.2 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz),7.31-7.37(1H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1H,s), 8.04(2H, d, J = 9.0 Hz).
[工程2]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(0.22 g)を原料にして、実施例72の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.15 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz),2.95(1H, dd, J = 16.8, 7.4 Hz), 3.25 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz),3.85-3.91(1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 4.77 (2H, s), 6.78 (1H, d, J= 9.8Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.68(2H,d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.04 (2H, d, J =9.0Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.89 (2H, br s), 2.22 (1H, dd, J=16.3, 4.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J=9.7, 3.6 Hz), 3.62-3.68 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 4.83 (2H,s),7.05-7.14 (4H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.90 (1H, d,J= 9.7 Hz), 7.94 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 9.1 Hz).
実施例9の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例81と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
tert−ブチル N−[(3S)−5−オキソ−1−[4−[6−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−3−イル]カルバメート
実施例19の工程1で得られた化合物(0.31 g)を原料にして、参考例65の工程3で得られた化合物(0.47 g)を用いて、実施例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.42 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.6Hz),2.49 (1H, dd, J = 17.4, 4.5 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.6, 7.8 Hz), 3.74 (1H,dd,J = 10.6, 3.9 Hz), 4.14-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.66 (1H, d, J =5.9Hz), 4.85 (1H, br s), 4.88-4.97 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 9.4 Hz),7.22-7.40(5H, m), 7.57 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H,s), 7.75(2H, d, J = 9.0 Hz).
[工程2]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(0.42 g)を原料にして、実施例72の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.17 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (2H, br s), 1.56 (3H, d, J =6.6Hz), 2.41 (1H, dd, J = 17.0, 4.9 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 17.0, 7.2 Hz),3.57(1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 3.81-3.86 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 10.2, 6.3Hz),4.67 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.89-4.96 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 9.8Hz),7.24-7.41 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz),7.69(1H, s), 7.75 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例19の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例88と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−[6−[[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
実施例21の工程1で得られた化合物(0.31 g)、参考例65の工程3で得られた化合物(0.31 g)、炭酸カリウム(0.43 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(89 mg)に1,4−ジオキサン(10 ml)、水(3 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(0.31 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.58 (3H, d, J = 6.6Hz),2.53 (1H, dd, J = 17.3, 4.3 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.3, 8.0 Hz), 3.78 (1H,dd,J = 10.6, 3.5 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.47 (1H, br s), 4.71 (1H, brs),4.89-4.94 (1H, m), 6.50 (1H, d, J= 9.4 Hz), 6.97 (1H, td, J = 8.6, 2.7Hz),7.11-7.14 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.60 (2H,d, J= 9.0 Hz), 7.68-7.74 (4H, m).
[工程2]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(0.31 g)のメタノール(3 ml)溶液に4規定塩酸ジオキサン溶液(5 ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残分に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノールで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、クロロホルム−メタノール)にて精製することにより、標記化合物(0.16 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.23 (1H,dd,J = 16.8, 4.3 Hz), 2.75 (1H, dd, J= 16.8, 7.2 Hz), 3.17 (1H, d, J= 5.1Hz),3.49 (1H, dd, J = 9.6, 3.9 Hz), 3.66-3.68 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 9.6,6.1Hz), 4.87 (1H, dq, J = 5.1, 7.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.01-7.06(1H,m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.65 (2H, dd, J = 5.5, 3.5 Hz),7.77(1H, d, J = 9.4 Hz), 7.81-7.86 (3H, m).
実施例21の工程1で得られた化合物を原料にして、参考例で得られた化合物を用いて、実施例90と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[ベンジル(メチル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
N−ベンジル−3−ブロモ−N−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
フェニルメタナミンの代わりにN−メチル−1−フェニル−メタナミンを用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.43 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H,d,J = 9.7 Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.7 Hz).
[工程2]
tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−[6−[ベンジル(メチル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程1で得られた化合物(0.22 g)と参考例65の工程3で得られた化合物(0.33 g)を原料にして、実施例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.36 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J =17.2,4.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 3.22 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J =10.3,3.0 Hz), 4.13-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.76 (2H, s), 4.88 (1H, brs),6.77 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.65 (2H,d, J= 9.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.83 (1H, s), 8.05-8.09 (2H, m).
[工程3]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[ベンジル(メチル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程2で得られた化合物(0.36 g)を原料にして、実施例72の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.18 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 4.8 Hz),2.93(1H, dd, J = 17.2, 7.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 9.7, 4.2Hz),3.82-3.88 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 4.76 (2H, s), 6.77 (1H,d,J = 10.3 Hz), 7.25-7.31 (3H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.1Hz),7.73 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.83 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).
実施例94と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
4−アミノ−1−[4−[6−[(3−クロロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
1−(3−クロロフェニル)−N−メチルメタナミン
メチルアミン(2.0モル−テトラヒドロフラン溶液、30 ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(30 ml)溶液に3−クロロベンジル クロライド(2.5 ml)を加え、混合物を室温で4時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗標記化合物を得、精製することなく次の反応に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 3.69 (2H, s),7.14-7.36(4H, m).
[工程2]
3−ブロモ−N−[(3−クロロフェニル)メチル]−N−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
フェニルメタナミンの代わりに上記工程1で得られた化合物を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.69 (1H,d,J = 9.8 Hz), 7.16-7.32 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz).
[工程3]
tert−ブチル N−[1−[4−[6−[(3−クロロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物(0.20 g)と参考例61の工程3で得られた化合物(0.30 g)を原料にして、実施例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.26 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.52 (1H, dd, J =17.4,4.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.4, 8.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.75-3.81(1H,m),4.18-4.25 (1H, m), 4.45 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 4.95 (1H, br s), 6.76 (1H,d,J = 9.8 Hz), 7.13-7.17 (1H, m), 7.26-7.33 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz),7.77 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.83 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz).
[工程4]
4−アミノ−1−[4−[6−[(3−クロロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程3で得られた化合物(0.26 g)を原料にして、実施例72の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.16 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (1H, dd, J = 17.2, 5.1 Hz),2.89(1H, dd, J = 17.2, 7.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 9.8, 4.3Hz),3.79-3.85 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.69 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 10.2Hz),7.11-7.13 (1H, m), 7.20-7.27 (3H, m), 7.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (1H,d, J= 9.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例96と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
3−[[3−[4−[(4S)−4−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]オキシメチル]ベンゾニトリル
3−[(3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)オキシメチル]ベンゾニトリル
3−フルオロベンジルアルコールの代わりに3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(1.50 g)を用いて、実施例11の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(1.75 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.45 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 9.8Hz),7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, dt, J = 7.8, 1.4Hz),7.75-7.79 (2H, m), 7.87 (1H, t, J = 1.4 Hz).
ESI-MS (m/z) : 329, 331 (M+H)+.
[工程2]
tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−[6−[(3−シアノフェニル)メトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程1で得られた化合物(250 mg)と参考例65の工程3で得られた化合物(306 mg)を用い、実施例72の工程1と同様の操作を行うことで標記化合物(286 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J =17.6,4.3 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 17.6, 7.8 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10.4, 3.3 Hz),4.26(1H, dd, J = 10.4, 6.8 Hz), 4.44-4.49 (1H, m), 4.98-5.02 (1H, m), 5.43 (2H,s),6.81 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61-7.64 (1H, m),7.70-7.72(1H, m), 7.75-7.78 (3H, m), 7.87 (1H, s), 7.88-7.93 (3H, m).
ESI-MS (m/z) : 525 (M+H)+.
[工程3]
3−[[3−[4−[(4S)−4−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]オキシメチル]ベンゾニトリル
上記工程2で得られた化合物(286 mg)を用いて、実施例79の工程2と同様の操作を行い、標記化合物(194 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.63 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J=16.8, 4.7 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.8, 7.4 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 9.8, 3.9Hz),3.85-3.91 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 9.8, 6.7 Hz), 5.43 (2H, s), 6.80 (1H,d, J= 9.8 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.72(1H,dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.75-7.79 (3H, m), 7.86-7.91 (4H, m).
ESI-MS (m/z) : 425 (M+H)+.
実施例101と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1−(2,5−ジフルオロ−3−ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
3−ブロモ−6−[1−(2,5−ジフルオロ−3−ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−フルオロベンジルアルコールの代わりに参考例54の工程5で得られた化合物(0.35 g)を用いて、実施例11の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.74 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 6.23 (1H, q,J= 6.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, td, J = 7.9,3.0Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.96-7.98 (1H, m).
[工程2]
tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−[6−[1−(2,5−ジフルオロ−3−ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程1で得られた化合物(290 mg)を原料にして、参考例65の工程3で得られた化合物(329 mg)を用いて、実施例72の工程1と同様の操作を行うことで標記化合物(154 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.7Hz),2.58 (1H, dd, J = 17.5, 4.8 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.81 (1H,dd,J = 10.3, 4.2 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 4.43-4.53 (1H, m), 5.41 (1H, d, J =7.3Hz), 6.13 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58 (1H, td, J =7.3,3.0 Hz), 7.65-7.73 (4H, m), 7.84 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.93-7.95(1H, m).
ESI-MS (m/z) : 551 (M+H)+.
[工程3]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[1−(2,5−ジフルオロ−3−ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程2で得られた化合物(154 mg)を用いて、実施例79の工程2と同様の操作を行うことで、標記化合物(81 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.45 (1H,dd,J = 16.9, 5.1 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 10.0,3.9Hz), 3.85-3.91 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 6.16 (1H, q, J =6.7Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58 (1H, td, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.69-7.75(4H,m), 7.86 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.95-7.96 (1H, m).
ESI-MS (m/z) : 451 (M+H)+.
実施例106と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[メチル(3−ピリジルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
N−メチル−1−(3−ピリジル)メタナミン
3−ピリジンカルボキサルデヒド(0.24 g)のメタノール溶液にメチルアミン(2.0モル−テトラヒドロフラン溶液、6 ml)を加えて室温下23時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(0.22 g)を加えて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムにて粗精製、デカンテーションした粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.75 (3H, s), 4.87 (2H, s),7.33-7.46(1H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 8.44-8.59 (2H, m).
[工程2]
3−ブロモ−N−メチル−N−(3−ピリジルメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
フェニルメタナミンの代わりに上記工程1で得られた化合物を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.07 g)を得た。
ESI-MS (m/z) : 318 (M+H)+.
[工程3]
tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−[6−[メチル(3−ピリジルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程2で得られた化合物(0.07 g)と参考例65の工程3で得られた化合物(0.11 g)を原料にして、実施例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.06 g)を得た。
ESI-MS (m/z) : 514 (M+H)+.
[工程4]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[メチル(3−ピリジルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程3で得られた化合物(0.06 g)を原料にして、実施例72の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(0.037 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (1H, dd, J = 16.9, 4.8 Hz),2.92(1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 9.7, 4.2Hz),3.82-3.88 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.79 (2H, s), 6.79 (1H,d, J= 9.7 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.59-7.62(1H, m), 7.65 (2H, d, J = 9.1 Hz),7.78(1H, d, J = 10.3 Hz), 7.83 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.53-8.59(2H,m).
実施例117と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(4−クロロ−5−フルオロ−3−ピリジル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
4−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボキサルデヒド
4−クロロ−3−フルオロピリジン(1 g)をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶解後−78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(1.1モル−テトラヒドロフラン/n−ヘキサン溶液、7.6 ml)を滴下してそのままの温度で5時間攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(1 ml)を加えて室温まで上昇させながらさらに30分攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残分をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物(521 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.47(1H,s).
[工程2]
1−(4−クロロ−5−フルオロ−3−ピリジル)−N−メチル−メタナミン
3−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに上記工程1で得られた化合物(521 mg)を用いて、実施例117の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(258 mg)を得た。
ESI-MS (m/z) : 175 (M+H)+.
[工程3]
3−ブロモ−N−[(4−クロロ−5−フルオロ−3−ピリジル)メチル]−N−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
フェニルメタナミンの代わりに上記工程2で得られた化合物(258 mg)を用いて、実施例1の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(140 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.30 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.76 (1H,d,J = 9.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.73 (1H, d, J= 9.7 Hz), 8.44 (1H, s), 8.52 (1H,s).
[工程4]
tert−ブチル N−[(3S)−1−[4−[6−[(4−クロロ−5−フルオロ−3−ピリジル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
上記工程3で得られた化合物(140 mg)を原料にして、参考例65の工程3で得られた化合物(210 mg)を用いて、実施例72の工程1と同様の操作を行うことにより、標記化合物(187 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J =17.2,4.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 17.5, 7.9 Hz), 3.30 (3H, s), 3.74-3.79 (1H,m),4.18-4.23 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.83-4.90 (3H, m), 6.79 (1H, d, J =10.3Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81-7.84 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 9.1Hz),8.25 (1H, s), 8.44 (1H, s).
[工程5]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(4−クロロ−5−フルオロ−3−ピリジル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
上記工程4で得られた化合物(185 mg)を原料にして、実施例72の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(73 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.22 (1H, dd, J = 16.6, 4.5 Hz),2.73(1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 9.7, 3.6Hz),3.63-3.68 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 4.93 (2H, s), 7.16 (1H,d, J= 9.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.89-7.97 (4H, m), 8.26 (1H, s), 8.64(1H,s).
[実施例127]
(4S)−4−アミノ−1−[5−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]ピロリジン−2−オン
tert−ブチル N−[(3S)−1−[5−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]−5−オキソピロリジン−3−イル]カルバメート
参考例70の工程2で得られた化合物(1.12 g)、ビス(ピナコレート)ジボラン(0.838 g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加体(0.257 g)、酢酸カリウム(0.617 g)に1,4−ジオキサン(15 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、90℃で1時間、100℃で1時間半攪拌した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, br s), 1.69 (3H, d, J =6.0Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.5, 3.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.5, 7.9Hz),4.08-4.12 (1H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.90 (1H, br s), 5.92 (1H, q, J =6.4Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d,J =9.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.87(1H,d, J = 9.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz),8.75(1H, d, J = 2.4 Hz).
ESI-MS (m/z) : 533 (M+H)+.
[工程2]
(4S)−4−アミノ−1−[5−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]ピロリジン−2−オン
上記工程1で得られた化合物(804 mg)を用いて、実施例79の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物(430 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.50 (1H,dd,J = 17.0, 4.2 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 17.0, 7.0 Hz), 3.85-3.90 (1H, m),3.93(1H, dd, J = 11.5, 4.2 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 5.93 (1H, q, J=6.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz),7.12-7.16(1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.0, 5.6 Hz),7.83 (1H,s), 7.86 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.49(1H, d, J =9.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESI-MS (m/z) : 433 (M+H)+.
実施例127と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 塩酸塩
実施例79の工程2で得られた化合物(15.65 g)をエタノール(400 ml)、メタノール(10 ml)の混合溶媒に溶かし、1規定塩酸エタノール溶液(74.4 ml)を加え、室温で10分攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残分にジエチルエーテルを加え、固体をろ取することにより、標記化合物(17.16 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.67(1H,dd, J = 17.5, 3.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.94 (1H, dd, J =11.5,2.4 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 11.5, 7.0 Hz), 6.07 (1H, q,J =6.7 Hz), 7.12 (1H, td, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.33-7.37(2H,m), 7.43 (1H, td, J = 8.3, 6.0 Hz), 7.78-7.82 (2H, m), 7.93-7.97 (2H, m),8.27(1H, d, J = 9.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.58-8.68 (3H, m).
ESI-MS(m/z) : 432 (M+H)+.
[実施例134]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1−(2,5−ジフルオロ−3−ピリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 塩酸塩
実施例106の工程3で得られた化合物(567 mg)をジクロロメタンに溶かし、1規定塩酸エタノール溶液(2.77 ml)を加えた。溶媒を減圧下に留去し、残分にジエチルエーテルを加えて固体をろ取することにより、標記化合物(643 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.64(1H,dd, J = 17.5, 3.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.91 (1H, dd, J =10.9,2.4 Hz), 4.06-4.13 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 10.9, 7.0 Hz), 6.16 (1H, q,J =6.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 7.89-7.92 (2H, m),8.08(1H, td, J = 7.6, 3.0 Hz), 8.20-8.22 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 9.7 Hz),8.32(1H, s), 8.52 (3H, br s). ESI-MS(m/z) : 451 (M+H)+.
[実施例135]
(4S)−4−(ジメチルアミノ)−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
(4S)−4−(ジメチルアミノ)−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
実施例131で得られた化合物(127 mg)をジクロロメタン(5 ml)に懸濁させ、35%ホルムアルデヒド水溶液(47 μl)、トリエチルアミン(82 μl)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(149 mg)を加え、室温で1時間半攪拌した。ジクロロメタンと水を加えて分液し、水層からジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で精製した。n−ヘキサンを加えて固体をろ取することにより、標記化合物(86 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.33 (6H,s),2.67 (1H, dd, J = 16.8, 8.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.8, 7.8 Hz),3.12-3.19(1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 9.5, 6.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 9.5, 7.4Hz), 5.93(1H, q, J = 6.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.15(1H, dt,J = 9.8, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, td, J = 8.0, 5.9Hz),7.68-7.75 (4H, m), 7.81 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.4 Hz).
ESI-MS (m/z) : 460 (M+H)+.
[実施例136]
N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン 1マレイン酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz),1.71-1.81(1H, m), 1.87-2.04 (2H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m),3.89-3.98(1H, m), 4.12 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 10.6, 3.3 Hz),4.80-4.89(1H, m), 6.02 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.7Hz), 7.04(1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.66(1H, d, J= 6.0 Hz), 7.75-7.84 (4H, m), 8.84 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C25H26FN5O・C4H4O4 : C, 63.61; H, 5.52; F,3.47;N, 12.79. Found: C, 62.26; H, 5.45; F, 4.25; N,12.54.
[実施例137]
N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン 1アジピン酸塩1水和物
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.55 (5H, m), 1.48 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.63-1.81 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.16-2.21 (4H, m),2.82-2.93(2H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.80-4.88 (1H,m), 6.77(1H, d, J = 9.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.3,2.4 Hz),7.22-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 6.0 Hz),7.71-7.77 (4H,m).
元素分析 Anal. Calcd for C25H26FN5O・C6H10O4・H2O:C,62.51; H, 6.43; F, 5.32; N, 11.76. Found: C, 61.01; H, 6.16; F, 5.32; N,11.45.
[実施例138]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 1ベンゼンスルホン酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.54 (1H, dd, J = 17.5, 3.0 Hz),3.06(1H, dd, J = 17.5, 8.5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J = 11.2, 2.1Hz),4.04-4.10 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 10.9, 7.3 Hz), 4.84 (2H, s),7.05-7.15(4H, m), 7.27-7.41 (4H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.92(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.97 (1H, s), 8.11 (3H, br s), 8.12 (2H, d, J =9.1 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H23FN6O・C6H6O3S: C, 61.21; H, 4.97; F,3.23;N, 14.28, S; 5.45. Found: C, 60.84; H, 5.04; F, 3.40; N, 14.13, S; 5.40.
[実施例139]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 1アジピン酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.53 (4H, m), 2.17-2.26 (5H,m),2.75 (1H, dd, J = 16.6, 7.0 Hz), 3.24 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 9.7, 3.6Hz),3.63-3.70 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 9.7, 6.7 Hz), 4.83 (2H, s), 7.05-7.15(4H,m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.7 Hz),7.94(1H, s), 8.08 (2H, d, J = 9.1 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H23FN6O・C6H10O4: C, 62.49; H, 5.77; F,3.29;N, 14.57. Found: C, 62.08; H, 5.70; F, 3.76; N, 14.32.
[実施例140]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 1樟脳酸塩1水和物
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.18(3H,s), 1.33-1.40 (1H, m), 1.66-1.77 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.24 (1H, dd,J =16.3, 4.2 Hz), 2.29-2.39 (1H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.49(1H,dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.64-3.70 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz),4.83(2H, s), 7.05-7.15 (4H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz),7.90(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H23FN6O・C10H16O4・H2O:C,62.95; H, 6.37; F, 2.93; N, 12.95.
Found:C, 62.44; H, 6.25; F, 3.37; N, 13.01.
[実施例141]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 1ベンゼンスルホン酸塩1水和物
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.57(1H,dd, J = 17.8, 2.7 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 18.1, 8.5 Hz), 3.83 (1H, dd, J =11.2,2.1 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 11.2, 7.0 Hz), 6.05 (1H, q,J =6.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.5, 1.8 Hz),7.29-7.44(6H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.96 (2H, d, J =9.1 Hz),8.07 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 10.9 Hz), 8.16 (3H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C24H22FN5O2・C6H7O3S・H2O:C,59.30; H, 4.98; F, 3.13; N, 11.53; S, 5.28. Found: C, 59.10; H, 5.01; F,3.25;N, 11.37; S, 5.15.
[実施例142]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 1アジピン酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.52 (4H, m), 1.66 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.17-2.22 (4H, m), 2.26 (1H, dd, J = 16.9, 3.0 Hz), 2.77 (1H, dd, J=16.6, 7.0 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 9.7, 3.6 Hz), 3.66-3.73 (1H, m), 4.03 (1H,dd,J = 9.7, 6.0 Hz), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11(1H,td, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.75 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H22FN5O2・C6H10O4: C, 62.38; H, 5.58; F,3.29;N, 12.12. Found: C, 62.25; H, 5.57; F, 3.38; N, 12.05.
[実施例143]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 1乳酸塩1水和物
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.67 (3H,d,J = 6.7 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 16.9, 4.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.9, 7.3Hz),3.61 (1H, dd, J = 10.0, 3.3 Hz), 3.76-3.82 (1H, m), 3.91 (1H, q, J = 6.9Hz),4.09 (1H, dd, J = 10.0, 6.3 Hz), 6.04 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.7Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.39-7.45 (1H,m), 7.75(2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H,d, J =9.7 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H22FN5O2・C3H6O3・H2O:C,60.10; H, 5.60; F, 3.52; N, 12.98.
Found: C, 59.71; H, 5.57; F, 3.81; N, 12.85.
[実施例144]
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 1安息香酸塩1水和物
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.30(1H,dd, J = 16.6, 3.9 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J =9.7,3.6 Hz), 3.71-3.77 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.7, 6.0 Hz), 6.04 (1H, q, J=6.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, td, J = 8.5, 2.3 Hz),7.31-7.36(2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, tt, J= 7.3,1.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.93 (2H, d,J =8.5 Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.7 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C24H22FN5O2・C7H6O2・H2O:C,65.14; H, 5.29; F, 3.32; N, 12.25.
Found: C, 64.91; H, 5.29; F, 3.62; N, 12.16.
[実施例145]
3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン 2メタンスルホン酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.51 (3H, d, J =6.7Hz), 2.32 (6H, s), 3.63-3.74 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 10.3, 7.3 Hz),4.21(1H, dd, J = 10.0, 3.9 Hz), 4.81-4.89 (1H, m), 7.04-7.10 (3H, m),7.22-7.29(3H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (3H, br s),8.06(1H, d, J = 10.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 6.0 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C23H24FN5O・2CH4O3S: C, 50.24; H, 5.40; N, 11.72. Found:C,49.68; H, 5.30; N, 11.55.
[実施例146]
3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン 1アジピン酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.0 Hz),1.46-1.51(4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.15-2.21 (4H, m), 3.18-3.27 (1H,m), 3.77-3.86(2H, m), 4.80-4.88 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.93 (2H, d,J = 9.1 Hz),7.03 (1H, td, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H,m), 7.61 (1H,d, J = 6.0 Hz), 7.70-7.77 (4H, m).
元素分析 Anal. Calcd for C23H24FN5O・C6H10O4: C, 63.14; H, 6.21;N,12.70. Found: C, 62.97; H, 6.29; N, 12.59.
[試験例1]
ROS1キナーゼ阻害活性評価
100 mM HEPES (pH 7.4)、0.003% Brij-35、0.004% Tween-20、1 mM DTT、ROS1 (Carna Biosciences #08-163、最終濃度25pg/uL)、MgCl(最終濃度10 mM)を混合してROS1キナーゼ溶液を調製した。100 mM HEPES (pH 7.4),0.003% Brij-35, 0.004% Tween-20, 1 mM DTT、FL-Peptide 22(Caliper Lifesciences #760366、最終濃度1.5 μM)、 ATP (最終濃度Km=55μMまたは1 mM)。反応停止溶液を調整する。組成は以下のとおり。100mM HEPES (pH7.4)、0.015% Brij-35、40 mM EDTA、0.1% Coating Reagent 3(CaliperLifesciences #760050)を混合して基質反応溶液を調製した。
96 well プレートに、ROS1キナーゼ溶液を19uL/well入れ、各最終濃度になるようにDMSOに溶解させた評価化合物を添加し、プレートミキサーで混合後、室温で20分間プレインキュベーションした。さらに、基質反応溶液を5 uL/well添加し、酵素反応させた(ATP=Kmの条件では28℃で90分、1 mMの場合は45分間)。その後、40uL/well反応停止溶液を入れ、EZ ReaderII (Caliper Lifesciences)で基質リン酸化強度を測定し、3連で得られたデータを元にMicrosoft Excell2010を用いたカーブフィットによりIC50値を算出した。
[試験例2]
ROS1自己リン酸化阻害活性評価
50 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.01% Brij-58、2.5 mM DTTを混合して酵素反応溶液を調製した。各最終濃度になるようにDMSOに溶解させた評価化合物を200 nMの不活性型ROS1を含む酵素反応溶液に添加し、2.5 μL/wellずつ384 well plate(small volume black、Grainer #784900) に加えた。さらに、2.5 μL/well で ATP (Sigma、最終濃度 1mM)を加え、25°Cで1.5時間静置し、酵素反応させた。酵素反応終了後、2.5 μL/well でADP-Glo Reagent-1 (Promega、V9103) を加え、60分間室温静置した後、5 μL/well でADP-Glo Reagent-2(Promega)を加え、60分間室温静置した。ROS1の自己リン酸化により生成されたADP量をEnVsion(PerkinElmer Japan)を用いて測定した。4連で得られたADP生成量をROS1の自己リン酸化強度とし、GraphPad Prism version 4 (GraphPad software) を用いたカーブフィットによりIC50値を算出した。
[試験例3]
NTRKキナーゼ酵素阻害活性評価
NTRK1、2、および3キナーゼ溶液をそれぞれ調整した。組成は以下の通りである。100 mM HEPES (pH 7.4)、0.003% Brij-35、0.004% Tween-20、1 mM DTT、NTRK (NTRK1ではCarna Biosciences #08-186、最終濃度140 ng/mL。NTRK2では同#08-187、最終濃度100 ng/mL。NTRK3では同#08-197、最終濃度50 ng/mL)、MgCl(最終濃度10mM)。
次に、質反応溶液を調整した。組成は以下の通りである。100 mM HEPES (pH 7.4),0.003%Brij-35, 0.004% Tween-20, 1 mM DTT、FL-Peptide 27 (Caliper Lifesciences #760424,、最終濃度1.5 μM)、 ATP (NTRK1では最終濃度Km=33 μM。NTRK2では同63 μM。NTRK3では同32 μM。)。
ついで、反応停止溶液を調整した。組成は以下の通りである。100 mM HEPES (pH7.4)、0.015% Brij-35、40 mM EDTA、0.1% Coating Reagent 3 (Caliper Lifesciences #760050)。
96 well プレートに、NTRK1、2、および3のキナーゼ溶液を19 uL/well入れ、各最終濃度になるようにDMSOに溶解させた評価化合物を添加し、プレートミキサーで混合後、室温で20分間プレインキュベーションした。さらに、基質反応溶液を5 uL/well添加し、酵素反応させた(ATP=Kmの条件では28℃で90分、1 mMの場合は45分間)。その後、40 uL/well反応停止溶液を入れ、EZ ReaderII (Caliper Lifesciences)で基質リン酸化強度を測定し、3連で得られたデータを元にMicrosoft Excel2010を用いたカーブフィットによりIC50値を算出した。
NTRK1阻害活性は、実施例21、24、29、30、41、79、81、85、90の化合物は、IC50=5nM未満、実施例127の化合物は、IC50=10nM以上15nM未満の値を示し、NTRK2阻害作用は、実施例21、24、29、30、41、79、81、85、90の化合物は、IC50=10nM未満、実施例127の化合物は、IC50=20nM以上25nM未満の値を示し、NTRK3阻害作用は、実施例21、24、29、30、41、79、81、85、90の化合物は、IC50=5nM未満、実施例127の化合物は、IC50=5nM以上10nM未満の値を示した。これにより、本発明は、NTRKを阻害することで、NTRKが活性化している細胞の増殖を抑制できることが示唆された。
[試験例4]
HCC78細胞増殖アッセイ
ROS1融合遺伝子を有するHCC78細胞を用いて、本発明の細胞増殖抑制効果を測定した。
HCC78細胞 (ATCC) を、2% FBS(Hyclone、Cat No ANC18297) を含むRPMI1640 (Invitrogen、Cat No 11875-093)(以下培地)に懸濁し、3x104cells/mLの濃度に調製した。上記懸濁液を、細胞培養用96-well culture plate (SUMITOMO BAKELITE、CatNoMS-0096S)(以下assay plate)に、それぞれ100μLずつ分注した。評価化合物の最終濃度が0、0.15、0.61、2.4、10、39、156、625、または2,500 nMとなるように、化合物を含む培地を、assay plateの各ウェルに、それぞれ25 μLずつ分注した。なお、DMSOの終濃度は0.4%とした。その後、細胞をCO2インキュベータで72時間培養した。
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay試薬(Promega、Cat No G7571)を、assayplateの各ウェルに100 μLずつ分注し、プレートミキサーで攪拌しながら、室温で10分間反応させた。反応液のうち100 μLを、それぞれ96-well assay plate、black (CORNING、Cat No 3650) の各ウェルに分注し、EnVisionで各ウェルの発光量を測定した。4連で得られた各ウェルの発光量を細胞数とし、GraphPad Prism version4を用いたカーブフィットによりIC50値を算出した。
Claims (39)
- 一般式(I)
R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、フルオロC1−C6アルキル基、またはヒドロキシC1−C6アルキル基を示し、
Qは、酸素原子、またはRaNを示し、ここで
Raは、水素原子、またはC1−C6アルキル基を示し、
Gは、フェニル基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有する5員もしくは6員のヘテロアリール基を示し、ここで
該5員のへテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、ジハロC1−C6アルキル基、およびトリハロC1−C6アルキル基からなる群から独立に選択される置換基を1もしくは2個有していてもよく、
該フェニル基および該6員のヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有する5員もしくは6員のヘテロアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、およびトリハロC1−C6アルキル基、からなる群から独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、
Tは、窒素原子、またはCRbを示し、ここで
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、またはシアノ基を示し、
Y1およびY2は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルオキシ基、またはシアノ基を示し、
Y3およびY4は、それぞれ独立に、水素原子、下記A群から選ばれる基、
または下記式(II)
Wは、酸素原子、もしくはCRcRdを示し、ここで
RcおよびRdは、それぞれ独立に水素原子、C1−C6アルキル基、もしくはアミノ基を示すか、
RcおよびRdは、RcとRdが結合する炭素原子と一緒になってC3−C6シクロアルキル基を形成してもよく、
nは、0、1、もしくは2を示し、
R2およびR3は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、C1−C6アルキル基、アミノC1−C6アルキル基、C1−C6アルキルアミノ基、もしくはジC1−C6アルキルアミノ基を示す。)
(ただし、Y3およびY4は、常に、いずれか一方は水素原子を示し、他方は水素原子以外を示す。)を示す。]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
A群:−O−M、−S−M、−NH−M
(Mは、下記B群から選ばれる置換基を1もしくは2個有するC1−C6アルキル基、アミノC3−C6シクロアルキル基、窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基、または下記D群から独立に選ばれる置換基を1もしくは2個有し、窒素原子1個を環内に有する5員もしくは6員の脂肪族複素環基である。)
B群:アミノ基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、アミノC3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキルアミノ基、窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基、窒素原子1個および酸素原子1個を環内に有する6員の脂肪族複素環基
(該窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基、ならびに、該窒素原子1個および酸素原子1個を環内に有する6員の脂肪族複素環基は、下記C群より独立に選ばれる置換基を1もしくは2個有していてもよい。)
C群:ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基
D群:アミノ基、ハロゲン原子 - 前記式(I)において、
Qが、酸素原子を示す
請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Qが、RaNを示し、
Raが、水素原子、またはC1−C6アルキル基を示す
請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Y3が、水素原子を示す
請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Gが、下記式(III)
Vは、CRe、または窒素原子を示し、
R4、R5、R6、およびReは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有する5員もしくは6員のヘテロアリール基を示す。
(ただし、Vが、CReを示す場合、R4、R5、R6、およびReの、少なくとも1つは水素原子を示す。)]
で表される請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Gが、下記式(IV)
Uは、窒素原子、またはCHを示し、
R7は、水素原子、またはC1−C6アルキル基を示し、
R8は、水素原子、C1−C6アルキル基、またはハロゲン原子を示す。]
で表される請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Gが、下記Ga乃至Ge
- 前記式(I)において、
Y4が、A1群より選ばれる基を示す
請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
A1群:−O−M1、−S−M1、−NH−M1
(M1が、下記B1群から選ばれる置換基を1もしくは2個有するC1−C6アルキル基、アミノC3−C6シクロアルキル基、窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基、または、1もしくは2個のハロゲン原子で置換され、窒素原子1個を環内に有する5員もしくは6員の脂肪族複素環基を示す。)
B1群:アミノ基、ヒドロキシ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C3−C6シクロアルキルアミノ基、アミノC3−C6シクロアルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキルアミノ基、窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基
(該窒素原子1個を環内に有する4員乃至6員の脂肪族複素環基は、下記C1群より独立に選ばれる置換基を1もしくは2個有していてもよい。)
C1群:ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基 - 前記式(I)において、
Y4が、−O−M2を示し、
M2が、下記M2a乃至M2l
- 前記式(I)において、
Y4が、下記式(V)
nは、1、または2を示し、
R21およびR31は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、C1−C6アルキル基、アミノC1−C6アルキル基、またはC1−C6アルキルアミノ基を示す。]
で表される請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 前記式(I)において、
Y4が、下記のYa、またはYb
- 下記群から選ばれるいずれか1の化合物またはその薬理上許容される塩。
N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
3−[4−[[(2S)−アゼチジン−2−イル]メトキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
3−[4−[(2S)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[5−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−2−ピリジル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン、
(4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−3−メトキシフェニル]ピロリジン−2−オン - N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
- 3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン
- N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン マレイン酸塩
- N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−[4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メトキシ]フェニル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン アジピン酸塩
- 3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン メタンスルホン酸塩
- 3−[4−[(2R)−2−アミノプロポキシ]フェニル]−N−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン アジピン酸塩
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン ベンゼンスルホン酸塩
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 塩酸塩
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン アジピン酸塩
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 乳酸塩
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(1R)−1−(3−フルオロフェニル)エトキシ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 安息香酸塩
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン ベンゼンスルホン酸塩
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン アジピン酸塩
- (4S)−4−アミノ−1−[4−[6−[(3−フルオロフェニル)メチル−メチルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]フェニル]ピロリジン−2−オン 樟脳酸塩
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするROS1キナーゼ酵素活性阻害剤。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするNTRKキナーゼ酵素活性阻害剤。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、血液系悪性腫瘍(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、または睾丸癌である、請求項32の抗腫瘍剤。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ROS1遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、NTRK遺伝子の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ROS1融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療剤。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、NTRK融合遺伝子の発現がみられる腫瘍の治療剤。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ROS1キナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、NTRKキナーゼ酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
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