JP7413346B2 - ピロロピラゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、ホスファチジルセリンシンターゼ１（以下、「PSS1」と表記することもある）を阻害する低分子化合物またはその薬学上許容される塩、それを含有する医薬、およびホスファチジルセリンシンターゼ２（以下、「PSS2」と表記することもある）の機能抑制が生じているがんの治療剤に関する。
ホスファチジルセリンは生理的条件下でその極性頭部に負電荷を持つ酸性リン脂質の一つで、細胞膜リン脂質の約5から15％を占める。ホスファチジルセリンは哺乳動物細胞においてはホスファチジルセリンシンターゼ１（PSS1）およびホスファチジルセリンシンターゼ２（PSS2）の２つの酵素により産生されることが知られている（非特許文献１，２）。
PSS1はホスファチジルコリンのコリン部分をＬ－セリンに交換することでホスファチジルセリンを産生する酵素であり、PSS2はホスファチジルエタノールアミンの並行塩基交換反応によりホスファチジルセリンを産生する酵素である（非特許文献１、２）。PSS1とPSS2はアミノ酸配列において28％程度共通している（非特許文献３、４）。
PSS1をコードする遺伝子PTDSS1のノックアウトマウスでは明確な表現型が見出されないのに対し、PSS2をコードする遺伝子であるPTDSS2のノックアウトマウスでは雄性低受胎の傾向が観察されたことが報告されている。また、PTDSS1およびPTDSS2のダブルノックアウトマウスでは胎生致死となることから、ホスファチジルセリンは生存に不可欠な分子であると考えられている(非特許文献５)。
PSS1およびPSS2は合成致死の関係にあることが明らかになっている（特許文献１）。従って、PSS1を阻害する治療は、PSS2の機能抑制が生じているがん（以下、「PSS2機能抑制型がん」と表記することもある）の治療のための有望なアプローチになる。PSS1の阻害を達成する具体的な手段としては、例えば、PSS1を阻害する低分子化合物を提供することが挙げられる。
ピロロピラゾール骨格を有する化合物は複数知られており、例えば、疼痛用薬を志向したP2X3および／またはP2X2/3受容体拮抗剤（特許文献２、３）、ウィルス感染症またはがんの治療薬を志向したPDE阻害剤（特許文献４）等を挙げることができる。しかし、いずれも本発明で開示される化合物とは構造が異なる。
国際公開WO2016/148115パンフレット 国際公開WO2008/120725パンフレット 国際公開WO2010/035727パンフレット 国際公開WO2012/046030パンフレット
Vance, J.E. et al. Biochim. Biophys. Acta, 1831, 543-554 (2013) Tomohiro, S. et al. Biochem. J., 418, 421-429 (2009) Saito, K. et al. Biochemistry, 273, 17199-17205 (1998) Stone, S. J. et al. Biochem. J., 342, 57-64 (1999) Arikketh et al. J. Biol. Chem., 283, 12888-12897 (2008)
本発明は、PSS1阻害作用を有する新規な低分子化合物を提供するものである。また、PSS1阻害作用を有する新規な低分子化合物を含有する、PSS1阻害剤に対して感受性を示す疾患の治療のための医薬、特に、PSS2機能抑制型がんに対して抗がん作用を示す医薬を提供するものである。
本発明者等は、PSS1阻害剤の開発を目指して、新規の低分子化合物の研究を行った。そして、本発明で開示される特定の構造の化合物またはその薬学上許容される塩が、PSS1阻害作用を有しており、PSS2機能抑制型がんの治療のための医薬として有用であることを見出して、本発明は完成された。本発明で開示される化合物またはその薬学上許容される塩は、これまでに知られておらず、それらの薬理活性についても知られていない。
本発明は、次の［１］から［３５］に関する。
［１］一般式（１）
Figure 0007413346000001
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、または５もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
環Ｑ１は、式（２Ａ）から（２Ｃ）
Figure 0007413346000002
 （式中、
＊は、結合手を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または－ＮＨ－を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはフェノキシ基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルカノイル基を示す。）
のいずれかを示し、
環Ｑ２は、置換基群１から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいフェニレン基、置換基群１から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい６員の芳香族複素環基、置換基群１から選択される置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基、または置換基群１から選択される置換基を１個有していてもよい９員の２環性の芳香族複素環基を示し、
Ｗは、置換基群１から選択されるいずれかの置換基であるか、または、式（３Ａ）
Figure 0007413346000003
 （式中、
＊は、結合手を示し、
Ｙは、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、＊－Ｏ－Ｒ４－＊＊（ここで、＊は、環Ｑ２に結合し、＊＊は、環Ｑ３に結合する。）、Ｃ１－６アルキレン基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキレン基、またはハロゲノＣ１－６アルキレン基を示し、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキレン基を示し、
環Ｑ３は、置換基群２から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよいフェニル基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい６員の芳香族複素環基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい５員の芳香族複素環基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい３から８員の飽和炭化水素環基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい６員の飽和複素環基、置換基群２から選択される置換基を１個有していてもよい９員の２環性の芳香族複素環基、または置換基群２から独立に選択される置換基を１から４個有していてもよい１０員の２環性の部分不飽和複素環基を示す。）を示し；
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ３－８シクロアルキル基からなる群を示し；
置換基群２は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキルスルファニル基、およびハロゲノＣ１－６アルキルスルホニル基からなる群を示す。］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
［２］Ｒ１が、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、シクロプロピル基、２－ピリジニル基、またはオキサゾール－２－イル基である、［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［３］Ｒ１が、１，１－ジフルオロエチル基である、［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［４］環Ｑ１が、式（４Ａ）または（４Ｂ）
Figure 0007413346000004
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ６は、ハロゲン原子を示す。］
のいずれかを示す、［１］から［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［５］環Ｑ１が、式（５Ａ）または（５Ｂ）
Figure 0007413346000005
 ［式中、＊は、結合手を示す。］
のいずれかを示す、［１］から［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［６］環Ｑ２が、式（６Ａ）から（６Ｇ）
Figure 0007413346000006
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、式（１）において、式（１Ａ）
Figure 0007413346000007
 で示される部分のａで示される炭素原子（以下、「ａで示される炭素原子」とする）に結合し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、またはＣ３－８シクロアルキル基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１０は、水素原子またはハロゲノＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｃ１－６アルキル基を示し、
Ｒ１３は、ハロゲン原子を示し、
Ｚ１およびＺ２は、各々独立に、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｔは、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｕ１およびＵ２は、各々独立に、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｖ１およびＶ２は、各々独立に、ＣＨまたは窒素原子を示す。］
のいずれかを示す、［１］から［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［７］環Ｑ２が、式（７Ａ）から（７Ｃ）
Figure 0007413346000008
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、ａで示される炭素原子に結合し、
Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基を示し、
Ｒ１５は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、またはシクロプロピル基を示し、
Ｒ１６は、水素原子またはトリフルオロメチル基を示す。］
のいずれかを示す、［１］から［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［８］環Ｑ２が、式（８Ａ）から（８Ｅ）
Figure 0007413346000009
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、ａで示される炭素原子に結合する。］
のいずれかを示す、［１］から［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［９］Ｗが、フッ素原子、塩素原子、ｎ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、または４，４，４－トリフルオロブトキシ基である、［１］から［８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１０］Ｗが式（３Ａ）を示し；
式（３Ａ）中、Ｙが前記と同義であり；
環Ｑ３が、式（９Ａ）から（９Ｊ）
Figure 0007413346000010
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキルスルファニル基、またはハロゲノＣ１－６アルキルスルホニル基を示し、
Ａは、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｒ２０は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ２２は、水素原子、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２３は、ハロゲノＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ２４ａおよびＲ２４ｂは、同一であり、ハロゲン原子を示し、
Ｒ２４ｃおよびＲ２４ｄは、同一であり、ハロゲン原子を示し、
Ｒ２４ｅ、Ｒ２４ｆ、Ｒ２４ｇ、およびＲ２４ｈは、同一であり、ハロゲン原子を示し、
Ｒ２５は、ハロゲノＣ１－６アルキル基を示す。］
のいずれかを示す、［１］から［８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１１］Ｗが式（３Ａ）を示し；
式（３Ａ）中、Ｙが前記と同義であり；
環Ｑ３が、式（１０Ａ）から（１０Ｃ）
Figure 0007413346000011
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ２６およびＲ２８は、各々独立に、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ２７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルスルファニル基、またはトリフルオロメチルスルホニル基を示し、
Ｒ２９は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ３０は、水素原子または塩素原子を示し、
Ｒ３１は、水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示す。］
のいずれかを示す、［１］から［８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１２］Ｗが式（３Ａ）を示し；
式（３Ａ）中、Ｙが前記と同義であり；
環Ｑ３が、４－クロロフェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、４－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、または２，２，３，３－テトラフルオロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル基である、［１］から［８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１３］Ｙが、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、メチレン基、または式（１１Ａ）から（１１Ｃ）
Figure 0007413346000012
 ［式中、
＊は、環Ｑ３に結合し、
＊＊は、環Ｑ２に結合し、
Ｒ３２は、水素原子またはメチル基を示す。］
のいずれかを示す、［１］から［８］および［１０］から［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１４］Ｙが、酸素原子、または式（１２Ａ）
Figure 0007413346000013
 ［式中、＊は、環Ｑ３に結合し、＊＊は、環Ｑ２に結合する。］
を示す、［１］から［８］および［１０］から［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１５］Ｙが、酸素原子である、［１］から［８］および［１０］から［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１６］Ｒ１が、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、シクロプロピル基、２－ピリジル基、またはオキサゾール－２－イル基であり；
環Ｑ１が、式（４Ａ）または（４Ｂ）
Figure 0007413346000014
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ６は、ハロゲン原子を示す。］
のいずれかを示し；
環Ｑ２が、式（７Ａ）から（７Ｃ）
Figure 0007413346000015
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、ａで示される炭素原子に結合し、
Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基を示し、
Ｒ１５は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、またはシクロプロピル基を示し、
Ｒ１６は、水素原子またはトリフルオロメチル基を示す。］
のいずれかを示し；
Ｗが、フッ素原子、塩素原子、ｎ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、もしくは４，４，４－トリフルオロブトキシ基であるか、または、
Ｗが式（３Ａ）を示し、
環Ｑ３が、式（１０Ａ）から（１０Ｃ）
Figure 0007413346000016
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ２６およびＲ２８は、各々独立に、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ２７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルスルファニル基、またはトリフルオロメチルスルホニル基を示し、
Ｒ２９は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ３０は、水素原子または塩素原子を示し、
Ｒ３１は、水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示す。］
のいずれかを示し、
Ｙが、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、メチレン基、または式（１１Ａ）から（１１Ｃ）
Figure 0007413346000017
 ［式中、
＊は、環Ｑ３に結合し、
＊＊は、環Ｑ２に結合し、
Ｒ３２は、水素原子またはメチル基を示す。］
のいずれかを示す；
［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１７］Ｒ１が、１，１－ジフルオロエチル基であり；
環Ｑ１が、式（５Ａ）または（５Ｂ）
Figure 0007413346000018
 ［式中、＊は、結合手を示す。］
のいずれかを示し；
環Ｑ２が、式（８Ａ）から（８Ｅ）
Figure 0007413346000019
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、ａで示される炭素原子に結合する。］
のいずれかを示し；
Ｗが式（３Ａ）を示し；
環Ｑ３が、４－クロロフェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、４－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、または２，２，３，３－テトラフルオロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル基であり；
Ｙが、酸素原子である；
［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１８］（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－｛５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、および
（－）－７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）－２－フルオロフェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
からなる群より選択されるいずれかの化合物またはその薬学上許容される塩。
［１９］［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、ホスファチジルセリンシンターゼ１の阻害剤。
［２０］［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩および薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
［２１］がんの治療のための、［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］がんが、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がんである、［２１］に記載の医薬組成物。
［２３］がんが、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんである、［２１］に記載の医薬組成物。
［２４］がんが、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんである、［２１］から［２３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２５］ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下である、［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］がんが、染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）が生じているがんである、［２１］から［２５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２７］［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
［２８］がんの治療のための医薬として使用される、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［２９］がんの治療のための医薬を製造するための、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
［３０］被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制の有無を検出し、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者を、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性を予測する方法。
［３１］被験者由来の生物学的試料を用いてホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者を、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性を予測する方法。
［３２］被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制の有無を検出し、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者を、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療の対象として選別することを含む、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療の対象を選別する方法。
［３３］被験者由来の生物学的試料を用いてホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者を、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療の対象として選別することを含む、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療の対象を選別する方法。
［３４］被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制の有無を検出し、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者に対し、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんの治療方法。
［３５］被験者由来の生物学的試料を用いてホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者に対し、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんの治療方法。
また本発明は、次の［Ａ１］から［Ａ６４］に関する。
［Ａ１］一般式（１）
Figure 0007413346000020
［式中、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、または５もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
環Ｑ１は、式（２Ａ）から（２Ｃ）
Figure 0007413346000021
 （式中、
＊は、結合手を示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または－ＮＨ－を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはフェノキシ基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－６アルカノイル基を示す。）
のいずれかを示し、
環Ｑ２は、置換基群１から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいフェニレン基、置換基群１から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい６員の芳香族複素環基、置換基群１から選択される置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基、または置換基群１から選択される置換基を１個有していてもよい９員の２環性の芳香族複素環基を示し、
Ｗは、置換基群１から選択されるいずれかの置換基であるか、または式（３Ａ）
Figure 0007413346000022
 （式中、
＊は、結合手を示し、
Ｙは、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、＊－Ｏ－Ｒ４－＊＊（ここで、＊は、環Ｑ２に結合し、＊＊は、環Ｑ３に結合する。）、Ｃ１－６アルキレン基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキレン基、またはハロゲノＣ１－６アルキレン基を示し、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキレン基を示し、
環Ｑ３は、置換基群２から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよいフェニル基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい６員の芳香族複素環基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい５員の芳香族複素環基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい３から８員の飽和炭化水素環基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい６員の飽和複素環基、置換基群２から選択される置換基を１個有していてもよい９員の２環性の芳香族複素環基、または置換基群２から独立に選択される置換基を１から４個有していてもよい１０員の２環性の部分不飽和複素環基を示す。）を示し；
置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ３－８シクロアルキル基からなる群を示し；
置換基群２は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキルスルファニル基、およびハロゲノＣ１－６アルキルスルホニル基からなる群を示す。］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
ここで、式（１）
Figure 0007413346000023
 ［式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物は、その互変異性体である式（１’）
Figure 0007413346000024
 ［式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を任意の比率で含有していてもよい。
式（１）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１’）で表される化合物の比率が１００％であってもよい。
［Ａ２］Ｒ１が、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、シクロプロピル基、２－ピリジニル基、またはオキサゾール－２－イル基である、［Ａ１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ３］Ｒ１が、１，１－ジフルオロエチル基である、［Ａ１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ４］環Ｑ１が、式（４Ａ）または（４Ｂ）
Figure 0007413346000025
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ６は、ハロゲン原子を示す。］
のいずれかを示す、［Ａ１］から［Ａ３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ５］環Ｑ１が、式（５Ａ）または（５Ｂ）
Figure 0007413346000026
 ［式中、＊は、結合手を示す。］
のいずれかを示す、［Ａ１］から［Ａ３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ６］環Ｑ２が、式（６Ａ）から（６Ｇ）
Figure 0007413346000027
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、式（１）において、式（１Ａ）
Figure 0007413346000028
 で示される部分のａで示される炭素原子（以下、「ａで示される炭素原子」とする）に結合し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、またはＣ３－８シクロアルキル基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１０は、水素原子またはハロゲノＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｃ１－６アルキル基を示し、
Ｒ１３は、ハロゲン原子を示し、
Ｚ１およびＺ２は、各々独立に、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｔは、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｕ１およびＵ２は、各々独立に、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｖ１およびＶ２は、各々独立に、ＣＨまたは窒素原子を示す。］
のいずれかを示す、［Ａ１］から［Ａ５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ７］環Ｑ２が、式（７Ａ）から（７Ｃ）
Figure 0007413346000029
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、ａで示される炭素原子に結合し、
Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基を示し、
Ｒ１５は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、またはシクロプロピル基を示し、
Ｒ１６は、水素原子またはトリフルオロメチル基を示す。］
のいずれかを示す、［Ａ１］から［Ａ５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ８］環Ｑ２が、式（８Ａ）から（８Ｅ）
Figure 0007413346000030
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、ａで示される炭素原子に結合する。］
のいずれかを示す、［Ａ１］から［Ａ５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ９］Ｗが、フッ素原子、塩素原子、ｎ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、または４，４，４－トリフルオロブトキシ基である、［Ａ１］から［Ａ８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１０］Ｗが式（３Ａ）を示し；
式（３Ａ）中、Ｙが前記と同義であり；
環Ｑ３が、式（９Ａ）から（９Ｊ）
Figure 0007413346000031
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキルスルファニル基、またはハロゲノＣ１－６アルキルスルホニル基を示し、
Ａは、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｒ２０は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ２２は、水素原子、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２３は、ハロゲノＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ２４ａおよびＲ２４ｂは、同一であり、ハロゲン原子を示し、
Ｒ２４ｃおよびＲ２４ｄは、同一であり、ハロゲン原子を示し、
Ｒ２４ｅ、Ｒ２４ｆ、Ｒ２４ｇ、およびＲ２４ｈは、同一であり、ハロゲン原子を示し、
Ｒ２５は、ハロゲノＣ１－６アルキル基を示す。］
のいずれかを示す、［Ａ１］から［Ａ８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１１］Ｗが式（３Ａ）を示し；
式（３Ａ）中、Ｙが前記と同義であり；
環Ｑ３が、式（１０Ａ）から（１０Ｃ）
Figure 0007413346000032
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ２６およびＲ２８は、各々独立に、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ２７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルスルファニル基、またはトリフルオロメチルスルホニル基を示し、
Ｒ２９は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ３０は、水素原子または塩素原子を示し、
Ｒ３１は、水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示す。］
のいずれかを示す、［Ａ１］から［Ａ８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１２］Ｗが式（３Ａ）を示し；
式（３Ａ）中、Ｙが前記と同義であり；
環Ｑ３が、４－クロロフェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、４－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、または２，２，３，３－テトラフルオロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル基である、［Ａ１］から［Ａ８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１３］Ｙが、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、メチレン基、または式（１１Ａ）から（１１Ｃ）
Figure 0007413346000033
 ［式中、
＊は、環Ｑ３に結合し、
＊＊は、環Ｑ２に結合し、
Ｒ３２は、水素原子またはメチル基を示す。］
のいずれかを示す、［Ａ１］から［Ａ８］および［Ａ１０］から［Ａ１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１４］Ｙが、酸素原子、または式（１２Ａ）
Figure 0007413346000034
 ［式中、＊は、環Ｑ３に結合し、＊＊は、環Ｑ２に結合する。］
を示す、［Ａ１］から［Ａ８］および［Ａ１０］から［Ａ１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１５］Ｙが、酸素原子である、［Ａ１］から［Ａ８］および［Ａ１０］から［Ａ１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１６］Ｒ１が、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、シクロプロピル基、２－ピリジル基、またはオキサゾール－２－イル基であり；
環Ｑ１が、式（４Ａ）または（４Ｂ）
Figure 0007413346000035
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ６は、ハロゲン原子を示す。］
のいずれかを示し；
環Ｑ２が、式（７Ａ）から（７Ｃ）
Figure 0007413346000036
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、ａで示される炭素原子に結合し、
Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基を示し、
Ｒ１５は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、またはシクロプロピル基を示し、
Ｒ１６は、水素原子またはトリフルオロメチル基を示す。］
のいずれかを示し；
Ｗが、フッ素原子、塩素原子、ｎ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、もしくは４，４，４－トリフルオロブトキシ基であるか、または、
Ｗが式（３Ａ）を示し、
環Ｑ３が、式（１０Ａ）から（１０Ｃ）
Figure 0007413346000037
 ［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ２６およびＲ２８は、各々独立に、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ２７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルスルファニル基、またはトリフルオロメチルスルホニル基を示し、
Ｒ２９は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ３０は、水素原子または塩素原子を示し、
Ｒ３１は、水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示す。］
のいずれかを示し、
Ｙが、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、メチレン基、または式（１１Ａ）から（１１Ｃ）
Figure 0007413346000038
 ［式中、
＊は、環Ｑ３に結合し、
＊＊は、環Ｑ２に結合し、
Ｒ３２は、水素原子またはメチル基を示す。］
のいずれかを示す；
［Ａ１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１７］Ｒ１が、１，１－ジフルオロエチル基であり；
環Ｑ１が、式（５Ａ）または（５Ｂ）
Figure 0007413346000039
 ［式中、＊は、結合手を示す。］
のいずれかを示し；
環Ｑ２が、式（８Ａ）から（８Ｅ）
Figure 0007413346000040
 ［式中、
＊は、Ｗに結合し、
＊＊は、ａで示される炭素原子に結合する。］
のいずれかを示し；
Ｗが式（３Ａ）を示し；
環Ｑ３が、４－クロロフェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、４－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、または２，２，３，３－テトラフルオロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル基であり；
Ｙが、酸素原子である；
［Ａ１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１８］（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、（－）－７－｛５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、および
（－）－７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）－２－フルオロフェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
からなる群より選択されるいずれかの、［Ａ１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［Ａ１９］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩。
ここで、式（１３Ａ）
Figure 0007413346000041
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000042
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを任意の比率で含有していてもよい。
式（１３Ａ）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１３Ｂ）で表される化合物の比率が１００％であってもよい。
［Ａ２０］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩。
ここで、式（１３Ａ）
Figure 0007413346000043
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000044
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない。
［Ａ２１］［Ａ１］に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩。
ここで、式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000045
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
Figure 0007413346000046
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを任意の比率で含有していてもよい。
式（１３Ａ）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１３Ｂ）で表される化合物の比率が１００％であってもよい。
［Ａ２２］［Ａ１］に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩。
ここで、式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000047
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
Figure 0007413346000048
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない。
［Ａ２３］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩。
ここで、式（１３Ａ）
Figure 0007413346000049
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000050
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを任意の比率で含有していてもよい。
式（１３Ａ）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１３Ｂ）で表される化合物の比率が１００％であってもよい。
［Ａ２４］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩。
ここで、式（１３Ａ）
Figure 0007413346000051
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000052
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない。
［Ａ２５］［Ａ１］に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩。
ここで、式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000053
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
Figure 0007413346000054
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを任意の比率で含有していてもよい。
式（１３Ａ）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１３Ｂ）で表される化合物の比率が１００％であってもよい。
［Ａ２６］［Ａ１］に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩。
ここで、式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000055
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
Figure 0007413346000056
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない。
［Ａ２７］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体。
［Ａ２８］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩。
［Ａ２９］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩。
［Ａ３０］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体。
［Ａ３１］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩。
［Ａ３２］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩。
［Ａ３３］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩。
［Ａ３４］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩。
［Ａ３５］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体。
［Ａ３６］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩。
［Ａ３７］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩。
［Ａ３８］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、３．４４±０．２、１０．４６±０．２、１３．０４±０．２、１６．００±０．２、１９．２０±０．２、２１．０２±０．２、２２．１８±０．２、２３．５４±０．２、２４．４６±０．２、２５．８８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
ここで、式（１３Ａ）
Figure 0007413346000057
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000058
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない。
［Ａ３９］［Ａ１］に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、３．４４±０．２、１０．４６±０．２、１３．０４±０．２、１６．００±０．２、１９．２０±０．２、２１．０２±０．２、２２．１８±０．２、２３．５４±０．２、２４．４６±０．２、２５．８８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
ここで、式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000059
 で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
Figure 0007413346000060
 で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない。
［Ａ４０］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、３．４６±０．２、４．５４±０．２、６．９６±０．２、１０．５４±０．２、１１．７４±０．２、１３．９６±０．２、１７．９８±０．２、２０．８６±０．２、２４．７０±０．２、２６．６４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［Ａ４１］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、６．９２±０．２、１０．４２±０．２、１２．９６±０．２、１５．６０±０．２、１７．５８±０．２、１８．１２±０．２、１９．２２±０．２、１９．８０±０．２、２１．７２±０．２、２２．２６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［Ａ４２］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、６．５８±０．２、８．８０±０．２、１１．６２±０．２、１５．３４±０．２、１７．１４±０．２、１９．０２±０．２、２０．０６±０．２、２２．３６±０．２、２３．８２±０．２、２４．５８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［Ａ４３］［Ａ１］の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、８．４２±０．２、９．９２±０．２、１２．６２±０．２、１５．４０±０．２、１５．９６±０．２、１８．３６±０．２、１９．９０±０．２、２１．６４±０．２、２２．９６±０．２、２３．７４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［Ａ４４］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、１０．１２±０．２、１２．８０±０．２、１５．６６±０．２、１７．９４±０．２、１８．７０±０．２、１９．６４±０．２、２１．３６±０．２、２２．４２±０．２、２２．９８±０．２、２３．４６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［Ａ４５］［Ａ１］に記載の（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、６．６０±０．２、９．１８±０．２、１５．０８±０．２、１７．８８±０．２、１８．８０±０．２、２０．０２±０．２、２１．２６±０．２、２２．３６±０．２、２３．７８±０．２、２５．２０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［Ａ４６］［Ａ１］に記載の（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、１０．５２±０．２、１５．８８±０．２、１６．５２±０．２、１８．００±０．２、１９．９６±０．２、２２．５２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［Ａ４７］［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶を有効成分とする、ホスファチジルセリンシンターゼ１の阻害剤。
［Ａ４８］［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶、および薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
［Ａ４９］がんの治療のための、［Ａ４８］に記載の医薬組成物。
［Ａ５０］がんが、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がんである、［Ａ４９］に記載の医薬組成物。
［Ａ５１］がんが、卵巣がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、または膵臓がんである、［Ａ４９］に記載の医薬組成物。
［Ａ５２］がんが、乳がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、または血液がんである、［Ａ４９］に記載の医薬組成物。
［Ａ５３］がんが、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんである、［Ａ４９］から［Ａ５２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［Ａ５４］ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下である、［Ａ５３］に記載の医薬組成物。
［Ａ５５］がんが、染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）が生じているがんである、［Ａ４９］から［Ａ５４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［Ａ５６］［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶を投与することを含む、がんの治療方法。
［Ａ５７］がんの治療のための医薬として使用される、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶。
［Ａ５８］がんの治療のための医薬を製造するための、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶の使用。
［Ａ５９］被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制の有無を検出し、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者を、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶によるがんの治療への応答性を予測する方法。
［Ａ６０］被験者由来の生物学的試料を用いてホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者を、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶によるがんの治療への応答性を予測する方法。
［Ａ６１］被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制の有無を検出し、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者を、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶によるがんの治療の対象として選別することを含む、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶によるがんの治療の対象を選別する方法。
［Ａ６２］被験者由来の生物学的試料を用いてホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者を、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶によるがんの治療の対象として選別することを含む、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶によるがんの治療の対象を選別する方法。
［Ａ６３］被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制の有無を検出し、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者に対し、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶を投与することを含む、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんの治療方法。
［Ａ６４］被験者由来の生物学的試料を用いてホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が検出された被験者に対し、［Ａ１］から［Ａ３７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［Ａ３８］から［Ａ４６］のいずれか１つに記載の結晶を投与することを含む、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんの治療方法。
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、PSS1に対して阻害作用を示す。すなわち、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩はPSS1阻害剤として用いることができ、薬学上許容される担体をさらに含有する医薬組成物として、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、またはブタ等）または鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、特に好ましくはPSS2機能抑制型がんの治療に用いることができる。PSS2機能抑制型がんとしては、例えば、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、膵臓がん、食道がん等を挙げることができる。
図１は、実施例９６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。 図２は、実施例９７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。 図３は、実施例９８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。 図４は、実施例９９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。 図５は、実施例１００で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。 図６は、実施例１０１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。 図７は、実施例１０２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。 図８は、実施例１０３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度(Intensity)をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値を示す。
他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
本発明において、「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、イソペントキシ基、２－メチルブトキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲノＣ１－６アルキル基」とは、上記「Ｃ１―６アルキル基」の１から３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１－フルオロエチル基、１－クロロエチル基、２－フルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、１，２－ジフルオロプロピル基、２，２，２－トリフルオロエチル基等を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲノＣ１－６アルキルスルホニル基」とは、上記「ハロゲノＣ１－６アルキル基」とスルホニル基の硫黄原子が結合した基を示す。例えば、トリフルオロメチルスルホニル基、１，１－ジフルオロエチルスルホニル基、２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル基、３，３，３－トリフルオロプロピルスルホニル基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１－６アルキレン基」とは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖のアルキレン基を示す。例えば、メチレン基、エチレン基［－（ＣＨ２）２－］、トリメチレン基［－（ＣＨ２）３－］、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチルメチレン基［－ＣＨ（ＣＨ３）－］、メチルエチレン基［－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－］、エチルエチレン基［－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－］、１，２－ジメチルエチレン基［－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－］、１，１，２，２－テトラメチルエチレン基［－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－］等を挙げることができる。
本発明において、「ハロゲノＣ１－６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１―６アルコキシ基」の１から３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、１－フルオロエトキシ基、１－クロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロプロポキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１－６アルカノイル基」とは、下記「Ｃ１－５アルキル基」とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１－５アルキル基」とは、炭素数１から５個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキレン基」とは、上記「Ｃ１－６アルキレン基」の１個の水素原子が、上記「Ｃ１－６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、下記式に示される置換基等を挙げることができる。
Figure 0007413346000061
［式中、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３３ｃ、Ｒ３３ｄ、Ｒ３３ｅ、Ｒ３３ｆ、Ｒ３３ｇ、およびＲ３３ｈは、各々独立に、Ｃ１－６アルコキシ基を示す。］
本発明において、「ハロゲノＣ１－６アルキレン基」とは、上記「Ｃ１－６アルキレン基」の１または２個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、下記式に示される置換基等を挙げることができる。
Figure 0007413346000062
［式中、Ｒ３４ａ、Ｒ３４ｂ、Ｒ３４ｃ、Ｒ３４ｄ、Ｒ３４ｅ、Ｒ３４ｆ、Ｒ３４ｇ、Ｒ３４ｈ、Ｒ３４ｉ、Ｒ３４ｊ、Ｒ３４ｋ、Ｒ３４ｌ、およびＲ３４ｍは、各々独立に、ハロゲン原子を示す。］
本発明において、「ハロゲノＣ１－６アルキルスルファニル基」とは、スルファニル基（メルカプト基）の水素原子が、上記「ハロゲノＣ１－６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、トリフルオロメチルスルファニル基、２，２，２－トリフルオロエチルスルファニル基、３－クロロプロピルスルファニル基等を挙げることができる。
本発明において、「フェニルＣ１－６アルキル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」の１個の水素原子が、フェニル基で置換された基を示す。例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基等を挙げることができる。
本発明において、「５もしくは６員の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を１または２個含む、５もしくは６員の単環の芳香族化合物から導かれる１価の基を示す。例えば、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基等を挙げることができる。Ｒ１における「５もしくは６員の芳香族複素環基」は、好適には、５もしくは６員の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、環内に、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を１または２個有する）であり、より好適には、ピリジニル基またはオキサゾリル基であり、さらにより好適には、２－ピリジニル基またはオキサゾール－２－イル基である。
本発明において、環Ｑ２における「６員の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に、窒素原子を１から４個含む６員の単環の芳香族化合物から導かれる２価の基を示す。例えば、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリダジンジイル基、ピリミジンジイル基、トリアジンジイル基、テトラジンジイル基等を挙げることができる。環Ｑ２における「６員の芳香族複素環基」は、好適には、６員の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、環内に窒素原子を１または２個有する）であり、より好適には、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリダジンジイル基、またはピリミジンジイル基である。
本発明において、環Ｑ３における「６員の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に、窒素原子を１から４個含む６員の単環の芳香族化合物から導かれる１価の基を示す。例えば、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、テトラジニル基等を挙げることができる。環Ｑ３における「６員の芳香族複素環基」は、好適には、ピリジニル基であり、より好適には、２－ピリジニル基である。
本発明において、環Ｑ２における「５員の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を１または２個含む５員の単環の芳香族化合物から導かれる２価の基を示す。例えば、ピロールジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、オキサゾールジイル基、イソキサゾールジイル基、イミダゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基等を挙げることができる。環Ｑ２における「５員の芳香族複素環基」は、好適には、５員の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、環内に、窒素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を１または２個有する）であり、より好適には、チアゾールジイル基である。
本発明において、環Ｑ３における「５員の芳香族複素環基」は、環の構成原子に炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を１または２個含む５員の単環の芳香族化合物から導かれる１価の基を示す。例えば、ピロリル基、フラニル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基等をあげることができる。環Ｑ３における「５員の芳香族複素環基」は、好適には、５員の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、環内に、窒素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を１または２個有する）であり、より好適には、チアゾリル基である。
本発明において、環Ｑ２における「９員の２環性の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を２個含む９員の２環性の縮合芳香族化合物から導かれる２価の基を示す。例えば、１，２－ベンゾオキサゾールジイル基、１Ｈ－インダゾールジイル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンジイル基等を挙げることができる。環Ｑ２における「９員の２環性の芳香族複素環基」は、好適には、１Ｈ－インダゾールジイル基である。
本発明において、環Ｑ３における「９員の２環性の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を２個含む９員の２環性の縮合芳香族化合物から導かれる１価の基を示す。例えば、１，２－ベンゾオキサゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル基等を挙げることができる。環Ｑ３における「９員の２環性の芳香族複素環基」は、好適には、１，２－ベンゾオキサゾリル基であり、より好適には、１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル基である。
本発明において、「３から８員の飽和炭化水素環基」および「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは、環の構成原子が炭素原子のみである３から８員の単環の飽和化合物から導かれる１価の基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基を挙げることができる。Ｒ１における「Ｃ３－８シクロアルキル基」は、好適には、シクロプロピル基である。環Ｑ３における「３から８員の飽和炭化水素環基」は、好適には、シクロブチル基またはシクロヘキシル基である。
本発明において、「６員の飽和複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１個含む６員の単環の飽和化合物から導かれる１価の基を示す。例えば、ピペリジル基、オキサニル基（テトラヒドロピラニル基）、テトラヒドロチオピラニル基等を挙げることができる。環Ｑ３における「６員の飽和複素環基」は、好適には、６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、環内に、窒素原子または酸素原子を１個有する）であり、より好適には、ピペリジル基またはオキサニル基（テトラヒドロピラニル基）であり、さらにより好適には、１－ピペリジル基またはオキサン－４－イル基（テトラヒドロピラン－４－イル基）である。
本発明において、「１０員の２環性の部分不飽和複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に酸素原子を２個含む１０員の２環性の縮合環化合物（該縮合環化合物は、環の一部に不飽和結合を有する）から導かれる１価の基を示す。環Ｑ３における「１０員の２環性の部分不飽和複素環基」は、好適には、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル基であり、より好適には、２，３－ジヒドロ－４－ベンゾジオキシン－６－イル基である。
本発明において、ホスファチジルセリンシンターゼ１（PSS1）とは、PTDSS1遺伝子によりコードされるタンパク質である。PTDSS1はNCBIにGene ID: 9791, RefSEQ: accession NM_014754.2（タンパク質：RefSeq NP_055569.1）として登録されている。
本発明において、ホスファチジルセリンシンターゼ２（PSS2）とは、PTDSS2遺伝子によりコードされるタンパク質である。PTDSS2はNCBIにGene ID: 81490, RefSEQ :accession NM_030783.1_（タンパク質：RefSeq NP_110410.1）として登録されている。
本発明において、用語「腫瘍」および「がん」は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、がん、悪性新生物、がん腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「がん」と表現する場合がある。
本発明における「ホスファチジルセリンシンターゼ２（PSS2）の機能抑制」には、PTDSS2の欠損、PSS2の発現低下、PSS2の不活性化等が含まれる。PTDSS2の欠損には、ホモ欠損およびヘテロ欠損が含まれる。PSS2の発現低下には、転写レベルでの発現の低下及び翻訳レベルでの発現の低下の双方が含まれる。PSS2の不活性化には典型的にはPTDSS2の不活性型変異が含まれる。
本発明において「被験者」とは、PSS1阻害剤に対する応答性を予測する方法による検査を受けるヒトおよびヒト以外の哺乳動物を意味する。例えば、PSS1阻害剤による治療効果が期待される疾患に罹患したヒトおよびヒト以外の哺乳動物を意味する。PSS1阻害剤による治療効果が期待される疾患として、がんを好ましく例示できる。ヒト以外の哺乳動物は、哺乳動物として類別される生物であればいかなる生物であってもよく、例えばサル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、等を含む。本発明における「被験者」として、がんを疑われたヒトおよびヒト以外の哺乳動物、およびがんと診断されたヒトおよびヒト以外の哺乳動物を好ましく例示できる。
本発明において、「生物学的試料」は、個体から単離された組織、液体、細胞、およびそれらの混合物をいい、例えば腫瘍生検、髄液、胸腔内液、腹腔内液、リンパ液、皮膚切片、血液、尿、糞便、痰、呼吸器、腸管、尿生殖器管、唾液、乳、消化器官、およびこれらから採取された細胞を挙げることができるが、特に限定されない。「生物学的試料」は、例えば、がんの治療目的で行われた手術の際に得られた切除組織の一部、がんを疑われた対象者から生検等によって採取された組織の一部、血液あるいは胸腔内液や腹腔内液に由来する細胞を好ましく例示できる。
生物学的試料は、個体から単離された組織、液体、細胞、およびそれらの混合物等から調製したタンパク質抽出液や核酸抽出液であっても良い。タンパク質抽出液や核酸抽出液の調製は、公知のタンパク質調製法や核酸調製法を利用して実施できる。
生物学的試料は、PSS1阻害剤による治療を行う前に採取された生物学的試料が好ましい。このような生物学的試料を使用することにより、PSS1阻害剤による治療を実施する前にPSS1阻害剤に対する感受性予測が可能になり、その結果、被験者に対してPSS1阻害剤を含む治療を適用するか否かの判定、すなわち、PSS1阻害剤を含む治療を適用する被験者の選別を実施することができる。
本発明の化合物における好適な置換基および本発明の好適な態様について、以下に説明する。
Ｒ１は、好適には、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、シクロプロピル基、２－ピリジル基、またはオキサゾール－２－イル基である。Ｒ１は、より好適には、１，１－ジフルオロエチル基である。
環Ｑ１は、好適には、式（４Ａ）から（４Ｇ）
Figure 0007413346000063
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ６は、ハロゲン原子を示す。］
のいずれかを示す。環Ｑ１は、より好適には、式（４Ａ）または（４Ｂ）のいずれかを示す。
環Ｑ１は、さらにより好適には、式（５Ａ）または（５Ｂ）
Figure 0007413346000064
［式中、＊は、結合手を示す。］
のいずれかを示す。
環Ｑ２は、好適には、式（６Ａ）から（６Ｇ）
Figure 0007413346000065
［式中、＊は、Ｗに結合し、＊＊は、ａで示される炭素原子に結合し、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、またはＣ３－８シクロアルキル基を示し、Ｒ９は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ１０は、水素原子またはハロゲノＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｃ１－６アルキル基を示し、Ｒ１３は、ハロゲン原子を示し、Ｚ１およびＺ２は、各々独立に、ＣＨまたは窒素原子を示し、Ｔは、ＣＨまたは窒素原子を示し、Ｕ１およびＵ２は、各々独立に、ＣＨまたは窒素原子を示し、Ｖ１およびＶ２は、各々独立に、ＣＨまたは窒素原子を示す。］
のいずれかを示す。
環Ｑ２は、より好適には、式（７Ａ）から（７Ｃ）
Figure 0007413346000066
［式中、＊は、Ｗに結合し、＊＊は、ａで示される炭素原子に結合し、Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基を示し、Ｒ１５は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、またはシクロプロピル基を示し、Ｒ１６は、水素原子またはトリフルオロメチル基を示す。］
のいずれかを示す。
環Ｑ２は、さらにより好適には、式（８Ａ）から（８Ｅ）
Figure 0007413346000067
［式中、＊は、Ｗに結合し、＊＊は、ａで示される炭素原子に結合する。］
のいずれかを示す。
Ｗは、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基である。Ｗは、より好適には、フッ素原子、塩素原子、ｎ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、または４，４，４－トリフルオロブトキシ基である。
環Ｑ３は、好適には、式（９Ａ）から（９Ｊ）
Figure 0007413346000068
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基を示し、Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキルスルファニル基、またはハロゲノＣ１－６アルキルスルホニル基を示し、Ａは、ＣＨまたは窒素原子を示し、Ｒ２０は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基を示し、Ｒ２１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ２２は、水素原子、ハロゲノＣ１－６アルキル基、またはハロゲノＣ１－６アルコキシ基を示し、Ｒ２３は、ハロゲノＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ２４ａおよびＲ２４ｂは、同一であり、ハロゲン原子を示し、Ｒ２４ｃおよびＲ２４ｄは、同一であり、ハロゲン原子を示し、Ｒ２４ｅ、Ｒ２４ｆ、Ｒ２４ｇ、およびＲ２４ｈは、同一であり、ハロゲン原子を示し、Ｒ２５は、ハロゲノＣ１－６アルキル基を示す。］
のいずれかを示す。
環Ｑ３は、より好適には、式（１０Ａ）から（１０Ｃ）
Figure 0007413346000069
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ２６およびＲ２８は、各々独立に、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、Ｒ２７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルスルファニル基、またはトリフルオロメチルスルホニル基を示し、Ｒ２９は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、Ｒ３０は、水素原子または塩素原子を示し、Ｒ３１は、水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示す。］
のいずれかを示す。
環Ｑ３は、さらにより好適には、４－クロロフェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、４－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、または２，２，３，３－テトラフルオロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル基である。
Ｙは、好適には、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、メチレン基、または式（１１Ａ）から（１１Ｃ）
Figure 0007413346000070
［式中、＊は、環Ｑ３に結合し、＊＊は、環Ｑ２に結合し、Ｒ３２は、水素原子またはメチル基を示す。］
のいずれかを示す。
Ｙは、より好適には、酸素原子、または式（１２Ａ）
Figure 0007413346000071
［式中、＊は、環Ｑ３に結合し、＊＊は、環Ｑ２に結合する。］
を示す。
Ｙは、さらにより好適には、酸素原子である。
本発明の化合物としては、好適には、一般式（１）において、
Ｒ１が、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、シクロプロピル基、２－ピリジル基、またはオキサゾール－２－イル基であり；
環Ｑ１が、式（４Ａ）または（４Ｂ）
Figure 0007413346000072
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ６は、ハロゲン原子を示す。］
のいずれかを示し；
環Ｑ２が、式（７Ａ）から（７Ｃ）
Figure 0007413346000073
［式中、＊は、Ｗに結合し、＊＊は、ａで示される炭素原子に結合し、Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基を示し、Ｒ１５は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、またはシクロプロピル基を示し、Ｒ１６は、水素原子またはトリフルオロメチル基を示す。］
のいずれかを示し；
Ｗが、フッ素原子、塩素原子、ｎ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、もしくは４，４，４－トリフルオロブトキシ基であるか、または、
Ｗが式（３Ａ）を示し、
環Ｑ３が、式（１０Ａ）から（１０Ｃ）
Figure 0007413346000074
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ２６およびＲ２８は、各々独立に、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、Ｒ２７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルスルファニル基、またはトリフルオロメチルスルホニル基を示し、Ｒ２９は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、Ｒ３０は、水素原子または塩素原子を示し、Ｒ３１は、水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示す。］
のいずれかを示し、
Ｙが、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、メチレン基、または式（１１Ａ）から（１１Ｃ）
Figure 0007413346000075
［式中、＊は、環Ｑ３に結合し、＊＊は、環Ｑ２に結合し、Ｒ３２は、水素原子またはメチル基を示す。］
のいずれかを示す；
化合物またはその薬学上許容される塩である。
本発明の化合物としては、より好適には、一般式（１）において、
Ｒ１が、１，１－ジフルオロエチル基であり；
環Ｑ１が、式（５Ａ）または（５Ｂ）
Figure 0007413346000076
 ［式中、＊は、結合手を示す。］
のいずれかを示し；
環Ｑ２が、式（８Ａ）から（８Ｅ）
Figure 0007413346000077
 ［式中、＊は、Ｗに結合し、＊＊は、環Ｑ２が結合する炭素原子に結合する。］
のいずれかを示し；
Ｗが式（３Ａ）を示し；
環Ｑ３が、４－クロロフェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、４－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、または２，２，３，３－テトラフルオロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル基であり；
Ｙが、酸素原子である；
化合物またはその薬学上許容される塩である。
本発明の化合物としては、好適には、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－｛５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、および
（－）－７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）－２－フルオロフェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
からなる群より選択されるいずれかの化合物またはその薬学上許容される塩である。
本発明の化合物としては、より好適には、下記の化合物またはその薬学上許容される塩（好適には、２－メチルプロパン－２－アミン塩またはイソニコチンアミド付加体である。）から選ばれる１つである：
（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン、
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、PSS1阻害作用、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（bioavailability）、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬として有用である。
本発明の一つの態様は、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、ホスファチジルセリンシンターゼ１の阻害剤に関する。
本発明の別の態様は、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩および薬学上許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩および薬学上許容される担体を含有する、がんの治療のための医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法に関する。
本発明の別の態様は、がんの治療のための医薬として使用される、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
本発明の別の態様は、がんの治療のための医薬を製造するための、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用に関する。
治療の対象となる疾患としては、PSS1の阻害剤に対して感受性が確認される疾患であれば特に限定されないが、好適には、がんであり、より好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がんであり、さらにより好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんである。または、さらにより好適には、卵巣がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、または膵臓がんであり、最も好適には、乳がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、または血液がん（好適には、マントルセルリンパ腫）である。
治療の対象となるがんとしては、好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんである。より好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がん（該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じている）である。さらにより好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がん（該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じている）である。最も好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がん（該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下が生じている）である。または、さらにより好適には、卵巣がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、または膵臓がん（該卵巣がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、または膵臓がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じている）であり、最も好適には、乳がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、または血液がん（該乳がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、または血液がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じている）である。
ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制としては、好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下である。
治療の対象となるがんとしては、好適には、染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）が生じているがんである。より好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がん（該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がんは、染色体11p15.5のLOHが生じている）である。さらにより好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がん（該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんは、染色体11p15.5のLOHが生じている）である。または、さらにより好適には、卵巣がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、または膵臓がん（該卵巣がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、または膵臓がんは、染色体11p15.5のLOHが生じている）であり、最も好適には、乳がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、または血液がん（該乳がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、または血液がんは、染色体11p15.5のLOHが生じている）である。
治療の対象となるがんとしては、好適には、
（ｉ）ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんであり；かつ
（ｉｉ）染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）が生じているがんである。
より好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がんであって：
（ｉ）該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんであり；かつ
（ｉｉ）該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、または膵臓がんは、染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）が生じているがんである。
さらにより好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんであって：
（ｉ）該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんであり；かつ
（ｉｉ）該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんは、染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）が生じているがんである。
最も好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんであって：
（ｉ）該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下が生じているがんであり；かつ
（ｉｉ）該精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんは、染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）が生じているがんである。
または、さらにより好適には、卵巣がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、または膵臓がんであって：
（ｉ）該卵巣がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、または膵臓がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制が生じているがんであり；かつ
（ｉｉ）該卵巣がん、肺がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、血液がん、または膵臓がんは、染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）が生じているがんである。
最も好適には、乳がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、または血液がんであって：
（ｉ）該乳がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、または血液がんは、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下が生じているがんであり；かつ
（ｉｉ）該乳がん、胃がん、メラノーマ、大腸がん、または血液がんは、染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）が生じているがんである。
PSS1およびPSS2は合成致死の関係にあることから、PSS1の阻害剤は、PSS2の機能抑制が生じているがんの治療のための医薬に有用である。PSS2の機能抑制は、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、膵臓がん等、種々のがんにおいて認められる（各種がん組織におけるPTDSS2遺伝子の状態は、国際公開WO2016/148115パンフレット、試験例、図１参照）。また、PTDSS1に対するRNA干渉による検討により、ホスファチジルセリンの生成がPTDSS2ヘテロ欠損株ではPTDSS2野生型細胞株と比較して、より強く阻害されることが知られている（国際公開WO2016/148115パンフレット、試験例、図５）。さらに、同様の検討により、PTDSS2ヘテロ欠損株であるZR-75-1（ヒト乳がん由来）、TE-1（ヒト食道がん由来）、MDA-MB-435S（ヒト乳がん由来）およびPTDSS2遺伝子破壊HCT116細胞（ヒト大腸がん由来）において、PTDSS1に対するRNA干渉により有意な細胞増殖阻害が観察されることが報告されている（国際公開WO2016/148115パンフレット、試験例、図４、７）。本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、PSS1の阻害作用を有するため、PSS2の機能抑制が生じているがん（好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、膵臓がんであり、より好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がん）の治療に有用である。
PTDSS2遺伝子の存在する染色体11p15.5のLOH（Loss of Heterozygosity）と非小細胞肺がんの予後不良との相関が報告されていることから(Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 5 (March 1), 2002: pp 1353-1360)、染色体11p15.5のLOHが生じている非小細胞肺がんは、治療の対象となり得る。また、PTDSS2欠損は肺線がんにおいてEGFR変異、ALK融合遺伝子変異とは重ならない傾向が観察されたことから、本発明は、現状では薬物治療の選択肢が化学療法剤のみとなっているEGFR変異あるいはALK変異が認められない肺腺がん患者における新たな治療薬を提供するものである。
PSS1およびPSS2は合成致死の関係にあることから、PSS1の阻害作用を有する本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、PSS2の機能抑制が生じているがんの治療のための医薬に有用である。すなわち、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性を評価・判定するには、PSS2の機能抑制を指標とすることができる。従って、本発明の別の態様は、被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）の有無を検出し、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）が検出された被験者を、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性を予測する方法を提供する。さらに、本発明の別の態様は、被験者由来の生物学的試料を用いてホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）が検出された被験者を、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性を予測する方法をも提供する。
また、こうしてPSS2の機能抑制が検出された被験者は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療に適しており、PSS2の機能抑制を指標として、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療を受けるべき患者とそうではない患者とを選別し、効率的な治療を行うことができる。従って、本発明の別の態様は、被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）の有無を検出し、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）が検出された被験者を、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療の対象として選別することを含む、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療の対象を選別する方法をも提供する。さらに、本発明の別の態様は、被験者由来の生物学的試料を用いてホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）が検出された被験者を、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療の対象として選別することを含む、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩によるがんの治療の対象を選別する方法をも提供する。
本発明の別の態様は、被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）の有無を検出し、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）が検出された被験者に対し、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）が生じているがんの治療方法を提供する。また、本発明の別の態様は、被験者由来の生物学的試料を用いてホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）が検出された被験者に対し、一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、ホスファチジルセリンシンターゼ２の機能抑制（好適には、ホスファチジルセリンシンターゼ２をコードする遺伝子のホモ欠損もしくはヘテロ欠損、またはホスファチジルセリンシンターゼ２の発現低下）が生じているがんの治療方法を提供する。
本発明の化合物において、置換基の種類および組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体、または、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ｄ体、ｌ体等の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）が存在し得る。本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体およびいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。
本発明において、式（１）
Figure 0007413346000078
 ［式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物は、その互変異性体である式（１’）
Figure 0007413346000079
 ［式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２及びＷは前記と同義である。］
で表される化合物を任意の比率で含有していてもよい。式（１）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１’）で表される化合物の比率が１００％であってもよい。
本願では、特に断りのない限り、便宜上、いずれの互変異性体、及び両互変異性体の任意の比率の混合物をも、式（１）の構造式、及び、式（１）に対応する化学名で表す。
本発明の一般式（１）で表される化合物の塩は、
（i）その酸性基からプロトンが解離した一般式（１）で表される化合物とプロトン化された塩基とから形成される塩；及び、
（ii）その酸性基からプロトンが解離していない一般式（１）で表される化合物とプロトン化されていない塩基とから形成される付加体のいずれをも包含し、本発明の「塩」は、上記(i)または（ii）のいずれをも意味し得る。
本発明の化合物における塩は、本発明の化合物に付加する塩基や酸等が、本発明の化合物と任意の割合で組み合わされて形成され得る塩を包含する。例えば、２－メチルプロパン－２－アミン塩は、本発明の化合物に対する２－メチルプロパン－２－アミンの当量が、１、１／２、２／３等の任意の数値により形成され得る塩を包含し、イソニコチンアミド付加体は、本発明の化合物に対するイソニコチンアミドの当量が、１、１／２、２／３等の任意の数値により形成され得る付加体を包含する。
本発明において、薬学上許容される塩は、薬学上許容される酸付加塩および薬学上許容される塩基付加塩の両方を含む。
本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、一般的に薬学上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；またはオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬学上許容される塩基付加塩を形成することができる。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；またはジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、２－メチルプロパン－２－アミン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬学上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。
また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、および診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性または非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。
低分子化合物において、化合物を構成する水素原子の１個以上に、重水素原子（２Ｈ；Ｄ）を含有することにより、医薬として有用なプロファイル（例えば、薬効、安全性等）を示しうることが知られている（Sanderson, Nature, 2009, DOI: 10.1038/458269a, Maltais et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001.）。本発明の化合物においても、化合物を構成する水素原子の１個以上に、重水素原子を導入することにより上記と同様の効果が期待され得る。
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで構成される固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体または非晶質体とは区別される。本発明の化合物またはその塩が結晶状態であることは、粉末Ｘ線結晶分析などを用いることによって確認することができる。一般に粉末Ｘ線回折において、測定装置、試料および試料調製の差に起因してピーク値に内在する変動があり、回折角度（２θ）は±０．２（度）程度の範囲内で変動し得るものであることから、本発明における回折角度の値は±０．２程度の範囲内の数値も含むものとして理解される。したがって、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２の範囲内で一致する結晶も本発明の範囲に包含される。なお、本明細書において、回折角度（２θ）の単位は、度（「°」とも表記される）であり、回折角度（２θ）の数値の記載において単位を省略する場合がある。
本発明において、結晶には、一般式（１）で表される化合物の結晶、一般式（１）で表される化合物の水和物結晶、一般式（１）で表される化合物の溶媒和物結晶、一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩の結晶、一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩の水和物結晶、及び一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩の溶媒和物結晶が包含される。本発明の水和物結晶は、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５．０水和物の形をとることができ、湿度により水和水の増減が生じることがある。
本発明の結晶（以下、それぞれ「本発明実施例９６の結晶」、「本発明実施例９７の結晶」、「本発明実施例９８の結晶」、「本発明実施例９９の結晶」、「本発明実施例１００の結晶」、「本発明実施例１０１の結晶」、「本発明実施例１０２の結晶」、「本発明実施例１０３の結晶」ということがある）は医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、吸湿性または安定性に優れるものである。これらの結晶形の相違は、特に、粉末Ｘ線回折によって区別される。
本発明実施例９６の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）３．４４±０．２、１０．４６±０．２、１３．０４±０．２、１６．００±０．２、１９．２０±０．２、２１．０２±０．２、２２．１８±０．２、２３．５４±０．２、２４．４６±０．２、２５．８８±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例９６の結晶は、好ましくは、１（２－メチルプロパン－２－アミン）塩である。ここで、該「１（２－メチルプロパン－２－アミン）塩」は、本発明の化合物に対する２－メチルプロパン－２－アミンの当量が、１の数値により形成され得る塩を示す。
本発明実施例９６の結晶は、好ましくは、無水物（「無水和物」と表記することもある）である。
本発明実施例９７の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）３．４６±０．２、４．５４±０．２、６．９６±０．２、１０．５４±０．２、１１．７４±０．２、１３．９６±０．２、１７．９８±０．２、２０．８６±０．２、２４．７０±０．２、２６．６４±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例９７の結晶は、好ましくは、０．５イソニコチンアミド付加体（「１／２イソニコチンアミド付加体」と表記することもある）である。ここで、該「０．５イソニコチンアミド付加体」は、本発明の化合物に対するイソニコチンアミドの当量が、０．５の数値により形成され得る付加体を示す。
本発明実施例９７の結晶は、好ましくは、０．５水和物である。
本発明実施例９８の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）６．９２±０．２、１０．４２±０．２、１２．９６±０．２、１５．６０±０．２、１７．５８±０．２、１８．１２±０．２、１９．２２±０．２、１９．８０±０．２、２１．７２±０．２、２２．２６±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例９９の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）６．５８±０．２、８．８０±０．２、１１．６２±０．２、１５．３４±０．２、１７．１４±０．２、１９．０２±０．２、２０．０６±０．２、２２．３６±０．２、２３．８２±０．２、２４．５８±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１００の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）８．４２±０．２、９．９２±０．２、１２．６２±０．２、１５．４０±０．２、１５．９６±０．２、１８．３６±０．２、１９．９０±０．２、２１．６４±０．２、２２．９６±０．２、２３．７４±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１０１の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）１０．１２±０．２、１２．８０±０．２、１５．６６±０．２、１７．９４±０．２、１８．７０±０．２、１９．６４±０．２、２１．３６±０．２、２２．４２±０．２、２２．９８±０．２、２３．４６±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１０２の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）６．６０±０．２、９．１８±０．２、１５．０８±０．２、１７．８８±０．２、１８．８０±０．２、２０．０２±０．２、２１．２６±０．２、２２．３６±０．２、２３．７８±０．２、２５．２０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１０３の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）１０．５２±０．２、１５．８８±０．２、１６．５２±０．２、１８．００±０．２、１９．９６±０．２、２２．５２±０．２にピークを有するものである。
［製造法］
次に、一般式（１）で表される化合物およびそのエナンチオマー（ｅｎｔ－１）の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。
一般式（１）で表される化合物、そのエナンチオマー（ｅｎｔ－１）、それらの薬学上許容される塩、およびそれらの製造中間体は、それらの基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基およびカルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、P.G.Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第5版、2014年）」に記載の保護基がある。
保護基、または当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
一般式（１）で表される化合物およびそのエナンチオマー（ｅｎｔ－１）は、例えば、下記Ａ－１法またはＡ－２法によって製造することができる。製造中間体である化合物２ａ、３ａ、４ａおよび５ａは、例えば、下記ＢからＧ法によって製造することができる。
下記ＡからＧ法の各工程の反応において反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、または環状化合物上のへテロ原子等の、目的の反応を阻害する官能基または部分構造を有する場合、必要に応じて適宣、それらへの保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、前記の「Protective Groups in Organic Synthesis（第5版、2014年）」に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された常法にしたがって行うことができる。
下記ＡからＧ法の各化合物は、化合物に存する官能基の種類によっては、原料または中間体の段階で、所望の官能基に容易に転化可能な基に置き換えることができる。当該所望の官能基への転化は、適切な段階で、公知の方法にしたがって行うことができる。公知の方法としては、例えば、前記の「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」等に記載された方法がある。
下記ＡからＧ法の各化合物は、無溶媒和物、その塩または水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。塩としては、例えば、塩酸塩もしくは硫酸塩等、またはナトリウム塩もしくはカリウム塩等が挙げられる。
下記ＡからＧ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドのようなスルホキシド類；水；および、それらの混合物からなる。
下記ＡからＧ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸、および、三臭化ホウ素、臭化インジウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸からなる。
下記ＡからＧ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；メチルマグネシウムクロリド（塩化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムブロミド（臭化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムヨージド（ヨウ化メチルマグネシウム）、エチルマグネシウムクロリド（塩化エチルマグネシウム）、エチルマグネシウムブロミド（臭化エチルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムクロリド（塩化イソプロピルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムブロミド（臭化イソプロピルマグネシウム）、イソブチルマグネシウムクロリド（塩化イソブチルマグネシウム）のようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、４－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、４－ピロリジノピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４，３，０］－５－ノネン（DBN）、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（DABCO）、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（DBU）、イミダゾールのような有機アミンからなる。
下記ＡからＧ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記ＡからＧ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、蒸留、または、シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー（順相および逆相を含む）等により、更に精製することができる。得られた目的化合物は、元素分析、NMR、質量分析（mass spectroscopy）、IR分析等の標準的な分析技術によって同定され、その組成または純度を分析することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
下記ＡからＧ法の各工程において、（Ｒ）－（＋）－もしくは（Ｓ）－（－）－１－フェネチルアミンのような光学活性アミン、または（＋）－もしくは（－）－１０－カンファースルホン酸のような光学活性カルボン酸等を用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって合成することができる。
Ａ法
Figure 0007413346000080
［式中、Ｒ１、環Ｑ１、環Ｑ２およびＷは、前記と同義である。化合物の番号の前に付したｅｎｔは、該化合物がエナンチオマーであることを示す。Etは、エチル基を示す。］
以下にＡ－１法およびＡ－２法の各工程の反応を説明する。
Ａ－１法
（Ａ－１－１）化合物２ａおよび化合物３ａから化合物４ａへの変換
化合物２ａを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等）、化合物３ａと反応させることにより実施できる。乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等）を用いてもよい。化合物３ａの代わりに化合物３ａの塩（例えば、塩酸塩等）を原料として用いる場合、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸水素ナトリウム等）を添加して実施することが好ましい。好適には、反応温度は-15℃から室温で、反応時間は2時間から6日間である。
（Ａ－１－２）化合物４ａおよび化合物５ａから化合物１への変換
化合物４ａを反応に不活性な溶媒中（例えば、酢酸、１，４－ジオキサン、アセトニトリル等）、化合物５ａと反応させた後、ヒドラジン・一水和物で処理することで実施できる。好適には、反応温度は室温から100℃で、反応時間は30分から6日間である。
（Ａ－１－３）化合物１から化合物ｅｎｔ－１の製造
固定相として光学活性カラム（例えば、CHIRALPAK（商標登録、ダイセル株式会社） IA、IB、IC、IG、IH、AD-H等、またはCHIRALFLASH（商標登録、ダイセル株式会社） IA、IC等）、移動相として種々の溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、２－プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、それらの混合物等）を用いた光学分割により実施できる。
Ａ－２法
（Ａ－２－１）化合物２ａ、化合物３ａ、および化合物５ａから化合物１への変換
化合物２ａおよび化合物３ａを反応に不活性な溶媒中（例えば、酢酸、１，４－ジオキサン、アセトニトリル等）、化合物５ａと反応させた後、ヒドラジン・一水和物で処理することで実施できる。化合物３ａの代わりに化合物３ａの塩（例えば、塩酸塩等）を原料として用いる場合、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸水素ナトリウム等）を添加して実施することが好ましい。好適には、反応温度は室温から100℃で、反応時間は30分から6日間である。
（Ａ－２－２）化合物１から化合物ｅｎｔ－１の製造
工程Ａ－１－３と同様な方法により、実施できる。
次に化合物２ａの製造方法について説明する。
化合物２ａは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、J. Med. Chem., 58, 3036-3059 (2015)、WO2009/125606 A1、Eur. J. Med. Chem., 115, 453-462 (2016)、WO2008/066131 A1、WO2006/135826 A1、WO2009/127949 A1、WO2002/078693 A2、US2007/0185058 A1、Bioorg. Med. Chem. Lett., 25, 5228-5231 (2015)、WO2015/118019 A1、Med. Chem. Res., 21, 2428-2442 (2012)、US2015/0291632 A1、WO2009/105220 A1、WO2011/022348 A1、WO2016/115282 A1、J. Am. Chem. Soc., 128, 10694-10695 (2006)等を挙げることができる。
以下に化合物２ａの製法例としてＢからＥ法を記載するが、２ａの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
化合物２ａの構造が化合物２ａ－１で示される場合、化合物２ａ－１は、例えば、Ｂ法またはＣ法で製造できる。
Ｂ法
Figure 0007413346000081
［式中、環Ｑ２および環Ｑ３は、前記と同義である。Ｒ１ｂは、脱離基（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を示す。］
Ｂ－１法
化合物２ｂを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）存在下、化合物３ｂと反応させることにより実施できる。好適には、反応温度は室温から160℃で、反応時間は30分から2日間であり、マイクロウエーブ照射下にて実施することもできる。
Ｂ－２法
化合物４ｂを、Ｂ－１法と同様の反応条件で、化合物５ｂと反応させることにより実施できる。
Ｂ－１法およびＢ－２法について、公知の文献としては、例えば、WO2007/061670 A1、Synlett, 3, 431-434 (2002)、US2015/0274721 A1、J. Med. Chem., 60, 6451-6457 (2017)、WO2004/048320 A1、US2009/0227560 A1、WO2009/051956 A2、WO2016/164201 A1、WO2014/021281 A1、J. Org. Chem., 78, 5804-5809 (2013)、JP2003/321406 A等が挙げられる。
Ｃ法
Figure 0007413346000082
［式中、環Ｑ２および環Ｑ３は前記と同義である。］
Ｃ－１法
化合物４ｂを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン等）、銅触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）等）、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等）、およびモレキュラーシーブス４Ａ存在下、化合物３ｃと反応させることにより実施できる。好適には、反応温度は室温から100℃で、反応時間は1時間から6日間である。
Ｃ－２法
化合物４ｃを、Ｃ－１法と同様の反応条件で、化合物３ｂと反応させることにより実施できる。
Ｃ－１法およびＣ－２法について、公知の文献としては、例えば、WO2008/050199 A2、US2009/0312315 A1、WO2007/085557 A2、WO2009/111676 A2、WO2009/068214 A2、WO2013/021021 A1、WO2013/061052 A1、J. Med. Chem., 57, 8984-8998 (2014)、WO2012/131277 A1、Bioorg. Med. Chem., 9, 677-694 (2001)等が挙げられる。
化合物２ａの構造が２ａ－２で示される場合、化合物２ａ－２は、例えば、Ｄ法またはＥ法で製造できる。
Ｄ法
Figure 0007413346000083
［式中、Ｒ１ｄは、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、またはフェニルＣ１－６アルキル基（該フェニルＣ１－６アルキル基のフェニル基は置換基を有していてもよい）を示す。］
化合物４ｂを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル等）、アゾジカルボン酸誘導体（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド等）およびリン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｎ－ブチルホスフィン等）存在下、化合物３ｄと反応させることにより実施できる。アゾジカルボン酸誘導体およびリン化合物の代わりに、リンイリド化合物（例えば、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホラン等）を用いてもよい。好適には、反応温度は-10℃から100℃で、反応時間は5分から6日間である。なお、化合物３ｄの化学構造によっては、不斉中心の反転が起こりうる。
Ｄ法について、公知の文献としては、例えば、WO2013/082345 A1、Org. Lett., 6, 397-400 (2004)、WO2009/004430 A1、WO2010/093704 A1、J. Med. Chem., 55, 3228-3241 (2012)等が挙げられる。
Ｅ法
Figure 0007413346000084
［式中、Ｒ１eは、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、ハロゲノＣ３－８シクロアルキル基、または飽和複素環基を示し、Ｒ２ｂは、脱離基（例えば、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を示す。］
化合物４ｂを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）存在下、化合物３ｅと反応させることにより実施できる。好適には、反応温度は-10℃から160℃で、反応時間は30分から3日間である。
Ｅ法について、公知の文献としては、例えば、WO2002/068439 A1、Synthesis, 2671-2683 (2011)、US2009/0156610 A1、WO2007/140005 A2、J. Med. Chem., 45, 3891-3904 (2002)、WO2012/000945 A1等が挙げられる。
化合物２ａは、環Ｑ２上に、ホルミル基を有するため、当該官能基に容易に変換可能な基（例えば、ヒドロキシメチル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ハロゲノ基（例えば、ヨード基、ブロモ基等）等）を有する前駆体から導くこともできる。前駆体は、公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、WO2012/141338 A1、US2004/0132708 A1、Bioorg. Med. Chem., 18, 5208-5223 (2010)、WO2007/105637 A1、Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 6470-6475 (2011)、WO2009/058921 A1、WO2007/018956 A2、US2006/0276446 A1、WO2008/136324 A1、J. Med. Chem., 50, 5589-5599 (2007)、WO2007/022371 A2、WO2007/047397 A2、Bioorg. Med. Chem., 14, 8086-8093 (2006)、WO2006/051477 A2、Synthetic Commun., 31, 2885-2889 (2001)、Synthetic Commun., 31, 1253-1256 (2001)、Eur. J. Med. Chem., 80, 523-534 (2014)、J. Org. Chem., 81, 3619-3628 (2016)、WO2014/068988 A1、WO2013/161312 A1、WO2013/038374 A1、WO2012/093174 A1、WO2009/144494 A1、JP2009/155212 A、JP2009/120553 A、WO2008/072726 A1、J. Am. Chem. Soc., 129, 3408-3419 (2007)、Tetrahedron Lett., 49, 5024-5027 (2008)、Org. Lett., 18, 3630-3633 (2016)、Bioorg. Med. Chem., 20, 1240-1250 (2012)、WO2017/069601 A1、WO2012/150220 A1、WO2011/088201 A1、WO2012/150220 A1、JP2006/241065 A、WO2016/168059 A1、J. Med. Chem., 60, 9299-9319 (2017)、WO2012/101011 A2、J. Am. Chem. Soc., 135, 16705-16713 (2013)、WO2001/053274 A1、Angew. Chem. Int. Ed., 56, 13426-13430 (2017)、Bioorg. Med. Chem., 11, 875-884 (2003)、Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 3452-3456 (2011)、WO2017/147700、WO2001072687 A1、WO2002/018333 A1、WO2009/144961 A1、WO2010/003127 A2、WO2002/018333 A1、WO2002/083643 A1、WO2001/032174 A1、WO2018/087527 A1、WO2017/200825 A1等をあげることができる。
化合物２ａの構造が化合物２ａ－３で示される場合、化合物２ａ－３は、公知であるか公知化合物を出発原料に、公知の方法またはそれに類似した方法を適宜組み合わせることで製造することができる。以下、Ｙ’の種類別に、上記公知の方法について文献例を挙げるが、これらに限定されるわけではない。
Figure 0007413346000085
［式中、環Ｑ２および環Ｑ３は前記と同義であり、Ｙ’は、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキレン基、またはハロゲノＣ１－６アルキレン基を示す。］
化合物２ａ－３の構造において、Ｙ’が単結合である場合、文献例としては、Eur. J. Med. Chem., 115, 453-462 (2016)、WO2009/129625 A1、Tetrahedron, 70, 3471-3477 (2014)等が挙げられる。
化合物２ａ－３の構造において、Ｙ’が硫黄原子である場合、文献例としては、WO2016/019588 A1、WO2010/115736 A2、Angew. Chem. Int. Ed., 56, 874-879 (2017)、Synlett, 1143-1148 (2011)、Tetrahedron Lett., 54, 1677-1680 (2013)、Synlett, 23, 2223-2226 (2012)等が挙げられる。
化合物２ａ－３の構造において、Ｙ’が－ＮＨ－である場合、文献例としては、J. Med. Chem., 61, 6379-6397 (2018)、WO2016/112637 A1、WO2016/057770 A1、J. Am. Chem. Soc., 130, 6686-6687 (2008)、Angew. Chem. Int. Ed., 55, 13219-13223 (2016)、WO2010/123599 A2、Org. Lett., 6, 2631-2634 (2004)、WO2002/078693 A2等が挙げられる。
化合物２ａ－３の構造において、Ｙ’がＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキレン基である場合、文献例としては、WO2013/075083 A1、Bioorg. Med. Chem., 20, 4279-4289 (2012)、US2012/0142934 A1、WO2004/022526 A1、WO2003/101916 A1等が挙げられる。
化合物２ａ－３の構造において、Ｙ’がハロゲノＣ１－６アルキレン基である場合、文献例としては、Tetrahedron, 64, 9837-9842 (2008)、WO2016/019588 A1、WO2012/054721 A1、WO2010/124114 A1、J. Am. Chem. Soc., 140, 9404-9408 (2018)等が挙げられる。
化合物２ａの構造が化合物２ａ－４で示される場合、化合物２ａ－４は、公知であるか公知化合物を出発原料に、公知の方法またはそれに類似した方法を適宜組み合わせることで製造することができる。公知の方法について、文献例としては、Eur. J. Med. Chem., 102, 320-333 (2015)、WO2014/151761 A1、Eur. J. Med. Chem., 43, 1706-1714 (2008)等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
Figure 0007413346000086
［式中、環Ｑ４は、環内に窒素原子を有する複素環（該複素環は置換基を有していてもよい）を示し、例えば、ピペリジン環等が挙げられる。］
化合物３ａは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、公知文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。
次に化合物５ａの製造方法について説明する。
化合物５ａは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、Synthetic Commun., 43, 110-117 (2013)、Synthesis, 15, 2325-2330 (2003)、WO2004/018428 A1、Tetrahedron, 71, 1940-1951 (2015)、WO2013/170115 A1、WO2013/067302 A1、Bioorg. Med. Chem, 23, 1082-1095 (2015)等、数多くの報告がなされている。
以下に化合物５ａの製法例としてＦ法を記載するが、５ａの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
Ｆ法
Figure 0007413346000087
［式中、Ｑ１は、前記と同義である。Etは、エチル基を示す。］
化合物１ｆを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等）、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等）で処理した後、シュウ酸ジエチルと反応させることにより実施できる。好適には、反応温度は-78℃から100℃で、反応時間は30分から3日間である。
次に化合物１ｆの製造方法について説明する。
化合物１ｆは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、J. Med. Chem., 56, 3833-3851 (2013)、Archives of Pharmacal Reseach, 37, 588-599 (2014)、WO2004/018468 A2、Comptes Rendus de I‘Academie Bulgare des Sciences, 61, 41-48 (2008)、Synlett, 1920-1922 (2011)、J. Org. Chem., 71, 6652-6654 (2006)、WO2006/101860 A1、Med. Chem. Res., 23, 4814-4824 (2014)等を挙げることができる。
化合物１ｆの構造が化合物１ｆ－１で示される場合、化合物１ｆ－１は、例えば、Ｇ法で製造できる。
Ｇ法
Figure 0007413346000088
［式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはフェノキシ基を示す。］
以下にＧ法の各工程の反応を説明する。
（Ｇ－１）化合物１ｇから化合物２ｇへの変換
化合物１ｇを反応に不活性な溶媒中（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、水、またはそれらの混合物等）、酸（例えば、酢酸、塩化アンモニウム、塩酸等）存在下、亜鉛（粉末）で処理することにより実施できる。好適には、反応温度は室温から100℃で、反応時間は2時間から2日間である。
（Ｇ－２）化合物２ｇから化合物１ｆ－１への変換
化合物２ｇを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン等）、１，１’－カルボニルジイミダゾールで処理することにより実施できる。好適には、反応温度は0℃から130℃で、反応時間は15分から6日間である。
Ｇ法について、公知の文献としては、例えば、Synthesis, 1789-1792 (2004)、JP11029540 A、JP03095144 A、WO2011/023753 A1、J. Med. Chem., 29, 538-549 (1986)、WO2015/005429 A1、WO2008/147544 A1、Synthesis, 940-942 (1982)、J. Med. Chem., 52, 7142-7156 (2009)、J. Med. Chem., 57, 878-902 (2014)等が挙げられる。
化合物１ｆは、環Ｑ１上に、アセチル基を有するため、当該官能基に容易に変換可能な基（例えば、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ハロゲノ基（例えば、ヨード基、ブロモ基等）、ホルミル基等）を有する前駆体から導くこともできる。前駆体は、公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、J. Med. Chem., 54, 6761-6770 (2011)、WO2006/069063 A1、WO2012/053186 A1、J. Am. Chem. Soc., 127, 751-760 (2005)、Org. Lett., 3, 295-297 (2001)、Synlett, 1440-1442 (2004)、J. Org. Chem., 76, 2062-2071 (2011)、WO2010/006130 A2、WO2011/137024 A1、WO2014/092104 A1、J. Org. Chem., 18, 1092-1103 (1953)、WO9948880 A1等が挙げられる。
本発明の化合物または薬学上許容される塩のPSS1阻害活性は、下記の試験例１または２に記載されるアッセイを用いて測定することが可能である。本発明において、「PSS1阻害活性」とは、PSS1によって媒介されるホスファチジルセリンの合成に対する酵素阻害活性を示す。
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩の細胞増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例３に記載されるように、試験化合物の存在下または不存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって調べることができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、ATP測定法、［３Ｈ］－チミジンの取り込み試験、BrdU法またはMTTアッセイ等が挙げられる。
また、in vivoでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、下記の試験例４に記載されるように、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日から数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のin vivoでの抗腫瘍活性を確認することができる。
本発明における「PSS2の機能抑制の検出」の手法としては、特に制限はないが、例えば、下記の方法が挙げられる。被験者由来の生物学的試料からゲノムDNAまたはRNAを抽出する場合の方法としては特に制限はなく、公知の手法を適宜選択して用いることができ、例えば、ゲノムDNAを抽出する方法としては、SDSフェノール法（尿素を含む溶液又はエタノール中に保存した組織を、タンパク質分解酵素（proteinase K）、界面活性剤（SDS)、及びフェノールで該組織のタンパク質を変性させ、エタノールで該組織からDNAを沈殿させ抽出する方法）、Clean Columns（登録商標、NexTec社製）、AquaPure（登録商標、Bio－Rad社製）、ZR Plant/Seed DNA Kit(Zymo Research社製）、AquaGenomicSolution（登録商標、Mo Bi Tec社製）、prepGEM（登録商標、ZyGEM社製）、BuccalQuick（登録商標、TrimGen社製）等を用いるDNA抽出方法が挙げられる。また、RNAを抽出する方法としては、例えば、フェノールとカオトロピック塩とを用いた抽出方法（より具体的には、トリゾール（Invitrogen社製）、アイソジェン（和光純薬社製）等の市販キットを用いた抽出方法）や、その他市販キット（RNAPrepトータルRNA抽出キット（Beckman Coulter社製）、RNeasy Mini(QIAGEN社製)、RNA Extraction Kit(Pharmacia Biotech社製)等）を用いた方法が挙げられる。さらに、抽出したRNAからcDNAを調製するのに用いられる逆転写酵素としては特に制限されることなく、例えば、RAV(Rous associated virus)やAMV（Avian myeloblastosis virus）等のレトロウィルス由来の逆転写酵素や、MMLV（Moloney murine leukemia virus）等のマウスのレトロウィルス由来の逆転写酵素が挙げられる。
－PTDSS2の欠損の検出－
PTDSS2の遺伝子型を解析することによりPTDSS2の欠損を確認することができる。PTDSS2の遺伝子型の解析には、公知の方法をいずれも使用できる。例えば、遺伝子型の解析は、PTDSS2 DNAのコピー数変化（copy number variation;CNV）を検出することによって実施できる。CNVとは、染色体上の１kb以上にわたるゲノムDNAが、正常ヒト体細胞、すなわちディプロイドゲノムでは２コピーであるものが、１コピー以下、あるいは３コピー以上となっている現象をいう。遺伝子コピー数が１コピー以下であるときには、ゲノムDNAが欠失しており、３コピー以上であるときにはゲノムDNAが重複していると考えることができる。CNVの検出は公知の方法を利用して実施でき、このような方法として具体的には、アレイCGH法、一塩基多型（SNP）アレイ法、定量的リアルタイムPCR（Quantitative Real Time Polymerase Chain Reaction; qPCR）法、マルチプレックスライゲーション－ディペンデントプローブアンプリフィケーション法、次世代シーケンシング、デジタルPCR法等を挙げることができる。
－PSS2の発現低下の検出－
本明細書において「発現低下」とは、対照（例えば、健常者の平均的発現レベルや同一患者の非がん組織における発現レベル）との比較において、それよりも発現レベルが低いことを意味する。
生物学的試料中のPTDSS2遺伝子の発現の解析は、具体的には、例えば、測定対象の遺伝子の転写産物であるmRNA量を測定するか、または測定対象の遺伝子産物であるタンパク質量を測定することにより実施することができる。
mRNA量を測定する方法としては、公知の遺伝子発現検出方法を用いることができる。例えば、ノーザンブロッティング法、ドットブロット法、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、逆転写PCR(RT-PCR)、定量RT-PCR、ハイブリダイゼーション法、およびDNAアレイ法、次世代シーケンシング、デジタルPCR等の数々の分子生物学的手法を使用してmRNA量の測定を実施できる。また、測定対象の遺伝子に対して、ストリンジェントな条件でハイブリダイズするDNA配列を有するポリヌクレオチドをプローブとして用いて公知の方法でmRNA量の測定を実施できる。例えば、プローブを作製する際に当該プローブに適宜蛍光標識等の標識を結合させておき、これを生物学的試料から単離・精製したmRNAまたは該mRNAから合成したcDNAとハイブリダイズする。その後、ハイブリダイズしたプローブに由来する蛍光強度を測定することにより、測定対象の遺伝子のmRNA量を検出することができる。なお、プローブは、ガラスビーズやガラス基板等の支持体に固定化して使用することもできる。すなわち、プローブは、測定対象の遺伝子について作製したプローブを支持体上に固定化したDNAアレイまたはDNAチップの形で用いることもできる。支持体としては、ポリヌクレオチドを固定できるものであれば特に限定されるものではなく、どのような形状や材質であっても良い。支持体として、一般的には、例えば、ガラス板、シリコンウエハ、樹脂等の無機素材、また天然高分子材料としてニトロセルロースや合成高分子材料としてナイロン等を挙げることができる。
DNAチップやDNAアレイは市販のものを使用することができる。支持体上に固定するポリヌクレオチドは、合成オリゴヌクレオチドであっても良い。合成オリゴヌクレオチドの配列上に蛍光標識が可能な核酸誘導体を導入することも可能である。また、支持体上で目的のオリゴヌクレオチドを合成できるアフィメトリックス型のDNAチップ技術、および、合成したDNA断片をDNAプローブとしてスポッティングすることにより固定するスタンフォード型のDNAチップ技術のいずれも用いることができる。さらに、支持体が３次元構造をした3D-Gene型（東レ株式会社製）の柱状の面に所望のポリヌクレオチドをスポットして固定化することもできる。なお、「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」とは、例えば、42℃で１×SSC（0.15M NaCl、0.015M クエン酸ナトリウム）、0.1％の硫酸ドデシルナトリウム（SDS）を含む緩衝液による42℃での洗浄処理によってもハイブリダイズを維持することを意味する。なお、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーに影響を与える要素としては、上記温度条件以外に種々の要素があり、当業者であれば種々の要素を組み合わせて、上記例示したハイブリダイゼーションのストリンジェンシーと同等のストリンジェンシーを実現することが可能である。
PTDSS2遺伝子に由来するmRNAやcDNAを定量的に検出するためのプローブおよびプライマーセットは、該mRNAやcDNAを特異的に検出することができる限りにおいて特に限定されないが、１２から２６塩基からなるオリゴヌクレオチドが好ましい。このようなプローブおよびプライマーセットは、測定対象の遺伝子の塩基配列情報に基づいて適宜設計でき、そして、決定した配列を有するオリゴヌクレオチドを、例えば、DNA合成機等を用いて常法に従って合成することができる。また、市販されている遺伝子検出用のプライマーやプローブから所望のものを選択して利用することもできる。
PSS2を定量的に測定する方法としては、公知のタンパク質測定法を用いることができる。例えば、PSS2に対する抗体を使用した各種の方法を適用できる。具体的には、ウエスタンブロット法、酵素免疫固相法（Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay; ELISA）、および放射免疫測定法（Radio Immuno Assay; RIA）等を挙げることができる。
なお、PSS2に対する抗体は、PSS2を抗原とするものであって、当該抗原に特異的に結合する限り、ヒト型抗体、マウス抗体、ラット抗体、ウサギ抗体、ヒツジ抗体等を適宜用いることができる。抗体は、ポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であっても良いが、均質な抗体を安定的に生産できる点で、モノクローナル抗体が好ましい。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は、当業者に周知の方法により作製できる。また、市販されている抗体から所望の抗体を選択して利用することもできる。
モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、目的の抗原や目的の抗原を発現する細胞を感作抗原として使用し、これを通常の免疫方法に従って所望の動物に免疫して得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって既知の親細胞と融合させた後、通常のスクリーニング方法で所望のモノクローナル抗体産生細胞（ハイブリドーマ細胞）を選別することにより作製できる。ハイブリドーマの作製は、例えば、ミルステインらの方法（「メソッズオブエンザイモロジー（Methods of Enzymology)」、1981年、第73巻、p.3-46）等に準じて実施できる。
ここで、モノクローナル抗体を作製する際には、PSS2やその断片を抗原として使用することができる。なお、PSS2やその断片は、例えばサムブルック等編，「モレキュラークローニングアラボラトリーマニュアル」、第２版、第１－３巻、コールド＿スプリング＿ハーバー＿ラボラトリー＿プレス出版、ニューヨーク1989年等の成書に記載された方法に準じて、当業者であれば容易に取得できる。
PSS2の定量のために、該タンパク質、その断片および抗体を支持体に固定して使用することもできる。支持体は、タンパク質を固定化できるものであれば限定されず、一般的には、ガラス板、シリコンウエハ、樹脂等の無機材料または天然高分子材料のニトロセルロースや合成高分子材料のナイロンやポリスチレン等を例示できる。
PSS2の検出は、質量分析法（MS）を使用して行うこともできる。特に液体クロマトグラフィーと連結した質量分析計（LC/MS）による解析は鋭敏であるため有利である。質量分析法による測定は、例えば、生物学的試料からタンパク質を調製し、当該タンパク質を標識し、タンパク質を分画し、分画したタンパク質を質量分析に供し、質量分析値からPSS2を同定することにより行うことができる。標識としては、当技術分野で公知の同位体標識試薬を用いることができ、適当な標識試薬を市販品として入手することができる。また分画も当技術分野で公知の方法により行うことができ、例えば市販の強陽イオンカラム等を用いて行うことができる。
一方で、遺伝子の発現低下は、プロモーターの過剰メチル化が要因の一つであることが当該技術分野で公知である。従って、PSS2の機能抑制の有無の検出においては、PSS2遺伝子プロモーターのメチル化を指標として検出することも考えられる。プロモーターのメチル化の検出には、例えば、メチル化されたシトシンをウラシルに変換する活性を有するバイサルファイト処理後の塩基配列の変化を塩基配列決定により直接的に検出する方法や、バイサルファイト処理前の塩基配列は認識できる（切断できる）がバイサルファイト処理後の塩基配列は認識できない（切断できない）制限エンドヌクレアーゼを利用して間接的に検出する方法などの公知の方法を利用することができる。
－PTDSS2の変異の検出－
本発明において、「変異を検出する」とは、原則として、ゲノムDNA上の変異を検出することを意味するが、当該ゲノムDNA上の変異が転写産物における塩基の変化や翻訳産物におけるアミノ酸の変化に反映される場合には、これら転写産物や翻訳産物における当該変化を検出すること（即ち、間接的な検出）をも含む意味である。
本発明の方法の好ましい態様は、被験者由来の生物学的試料中のPTDSS2遺伝子領域の塩基配列を直接決定することにより、変異を検出する方法である。本明細書において「PTDSS2遺伝子領域」とはPTDSS2遺伝子を含むゲノムDNA上の一定領域を意味する。該領域には、PTDSS2遺伝子の発現制御領域（例えば、プロモーター領域、エンハンサー領域）やPTDSS2遺伝子の３’末端非翻訳領域などが含まれる。これら領域における変異は、例えば、PTDSS2遺伝子の転写活性に影響を与えうる。
塩基配列の決定は、マキサムギルバート法やサンガー法など当業者に公知の方法で行うことができる。
決定したDNAもしくはcDNAの塩基配列を対照（例えば、同一患者の非がん組織由来のDNAもしくはcDNAの塩基配列）と比較することにより、被験組織におけるPTDSS2遺伝子領域の変異の有無を判別することができる。
PTDSS2遺伝子領域の変異を検出するための方法は、DNAやcDNAの塩基配列を直接決定する方法以外に、変異の検出が可能な種々の方法によって行うことができる。
例えば、本発明における変異の検出は、以下のような方法によっても行うことができる。まず、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。次いで、PTDSS2遺伝子領域の変異を含む塩基配列に相補的な塩基配列を有し、レポーター蛍光色素及びクエンチャー蛍光色素が標識されたオリゴヌクレオチドプローブを調製する。そして、前記DNA試料に、前記オリゴヌクレオチドプローブをハイブリダイズさせ、さらに前記オリゴヌクレオチドプローブがハイブリダイズした前記DNA試料を鋳型として、PTDSS2遺伝子領域の前記変異を含む塩基配列を増幅する。そして、前記増幅に伴うオリゴヌクレオチドプローブの分解により、前記レポーター蛍光色素が発する蛍光を検出し、次いで検出した前記蛍光を対照と比較する。このような方法としては、ダブルダイプローブ法、いわゆるTaqMan（登録商標）プローブ法が挙げられる。
さらに別の方法においては、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。次いで、DNA二重鎖間に挿入されると蛍光を発するインターカレーターを含む反応系において、前記DNA試料を鋳型として、PTDSS2遺伝子領域の前記変異を含む塩基配列を増幅する。そして、前記反応系の温度を変化させ、前記インターカレーターが発する蛍光の強度の変動を検出し、検出した前記温度の変化に伴う前記蛍光の強度の変動を対照と比較する。このような方法としては、HRM（high resolution melting、高分解融解曲線解析）法が挙げられる。
さらに別の方法においては、まず、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。次いで、PTDSS2遺伝子領域の変異部位を含むDNAを増幅する。さらに、増幅したDNAを制限酵素により切断する。次いで、DNA断片をその大きさに応じて分離する。次いで、検出されたDNA断片の大きさを、対照と比較する。このような方法としては、例えば、制限酵素断片長変異（Restriction Fragment Length Polymorphism/RFLP）を利用した方法やPCR-RFLP法等が挙げられる。
さらに別の方法においては、まず、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。次いで、PTDSS2遺伝子領域の変異部位を含むDNAを増幅する。さらに、増幅したDNAを一本鎖DNAに解離させる。次いで、解離させた一本鎖DNAを非変性ゲル上で分離する。分離した一本鎖DNAのゲル上での移動度を対照と比較する。このような方法としては、例えばPCR-SSCP（single-strand conformation polymorphism、一本鎖高次構造変異）法が挙げられる。
さらに別の方法においては、まず、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。次いで、PTDSS2遺伝子領域の変異部位を含むDNAを増幅する。さらに、増幅したDNAを、DNA変性剤の濃度が次第に高まるゲル上で分離する。次いで、分離したDNAのゲル上での移動度を対照と比較する。このような方法としては、例えば、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（denaturant gradient gelelectrophoresis:DGGE）法が挙げられる。
さらに別の方法としては、生物学的試料から調製したPTDSS2遺伝子領域の変異部位を含むDNA、および、該DNAにハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが固定された基板、を用いる方法がある。このような方法としては、例えば、DNAアレイ法等が挙げられる。
さらに別の方法においては、まず、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。また、「PTDSS2遺伝子領域の変異部位の塩基の１塩基３’側の塩基およびその３’側の塩基配列に相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドプライマ―」を調製する。次いで、該DNAを鋳型とし、該プライマーを用いて、ddNTPプライマ―伸長反応を行う。次いで、プライマ―伸長反応産物を質量分析機にかけ、質量測定を行う。次いで、質量測定の結果から遺伝子型を決定する。次いで、決定した遺伝子型を対照と比較する。このような方法としては、例えば、MALDI-TOF/MS法が挙げられる。
さらに別の方法においては、まず、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。次いで、５’－「PTDSS2遺伝子領域の変異部位の塩基およびその５’側の塩基配列と相補的な塩基配列」－「PTDSS2遺伝子領域の変異部位の１塩基３’側の塩基およびその３’側の塩基配列とハイブリダイズしない塩基配列」－３’（フラップ）からなるオリゴヌクレオチドプローブを調製する。また、「PTDSS2遺伝子領域の変異部位の塩基およびその３’側の塩基配列と相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドプローブ」を調製する。次いで、調製したDNAに、上記２種類のオリゴヌクレオチドプローブをハイブリダイズさせる。次いで、ハイブリダイズしたDNAを一本鎖DNA切断酵素で切断し、フラップを遊離させる。本発明において、一本鎖DNA切断酵素としては、特に制限はなく、例えばcleavaseが挙げられる。本方法においては、次いで、フラップと相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドプローブであって、レポーター蛍光およびクエンチャー蛍光が標識されたオリゴヌクレオチドプローブをフラップにハイブリダイズさせる。次いで、発生する蛍光の強度を測定する。次いで、測定した蛍光の強度を対照と比較する。このような方法としては、例えば、Invader法が挙げられる。
さらに別の方法においては、まず、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。次いで、PTDSS2遺伝子領域の変異部位を含むDNAを増幅する。そして、増幅したDNAを一本鎖に解離させ、解離させた一本鎖DNAのうち、片鎖のみを分離する。次いで、PTDSS2遺伝子領域の変異部位の塩基の近傍より１塩基ずつ伸長反応を行い、その際に生成されるピロリン酸を酵素的に発光させ、発光の強度を測定する。そして、測定した蛍光の強度を対照と比較する。このような方法としては、例えば、Pyrosequencing法が挙げられる。
さらに別の方法においては、まず、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。次いで、PTDSS2遺伝子領域の変異部位を含むDNAを増幅する。次いで、「PTDSS2遺伝子領域の変異部位の塩基の１塩基３’側の塩基およびその３’側の塩基配列に相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドプライマ―」を調製する。次いで、蛍光ラベルしたヌクレオチド存在下で、増幅したDNAを鋳型とし、調製したプライマーを用いて一塩基伸長反応を行う。そして、蛍光の偏光度を測定する。次いで、測定した蛍光の偏光度を対照と比較する。このような方法としては、例えば、AcycloPrime法が挙げられる。
さらに別の方法においては、まず、生物学的試料からDNAもしくはcDNA試料を調製する。次いで、PTDSS2遺伝子領域の変異部位を含むDNAを増幅する。次いで、「PTDSS2遺伝子領域の変異部位の塩基の１塩基３’側の塩基およびその３’側の塩基配列に相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドプライマ－」を調製する。次いで、蛍光ラベルしたヌクレオチド存在下で、増幅したDNAを鋳型とし、調製したプライマ－を用いて、一塩基伸長反応を行う。次いで、一塩基伸長反応に使われた塩基種を判定する。次いで、判定された塩基種を対照と比較する。このような方法として、例えば、SNuPE法が挙げられる。なお、変異がPSS2におけるアミノ酸の変化（例えば、置換、欠失、挿入）を伴うものであれば、生物学的試料から調製される試料はタンパク質であってもよい。このような場合、変異を検出するには、該変異によりアミノ酸の変化が生じた部位に特異的に結合する分子（例えば、抗体）を用いる方法を利用することができる。
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍性植物成分、BRM（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ－オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ－アドリアマイシン、４’－エピドキソルビシンもしくはエピルビシン、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
BRMとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、メペチオスタンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
ビタミンとしては、例えば、ビタミンCまたはビタミンA等が挙げられる。
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、ラムシルマブ、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、パゾパニブ、パルボシクリブ、パノビノスタット、ソラフェニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、キザルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、ミドスタウリン、ギルテリチニブ等が挙げられる。
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、トレミフェンクエン酸塩、フルベストラント、ビカルタミド、フルタミド、ミトタン、リュープロレリン、ゴセレリン酢酸塩、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、エリブリン、トレチノインまたはクレスチン等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物または薬学上許容される塩と薬学上許容される担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学上許容される担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、または注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量および投与回数は、症状、投与対象の年齢若しくは性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり0.001 mg/kgから100 mg/kgであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり0.0001 mg/kgから10 mg/kgである。投与回数は、通常１日１回から６回または１日１回から７日に１回である。
本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つまたはそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、または溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤または丸剤は、必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、またはエリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、または防腐剤を含有してもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、または乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水または生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート80（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、または放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水または注射用溶媒に溶解または懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。
以下に、参考例、実施例を挙げて、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
カラムクロマトグラフィーは、市販のパック済みカラムと自動分取精製装置（バイオタージ社製 SP1、山善社製 EPCLC-W-Prep2XY、昭光サイエンス社製 Purif-α2等）を用いて行うか、またはカラム用シリカゲルとしてメルク社製のシリカゲルSK-85もしくは富士シリシア化学Chromatorex NHを用いて行い、移動相に用いた複数の溶媒種のみを記述した。逆相高速液体クロマトグラフィー (逆相HPLC) は、野村化学社製逆相用カラム (Develosil Combi-RP-5) を用いて行い、移動相に0.1％ギ酸含有アセトニトリル／水系を用いた。溶出は薄層クロマトグラフィー (TLC) による観察下に行い、TLCプレートとしてメルク社製のシリカゲル60 F254または60 NH2 F254s、富士フィルム和光純薬株式会社製のNH2シリカゲル60 F254プレートもしくは富士シリシア化学社製 CHROMATOREX NH TLCを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーに用いた移動相を、検出方法としてはUV検出器もしくは呈色試薬を、それぞれ採用した。
分取用薄層クロマトグラフィー（PTLC）は、メルク社製のシリカゲル60 F254プレート、富士フィルム和光純薬株式会社製のシリカゲル70 PF254プレート、NH2シリカゲル60 F254プレートを用いて行ない、移動相に用いた複数の溶媒種のみを記述した。
実施例における「2連結による光学分割」とは、2つの同一の種類のキラルカラムを直列に連結して実施する光学分割を示す。例えば、「株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割」とは、株式会社ダイセル製のCHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm,30 mmφ×100 mmL）を２つ、直列に連結して実施する光学分割を示す。
精製、分離、および光学分割については、参考例および実施例において特に示される場合を除き、通常の有機合成化学の知識および技術に基づいて定められた条件（例えば、溶媒量、溶媒比率、その変換タイミング、グラジエント方法等）に従い、実施した。
なお、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
Me＝メチル、Et＝エチル、SEM＝２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、Ms＝メタンスルホニル、HATU＝Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（CAS番号:148893-10-1）、EDCI＝１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（CAS番号:25952-53-8）、DBU＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（CAS番号:6674-22-2）。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）は、日本電子社製400 MHz、あるいは、バリアン社製400 MHz 核磁気共鳴装置を用いて測定した。スペクトルデータの表記は、意義のあるピークについて示しており、化学シフト（テトラメチルシランを標準物質とした相対ppm (δ) として示した）、プロトン数、ピーク分裂の多重度（s: 一重線; d: 二重線; t: 三重線; q: 四重線; quint.: 五重線; m: 多重線; br: ブロード; br s: ブロードな一重線などと示した）、および、明示できる場合はスピン結合定数をJ値（単位はHz）として示した。1H-NMR (CDCl3)は、クロロホルム-d中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)を示し、1H-NMR (DMSO-D6)は、ジメチルスルホキシド-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)を示す。
質量スペクトル（MS m/z）は、電子スプレーイオン化法（ESI）あるいは、大気圧化学イオン化法（APCI）を用いて測定した。質量スペクトルのデータは、逆相高速液体クロマトグラフィーカラム（Agilent システム; カラム: Develosil Combi-RP-5, 2.0×50 mm、Cadenza CD-C18, 3.0×75 mm、あるいはZORBAX SB-C18, 1.8 μm, 2.1×50 mm; 溶媒: 0.1%ギ酸含有アセトニトリル/水系、あるいは0.01%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/水系）を通過後の最大イオン化ピーク（ほとんどの場合に最大UV吸収ピークと一致）について示した。
実施例における粉末Ｘ線回折測定における機器および測定条件は以下の通りである。
機種：Rigaku Rint TTR-III
サンプルホルダー：無反射試料ホルダー
試料：適量
Ｘ線発生条件：50 kV, 300 mA
波長：1.54 オングストローム (銅のＫα線)
測定温度：室温
走査速度：20°/min
走査範囲：2～40°
サンプリング幅：0.02°
分析操作：数mgの被験物質をスパーテルで採取し、無反射試料ホルダーにのせ、薬包紙で平たくした。その後, 上述の条件にてピークパターンを解析した。
以下の参考例および実施例において、幾何異性体の表記については、便宜上、以下の基準に従って記載する。（１）幾何異性体を有しうる化合物の構造式において、波線は幾何異性体を特に指定しない結合を示す。（２）幾何異性体を有しうる化合物の化合物名の後ろに特段の記載がない場合、該化合物は幾何異性体を特に指定しない化合物であることを示す。
以下の参考例および実施例において、エナンチオマー、ラセミ体、およびジアステレオマー混合物の表記については、便宜上、以下の基準に従って記載する。（１）不斉炭素を１つ有する化合物の構造式において、該不斉炭素に＊を付す場合、該構造式で示される化合物がエナンチオマーであることを示す。不斉炭素を１つ有する化合物の構造式において、該不斉炭素に＊を付さず特段の立体表記（例えば、くさび型の結合等）も示さない場合、該構造式で示される化合物がラセミ体であることを示す。不斉炭素を２つ有する化合物の構造式において、いずれの不斉炭素にも＊を付さず特段の立体表記（例えば、くさび型の結合等）も示さない場合、該構造式で示される化合物がジアステレオマーの混合物であることを示す。（２）不斉炭素を１つ有する化合物の化合物名の後ろに「（エナンチオマー）」を付す場合、該化合物名で示される化合物がエナンチオマーであることを示す。不斉炭素を１つ有する化合物の化合物名の後ろに「（エナンチオマー）」を付さず、特段の立体表記（例えば、化合物名の前に比旋光度の表記を付す等）も示さない場合、該化合物名で示される化合物がラセミ体であることを示す。不斉炭素を２つ有する化合物の化合物名の後ろに「（ジアステレオマー混合物）」を付す場合、該化合物名で示される化合物がジアステレオマーの混合物であることを示す。（３）化合物名の前に「（＋）－」または「（－）－」を付す場合、該化合物名で示される化合物が（＋）または（－）の比旋光度を有するエナンチオマーであることを示す。
参考例１
エチル ２，４－ジオキソ－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ブタノエート
Figure 0007413346000089
 （工程１）７－アセチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
３－アミノ－２－ヒドロキシアセトフェノン（15.0 g）のテトラヒドロフラン（150 mL）溶液に、室温にて１，１’－カルボニルジイミダゾール（17.7 g）を加え、同温にて20時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣にメタノール（120 mL）および2 M－塩酸（120 mL）を加え、室温にて2時間攪拌した後、一晩静置した。析出した固体を濾別し、メタノール－水（1:1）混液（30 mL）で3回洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、標記化合物（16.4 g）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.65 (3H, s)，7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.96 (1H, br s).
（工程２）エチル ２，４－ジオキソ－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ブタノエート
上記工程１で得られた化合物（5.00 g）のテトラヒドロフラン（250 mL）懸濁液に、室温にてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（6.97 g）を加え、同温にて30分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（4.95 g）を加え、さらに同温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸（323 μL）を加えた後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよび10％－クエン酸水溶液を加え、室温にて20分間攪拌した。有機層と水層を分離し、得られた水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル（50 mL）－ｎ－ヘキサン（50 mL）に懸濁し、室温にて1時間半攪拌した。析出した固体を濾別し、酢酸エチル－ｎ－ヘキサン（1:1）混液（10 mL）で3回洗浄した後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（6.86 g）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz)，7.18-7.24 (1H, m)，7.27-7.41 (2H, m)，7.63-7.69 (1H, m)，12.08 (1H, br s).
参考例２
エチル ４－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）－２，４－ジオキソブタノエート
Figure 0007413346000090
 （工程１）１－（３－アミノ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン
５’－フルオロ－２’－ヒドロキシ－３’－ニトロアセトフェノン（938 mg、CAS番号:70978-39-1）のメタノール（80 mL）溶液に、室温にて5％ロジウム－炭素（72.0 mg）を加え、水素雰囲気下同温にて7時間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（792 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.58 (3H, s), 4.08 (2H, br s), 6.63 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 12.27 (1H, s).
（工程２）７－アセチル－５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（835 mg）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、0℃にて１，１’－カルボニルジイミダゾール（1.12 g）を加え、室温にて3日間攪拌した。反応混合物をクロロホルム－メタノール混液（9:1）で希釈し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物を含む混合物（887 mg）を固体として得た。
（工程３）エチル ４－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）－２，４－ジオキソブタノエート
上記工程２で得られた化合物（870 mg）のテトラヒドロフラン（55 mL）溶液に、室温にて55％－水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散）（611 mg）を加え、同温にて10分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（0.66 mL）を加え、さらに70℃にて3時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル、1 M－塩酸（20.0 mL）および水を加えて攪拌した後、有機層を分離し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で洗浄することにより、標記化合物（898 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ： 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.20 (1H, s), 7.27-7.43 (2H, m), 12.29 (1H, br s).
参考例３
エチル ４－（４－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）－２，４－ジオキソブタノエート
Figure 0007413346000091
 （工程１）１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）エタン－１－オン
４’－フルオロ－２’－ヒドロキシアセトフェノン（2.00 g、CAS番号:1481-27-2）に64％硫酸（10 mL）を加えた後、0℃にて濃硝酸（69%）（0.75 mL）を滴下し、同温にて30分間攪拌した。反応混合物を氷水中にゆっくりと注いだ後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（845 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.67 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J= 9.1, 8.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 9.1, 5.5 Hz), 13.30 (1H, d, J = 1.2 Hz).
（工程２）１－（３－アミノ－４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン
上記工程１で得られた化合物（658 mg）、亜鉛（粉末）（987 mg）、メタノール（55 mL）および酢酸（14 mL）の混合物を室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下にて濃縮した後、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（396 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.60 (3H, s), 3.85 (2H, br s), 6.62 (1H, dd, J = 9.7, 9.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz), 12.68 (1H, d, J = 1.8 Hz).
（工程３）７－アセチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程２で得られた化合物（390 mg）を製造原料とし、参考例２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（251 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：2.63 (3H, s), 7.16-7.27 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 12.64 (1H, br s).
（工程４）エチル ４－（４－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）－２，４－ジオキソブタノエート
上記工程３で得られた化合物（202 mg）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、-78℃にて1.17 Ｍ－リチウムヘキサメチルジシラザン／テトラヒドロフラン溶液（2.0 mL）を滴下し、同温にて10分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（180 μL）を加え、徐々に室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、1 M－塩酸（10.0 mL）および水を加えて攪拌した後、有機層を分離し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（102 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.7, 9.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz), 12.73 (1H, br s).
参考例４
エチル ２，４－ジオキソ－４－（２－オキソ－５－フェノキシ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ブタノエート
Figure 0007413346000092
 （工程１）１－（２－ヒドロキシ－５－フェノキシフェニル）エタン－１－オン
４－フェノキシフェニル アセテート（WO2010/021680 A2）（6.25 g）および塩化アルミニウム（6.39 g）の混合物を70℃にて2時間半攪拌した後、さらに140℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（30 mL）を滴下した後、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.51 g）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.58 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 12.04 (1H, s).
（工程２）１－（２－ヒドロキシ－３－ニトロ－フェノキシフェニル）エタン－１－オン
上記工程１で得られた化合物（1.47 g）の酢酸（1.0 mL）溶液に、室温にて濃硝酸（69％）（5.0 mL）を滴下し、同温にて３時間攪拌した。反応混合物を氷水中にゆっくりと注いだ後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（562 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.68 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J= 3.0 Hz), 12.62 (1H, s).
（工程３）１－（３－アミノ－２－ヒドロキシ－５－フェノキシフェニル）エタン－１－オン
上記工程２で得られた化合物（551 mg）を製造原料とし、参考例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（268 mg）を固体として得た。
MS (m/z): 244 (M+H)+.
（工程４）７－アセチル－５－フェノキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程３で得られた化合物（268 mg）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液に、0℃にて１，１’－カルボニルジイミダゾール（268 mg）を加え、室温にて1日間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（178 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.75 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz).
（工程５）エチル ２，４－ジオキソ－４－（２－オキソ－５－フェノキシ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）ブタノエート
上記工程４で得られた化合物（176 mg）を製造原料とし、参考例３の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（80.7 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.24 (6H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 12.11 (1H, br s).
参考例５
エチル ４－（３－アセトアミドフェニル）－２，４－ジオキソブタノエート
Figure 0007413346000093
 ３’－アセトアミドアセトフェノン（500 mg、CAS番号:7463-31-2）のテトラヒドロフラン（35 mL）溶液に、55％－水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散）（369 mg）を加え、室温にて40分攪拌した後、シュウ酸ジエチル（1.3 mL）を加え、さらに70℃にて1時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸（565 μL）および水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を2－プロパノール－水混液および水で洗浄した後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（788 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, s), 7.33 (1H, br s), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, br s).
参考例６
１－（２－メトキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）エタン－１－オン
Figure 0007413346000094
 （工程１）メチル ２－メトキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボキシレート
メチル ２，３－ジアミノベンゾエート（708 mg、CAS番号:107582-20-7），テトラメトキシメタン（850 μL）および酢酸（5.0 mL）の混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（719 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.96-4.00 (3H, m), 4.19-4.23 (3H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 9.54 (1H, br s).
（工程２）メチル ２－メトキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボキシレート
上記工程１で得られた化合物（719 mg）のジクロロメタン（8.0 mL）溶液に、室温にてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（1.20 mL）および２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（918 μL）を加え、同温にて3日間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（304 μL）および２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（184 μL）を加え、さらに同温にて3時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（761 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：-0.10 (9H, s), 0.79 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.33 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.95 (3H, s), 4.23 (3H, s), 5.74 (2H, s), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz).
（工程３）Ｎ，２－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボキサミド
上記工程２で得られた化合物（761 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）－水（5.0 mL）溶液に、室温にて水酸化リチウム・一水和物（142 mg）を加え、同温にて2日間攪拌した後、水酸化リチウム・一水和物（48.0 mg）を加え、さらに同温にて1日間攪拌した。反応混合物に1 M－塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（331 mg、CAS番号:6638-79-5）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（306 mg）、EDCI（650 mg）、トリエチルアミン（940 μL）およびジクロロメタン（20 mL）の混合物を室温にて3日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（657 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：-0.03 (9H, s), 0.86 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.17-3.98 (8H, m), 4.22 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.10-7.24 (2H, m), 7.57-7.64 (1H, m).
（工程４）１－（２－メトキシ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）エタン－１－オン
上記工程３で得られた化合物（657 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、0℃にて0.98 M－メチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液（3.70 mL）を加え、室温にて2時間攪拌した後、0℃にて0.98 M－メチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液（3.00 mL）を加え、さらに室温にて2時間攪拌した。続いて、反応混合物に0℃にて0.98 M－メチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液（2.00 mL）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（436 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：-0.09 (9H, s), 0.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.67 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.20-7.26 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, d, J= 7.9 Hz).
参考例７
エチル ２，４－ジオキソ－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－７－イル）ブタノエート
Figure 0007413346000095
 （工程１）７－アセチル－１，３－ベンゾチアゾール－２（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２（３Ｈ）－オン（460 mg、CAS番号:1188047-07-5）、トリブチル（１－エトキシビニル）すず（1.0 mL）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（140 mg）、１，４－ジオキサン（10 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下100℃にて4時間攪拌した後、室温まで冷却し、5 M－塩酸（1.2 mL）を加え、さらに同温にて16時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製した後、得られた固体をジクロロメタン－ｎ－ヘキサン混液で洗浄することにより、標記化合物（287 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (3H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 9.73 (1H, s).
（工程２）エチル ２，４－ジオキソ－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－７－イル）ブタノエート
上記工程１で得られた化合物（285 mg）のテトラヒドロフラン（6 mL）懸濁液に、室温にてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（364 mg）を加え、同温にて30分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（240 μL）およびテトラヒドロフラン（2 mL）を加え、さらに同温にて2時間攪拌した。続いて、反応混合物に室温にてシュウ酸ジエチル（120 μL）を加え、同温にて45分間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（99 mg）を加え、さらに同温にて45分間攪拌した。反応混合物に酢酸（68 μL）、水および1 M－塩酸（4 mL）を順次加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル－ｎ－ヘキサン混液で洗浄することにより、標記化合物（298 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.26 (1H, s), 7.42-7.52 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.17 (1H, s).
参考例８
３－（シクロブチルオキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000096
 ３－ヒドロキシベンズアルデヒド（611 mg、CAS番号:100-83-4）および炭酸セシウム（3.26 g）のアセトニトリル（30 mL）懸濁液に、室温にてブロモシクロブタン（944 μL）を加え、80℃にて4時間半攪拌した後、ブロモシクロブタン（472 μL）を加え、さらに同温にて5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン、次いで、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（423 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.78 (1H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.45-2.54 (2H, m), 4.66-4.75 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.27-7.29 (1H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 9.96 (1H, s).
参考例９
３－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000097
 ３－ヒドロキシベンズアルデヒド（343 mg、CAS番号:100-83-4）、４，４－ジフルオロシクロヘキサノール（255 mg、CAS番号:22419-35-8）、トリフェニルホスフィン（737 mg）のテトラヒドロフラン（6.2 mL）溶液に、室温にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（603 μL）を加え、同温にて3時間半攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（78.0 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.89-2.24 (8H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 9.98 (1H, s).
参考例１０
３－メチル－４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000098
 ４－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（417 mg、CAS番号:15174-69-3）および４，４，４－トリフルオロブタン－１－オール（323 μL、CAS番号:461-18-7）を製造原料とし、参考例９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（553 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.09-2.17 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29-2.42 (2H, m), 4.13 (2H, t, J= 6.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 9.86 (1H, s).
参考例１１
４－フルオロ－３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000099
 ４－フルオロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（523 mg、CAS番号:103438-85-3）および４，４，４－トリフルオロブタン－１－オール（394 μL、CAS番号:461-18-7）を製造原料とし、参考例９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（401 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.08-2.20 (2H, m), 2.26-2.44 (2H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.43-7.54 (2H, m), 9.91 (1H, s).
参考例１２
４－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000100
 ４－ヒドロキシベンズアルデヒド（0.50 g、CAS番号:123-08-0）および［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（1.1 g、CAS番号:32707-89-4）を製造原料とし、またジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（1.1 g）をアゾジカルボン酸誘導体として用い、参考例９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（1.25 g）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.26 (2H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 7.89-7.92 (5H, m), 9.93 (1H, s).
参考例１３
４－［（１Ｒ）－１－フェニルエトキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000101
 ４－ヒドロキシベンズアルデヒド（1.00 g、CAS番号:123-08-0）、（Ｓ）－（＋）－１－フェニルエチルアルコール（988 μL）を製造原料とし、またジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（2.26 g）をアゾジカルボン酸誘導体として用い、参考例９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（595 mg）油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 5.41 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.39 (5H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.46 (1H, s).
参考例１４
２－フルオロ－５－［（オキサン－４－イル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000102
 （工程１）オキサン－４－イル メタンスルホネート
テトラヒドロ－４－ピラノール（1.00 g、CAS番号:2081-44-9）のジクロロメタン（20.0 mL）溶液に、0℃にてトリエチルアミン（1.63 mL）およびメタンスルホニルクロリド（0.84 mL）を加え、同温にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（1.59 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.85-1.98 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.90-4.97 (1H, m).
（工程２）２－フルオロ－５－［（オキサン－４－イル）オキシ］ベンズアルデヒド
上記工程１で得られた化合物（1.00 g）および２－フルオロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒド（650 mg、CAS番号:103438-84-2）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（962 mg）を加え、90℃にて11時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（182 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.85 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 10.36 (1H, s).
参考例１５
４－［（オキサン－４－イル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000103
 参考例１４の工程１で得られた化合物（1.2 g）および４－ヒドロキシベンズアルデヒド（700 mg）を製造原料とし、参考例１４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（828 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.78-1.88 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.96-4.03 (2H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.88 (1H, s).
参考例１６
４－クロロ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド
Figure 0007413346000104
 ５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジメチルベンゼン（878 mg、CAS番号:206559-40-2）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液に、-78℃にて1.6 M－ｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液（2.45 mL）を滴下し、同温にて30分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（617 μL）を滴下し、さらに同温にて15分間攪拌した後、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に1 M－塩酸（4 mL）と水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（352 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (6H, s), 7.60 (2H, s), 9.93 (1H, s).
参考例１７
４－ヘキシルベンズアルデヒド
Figure 0007413346000105
 １－ブロモ－４－ヘキシルベンゼン（965 mg、CAS番号:23703-22-2）を製造原料とし、参考例１６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（577 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26-1.38 (6H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.97 (1H, s).
参考例１８
３－ブチルベンズアルデヒド
Figure 0007413346000106
 １－ブロモ－３－ブチルベンゼン（852 mg、CAS番号:54887-20-6）を製造原料とし、参考例１６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（452 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.42 (2H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 10.00 (1H, s).
参考例１９
４－クロロ－３－シクロプロピルベンズアルデヒド
Figure 0007413346000107
 ３－ブロモ－４－クロロベンズアルデヒド（658 mg、CAS番号:86265-88-5）、シクロプロピルボロン酸（387 mg、CAS番号:411235-57-9）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（173 mg）、リン酸三カリウム（955 mg）、１，４－ジオキサン（4 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下130℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（491 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74-0.80 (2H, m), 1.07-1.12 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.94 (1H, s).
参考例２０
５－クロロ－４，６－ジメチルピリミジン－２－カルボアルデヒド
Figure 0007413346000108
 （工程１）５－クロロ－２－ヨード－４，６－ジメチルピリミジン
５－クロロ－４，６－ジメチル－ピリミジン－２－アミン（1.28 g、CAS番号:7749-61-3）のジヨードメタン（6.5 mL）懸濁液に、室温にて亜硝酸イソアミル（3.2 mL）を5分間かけて滴下し、65℃にて75分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（540 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (6H, s).
（工程２）５－クロロ－４，６－ジメチルピリミジン－２－カルボアルデヒド
上記工程１で得られた化合物（535 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、0℃にて1.3 M－イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体／テトラヒドロフラン溶液（1.7 mL）を滴下し、同温にて１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（307 μL）を滴下し、さらに同温にて20分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（32 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.73 (6H, s), 10.03 (1H, s).
参考例２１
３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェノール
Figure 0007413346000109
 ３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（1.50 g、CAS番号:1942072-67-4）のアセトン（15 mL）溶液に、室温にてオキソン（5.90 g）の水（15 mL）溶液を加え、同温にて1時間半攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、激しく攪拌した後、有機層を分離した。続いて、得られた水層に1 M－塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.02 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.71-5.91 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m).
参考例２２
３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール
Figure 0007413346000110
 （工程１）２－［３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
２，６－ジクロロ（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（1.37 g、CAS番号:97608-49-6）、ビス（ピナコラート）ジボロン（1.00 g）、トランス－２，６－ジイソプロピル－Ｎ－（２－ピリジルメチレン）アニリン（40 mg、CAS番号:908294-68-8）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ） ダイマー（61 mg、CAS番号:12112-67-3）およびｎ－ヘプタン（20 mL）の混合物を105℃にて4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.83 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 7.79 (2H, s).
（工程２） ３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール
上記工程１で得られた化合物（1.83 g）のアセトン（15 mL）溶液に、室温にてオキソン（4.73 g）の水（15 mL）懸濁液を加え、同温にて30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.17 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.43 (1H, s), 6.88 (2H, s).
参考例２３
２－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド
Figure 0007413346000111
 ５－フルオロ－２－メチルフェノール（693 mg、CAS番号:452-85-7）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、0℃にて1 M－四塩化チタン／ジクロロメタン溶液（11 mL）、ジクロロ（メトキシ）メタン（534 μL）を加え、同温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（410 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.24 (3H, s), 5.83 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.18 (1H, s).
参考例２４
４－クロロ－２－フェノキシベンズアルデヒド
Figure 0007413346000112
 ４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（500 mg、CAS番号:61072-56-8）、フェノール（366 mg、CAS番号:108-95-2）、炭酸カリウム（654 mg）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（11 mL）の混合物を90℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をセライト濾過により除去し、得られた濾液にトルエンを加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（565 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.85-6.88 (1H, m), 7.09-7.20 (3H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.47 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.53 (1H, s), MS (m/z): 233.
参考例２５
４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000113
 ４－フルオロベンズアルデヒド（3.00 g、CAS番号:459-57-4）、４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（3.30 mL、CAS番号:828-27-3）および炭酸カリウム（3.79 g）およびジメチルスルホキシド（9.0 mL）の混合物を140℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンおよび水を加え、室温にて激しく攪拌した後、有機層と水層を分離した。得られた有機層を1 M－水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、減圧下にて溶媒を留去することにより、標記化合物（6.69 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, t, J = 4.3 Hz), 9.95 (1H, s).
参考例２６
４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000114
 ４－フルオロベンズアルデヒド（0.25 mL、CAS番号:459-57-4）、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（529 mg、CAS番号:1000339-94-5）、炭酸カリウム（400 mg）およびジメチルスルホキシド（3.5 mL）の混合物を130℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（645 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.01 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.96 (1H, s).
参考例２７
４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000115
 ４－フルオロベンズアルデヒド（0.21 mL、CAS番号:459-57-4）、４－（トリフルオロメトキシ）３－（トリフルオロメチル）フェノール（504 mg、CAS番号:120355-08-0）、炭酸カリウム（488 mg）およびジメチルスルホキシド（3.0 mL）の混合物を140℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（570 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.98 (1H, s).
参考例２８
４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000116
 ４－フルオロベンズアルデヒド（372 mg、CAS番号:459-57-4）、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノール（759 mg、CAS番号:349-58-6）、炭酸カリウム（456 mg）およびＮ－メチル－２－ピロリドン（3 mL）の混合物を140℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（678 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, s), 7.70 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.00 (1H, s).
参考例２９
３－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000117
 ３－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（300 mg、CAS番号:34328-61-5）、４－クロロフェノール（316 mg、CAS番号:106-48-9）、炭酸ナトリウム（301 mg）およびジメチルスルホキシド（8.0 mL）の混合物を130℃にて7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（491 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.04 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.91 (1H, s).
参考例２７から２９のいずれかと同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１－１から表１－７）。
Figure 0007413346000118
Figure 0007413346000119
Figure 0007413346000120
Figure 0007413346000121
Figure 0007413346000122
Figure 0007413346000123
Figure 0007413346000124
参考例５５
３－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000125
 （工程１）｛３－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝メタノール
３－（ヒドロキシメチル）フェノール（660 mg、CAS番号:620-24-6）、５－クロロ－２－フルオロピリジン（534 μL、CAS番号:1480-65-5）、炭酸セシウム（2.25 g）およびジメチルスルホキシド（15 mL）の混合物を120℃にて4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（840 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.72 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.22 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz)., MS (m/z): 236 (M+H)+.
（工程２）３－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］ベンズアルデヒド
上記工程１で得られた化合物（660 mg）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、0℃にてデスマーチン ペルヨージナン（313 mg）を加え、同温にて30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（132 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.59 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.63-7.76 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 10.01 (1H, s).
参考例５６
２－フェノキシピリジン－４－カルボアルデヒド
Figure 0007413346000126
 （工程１）（２－フェノキシピリジン－４－イル）メタノール
（２－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（1.00 g、CAS番号:131747-60-9）、フェノール（1.48 g、CAS番号:108-95-2）、炭酸セシウム（5.13 g）およびジメチルスルホキシド（15 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下120℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加え、得られた有機層を水、1 M－水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（343 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (1H, br s), 4.73 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.96-6.99 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz).
（工程２）２－フェノキシピリジン－４－カルボアルデヒド
上記工程１で得られた化合物（340 mg）を製造原料とし、参考例５５の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（306 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11-7.16 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.27-7.29 (1H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.02 (1H, s).
参考例５７
４－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボアルデヒド
Figure 0007413346000127
 （工程１）メチル ４－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボキシレート
メチル ４－クロロピリジン－２－カルボキシレート（280 mg、CAS番号:24484-93-3）、４－フルオロフェノール（245 mg、CAS番号:371-41-5）、炭酸ナトリウム（386 mg）およびジメチルスルホキシド（3.0 mL）の混合物を120℃にて9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（181 μL）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（85.0 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J = 5.5, 2.5 Hz), 7.04-7.20 (4H, m), 7.63 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.5 Hz).
（工程２）４－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボアルデヒド
上記工程１で得られた化合物（118 mg）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、-78℃にて1.0 M－水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（0.70 mL）を加え、同温にて30分間攪拌した。反応混合物に-78℃にて1 M－水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温し、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（53.0 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.05-7.18 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 10.03 (1H, s).
参考例５８
５－（４－フルオロフェノキシ）ピラジン－２－カルボアルデヒド
Figure 0007413346000128
 メチル ５－クロロピラジン－２－カルボキシレート（222 mg、CAS番号:33332-25-1）および４－フルオロフェノール（288 mg、CAS番号:371-41-5）を製造原料とし、参考例５７の工程１および工程２と同様の操作を実施することにより、標記化合物（77.0 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.11-7.18 (4H, m), 8.54 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.09 (1H, s).
参考例５９
５－（４－クロロフェノキシ）ピリジン－２－カルボアルデヒド
Figure 0007413346000129
 メチル ５－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（234 mg、CAS番号:107504-07-4）および４－クロロフェノール（388 mg、CAS番号:106-48-9）を製造原料とし、参考例５７の工程１および工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（235 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.03-7.12 (2H, m), 7.29-7.49 (3H, m), 7.96 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.03 (1H, s).
参考例６０
２－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－カルボアルデヒド
Figure 0007413346000130
 （工程１）メチル ２－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－カルボキシレート
メチル ２－クロロピリミジン－４－カルボキシレート（291 mg、CAS番号:149849-94-5）および４－フルオロフェノール（283 mg、CAS番号:371-41-5）を製造原料とし、参考例５７の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（193 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:4.02 (3H, s), 7.07-7.24 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.73 (1H, d, J= 4.9 Hz). MS (m/z): 249 (M+H)+.
（工程２）２－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－カルボアルデヒド
上記工程１で得られた化合物（193 mg）のメタノール（4.0 mL）－テトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム（88.0 mg）を加え、室温にて90分間攪拌した。反応混合物にアセトンを加えた後、減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製した。続いて、得られた固体（130 mg）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液に、室温にてデスマーチン ペルヨージナン（330 mg）を加え、同温にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（107 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:7.10-7.24 (4H, m), 7.56 (1H, d, J= 4.9 Hz), 8.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.92 (1H, s).
参考例６１
４－［４－（トリフルオロメタンスルホニル）フェノキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000131
 ４－ヒドロキシベンズアルデヒド（176 mg、CAS番号:123-08-0）、１－フルオロ－４－（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゼン（274 mg、CAS番号:455-15-2）、炭酸カリウム（249 mg）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.8 mL）の混合物を50℃にて7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（360 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.22-7.26 (4H, m), 7.97-8.06 (4H, m), 10.02 (1H, s).
参考例６２
４－｛［４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000132
 ４－ヒドロキシベンズアルデヒド（298 mg、CAS番号:123-08-0）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール（229 mg、CAS番号:228119-52-6）、炭酸ナトリウム（259 mg）およびジメチルスルホキシド（5.0 mL）の混合物を120℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（218 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.38 (1H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 10.02 (1H, s).
参考例６３
４－｛［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000133
 ４－ヒドロキシベンズアルデヒド（363 mg、CAS番号:123-08-0）および２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（459 μL、CAS番号:39890-98-7）を製造原料とし、参考例６２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（746 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.14 (1H, s), 7.31-7.35 (3H, m), 7.96-8.00 (2H, m), 10.02 (1H, s).
参考例６４
４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000134
 ４－ヒドロキシベンズアルデヒド（458 mg、CAS番号:123-08-0）、３－メチル－４－トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（1.00 g、CAS番号:871362-79-7）、酢酸銅（ＩＩ）（835 mg）およびモレキュラーシーブ４Ａ（1.45 g）のジクロロメタン（40 mL）懸濁液に、室温にてピリジン（1.51 mL）を加え、同温にて4日間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、得られた有機層を1 M－塩酸、1 M－水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（295 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.07 (2H, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.94 (1H, s)．
参考例６５
４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000135
 ３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（1.31 g、CAS番号:1451393-40-0）、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（511 mg、CAS番号:123-08-0）、酢酸銅（ＩＩ）（934 mg）およびモレキュラーシーブ４Ａ（1.77 g）のジクロロメタン（40 mL）懸濁液に、室温にてピリジン（1.66 mL）を加え、同温にて3日間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、得られた有機層を1 M－塩酸、1 M－水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（295 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.82-6.88 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.98 (1H, s).
参考例６６
３－（４－フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000136
 ３－ヒドロキシベンズアルデヒド（649 mg、CAS番号:100-83-4）、４－フルオロフェニルボロン酸（892 mg、CAS番号:1765-93-1）、酢酸銅（ＩＩ）（965 mg）およびモレキュラーシーブ４Ａ（800 mg）のジクロロメタン（15 mL）懸濁液に、室温にてトリエチルアミン（3.70 mL）を加え、同温にて一晩攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／クロロホルム）で精製することにより、標記化合物（204 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：6.98-7.05 (2H, m), 7.08 (2H, dd, J = 9.1, 7.9 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.96 (1H, s).
参考例６７
４－（４－クロロフェノキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド
Figure 0007413346000137
 ２－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（775 mg、CAS番号:348-27-6）、４－クロロフェニルボロン酸（1.30 g、CAS番号:1679-18-1）、酢酸銅（ＩＩ）（1.00 g）およびモレキュラーシーブ４Ａ（1.50 g）のジクロロメタン（50 mL）懸濁液に、室温にてピリジン（2.20 mL）を加え、同温にて6日間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチルおよびｎ－ヘキサン／クロロホルム）で精製することにより、標記化合物（776 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：6.67 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.41 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 7.9 Hz), 10.24 (1H, s).
参考例６５から６７のいずれかと同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表２－１から表２－３）。
Figure 0007413346000138
Figure 0007413346000139
Figure 0007413346000140
参考例７７
３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000141
 ３－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（500 mg、CAS番号:1451393-24-0）、４－フルオロフェノール（309 mg、CAS番号:371-41-5）、酢酸銅（ＩＩ）（417 mg）およびモレキュラーシーブ４Ａ（0.3 g）のジクロロメタン（5 mL）懸濁液に、室温にてピリジン（923 μL）を加え、同温にて22時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（152 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.03-7.08 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.83 (1H, s), 9.99 (1H, s).
参考例７８
４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロベンズアルデヒド
Figure 0007413346000142
 ３－フルオロ－４－ホルミルフェニルボロン酸（432 mg、CAS番号:248270-25-9）および３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（820 mg、CAS番号:1000339-94-5）を製造原料とし、参考例７７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（571 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：6.74 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.89 (1H, t, J = 8.2 Hz), 10.27 (1H, s).
参考例７９
４－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000143
 テレフタルアルデヒド（1 g、CAS番号:623-27-8）の１，２－ジクロロエタン（40 mL）溶液に、室温にて４，４－ジフルオロピペリジン（0.9 mL、CAS番号:21987-29-1）および酢酸（0.4 mL）を加え、同温にて30分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1.5 g）を加え、さらに同温にて攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（309 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96-2.06 (4H, m), 2.56 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.62 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.01 (1H, s)., MS (m/z): 240 (M+H)+.
参考例８０
４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000144
 （工程１）１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン
４－ブロモフルオロベンゼン（1.8 mL、CAS番号:460-00-4）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、-78℃にて1.1 M－リチウムジイソプロピルアミド／ｎ－ヘキサン－テトラヒドロフラン溶液（17 mL）を加え、同温にて1時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸エチル（2.3 mL）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を加え、0℃まで昇温し、2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（2.44 g）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12-7.18 (1H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 7.98-8.01 (1H, m).
（工程２）Ｎ－［１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン
上記工程１で得られた化合物（2 g）のメタノール（50 mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（3.9 g）および酢酸ナトリウム（5.7 g）を加え、60℃にて24時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（2.73 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.03-7.12 (1H, m), 7.41-7.62 (2H, m), 8.69-9.07 (1H, m).
（工程３）５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール
上記工程２で得られた化合物（2.1 g）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、DBU（0.77 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下150℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（1.49 g）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.98 (1H, br s).
（工程４）３－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－５－オール
上記工程３で得られた化合物（1.49 g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（0.13 g）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（0.12 g）、水酸化カリウム（0.63 g）、１，４－ジオキサン（30 mL）および水（15 mL）の混合物を80℃にて12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1 M－塩酸を加えて中性付近に調整した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（0.905 g）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.32 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz).
（工程５）４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル］オキシ｝ベンズアルデヒド
上記工程４で得られた化合物（0.6 g）、４－フルオロベンズアルデヒド（0.5 mL、CAS番号:459-57-4）、炭酸セシウム（1.4 g）およびジメチルスルホキシド（7 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下130℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（627 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 9.96 (1H, s).,MS (m/z): 308 (M+H)+.
参考例８１
１－フェニル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボアルデヒド
Figure 0007413346000145
 インダゾール－５－カルボキシアルデヒド（1.00 g）、ヨウ化銅（Ｉ）（262 mg）、１，１０－フェナントロリン（496 mg）およびリン酸三カリウム（2.90 g）のトルエン（10 mL）懸濁液に、室温にてヨードベンゼン（763 μL）を加え、マイクロウェーブ照射下130℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過により除去した。続いて、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（136 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.35 (1H, m), 8.38 (1H, s), 10.10 (1H, s).
参考例８２
３－アニリノベンズアルデヒド
Figure 0007413346000146
 （工程１）３－アニリノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
３－（フェニルアミノ）安息香酸（250 mg、CAS番号:6025-56-5）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（155 mg、CAS番号:6638-79-5）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、室温にてHATU（502 mg）およびトリエチルアミン（0.2 mL）を加え、同温にて16時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（287 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (3H, s), 3.58 (3H, s), 5.81-5.98 (1H, m), 6.91-7.00 (1H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.23-7.35 (4H, m).
（工程２）３－アニリノベンズアルデヒド
上記工程１で得られた化合物（276 mg）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、0℃にて1.02 M－水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（1.60 mL）を滴下し、同温にて3時間攪拌した。反応混合物に0℃にて1 M－水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）および無水硫酸ナトリウム（過剰量）を加え、室温にて30分間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（173 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.87 (1H, br s), 6.98-7.05 (1H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.53 (1H, s), 9.94 (1H, s).
参考例８３
４－［メトキシ（フェニル）メチル］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000147
 （工程１）４－ベンゾイル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
４－ベンゾイル安息香酸（1.01 g、CAS番号:611-95-0）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（461 mg、CAS番号:6638-79-5）を製造原料とし、参考例８２の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（1.19 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.46-7.54 (2H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.75-7.86 (6H, m).
（工程２）４－［ヒドロキシ（フェニル）メチル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
上記工程１で得られた化合物（300 mg）のメタノール（7.0 mL）溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム（170 mg）を加え、同温にて50分間攪拌した。反応混合物に1 M－塩酸（0.7mL）を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（296 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.71-5.79 (1H, m), 7.18-7.40 (7H, m), 7.51-7.61 (2H, m).
（工程３）Ｎ－メトキシ－４－［メトキシ（フェニル）メチル］－Ｎ－メチルベンズアミド
上記工程２で得られた化合物（296 mg）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（8.0 mL）溶液に、0℃にて55％－水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散）（85.1 mg）を加え、同温にて40分間攪拌した後、ヨードメタン（180 μL）を滴下し、同温にて2時間攪拌した後、さらに室温にて18時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（71.0 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.54 (3H, s), 5.27 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.31-7.36 (4H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.61-7.67 (2H, m).
（工程４）４－［メトキシ（フェニル）メチル］ベンズアルデヒド
上記工程２で得られた化合物（71.0 mg）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、-78℃にて1.02 M－水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（0.38 mL）を滴下し、同温にて３時間半攪拌した。反応混合物に-78℃にて1 M－水酸化ナトリウム水溶液（0.1 mL）および無水硫酸ナトリウム（過剰量）を加え、室温にて30分間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（47.1 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (3H, s), 5.30 (1H, s), 7.27-7.38 (5H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.81-7.88 (2H, m), 9.98 (1H, s).
参考例８４
４－［ジフルオロ（フェニル）メチル］ベンズアルデヒド
Figure 0007413346000148
 （工程１）メチル ４－ベンゾイルベンゾエート
４－ベンゾイル安息香酸（2.01 g、CAS番号:611-95-0）のメタノール（10 mL）懸濁液に、0℃にて塩化チオニル（1.00 mL）をゆっくりと加え、同温にて10分間攪拌した後、7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にジクロロメタンを加え、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（2.11 g）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.98 (3H, s), 7.47-7.55 (2H, m), 7.58-7.68 (1H, m), 7.79-7.89 (4H, m), 8.13-8.19 (2H, m).
（工程２）メチル ４－［ジフルオロ（フェニル）メチル］ベンゾエート
上記工程１で得られた化合物（501 mg）に、室温にてビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（1.34 mL）をゆっくりと滴下し、90℃にて24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタンで希釈し、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（440 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.94 (3H, s), 7.39-7.52 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.9 Hz).
（工程３）｛４－［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェニル｝メタノール
上記工程２で得られた化合物（416 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、0℃にて水素化リチウムアルミニウム（94.9 mg）を加え、同温にて１時間半攪拌した。反応混合物に飽和硫酸マグネシウム水溶液（0.20 mL）をゆっくりと滴下し、同温にて10分間攪拌した後、室温にて2時間半攪拌した。反応混合物に硫酸マグネシウムを加え、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（340 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.73-1.85 (1H, m), 4.69-4.76 (2H, m), 7.34-7.46 (5H, m), 7.46-7.56 (4H, m).
（工程４）４－［ジフルオロ（フェニル）メチル］ベンズアルデヒド
上記工程３で得られた化合物（320 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、室温にて酸化マンガン（ＩＶ）（1.40 g）を加え、同温にて3日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、不溶物を濾去した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（247 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 7.40-7.54 (5H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 10.06 (1H, s).
実施例１
７－［５－（シクロプロピルメチル）－４－（２－フルオロ－５－フェノキシフェニル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000149
 （工程１）Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－（２－フルオロ－５－フェノキシフェニル）メタンイミン
参考例７６で得られた化合物（1.00 g）、シクロプロピルメチルアミン（515 μL、CAS番号:2516-47-4）およびエタノール（15 mL）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮することにより、粗製の標記化合物（1.24 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.21-0.26 (2H, m), 0.51-0.57 (2H, m), 1.07-1.17 (1H, m), 3.50 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.97 (2H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.08-7.11 (1H, m), 7.32 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 8.53 (1H, s).
（工程２）７－［５－（シクロプロピルメチル）－４－（２－フルオロ－５－フェノキシフェニル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
上記工程１で得られた化合物（1.24 g）、参考例１の工程２で得られた化合物（1.00 g）および酢酸（9.0 mL）の混合物を室温にて19時間攪拌した後、90℃にて15分間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（524 μL）を加え、90℃にて5時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られたラセミ体（1.34 g）を株式会社ダイセル CHIRALPAK（登録商標） IC（5 μm, 20 mmφ×250 mm）による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／２－プロパノール＝15／85，流速：15 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち後に溶出した分画をジクロロメタンで固体化し、標記化合物（410 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：0.02-0.10 (1H, m), 0.18-0.25 (1H, m), 0.32-0.40 (1H, m), 0.41-0.49 (1H, m), 0.86-0.97 (1H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.75-6.91 (1H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.00-7.25 (5H, m), 6.28 (2H, t, J = 7.9 Hz), 11.65-11.88 (1H, m), 13.99-14.23 (1H, m).，MS (m/z): 497 (M+H)+.
実施例２
７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－５－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000150
 ４－（４－クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（1.60 g、CAS番号:61343-99-5）、参考例１の工程２で得られた化合物（1.50 g）、シクロプロピルメチルアミン（1.70 mL、CAS番号:2516-47-4）および酢酸（11 mL）の混合物を室温にて24時間攪拌した後、90℃にて1時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（0.79 mL）を加え、90℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ヒドラジン・一水和物（0.52 mL）を加え、90℃にて8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、ジクロロメタンで固体化し、ラセミ体（974 mg）を得た。続いて、得られたラセミ体（60 mg）を株式会社ダイセル CHIRALPAK（登録商標） IC（5 μm, 20 mmφ×250 mm）による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝70／24／6，流速：20 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（15.8 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：0.02-0.09 (1H, m), 0.17-0.25 (1H, m), 0.33-0.42 (1H, m), 0.44-0.53 (1H, m), 0.87-0.98 (1H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.99-7.28 (5H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.04 (1H, br s).，MS (m/z): 513 (M+H)+.
実施例３
７－［４－｛３－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－５－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000151
 （工程１）１－｛３－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ－（シクロプロピルメチル）メタンイミン
参考例５５の工程２で得られた化合物（132 mg）およびシクロプロピルメチルアミン（97.0 μL、CAS番号:2516-47-4）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、室温にて無水硫酸マグネシウム（過剰量）を加え、同温にて2日間攪拌した。不溶物を濾去した後、得られた濾液を減圧下にて濃縮することにより、粗製の標記化合物（214 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.18-0.28 (2H, m), 0.48-0.58 (2H, m), 1.06-1.20 (1H, m), 3.49 (2H, d, J= 6.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.56 (1H, d = 7.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, s).
（工程２）７－［４－｛３－［（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ］フェニル｝－５－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（214 mg）、参考例１の工程２で得られた化合物（100 mg）および１，４－ジオキサン（4.0 mL）の混合物を室温にて15時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に酢酸（2.0 mL）およびヒドラジン・一水和物（70.0 μL）を順次加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（120 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：0.02-0.11 (1H, m), 0.16-0.25 (1H, m), 0.33-0.42 (1H, m), 0.43-0.51 (1H, m), 0.83-0.96 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.91-7.21 (6H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.62-11.88 (1H, m), 14.00-14.27 (1H, m)., MS (m/z): 514 (M+H)+.
実施例４
７－［５－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－４－（６－フェノキシピリジン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000152
 参考例３０で得られた化合物（64.0 mg）、シクロプロピルメチルアミン（55.0 μL、CAS番号:2516-47-4）および参考例１の工程２で得られた化合物（86.0 mg）を製造原料とし、実施例３の工程１および工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（79.0 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：0.00-0.08 (1H, m), 0.15-0.25 (1H, m), 0.31-0.53 (2H, m), 0.87-0.96 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97-7.48 (9H, m), 8.16 (1H, s), 11.66-11.94 (1H, m), 14.01-14.30 (1H, m).,MS (m/z): 480 (M+H)+.
実施例５
７－［５－（シクロプロピルメチル）－４－（２’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000153
 （工程１）１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）メタンイミン
４－ブロモベンズアルデヒド（1.43 g、CAS番号:1122-91-4）およびシクロプロピルメチルアミン（730 μL、CAS番号:2516-47-4）を製造原料とし、実施例３の工程１と同様の操作を行うことにより、粗製の標記化合物（1.85 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.21-0.29 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.07-1.21 (1H, m), 3.48 (2H, d, J= 6.7 Hz), 7.49-7.65 (4H, m), 8.22 (1H, s).
（工程２）７－［４－（４－ブロモフェニル）－５－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（1.85 g）、参考例１の工程２で得られた化合物（1.50 g）および１，４－ジオキサン（15 mL）の混合物を80℃にて4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。続いて、得られた中間体の酢酸（10 mL）溶液に、室温にてヒドラジン・一水和物（500 μL）を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルム－メタノール（9:1）混液を加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（1.52 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：-0.01-0.09 (1H, m), 0.14-0.24 (1H, m), 0.31-0.53 (2H, m), 0.81-0.95 (1H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 3.49-3.64 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.95-7.35 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 11.84 (1H, br s), 14.09 (1H, br s)., MS (m/z): 465 (M+H)+.
（工程３）７－［５－（シクロプロピルメチル）－４－（２’－フルオロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程２で得られた化合物（70.0 mg）、２－フルオロフェニルボロン酸（32.0 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（17.0 mg）、炭酸ナトリウム（46.0 mg）、水（0.50 mL）および１，４－ジオキサン（3.0 mL）の混合物を90℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣と２－フルオロフェニルボロン酸（32.0 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（17.0 mg）、炭酸ナトリウム（46.0 mg）、水（0.50 mL）および１，４－ジオキサン（3.0 mL）の混合物を90℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールおよびクロロホルム／メタノール）に付し、さらに分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した後、ｎ－ヘキサン－ジクロロメタンで固体化し、標記化合物（9.0 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.11-0.66 (4H, m), 0.96-1.08 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 5.93 (1H, s), 6.97-7.45 (9H, m), 7.51 (2H, d, J= 7.3 Hz)., MS (m/z): 481 (M+H)+.
実施例６
７－｛４－［３－（シクロブチルオキシ）フェニル］－５－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000154
 （工程１）１－［３－（シクロブチルオキシ）フェニル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）メタンイミン
参考例８で得られた化合物（71 mg）のエタノール（1.3 mL）溶液に、室温にてシクロプロピルメチルアミン（69 μL、CAS番号:2516-47-4）を加え、同温にて2日間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮することにより、粗製の標記化合物（93 mg）を油状物質として得た。
（工程２）７－｛４－［３－（シクロブチルオキシ）フェニル］－５－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（91 mg）、参考例１の工程２で得られた化合物（83 mg）、１，４－ジオキサン（3 mL）の混合物を室温にて22時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に酢酸（3 mL）およびヒドラジン・一水和物（58 μL）を順次加え、90℃にて3時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（62 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.02-0.09 (1H, m), 0.15-0.22 (1H, m), 0.33-0.41 (1H, m), 0.44-0.53 (1H, m), 0.83-0.96 (1H, m), 1.53-1.66 (1H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 3.51-3.65 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.91 (1H, s), 6.58-6.72 (3H, m), 6.96-7.31 (4H, m), 11.86 (1H, s), 14.02 (1H, s).，MS (m/z): 457 (M+H)+.
実施例７
７－［５－（シクロプロピルメチル）－４－｛３－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000155
 参考例９で得られた化合物（108 mg）、シクロプロピルメチルアミン（116 μL、CAS番号:2516-47-4）および参考例１の工程２で得られた化合物（80 mg）を製造原料とし、実施例６の工程１および工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（85.7 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.13-0.20 (1H, m), 0.25-0.33 (1H, m), 0.42-0.50 (1H, m), 0.53-0.61 (1H, m), 0.95-1.06 (1H, m), 1.76-2.17 (8H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.42-4.44 (1H, m), 5.84 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.80-6.85 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.01-7.27 (4H, m), 11.98 (1H, s)., MS (m/z): 521 (M+H)+.
実施例８
７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000156
 ４－フルオロベンズアルデヒド（0.29 mL、CAS番号:459-57-4）および２，２，２－トリフルオロエチルアミン（0.22 mL、CAS番号:753-90-2）のジクロロメタン（8.0 mL）溶液に、室温にて無水硫酸マグネシウム（過剰量）を加え、同温にて1日間攪拌した。不溶物を濾去し、得られた濾液をジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた油状物質と参考例１の工程２で得られた化合物（512 mg）および酢酸（7.0 mL）の混合物を室温にて40時間攪拌した後、80℃にて6時間半攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（255 μL）を加え、100℃にて13時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルム－メタノール（9:1）混液を加え、得られた有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製することにより、ラセミ体（299 mg）を固体として得た。続いて、得られたラセミ体（50.0 mg）を株式会社ダイセル CHIRALPAK（登録商標） IC（5 μm,20 mmφ×250 mm）による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝75／20／5，流速：20 mL／分，温度：35℃］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（13 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ： 3.38-3.46 (1H, m), 4.43-4.55 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.92-7.40 (7H, m), 11.69-11.91 (1H, m), 14.30-14.48 (1H, m)., MS (m/z): 433 (M+H)+.
実施例９
７－［４－｛２－フルオロ－５－［（オキサン－４－イル）オキシ］フェニル｝－６－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000157
 参考例１４で得られた化合物（74.0 mg）、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（29.0 μL、CAS番号:753-90-2）、参考例１の工程２で得られた化合物（70.0 mg）および酢酸（2.0 mL）の混合物を90℃にて19時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（37.0 μL）を加え、90℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（64.3 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ： 1.35-1.47 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.74-3.79 (2H, m), 4.35-4.54 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.74-6.86 (1H, m), 6.89-6.92 (1H, m), 6.99-7.05 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.83 (1H, br s), 14.32 (1H, br s)., MS（ESI）m/z: 533 (M+H)+.
実施例１０
７－［４－（２－フルオロ－５－フェノキシフェニル）－６－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000158
 参考例７６で得られた化合物（82.0 mg）、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（32.7 μL、CAS番号:753-90-2）および参考例１の工程２で得られた化合物（70.0 mg）を製造原料とし、実施例９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（45.8 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：3.68-3.80 (1H, m), 4.39-4.53 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.67-6.73 (2H, m), 6.81-6.92 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.23-7.33 (3H, m)，8.62 (1H, br s), 14.29 (1H, br s)., MS (m/z): 525 (M+H)+.
実施例１１
７－［５－（２，２－ジフルオロブチル）－４－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000159
 ４－フルオロベンズアルデヒド（44 μL、CAS番号:459-57-4）、２，２－ジフルオロブタン－１－アミン塩酸塩（61 mg、CAS番号:1384428-33-4）、参考例１の工程２で得られた化合物（83 mg）、トリエチルアミン（233 μL）および酢酸（3 mL）の混合物を100℃にて9時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（58 μL）を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（25 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83-2.00 (2H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 4.10-4.29 (1H, m), 5.99 (1H, s), 7.00-7.35 (7H, m), 11.82 (1H, s), 14.28 (1H, s).，MS (m/z): 443 (M+H)+.
実施例１２
７－｛５－［（１，３－オキサゾ－ル－２－イル）メチル］－６－オキソ－４－（３－フェノキシフェニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000160
 ３－フェノキシベンズアルデヒド（88.0 μL、CAS番号:39515-51-0）、１－（１，３－オキサゾ－ル－２－イル）メタンアミン塩酸塩（70.5 mg、CAS番号:1041053-44-4）および酢酸（3.0 mL）の混合物を100℃にて2時間半攪拌した後、室温まで冷却し、参考例１の工程２で得られた化合物（103 mg）を加え、さらに100℃にて37時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（100 μL）を加え、100℃にて9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルム－メタノール（9:1）混液を加え、得られた有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（24.6 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.03-4.18 (1H, m), 5.16-5.31 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.79-7.09 (10H, m), 7.11 (1H, s), 7.24-7.26 (2H, m), 7.63 (1H, s), 10.32 (1H, br s), 12.55 (1H, br s)., MS (m/z): 506 (M+H)+.
実施例１３
７－｛４－（２－フルオロ－５－フェノキシフェニル）－６－オキソ－５－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000161
 （工程１）１－（２－フルオロ－５－フェノキシフェニル）－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］メタンイミン
参考例７６で得られた化合物（181 mg）、２－（アミノメチル）ピリジン（85.0 μL、CAS番号:3731-51-9）およびエタノール（5.0 mL）の混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮することにより、粗製の標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.96 (2H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.05-7.12 (3H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.55-8.60 (1H, m), 8.74 (1H, s)．
（工程２）７－｛４－（２－フルオロ－５－フェノキシフェニル）－６－オキソ－５－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物および参考例１の工程２で得られた化合物（188 mg）を製造原料とし、実施例６の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（79.0 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.07 (1H, s), 6.60-6.68 (2H, m), 6.68-6.76 (1H, m), 6.86-6.92 (1H, m), 7.00-7.11 (3H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.21-7.33 (5H, m), 7.68-7.78 (1H, m), 8.42-8.50 (1H, m), 11.73 (1H, br s), 14.17 (1H, br s)., MS (m/z): 534 (M+H)+.
実施例１４
Ｎ－｛３－［４－（２－フルオロ－５－フェノキシフェニル）－６－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］フェニル｝アセトアミド
Figure 0007413346000162
 参考例７６で得られた化合物（76.0 mg）、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（30.6 μL、CAS番号:753-90-2）および参考例５で得られた化合物（70.0 mg）を製造原料とし、実施例９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（53.6 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.19 (3H, s), 3.26-3.38 (1H, m), 4.49-4.62 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.64-6.81 (3H, m), 6.83-6.89 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 13.71 (1H, br s)., MS m/z: 525 (M+H)+.
実施例１５
７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－５－フェノキシ－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000163
４－フルオロベンズアルデヒド（40.0 μL、CAS番号:459-57-4）および２，２，２－トリフルオロエチルアミン（30.0μL、CAS番号:753-90-2）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、室温にて無水硫酸マグネシウム（過剰量）を加え、同温にて1日間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液にジクロロメタンを加え、得られた有機相を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣と参考例４の工程５で得られた化合物（50.4 mg）および酢酸（4.0 mL）の混合物を100℃にて24時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（35.0 μL）を加え、100℃にて6時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルム－メタノール（9:1）混液を加え、得られた有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（22.3 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.92-3.07 (1H, m), 4.44-4.60 (1H, m), 5.72 (1H, s), 6.52-6.61 (1H, m), 6.77-6.93 (5H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 9.80 (1H, br s)., MS (m/z):525 (M+H)+.
実施例１６
４－フルオロ－７－［４－（２－フルオロ－５－フェノキシフェニル）－６－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000164
 参考例７６で得られた化合物（93.1 mg）、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（34.0 μL、CAS番号:753-90-2）および参考例３の工程４で得られた化合物（45.7 mg）を製造原料とし、実施例１５と同様の操作を実施することにより、標記化合物（52.0 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.23-3.37 (1H, m), 4.52-4.68 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.67-6.75 (1H, m), 6.75-6.81 (2H, m), 6.89-6.97 (2H, m), 7.02-7.14 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 9.19 (1H, s), 12.02 (1H, br s)., MS (m/z): 543 (M+H)+.
実施例１７
７－［４－（４－クロロ－３－エチルフェニル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000165
 ４－クロロ－３－エチルベンズアルデヒド（219 mg、CAS番号:945717-06-6）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（171 mg、CAS番号:868241-48-9）、参考例１の工程２で得られた化合物（277 mg）、トリエチルアミン（541 μL）および酢酸（7 mL）の混合物を50℃にて30分間攪拌した後、90℃にて8時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（146 μL）を加え、100℃にて4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および1 M－水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性付近に調整した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製した。得られたラセミ体を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝72／24／2から72／24／5（0から30分），流速：12 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（77 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.64 (3H, t, J= 19.4 Hz), 2.53-2.69 (2H, m), 2.77-2.92 (1H, m), 4.08-4.28 (1H, m), 5.96 (1H, s), 6.76-6.87 (1H, m), 6.96-7.41 (5H, m), 11.87 (1H, s), 14.28 (1H, s).，MS (m/z): 473 (M+H)+.
実施例１８
７－［４－（４－クロロ－３，５－ジメチルフェニル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000166
 参考例１６で得られた化合物（202 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（158 mg、CAS番号:868241-48-9）、トリエチルアミン（499 μL）および酢酸（5 mL）の混合物を室温にて１時間攪拌した後、参考例１の工程２で得られた化合物（277 mg）および酢酸（2 mL）を加え、同温にて4日間攪拌した後、90℃にて3時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（146 μL）を加え、100℃にて3時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および1 M－水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性付近に調整した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製した。得られたラセミ体を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝72／24／3から72／24／4（0から40分），流速：14 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（89 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.64 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.20 (6H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 4.07-4.28 (1H, m), 5.91 (1H, s), 6.97 (2H, s), 7.02-7.42 (3H, m), 11.87 (1H, s), 14.26 (1H, s).，MS (m/z): 473 (M+H)+.
実施例１８と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表３－１および表３－２）。
Figure 0007413346000167
Figure 0007413346000168
実施例２５
７－｛（５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－［３－メチル－４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000169
 参考例１０で得られた化合物（160 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（85.0 mg、CAS番号:868241-48-9）、参考例１の工程２で得られた化合物（150 mg）、トリエチルアミン（225 μL）および酢酸（3.0 mL）の混合物を80℃にて16時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（79.0 μL）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）および逆相HPLCで順次精製した。得られたラセミ体を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IA（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝75／20／5，流速：14 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち後に溶出した分画をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（30.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.82-1.95 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.28-2.47 (2H, m), 2.66-2.86 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.02-4.23 (1H, m), 5.88 (1H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 6.90-7.20 (3H, m), 7.25-7.36 (1H, m), 11.83 (1H, br s), 14.20 (1H, br s)., MS (m/z): 551 (M+H)+.
実施例２６
７－［４－（５－クロロ－４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000170
 参考例２０の工程２で得られた化合物（27 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（23 mg、CAS番号:868241-48-9）、参考例１の工程２で得られた化合物（48 mg）、トリエチルアミン（97 μL）および酢酸（1.6 mL）の混合物を90℃にて2時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（23 μL）を加え、100℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣に水、1 M－水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性付近に調整した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（24 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.35 (6H, s), 3.36-3.44 (1H, m), 4.14-4.35 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.98-7.37 (3H, m), 11.82 (1H, s), 14.10 (1H, s)., MS (m/z): 475 (M+H)+.
実施例２６と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表４－１および表４－２）。
Figure 0007413346000171
Figure 0007413346000172
実施例３０
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000173
 （工程１）Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝メタンイミン
参考例２５で得られた化合物（6.69 g）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（3.33 g、CAS番号:868241-48-9）のテトラヒドロフラン（30 mL）懸濁液に、室温にて水（3.0 mL）およびトリエチルアミン（3.60 mL）を加え、同温にて22時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（8.23 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.90 (2H, t, J = 13.3 Hz), 7.01-7.07 (4H, m), 7.22 (2H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s).
（工程２）（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（8.23 g）、参考例１の工程２で得られた化合物（4.87 g）および酢酸（50 mL）の混合物を室温にて22時間攪拌した後、100℃にて7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（1.70 mL）を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（25 mL）を加え、室温にて30分間攪拌し、さらに70℃にて40分間攪拌した後、室温にて6時間攪拌した。析出した固体を濾別し、エタノール－水（1:1）混液で2回洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、粗生成物を固体として得た。得られた粗生成物を酢酸エチル（40 mL）に溶解し、ｎ－へキサン（10 mL）をゆっくりと加え、室温にて2時間静置した後、さらにｎ－へキサン（10 mL）をゆっくりと加え、室温にて1晩静置した。析出した固体を濾別し、ｎ－へキサン－酢酸エチル（1:1）混液で3回洗浄した後、減圧下にて乾燥することにより、ラセミ体（7.82 g）を固体として得た。続いて、得られたラセミ体（5.00 g）を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝70／27／3，流速：12 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画（2連結における保持時間：8.0分）をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（2.30 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.5 Hz), 2.80-2.95 (1H, m), 4.07-4.27 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.08 (3H, m), 7.10-7.19 (3H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.36 (2H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 11.84 (1H, br s), 14.24 (1H, br s)., MS (m/z): 587 (M+H)+., [α]20 D: -297 (c = 1.00, MeOH).
実施例３１
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000174
 （工程１）１－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）メタンイミン
参考例２６で得られた化合物（365 mg）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（200 mg、CAS番号:868241-48-9）のジクロロメタン（8.0 mL）懸濁液に、室温にてトリエチルアミン（250 μL）および無水硫酸マグネシウム（過剰量）を加え、同温にて5日間攪拌した。不溶物を濾去し、得られた濾液をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（457 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (3H, t, J = 19.0 Hz), 3.91 (2H, t, J = 12.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.06 (2H, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.80 (2H, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, s)．
（工程２）（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（457 mg）、参考例１の工程２で得られた化合物（292 mg）および酢酸（8.0 mL）の混合物を室温にて40時間攪拌した後、80℃にて6時間半攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（255 μL）を加え、100℃にて10時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルム－メタノール（9:1）混液を加え、得られた有機層を水で2回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製した。得られたラセミ体（416 mg）を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝75／25／2（0から5分）から75／25／5（5から60分），流速：14 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画（2連結における保持時間：30分）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（172 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.84-2.99 (1H, m), 4.07-4.28 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.96-7.09 (4H, m), 7.11-7.23 (3H, m), 7.23-7.37 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.25 (1H, br s)., MS (m/z): 621 (M+H)+., [α]20 D: -268 (c = 1.01, MeOH).
実施例３２
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000175
 （工程１）Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝メタンイミン
参考例６４で得られた化合物（278 mg）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（163 mg、CAS番号:868241-48-9）のジクロロメタン（8.0 mL）懸濁液に、室温にてトリエチルアミン（190 μL）および無水硫酸マグネシウム（過剰量）を加え、同温にて5日間攪拌した。不溶物を濾去し、得られた濾液をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（347 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.30 (3H, s), 3.89 (2H, d, J =12.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, s)．
（工程２）（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（347 mg）、参考例１の工程２で得られた化合物（220 mg）および酢酸（8.0 mL）の混合物を室温にて41時間攪拌した後、80℃にて9時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（192 μL）を加え、100℃にて8時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルム－メタノール（9:1）混液を加え、得られた有機層を水で2回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製した。得られたラセミ体（272 mg）を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝75／25／2（0から5分）から75／25／5（5から60分），流速：14 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画（2連結における保持時間：36分）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（128 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.67 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.21 (3H, s), 2.78-2.98 (1H, m), 4.08-4.32 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J =3.1 Hz), 7.02-7.22 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.62-11.95 (1H, m), 14.11-14.41 (1H, m)., MS (m/z): 601 (M+H)+., [α]20 D: -289 (c = 1.00, MeOH).
実施例３３
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000176
 （工程１）Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メタンイミン
参考例２７で得られた化合物（356 mg）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（193 mg、CAS番号:868241-48-9）のジクロロメタン（6.0 mL）懸濁液に、室温にてトリエチルアミン（250 μL）および無水硫酸マグネシウム（過剰量）を加え、同温にて6日間攪拌した。不溶物を濾去し、得られた濾液をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（434 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.91 (2H, t, J = 13.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1H, s)．
（工程２）（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（434 mg）、参考例１の工程２で得られた化合物（263 mg）および酢酸（5.0 mL）の混合物を室温にて42時間攪拌した後、80℃にて10時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（230 μL）を加え、100℃にて9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルム－メタノール（9:1）混液を加え、得られた有機層を水で2回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製した。得られたラセミ体（263 mg）を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝75／25／2（0から5分）から75／25／5（5から60分），流速：14 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画（2連結における保持時間：29分）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（116 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.79-2.99 (1H, m), 4.08-4.26 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.95-7.11 (3H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.25-7.42 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.59-11.97 (1H, m), 14.13-14.45 (1H, m)., MS (m/z):655 (M+H)+., [α]20 D: -264 (c = 1.00, MeOH).
実施例３４
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000177
 （工程１）１－｛４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）メタンイミン
参考例６５で得られた化合物（859 mg）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（495 mg、CAS番号:868241-48-9）のジクロロメタン（18.0 mL）懸濁液に、室温にてトリエチルアミン（700 μL）および無水硫酸マグネシウム（過剰量）を加え、同温にて4日間攪拌した。不溶物を濾去し、得られた濾液をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（1.05 g）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 13.4 Hz), 6.79 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.32 (1H, s)．
（工程２）（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（1.05 g）、参考例１の工程２で得られた化合物（708 mg）および酢酸（8.0 mL）の混合物を室温にて15時間攪拌した後、80℃にて9時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（620 μL）を加え、100℃にて９時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルム－メタノール（9:1）混液を加え、得られた有機層を水で2回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製することにより、ラセミ体（1.08 g）を得た。続いて、得られたラセミ体（626 mg）を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝70／27／3，流速：12 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画（2連結における保持時間：18分）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、標記化合物（275 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.87-3.02 (1H, m), 4.07-4.28 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.99-7.08 (4H, m), 7.09-7.24 (3H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 11.79 (1H, br s), 14.27 (1H, br s)., MS (m/z): 621 (M+H)+., [α]20 D: -270 (c = 0.533, MeOH).
実施例３４の工程１および工程２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表５－１から表５－４）。
Figure 0007413346000178
Figure 0007413346000179
Figure 0007413346000180
Figure 0007413346000181
実施例４１
７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000182
 （工程１）１－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）メタンイミン
４－（４－クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（209 mg、CAS番号:61343-99-5）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（143 mg、CAS番号:868241-48-9）のエタノール（5.0 mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（160 μL）を加え、同温にて19時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（138 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.89 (2H, t, J = 13.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, s)．
（工程２）７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
上記工程１で得られた化合物（138 mg）および参考例２の工程３で得られた化合物（211 mg）を製造原料とし、実施例３４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（101 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.79-2.96 (1H, m), 4.04-4.27 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.89-7.04 (5H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.03 (1H, br s), 14.29 (1H, br s)., MS (m/z): 555 (M+H)+.
実施例４２
（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000183
 参考例２８で得られた化合物（348 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（126 mg、CAS番号:868241-48-9）、トリエチルアミン（399 μL）および酢酸（4 mL）の混合物を室温にて1時間攪拌した後、参考例１の工程２で得られた化合物（222 mg）および酢酸（1 mL）を加え、さらに同温にて3日間攪拌した後、90℃にて6時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（116 μL）を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および1 M－水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性付近に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製した。得られたラセミ体を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝72／24／2から72／24／5（0から60分），流速：14 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画（2連結における保持時間：21分）をｎ－ヘキサン－酢酸エチル－ジエチルエーテル混液で固体化することにより、標記化合物（80 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.64 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.89-3.03 (1H, m), 4.03-4.29 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.95-7.10 (3H, m), 7.12-7.36 (4H, m), 7.53 (2H, s), 7.84 (1H, s), 11.82 (1H, br s), 14.26 (1H, br s).，MS (m/z): 639 (M+H)+., [α]20 D: -264 (c = 1.01, MeOH).
なお、実施例４２の光学分割の過程において、主要ピークのうち後に溶出した分画から、（＋）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを得た（1H-NMR：実施例４２の化合物と同様、[α]20 D: +258 (c = 1.00, MeOH)、試験例１におけるIC50:>5 uM)。
絶対立体配置について
実施例４２の化合物の絶対立体配置は、(i)から(iv)に示す方法により、式（１３Ａ）で示される配置であることを確認した。(i)実施例４２の合成過程で得られる合成中間体と市販の光学活性な化合物からジアステレオマー塩を取得し、(ii)一方のジアステレオマー塩の単結晶について、単結晶Ｘ線結晶構造解析を行うことで当該ジアステレオマー塩の絶対立体配置を決定し、(iii)当該ジアステレオマー塩を遊離の中間体とした後、実施例４２における残りの工程を行い、(iv)実施例４２の化合物を標品として、1H-NMR及びキラルカラムにおける保持時間を比較した。
Figure 0007413346000184
 なお、式（１３Ａ）で示される化合物の名称は、７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンである。
本明細書では、（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンと７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、同一の化合物を示すものとする。
互変異性体について
実施例４２と同様の方法で得られた化合物について、単結晶Ｘ線結晶構造解析を実施したところ、実施例４２の化合物は単結晶において、式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000185
 で表される構造を示すことが認められた。なお、式（１３Ｂ）で示される化合物の名称は、７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンである。
式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000186
 で表される化合物と、式（１３Ａ）
Figure 0007413346000187
 で表される化合物は、互変異性体の関係にある。
また、一般に、互変異性体同士は、温度、pH、液相／固相、溶液の場合は溶媒の種類等により、互いに異性化しうるものであるから、式（１３Ｂ）で示される化合物は、上記種々の物理化学的条件の変化により、式（１３Ａ）で示される化合物に異性化しうると考えられる。
実施例４２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表６－１から表６－４）。
Figure 0007413346000188
Figure 0007413346000189
Figure 0007413346000190
Figure 0007413346000191
実施例５３
（－）－７－｛５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000192
 参考例６６で得られた化合物（101 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（62.0 mg、CAS番号:868241-48-9）、参考例１の工程２で得られた化合物（68.0 mg）、トリエチルアミン（135 μL）および酢酸（3.0 mL）の混合物を室温にて3日間攪拌した後、ヒドラジン・一水和物（70.0 μL）を加え、さらに100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、ラセミ体（102 mg）を得た。続いて、得られたラセミ体（99.0 mg）を株式会社ダイセル CHIRALPAK（登録商標） IA（5 μm, 20 mmφ×250 mm）による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝82／14／4，流速：20 mL／分，温度：35℃］に付し、主要ピークのうち後に溶出した分画をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（36.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.64 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.83-3.00 (1H, m), 4.05-4.30 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.70-6.94 (5H, m), 7.01-7.11 (1H, m), 7.12-7.22 (3H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 11.82 (1H, br s), 14.24 (1H, br s)., MS (m/z): 521 (M+H)+., [α]20 D: -296 (c = 1.00, MeOH).
実施例５４
７－｛５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000193
 参考例７７で得られた化合物（150 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（70 mg、CAS番号:868241-48-9）、トリエチルアミン（220 μL）および酢酸（2.4 mL）の混合物を室温にて1時間攪拌した後、参考例１の工程２で得られた化合物（１３３ｍｇ）および酢酸（1.2 mL）を加え、さらに同温にて2時間攪拌した後、90℃にて7時間半攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（70 μL）を加え、100℃にて3時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および1 M－水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性付近に調整した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製することにより、ラセミ体（154 mg）を得た。続いて、得られたラセミ体（70 mg）を株式会社ダイセル CHIRALPAK（登録商標） IA（5 μm, 20 mmφ×250 mm）による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝85／12／3，流速：20 mL／分，温度：35℃］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画を酢酸エチル－ｎ－ヘキサン－ジエチルエーテルで固体化し、標記化合物（28 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 3.01-3.12 (1H, m), 4.07-4.30 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.85-7.42 (10H, m), 11.86 (1H, s), 14.30 (1H, s).，MS (m/z): 589 (M+H)+.
実施例５５
７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000194
 参考例７０で得られた化合物（158 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（80.0 mg、CAS番号:868241-48-9）および参考例１の工程２で得られた化合物（130 mg）を製造原料とし、実施例５４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（21.0 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.64 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.84-3.01 (1H, m), 4.09-4.29 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.78-7.22 (7H, m), 7.26-7.40 (4H, m), 11.81 (1H, br s), 14.25 (1H, br s)., MS (m/z): 587 (M+H)+.
実施例５６
７－｛５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－５－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000195
 参考例６６で得られた化合物（105 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（64.0 mg、CAS番号:868241-48-9）および参考例２の工程３で得られた化合物（110 mg）を製造原料とし、実施例５４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（37.0 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.64 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.82-2.99 (1H, m), 4.07-4.31 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.72-6.94 (5H, m), 6.95-7.21 (4H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 12.05 (1H, br s), 14.23-14.55 (1H, m)., MS (m/z): 539 (M+H)+.
実施例５７
（－）－７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000196
 ４－（４－クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（126 mg、CAS番号:61343-99-5）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（72.0 mg、CAS番号:868241-48-9）、参考例１の工程２で得られた化合物（100 mg）、トリエチルアミン（150 μL）および酢酸（2.4 mL）の混合物を室温にて7時間攪拌した後、ヒドラジン・一水和物（52.0 μL）を加え、さらに90℃にて2時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を水で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）および逆相HPLCで順次精製した後、酢酸エチル－ｎ－ヘキサンで固体化し、ラセミ体（27.9 mg）を得た。続いて、得られたラセミ体（22.8 mg）を株式会社ダイセル CHIRALPAK（登録商標） IC（5 μm, 20 mmφ×250 mm）による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝80／16／4，流速：20 mL／分，温度：40℃］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画（保持時間：12.8分）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（10.4 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.5 Hz), 2.79-2.92 (1H, m), 4.09-4.26 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, J = 9.2 Hz), 7.01-7.21 (4H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 9.2 Hz), 11.84 (1H, br s), 12.24 (1H, br s).，MS (m/z): 537 (M+H)+., [α]20 D: -324 (c = 1.01, MeOH).
実施例５８
（－）－７－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）－２－フルオロフェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000197
 参考例６７で得られた化合物（376 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（296 mg、CAS番号:868241-48-9）、トリエチルアミン（314 μL）およびエタノール（4.0 mL）の混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた油状物質（499 mg）と参考例１の工程２で得られた化合物（150 mg）および酢酸（4.0 mL）の混合物を室温にて2日間攪拌した後、ヒドラジン・一水和物（131 μL）を加え、さらに100℃にて7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンを加えた後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で洗浄することにより、ラセミ体（200 mg）を得た。続いて、得られたラセミ体（168 mg）を株式会社ダイセル CHIRALPAK（登録商標） IC（5 μm, 20 mmφ×250 mm）による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝80／16／4，流速：20 mL／分，温度：40℃］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画（保持時間：19分）をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（63.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.94-3.08 (1H, m), 4.07-4.28 (1H, m), 6.15 (1H, s), 6.69-6.76 (1H, m), 6.78-6.86 (1H, m), 7.00-7.33 (6H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.81 (1H, br s), 14.21 (1H, br s)., MS (m/z): 555 (M+H)+., [α]20 D: -273 (c = 0.919, MeOH).
実施例５９
７－［４－［４－（３，４－ジクロロフェノキシ）フェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000198
 参考例４４で得られた化合物（128 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（68.0 mg、CAS番号:868241-48-9）、参考例１の工程２で得られた化合物（111 mg）、トリエチルアミン（222 μL）および酢酸（3.0 mL）の混合物を室温にて5日間攪拌した後、ヒドラジン・一水和物（58.0 μL）を加え、さらに100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、中間体を得た。得られた中間体をテトラヒドロフラン（2.0 mL）－エタノール（2.0 mL）混液に溶解し、室温にて1 M－水酸化ナトリウム水溶液（1.5mL）を加え、同温にて2日間攪拌した。反応混合物に1 M－塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られたラセミ体（110 mg）を株式会社ダイセル CHIRALPAK（登録商標） IC（5 μm, 20 mmφ×250 mm）による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝80／16／4，流速：20 mL／分，温度：40℃］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画をｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化することにより、標記化合物（47.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.65 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.82-2.97 (1H, m), 4.08-4.26 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.97 (2H, J = 8.6 Hz), 7.00-7.20 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.25 (1H, br s)., MS (m/z): 571 (M+H)+.
実施例６０
７－｛４－［３－クロロ－４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２－（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000199
 参考例２９で得られた化合物（150 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（80.0 mg、CAS番号:868241-48-9）および参考例１の工程２で得られた化合物（130 mg）を製造原料とし、実施例５９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（13.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.66 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.92-3.09 (1H, m), 4.08-4.29 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.85-7.23 (6H, m), 7.28-7.46 (4H, m), 11.85 (1H, br s), 14.28 (1H, br s)., MS (m/z): 571 (M+H)+.
実施例６１
７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000200
 参考例４５で得られた化合物（278 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（95.0 mg、CAS番号:868241-48-9）および参考例１の工程２で得られた化合物（200 mg）を製造原料とし、実施例５９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（47.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.98-3.15 (1H, m), 4.07-4.30 (1H, m), 6.08 (1H, s), 6.98-7.42 (7H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.69 (1H, s), 11.87 (1H, br s), 14.32 (1H, br s)., MS (m/z): 689 (M+H)+.
実施例６２
７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－フルオロ－５－メチルフェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000201
 参考例７１で得られた化合物（268 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（123 mg、CAS番号:868241-48-9）、トリエチルアミン（300 μL）および酢酸（3.0 mL）の混合物を室温にて2時間攪拌した後、参考例１の工程２で得られた化合物（200 mg）を加え、さらに80℃にて24時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（105 μL）を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）および逆相HPLCで順次精製した。得られたラセミ体を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝73／24／3，流速：14 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（29.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.64 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.04 (3H, s), 3.08-3.24 (1H, m), 4.06-4.27 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.99-7.39 (4H, m), 7.49 (2H, s), 7.85 (1H, s), 11.84 (1H, br s), 14.23 (1H, br s)., MS (m/z): 671 (M+H)+.
実施例６２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表７－１から表７－４）。
Figure 0007413346000202
Figure 0007413346000203
Figure 0007413346000204
Figure 0007413346000205
実施例７２
７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－（２－フェノキシピリジン－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000206
 参考例５６で得られた化合物（108 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（118 mg、CAS番号:868241-48-9）、炭酸ナトリウム（506 mg）およびジクロロメタン（5.0 mL）の混合物を室温にて27時間攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた油状物質と参考例１の工程２で得られた化合物（100 mg）および酢酸（3.0 mL）の混合物を90℃にて1時間半攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（52.0 μL）を加え、90℃にて7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールおよびクロロホルム／酢酸エチル）で精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（111 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.66 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.94-3.11 (1H, m), 4.11-4.33 (1H, m), 6.01 (1H, s), 6.72-6.88 (2H, m), 6.97-7.24 (5H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 8.02 (1H, d, J= 4.9 Hz), 11.88 (1H, br s), 14.33 (1H, br s)., MS (m/z): 504 (M+H)+.
実施例７３
７－｛５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－［２－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－イル］－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000207
 参考例６０で得られた化合物（107 mg），２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（130 mg、CAS番号:868241-48-9）および参考例１の工程２で得られた化合物（110 mg）を製造原料とし、実施例７２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（101 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.63 (3H, t, J = 19.2 Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 4.08-4.27 (1H, m), 6.03 (1H, s), 7.00-7.29 (7H, m), 7.36-7.47 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.86 (1H, br s), 14.27 (1H, br s)., MS (m/z): 523 (M+H)+.
実施例７４
７－｛５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－［５－（４－フルオロフェノキシ）ピラジン－２－イル］－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000208
 参考例５８で得られた化合物（70.0 mg），２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（63.0 mg、CAS番号:868241-48-9）、トリエチルアミン（133 μL）およびエタノール（5.0 mL）の混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた油状物質と参考例１の工程２で得られた化合物（88.0 mg）および酢酸（3.0 mL）の混合物を100℃にて1時間半攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却した後、ヒドラジン・一水和物（62.0 μL）を加え、100℃にて1時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物（82.0 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.63 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.94-3.08 (1H, m), 4.07-4.24 (1H, m), 6.15 (1H, s), 7.00-7.47 (7H, m), 8.24 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.84 (1H, br s), 14.22 (1H, br s)., MS (m/z): 523 (M+H)+.
実施例７５
７－｛４－［６－（４－クロロフェノキシ）ピリダジン－３－イル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000209
 参考例５１で得られた化合物（77.0 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（43 mg、CAS番号:868241-48-9）、参考例１の工程２で得られた化合物（90.0 mg）、トリエチルアミン（182 μL）および酢酸（3.0 mL）の混合物を室温にて17時間攪拌した後、ヒドラジン・一水和物（64.0 μL）を加え、さらに100℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（78.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 3.02-3.19 (1H, m), 4.06-4.25 (1H, m), 6.21 (1H, s), 7.01-7.33 (5H, m), 7.39-7.51 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.24 (1H, br s)., MS (m/z): 539 (M+H)+.
実施例７５と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表８－１および表８－２）。
Figure 0007413346000210
Figure 0007413346000211
実施例８１
７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000212
 参考例５３で得られた化合物（0.33 g）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（95 mg、CAS番号:868241-48-9）、トリエチルアミン（0.3 mL）および酢酸（4.5 mL）の混合物を室温にて2時間半攪拌した後、参考例１の工程２で得られた化合物（166 mg）を加え、さらに同温にて30分間攪拌した後、80℃にて30時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（90 μL）を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製した。得られたラセミ体を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝72／24／2から72／24／5（0から60分），流速：14 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画をｎ－ヘキサン－ジエチルエーテル混液で固体化し、標記化合物（53.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.59-1.86 (7H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.83-3.86 (2H, m), 4.11-4.24 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.67-7.44 (9H, m), 11.84 (1H, s), 14.22 (1H, s)., MS (m/z): 747 (M+H)+.
実施例８１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表９－１および表９－２）。
Figure 0007413346000213
Figure 0007413346000214
実施例８５
７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［（１Ｒ）－１－フェニルエトキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
Figure 0007413346000215
 （工程１）Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－｛４－［（１Ｒ）－１－フェノキシエトキシ］フェニル｝メタンイミン
参考例１３で得られた化合物（150 mg）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（131 mg、CAS番号:868241-48-9）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）懸濁液に、室温にてトリエチルアミン（139 μL）を加え、同温にて22時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（189 mg）を油状物質として得た。
（工程２）７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［（１Ｒ）－１－フェニルエトキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（エナンチオマー）
上記工程１で得られた化合物（189 mg）、参考例１の工程２で得られた化合物（100 mg）および酢酸（4.0 mL）の混合物を室温にて20時間攪拌した後、100℃にて6時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（52.5 μL）を加え、100℃にて8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンを加えた後、減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、次いで、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られたラセミ体を株式会社ダイセル CHIRALFLASH（登録商標） IC（20 μm, 30 mmφ×100 mmL）2連結による光学分割［移動相：ｎ－ヘキサン／テトラヒドロフラン／エタノール＝70／27／3，流速：12 mL／分，温度：室温］に付し、主要ピークのうち先に溶出した分画を逆相HPLCで精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（15.1 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.46 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.60 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.65-2.78 (1H, m), 4.00-4.19 (1H, m), 5.41 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.86 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.07-7.16 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 11.81 (1H, br s).，MS (m/z): 531 (M+H)+.
実施例８５と同様の操作を行うことにより、以下の化合物を合成した（表１０－１および表１０－２）。
Figure 0007413346000216
Figure 0007413346000217
実施例８８
７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－（１－フェニル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000218
 参考例８１で得られた化合物（78.0 mg）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（50 mg、CAS番号:868241-48-9）のエタノール（2.5 mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（105 μL）を加え、同温にて18時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣と参考例１の工程２で得られた化合物（70.0 mg）および酢酸（2.5 mL）の混合物を90℃にて17時間攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（37 μL）を加え、90℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（59.1 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ： 1.64 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.74-2.88 (1H, m), 4.06-4.25 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.89-7.18 (3H, m), 7.27-7.41 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65-7.74 (3H, m), 7.81 (1H, s), 8.32-8.35 (1H, m), 11.79 (1H, s), 14.27 (1H, s)., MS (m/z): 527 (M+H)+.
実施例８９
７－［４－（３－アニリノフェニル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000219
 （工程１）３－｛［（２，２－ジフルオロプロピル）イミノ］メチル｝－Ｎ－フェニルアニリン
参考例８２の工程２で得られた化合物（66.3 mg）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（70.4 mg、CAS番号:868241-48-9）のエタノール（5.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（90.0 μL）を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（121 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (3H, t, J = 19.4 Hz), 3.84-3.94 (2H, m), 5.78 (1H, br s), 6.94-7.00 (1H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 7.47 (1H, s), 8.24 (1H, s).
（工程２）７－［４－（３－アニリノフェニル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物、参考例１の工程２で得られた化合物（92.4 mg）および酢酸（5.0 mL）の混合物を室温にて40時間攪拌した後、ヒドラジン・一水和物（81.0 μL）を加え、さらに100℃にて8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣にクロロホルム－メタノール（9:1）混液を加え、得られた有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製することにより、標記化合物（105 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.81-2.94 (1H, m), 4.10-4.26 (1H, m), 5.89 (1H, s), 6.62-6.69 (2H, m), 6.77-6.83 (1H, m), 6.87-6.97 (3H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.10-7.22 (4H, m), 7.26-7.35 (1H, m), 8.17 (1H, s), 11.83 (1H, br s), 14.23 (1H, br s)，MS (m/z):502 (M+H)+.
実施例９０
７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［メトキシ（フェニル）メチル］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（ジアステレオマー混合物）
Figure 0007413346000220
 （工程１）Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－｛４－［メトキシ（フェニル）メチル］フェニル｝メタンイミン
参考例８３で得られた化合物（47.0 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（42.6 mg、CAS番号:868241-48-9）および参考例１の工程２で得られた化合物（49.8 mg）を製造原料とし、実施例３４の工程１と同様の操作を行うことにより、粗製の標記化合物（100 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.39 (3H, s), 3.89 (2H, t, J =12.8 Hz), 5.27 (1H, s), 7.22-7.38 (4H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (1H, s).
（工程２）７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［メトキシ（フェニル）メチル］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（ジアステレオマー混合物）
上記工程１で得られた化合物（100 mg）を製造原料とし、実施例８９の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（35.7 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.62 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.67-2.85 (1H, m), 3.16 (3H, s), 4.03-4.27 (1H, m), 5.25 (1H, s), 5.94 (1H, s), 6.95-7.15 (4H, m), 7.16-7.34 (8H, m), 11.80 (1H, br s), 14.23 (1H, br s).，MS (m/z): 531 (M+H)+.
実施例９１
７－［４－｛４－［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000221
 （工程１）１－｛４－［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェニル｝－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）メタンイミン
参考例８４で得られた化合物（234 mg）および２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（198 mg、CAS番号:868241-48-9）を製造原料とし、実施例３４の工程１と同様の操作を行うことにより、粗製の標記化合物（308 mg）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.85 (3H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.77-7.86 (2H, m), 8.34 (1H, s).
（工程２）７－［４－｛４－［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（308 mg）および参考例１の工程２で得られた化合物（260 mg）を製造原料とし、実施例８９の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（296 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.75-2.92 (1H, m), 4.09-4.30 (1H, m), 6.04 (1H, s), 6.95-7.18 (2H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.38-7.56 (7H, m), 11.61-11.96 (1H, br m), 14.17-14.47 (1H, br m).，MS (m/z): 537 (M+H)+.
実施例９２
Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］フェニル｝ホルムアミド
Figure 0007413346000222
 （工程１）Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］フェニル｝アセタミド
３’－アセタミドアセトフェノン（142 mg、CAS番号:7463-31-2）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、室温にて60％－水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散）（105 mg）を加え、同温にて5分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（152 μL）を加え、さらに70℃にて40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣に酢酸（8 mL）を加え、室温にて５分間攪拌した。続いて、反応混合物に室温にて４－クロロベンズアルデヒド（225 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（210 mg、CAS番号:868241-48-9）およびトリエチルアミン（665 μL）を順次加え、100℃にて7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ヒドラジン・一水和物（155 μL）を加え、100℃にて4時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に1 M－水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性付近に調整した後、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）および逆相HPLCで順次精製し、標記化合物（89 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.21 (3H, s), 2.82-2.96 (1H, m), 4.17-4.34 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.80 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.88 (1H, s), 8.26 (1H, s).，MS (m/z): 445 (M+H)+.
（工程２）３－（３－アミノフェニル）－４－（４－クロロフェニル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４，５－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－６（１Ｈ）－オン
上記工程１で得られた化合物（59 mg）、エタノール（2 mL）および濃塩酸（1 mL）の混合物を75℃にて4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 M－水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去することにより、標記化合物（53 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, t, J = 18.8 Hz), 2.81-2.93 (1H, m), 3.80 (2H, s), 4.19-4.36 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.56-6.63 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.03-7.08 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz).，MS (m/z): 403(M+H)+.
（工程３）Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］フェニル｝ホルムアミド
上記工程２で得られた化合物（25 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、室温にてＮ－ホルミルサッカリン（16 mg）を加え、同温にて3日間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（25 mg）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.74 (3H, m), 2.82-2.97 (1H, m), 4.20-4.39 (1H, m), 5.81-5.83 (1H, m), 6.78-7.25 (4H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.49-7.72 (1H, m), 7.99 (0.48H, s), 8.46 (0.52H, s).，MS (m/z): 431 (M+H)+.
実施例９３
Ｎ－｛３－［４－（４－クロロフェニル）－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］フェニル｝ウレア
Figure 0007413346000223
 実施例９２の工程２で得られた化合物（26.0 mg）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、ピリジン（15.5 μL）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（15.6 mg）を加え、室温にて40分間攪拌した後、28％－アンモニア水（85 μL）を加え、さらに同温にて19時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（20.4 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ:1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.76-2.90 (1H, m), 4.10-4.27 (1H, m), 5.83-6.03 (3H, m), 6.96-7.43 (7H, m), 7.67-7.85 (1H, m), 8.54 (1H, s), 14.06-14.16 (1H, m)., MS m/z: 446 (M+H)+.
実施例９４
４－｛４－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
Figure 0007413346000224
 参考例６の工程４で得られた化合物（130 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、室温にてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（68.0 mg）を加え、同温にて30分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（82.0 μL）を加え、さらに同温にて1時間半攪拌した。反応混合物に1 M－塩酸（0.7 mL）および水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた油状物質（202 mg）と実施例４１の工程１で得られた化合物（125 mg）および酢酸（2.0 mL）の混合物を室温にて4日間攪拌した後、ヒドラジン・一水和物（59.0 μL）を加え、さらに80℃にて9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下にて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（5.0 mL）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（168 mg）を加え、70℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣と１，４－ジオキサン（5.0 mL）および5 M－塩酸（2.0 mL）の混合物を70℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）および逆相HPLCで順次精製した後、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル混液で固体化し、標記化合物（41.0 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ：1.66 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.81-2.95 (1H, m), 4.03-4.26 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.69-7.32 (9H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz),10.80 (1H, br s)., MS (m/z): 536 (M+H)+.
実施例９５
７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007413346000225
 参考例２５で得られた化合物（343 mg）、２，２－ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（160 mg、CAS番号:868241-48-9）および参考例７の工程２で得られた化合物（297 mg）を製造原料とし、実施例２６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（85 mg）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.84-2.95 (1H, m), 4.06-4.22 (1H, m), 6.04 (1H, s), 6.98-7.41 (11H, m), 11.89 (1H, s), 14.40 (1H, s).，MS (m/z): 603(M+H)+.
実施例９６
７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩
実施例４２と同様の方法で合成した（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（29.72 mg）に1.000 mol/Lの２－メチルプロパン－２－アミン（CAS番号:75-64-9）水溶液（48.9 μL）、水（99.7 μL）を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、標記化合物を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.85 (1H, s), 7.60 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 7.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.03 (1H, s), 4.24-4.09 (1H, m), 2.97-2.84 (1H, m), 1.64 (3H, t, J = 19.0 Hz), 1.18 (9H, s).
元素分析実測値; C: 55.65%、H: 4.17%、N: 9.93%、F: 21.75%
得られた結晶の粉末X線回折を図１に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝20°/min）の回折パターン図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表１１に示す。
Figure 0007413346000226
実施例９６と同様の方法で得られた化合物について、単結晶Ｘ線結晶構造解析を実施したところ、実施例９６の化合物は単結晶において、式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000227
 で表される化合物の２－メチルプロパン－２－アミン塩であることが認められた。なお、式（１３Ｂ）で示される化合物の名称は、７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンである。
式（１３Ｂ）
Figure 0007413346000228
 で表される化合物の２－メチルプロパン－２－アミン塩と、式（１３Ａ）
Figure 0007413346000229
 で表される化合物の２－メチルプロパン－２－アミン塩は、互変異性体の関係にある。
また、一般に、互変異性体同士は、温度、pH、液相／固相、溶液の場合は溶媒の種類等により、互いに異性化しうるものであるから、式（１３Ｂ）で示される化合物の２－メチルプロパン－２－アミン塩は、上記種々の物理化学的条件の変化により、式（１３Ａ）で示される化合物の２－メチルプロパン－２－アミン塩に異性化しうると考えられる。
実施例９７
（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体
実施例４２と同様の方法で合成した（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（29.96 mg）にアセトン（74.9 μL）、イソニコチンアミド（6.13 mg、CAS番号:1453-82-3）、水（74.9 μL）を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、標記化合物を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 14.26 (1H, br s), 11.82 (1H, br s), 8.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.25 (0.5H, br s), 7.84 (1H, s), 7.79-7.71 (1.5H, m), 7.53 (2H, s), 7.35-7.26 (1H, m), 7.25-6.98 (6H, m), 6.00 (1H, s), 4.29-4.06 (1H, m), 3.03-2.89 (1H, m), 1.64 (3H, t, J = 19.0 Hz).
元素分析実測値; C: 53.84%、H: 3.19%、N: 10.17%、F: 21.10%
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図２に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝20°/min）の回折パターン図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３７以上のピークを表１２に示す。
Figure 0007413346000230
実施例４２の化合物の単結晶及び実施例９６の化合物の単結晶で得られた単結晶Ｘ線結晶構造解析の結果から、実施例９７の化合物も単結晶において７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体の構造を示しうると考えられる。
実施例９８
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩
実施例３２と同様の方法で合成した（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（50.11 mg）に1.000 mol/Lの２－メチルプロパン－２－アミン水溶液（87.6 μL）、水（163 μL）を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、標記化合物を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02-6.94 (2H, m), 6.91-6.84 (4H, m), 6.81 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.00 (1H, s), 4.24-4.09 (1H, m), 2.89-2.77 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.65 (3H, t, J = 19.2 Hz), 1.21 (7H, s).
元素分析実測値; C: 57.14%、H: 4.52%、N: 9.74%、F: 15.72%
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図３に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝20°/min）の回折パターン図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度６７以上のピークを表１３に示す。
Figure 0007413346000231
実施例９９
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体
実施例３２と同様の方法で合成した（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－｛４－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（69.53 mg）に２－プロパノール（69.5 μL）、イソニコチンアミド（15.11 mg）、水（278 μL）を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、標記化合物を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 14.25 (1H, br s), 11.84 (1H, br s), 8.72 (1.4H, d, J = 6.1 Hz), 8.26 (0.7H, br s), 7.77 (1.4H, d, J = 6.1 Hz), 7.74 (0.7H, br s), 7.38-7.25 (2H, m), 7.22-7.00 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 5.98 (1H, s), 4.27-4.06 (1H, m), 2.94-2.80 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.66 (3H, t, J = 19.5 Hz).
元素分析実測値; C: 57.55%、H: 3.87%、N: 11.23%、F: 13.72%
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図４に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝20°/min）の回折パターン図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表１４に示す。
Figure 0007413346000232
実施例１００
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩
実施例３３と同様の方法で合成した（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン（14.55 mg）に1.000 mol/Lの２－メチルプロパン－２－アミン水溶液（23.3 μL）、水（49.5 μL）を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、標記化合物を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.02 (1H, s), 4.26-4.07 (1H, m), 2.93-2.79 (1H, m), 1.65 (3H, t, J = 19.5 Hz), 1.19 (7H, s).
元素分析実測値; C: 53.01%、H: 3.75%、N: 9.25%、F: 23.46%
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図５に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝20°/min）の回折パターン図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３３以上のピークを表１５に示す。
Figure 0007413346000233
実施例１０１
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６，－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩
実施例３１と同様の方法で合成した（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６，－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－（３Ｈ）－オン（50.33 mg）に1.000 mol/Lの２－メチルプロパン－２－アミン水溶液（85.1 μL）、水（166.6 μL）を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、標記化合物を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.99-6.91 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.9, 7.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.02 (1H, s), 4.25-4.09 (1H, m), 2.92-2.79 (1H, m), 1.65 (3H, t, J = 19.5 Hz), 1.20 (7H, s).
元素分析実測値; C: 54.29%、H: 4.14%、N: 9.65%、Cl: 5.31%、F: 13.69%
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図６に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝20°/min）の回折パターン図６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３７以上のピークを表１６に示す。
Figure 0007413346000234
実施例１０２
（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６，－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－（３Ｈ）－オン イソニコチンアミド付加体
実施例３１と同様の方法で合成した（－）－７－［４－｛４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６，－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－（３Ｈ）－オン（70.36 mg）に２－プロパノール（70.4 μL）、イソニコチンアミド（14.82 mg）、水（281 μL）を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、標記化合物を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 14.26 (1H, br s), 11.81 (1H, br s), 8.72 (1.8H, d, J = 6.1 Hz), 8.25 (0.9H, br s), 7.77 (1.8H, d, J = 6.1 Hz), 7.74 (1H, br s), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.34-7.26 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.20-7.10 (3H, m), 7.06-6.96 (4H, m), 5.99 (1H, s), 4.26-4.09 (1H, m), 2.97-2.84 (1H, m), 1.66 (3H, t, J = 19.5 Hz).
元素分析実測値; C: 53.96%、H: 3.34%、N: 10.82%、Cl: 4.85%、F: 14.13%
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図７に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝20°/min）の回折パターン図７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２７以上のピークを表１７に示す。
Figure 0007413346000235
実施例１０３
（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６，－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩
実施例３０と同様の方法で合成した（－）－７－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－４－｛４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝－１，４，５，６，－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－（３Ｈ）－オン（49.70 mg）に1.000 mol/Lの２－メチルプロパン－２－アミン水溶液（89.0 μL）、水（159.5μL）を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、固体を得た。その後、室温で終夜乾燥し、標記化合物を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.93-6.87 (3H, m), 6.83 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.00 (1H, s), 4.24-4.10 (1H, m), 2.90-2.77 (1H, m), 1.65 (3H, t, J = 19.5 Hz), 1.21 (6H, s).
元素分析実測値; C: 56.23%、H: 4.26%、N: 9.94%、F: 15.84%
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図８に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝20°/min）の回折パターン図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４６以上のピークを表１８に示す。
Figure 0007413346000236
［試験例］
本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
［試験例１］PSS1阻害活性の評価
異なった濃度の実施例1から95の化合物を含む100 μLの反応液(50 mM Tris-HCl(pH7.5), 5 mM CaCl2, 1 μCi / ml L-[14C(U)]-セリン(パーキンエルマー, NEC286EあるいはMoravec, Inc., MC-265), 0.8 mg/ml PTDSS1発現Sf9細胞膜画分)を96-wellプレートの各ウエルに添加し、37℃で20分静置した。10 mM EDTAを100 μL添加し反応停止後Unifilter-96 GF/C(パーキンエルマー, #6005174)およびユニフィルターハーベスター(米国パッカード社, モデル 196)を用いてSf9細胞膜画分を回収、フィルターを風乾後MicroscintTM-20（パーキンエルマー, #6013621）を40 μL 各ウエルに滴下した。TopCount-NXT-HTS (パーキンエルマー, モデルC384V01)にてシンチレーションカウントを測定した。測定したシンチレーションカウントをもとに各濃度における実施例1から95の化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトGraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)で解析してIC50値を算出した。PTDSS1発現Sf9細胞膜画分は、以下の方法で第一三共RDノバーレ株式会社で生産および単離した。N末端側にFlagタグ,C末端側にHAタグをつけたPTDSS1を、文献（Biomchem. J. 418. 421-429（2009））に記載の方法に従いPCRで増幅させpFastBac1ベクター（Invitrogen）にクローニングした。作製したベクターをDH10bac （Invitrogen）にトランスフォーメンションし、バクミドを作製した。作製したバクミドを用いてPTDSS1発現バキュロウイルスを作製し、Sf9細胞に感染させた。Sf9細胞を回収しバッファーA（0.25 M sucrose, 10 mM HEPES (pH 7.5), 1 mM EDTA, 1 tablet/50ml cOmplete EDTA-free（Roche, 4693132））に懸濁、超音波破砕した後、遠心処理した（1000×g, 10分, 4℃）。上清を回収し、超遠心（100000×g, 1時間, 4℃）処理後、ペレットを再度バッファーAに懸濁した。これを再度超遠心（100000×g, 1時間, 4℃）処理後、ペレットをハーベストバッファー（10 mM HEPES (pH 7.5),20%(v/v) Glycerol, 1 tablet/50ml cOmplete EDTA-free（Roche, 4693132））に懸濁し、PTDSS1発現膜画分とした。
［試験例２］細胞内ホスファチジルセリン新規合成阻害活性評価
ヒト大腸がん由来のHCT116細胞およびPTDSS2遺伝子破壊（PTDSS2-KO） HCT116細胞を10%ウシ血清含有McCoy’s 5A培地により20000 cells/50 μL/wellに調製後96穴プレートへ播種し、37℃、5%CO2下で一晩培養した。HCT116細胞は、American Type Culture Collection（ATCC）より購入した。培地を除去後、実施例1から95の化合物溶液 (dimethyl sulfoxideの最終濃度は0.2%)とL-[14C(U)]-セリン(パーキンエルマー, NEC286EあるいはMoravec, Inc., MC-265, 最終濃度は2.5 μCi / ml)を含んだ10%ウシ透析血清含有MEMを100 μL添加し、37℃、5%CO2下で24時間培養した。培地を除去し、PBSで一回洗浄した後100 μLのメタノールを各ウエルに添加し室温で30分静置した。メタノールを96 wellクラスターチューブ（Corning #4411）に回収し、各チューブに50 μLのクロロホルムおよび50 μLの50 mM HEPESを添加、ボルテックスミキサーによる攪拌後室温で10分静置した。再度50 μLのクロロホルムおよび50 μLの50 mM HEPESを各チューブに添加、ボルテックスミキサーによる攪拌後遠心処理した（240×g, 4℃, 5分）。各チューブの有機層より90 μLを回収しPicoPlate-96（パーキンエルマー, #6005162）に添加した。プレートを風乾後、MicroscintTM-20（パーキンエルマー, #6013621）を100 μL各ウエルに添加しTopCount-NXT-HTSにてシンチレーションカウントを測定した。測定したカウントをもとに各濃度における実施例1から95の化合物による細胞内ホスファチジルセリン新規合成阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトGraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)で解析してIC50値を算出した。
［試験例３］細胞増殖抑制活性評価１
ヒト大腸がん由来のHCT116細胞およびPTDSS2遺伝子破壊（PTDSS2-KO） HCT116細胞を用いた。各細胞の培養用培地として、10%ウシ血清含有McCoy’s 5A培地を用いた。HCT116細胞は、ATCCより購入した。Freedom EVO 150(Tecan Trading AG)により実施例1から95の化合物を希釈調製した(4倍希釈、10段階、25 mM-95 nM )。Echo555(Labcyte Inc.)を用いて384穴プレートに40 nL/wellとなるように各ウエルに添加した。そのプレートに200 cells/40 μL/wellとなるようにHCT116細胞あるいはPTDSS2-KO HCT116細胞を播種し(day 0)、3日間培養した。化合物添加当日(day 0)ならびに化合物添加3日後(day 3)にATP測定用試薬であるCellTiter-Glo（登録商標） 2.0 Assay(プロメガ, #G9242)を10 μL/wellずつ各ウエルに添加し、EnVisionで各ウエルの発光量を測定した。化合物添加当日の発光量(C0)、3日間培養後の化合物非添加群(C3)および化合物添加群(T3)の発光量より、次式に基づき細胞生存率を算出した。
細胞生存率(%)=[(T3－C0)/(C3－C0)]×100
各化合物のHCT116細胞あるいはPTDSS2-KO HCT116細胞の増殖を50%阻害する濃度(GI50値)は、各濃度における細胞生存率と化合物濃度を片対数プロットして算出した。
試験例1から3の結果を表１９－１から表１９－５に示す。
Figure 0007413346000237
Figure 0007413346000238
Figure 0007413346000239
Figure 0007413346000240
Figure 0007413346000241
［試験例４］PTDSS2-KO HCT116細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
PTDSS2-KO HCT116細胞を1 × 107 cells/headの割合で雌性BALB/c-nu/nuマウスの右腋窩部皮下に移植し、腫瘍体積が100から300 mm3 (推定腫瘍体積(長径×短径×短径/2))に達した時点で、群間に差がないよう各群6匹あるいは5匹ずつ群分けを行った。雌性BALB/c-nu/nuマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。実施例58, 57, 53, 30, 42, 32, 34, 33, 31の化合物について群分け当日より表１２に示す投与スケジュール（1日2回、11日間連日投与（BID×11）、または、1日1回、13日間連日投与（QD×13））で経口投与した。腫瘍体積は投与完了翌日（試験終了日）まで測定した。溶媒コントロール群には、溶媒として0.5%メチルセルロース（MC）を投与した。
試験例4のPTDSS2-KO HCT116細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性は、それぞれの試験終了日に次式により算出した。
TGI %=(1－TVt/TVc)×100
TGI：腫瘍増殖抑制率
TVt：試験終了日の化合物投与群の群平均腫瘍体積
TVc：試験終了日の溶媒コントロール群の群平均腫瘍体積
試験例4の結果を表２０に示す。
Figure 0007413346000242
［試験例５］細胞増殖抑制活性評価２
ヒト胃がん由来のNCI-N87を用いた。培養用培地として、10%ウシ血清含有RPMI培地を用いた。NCI-N87細胞は、ATCCより購入した。96穴プレートに5,000 cells/50 μL/wellとなるようにNCI-N87細胞を播種した(day -1)。実施例４２の化合物を段階的に希釈調製し(10段階、20 μM-6 nM )、96穴プレートに50 μL/wellとなるように各ウエルに添加した。化合物添加当日(day 0)ならびに化合物添加7日後(day 7)にATP測定用試薬であるCellTiter-Glo（登録商標）2.0 Assay(プロメガ, #G9242)を50 μL/wellずつ各ウエルに添加し、EnVisionで各ウエルの発光量を測定した。化合物添加当日の発光量(C0)、7日間培養後の化合物非添加群(C7)および化合物添加群(T7)の発光量より、次式に基づき細胞生存率を算出した。
細胞生存率(%)=[(T7－C0)/(C7－C0)]×100
化合物のNCI-N87細胞の増殖を50%阻害する濃度(GI50値)は、各濃度における細胞生存率と化合物濃度を片対数プロットして算出した。本試験における実施例４２の化合物のGI50は、7.4 nMであった。
［試験例６］細胞増殖抑制活性評価３
ヒト乳がん由来のZR-75-1細胞を用いた。培養用培地として、10%ウシ血清含有RPMI培地を用いた。ZR-75-1細胞は、ATCCより購入した。96穴プレートに5,000 cells/50 μL/wellとなるようにZR-75-1細胞を播種した(day -1)。実施例４２の化合物を段階的に希釈調製し(10段階、20 μM-6 nM )、96穴プレートに50 μL/wellとなるように各ウエルに添加した。化合物添加当日(day 0)ならびに化合物添加6日後(day 6)にATP測定用試薬であるCellTiter-Glo（登録商標）2.0 Assay(プロメガ, #G9242)を50 μL/wellずつ各ウエルに添加し、EnVisionで各ウエルの発光量を測定した。化合物添加当日の発光量(C0)、6日間培養後の化合物非添加群(C6)および化合物添加群(T6)の発光量より、次式に基づき細胞生存率を算出した。
細胞生存率(%)=[(T6－C0)/(C6－C0)]×100
化合物のZR-75-1細胞の増殖を50%阻害する濃度(GI50値)は、各濃度における細胞生存率と化合物濃度を片対数プロットして算出した。本試験における実施例４２の化合物のGI50は、2.9 μMであった。
［試験例７］細胞増殖抑制活性評価４
ヒトマントル細胞リンパ腫由来のJeko-1細胞を用いた。培養用培地として、10%ウシ血清含有RPMI培地を用いた。Jeko-1細胞は、ATCCより購入した。96穴プレートに50,000 cells/50 μL/wellとなるようにJeko-1細胞を播種した(day 0)。実施例４２の化合物を段階的に希釈調製し(10段階、30 μM- 3 nM )、96穴プレートに50 μL/wellとなるように各ウエルに添加した。化合物添加当日(day 0)ならびに化合物添加3日後(day 3)にATP測定用試薬であるCellTiter-Glo（登録商標）2.0 Assay(プロメガ, #G9242)を30 μL/wellずつ各ウエルに添加し、EnVisionで各ウエルの発光量を測定した。化合物添加当日の発光量(C0)、3日間培養後の化合物非添加群(C3)および化合物添加群(T3)の発光量より、次式に基づき細胞生存率を算出した。
細胞生存率(%)=[(T3－C0)/(C3－C0)]×100
化合物のJeko-1細胞の増殖を50%阻害する濃度(GI50値)は、各濃度における細胞生存率と化合物濃度を片対数プロットして算出した。本試験における実施例４２の化合物のGI50は、417.1 nMであった。
［試験例８］PTDSS2-KO A375細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
PTDSS2-KO A375細胞を1×106 cells/headの割合で雌性BALB/c-nu/nuマウスの右腋窩部皮下に移植し、腫瘍体積が100から300 mm3 (推定腫瘍体積(長径×短径×短径/2))に達した時点で、群間に差がないよう各群6匹ずつ群分けを行った。雌性BALB/c-nu/nuマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。実施例４２の化合物について群分け当日より、1日1回、10日間連日投与（QD×10）で経口投与した。腫瘍体積は投与完了翌日（試験終了日）まで測定した。溶媒コントロール群には、溶媒として0.5%メチルセルロース（MC）を投与した。
試験例８のPTDSS2-KO A375細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性は、それぞれの試験終了日に次式により算出した。
TGI %=(1－TVt/TVc)×100
TGI：腫瘍増殖抑制率
TVt：試験終了日の化合物投与群の群平均腫瘍体積
TVc：試験終了日の溶媒コントロール群の群平均腫瘍体積
試験例８の結果を表２１に示す。
Figure 0007413346000243
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、ホスファチジルセリンシンターゼ（PSS1）に対して阻害作用を示すため、ホスファチジルセリンシンターゼ２（PSS2）の機能抑制が生じているがんの治療に用いることができる。具体的には、本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、前立腺がん、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮体がん、腎がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、骨肉腫、メラノーマ、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、頭頚部がん、睾丸腫瘍、大腸がん、血液がん、網膜芽細胞腫、膵臓がん、より好適には、精巣性胚細胞腫瘍、卵巣がん、膀胱がん、肺がん、乳がん、または食道がんの治療薬として有用である。

Claims (20)

  1. 一般式（１）
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、または５もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
    環Ｑ１は、式（２Ａ）から（２Ｃ）
    （式中、
    ＊は、結合手を示し、
    Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または－ＮＨ－を示し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはフェノキシ基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルカノイル基を示す。）
    のいずれかを示し、
    環Ｑ２は、置換基群１から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいフェニレン基、置換基群１から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい６員の芳香族複素環基、置換基群１から選択される置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基、または置換基群１から選択される置換基を１個有していてもよい９員の２環性の芳香族複素環基を示し、
    Ｗは、置換基群１から選択されるいずれかの置換基であるか、または式（３Ａ）
    （式中、
    ＊は、結合手を示し、
    Ｙは、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、＊－Ｏ－Ｒ４－＊＊（ここで、＊は、環Ｑ２に結合し、＊＊は、環Ｑ３に結合する。）、Ｃ１－６アルキレン基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキレン基、またはハロゲノＣ１－６アルキレン基を示し、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキレン基を示し、
    環Ｑ３は、置換基群２から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよいフェニル基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい６員の芳香族複素環基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい５員の芳香族複素環基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい３から８員の飽和炭化水素環基、置換基群２から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよい６員の飽和複素環基、置換基群２から選択される置換基を１個有していてもよい９員の２環性の芳香族複素環基、または置換基群２から独立に選択される置換基を１から４個有していてもよい１０員の２環性の部分不飽和複素環基を示す。）
    を示し；
    置換基群１は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、およびＣ３－８シクロアルキル基からなる群を示し；
    置換基群２は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキルスルファニル基、およびハロゲノＣ１－６アルキルスルホニル基からなる群を示す。］
    で表される化合物またはその薬学上許容される塩
    （ここで、式（１）
    ［式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２及びＷは前記と同義である。］
    で表される化合物は、その互変異性体である式（１’）
    ［式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２及びＷは前記と同義である。］
    で表される化合物を任意の比率で含有していてもよく、また、式（１）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１’）で表される化合物の比率が１００％であってもよい）。
  2. Ｒ１が、１，１－ジフルオロエチル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. 環Ｑ１が、式（５Ａ）または（５Ｂ）
    ［式中、＊は、結合手を示す。］
    のいずれかを示す、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. 環Ｑ２が、式（８Ａ）から（８Ｅ）
    ［式中、
    ＊は、Ｗに結合し、
    ＊＊は、式（１）において、式（１Ａ）
    で示される部分のａで示される炭素原子（以下、「ａで示される炭素原子」とする）に結合する。］
    のいずれかを示す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. Ｗが式（３Ａ）を示し；
    式（３Ａ）中、Ｙが前記と同義であり；
    環Ｑ３が、４－クロロフェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、４－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、または２，２，３，３－テトラフルオロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル基である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. Ｙが、酸素原子である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. Ｒ１が、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、シクロプロピル基、２－ピリジル基、またはオキサゾール－２－イル基であり；
    環Ｑ１が、式（４Ａ）または（４Ｂ）
    ［式中、
    ＊は、結合手を示し、
    Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ６は、ハロゲン原子を示す。］
    のいずれかを示し；
    環Ｑ２が、式（７Ａ）から（７Ｃ）
    ［式中、
    ＊は、Ｗに結合し、
    ＊＊は、ａで示される炭素原子に結合し、
    Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、またはメチル基を示し、
    Ｒ１５は、水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、またはシクロプロピル基を示し、
    Ｒ１６は、水素原子またはトリフルオロメチル基を示す。］
    のいずれかを示し；
    Ｗが、フッ素原子、塩素原子、ｎ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、もしくは４，４，４－トリフルオロブトキシ基であるか、または、
    Ｗが式（３Ａ）を示し、
    環Ｑ３が、式（１０Ａ）から（１０Ｃ）
    ［式中、
    ＊は、結合手を示し、
    Ｒ２６およびＲ２８は、各々独立に、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
    Ｒ２７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルスルファニル基、またはトリフルオロメチルスルホニル基を示し、
    Ｒ２９は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
    Ｒ３０は、水素原子または塩素原子を示し、
    Ｒ３１は、水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基を示す。］
    のいずれかを示し、
    Ｙが、酸素原子、単結合、硫黄原子、－ＮＨ－、メチレン基、または式（１１Ａ）から（１１Ｃ）
    ［式中、
    ＊は、環Ｑ３に結合し、
    ＊＊は、環Ｑ２に結合し、
    Ｒ３２は、水素原子またはメチル基を示す。］
    のいずれかを示す；
    請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. Ｒ１が、１，１－ジフルオロエチル基であり；
    環Ｑ１が、式（５Ａ）または（５Ｂ）
    ［式中、＊は、結合手を示す。］
    のいずれかを示し；
    環Ｑ２が、式（８Ａ）から（８Ｅ）
    ［式中、
    ＊は、Ｗに結合し、
    ＊＊は、ａで示される炭素原子に結合する。］
    のいずれかを示し；
    Ｗが式（３Ａ）を示し；
    環Ｑ３が、４－クロロフェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、４－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル基、４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル基、または２，２，３，３－テトラフルオロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル基であり；
    Ｙが、酸素原子である；
    請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. 請求項１に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩
    （ここで、式（１３Ａ）
    で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ｂ）
    で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを任意の比率で含有していてもよく、また、式（１３Ａ）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１３Ｂ）で表される化合物の比率が１００％であってもよい）。
  10. 請求項１に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩
    （ここで、式（１３Ａ）
    で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ｂ）
    で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない）。
  11. 請求項１に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩
    （ここで、式（１３Ｂ）
    で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
    で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを任意の比率で含有していてもよく、また、式（１３Ａ）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１３Ｂ）で表される化合物の比率が１００％であってもよい）。
  12. 請求項１に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンまたはその薬学上許容される塩
    （ここで、式（１３Ｂ）
    で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
    で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない）。
  13. 請求項１に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩
    （ここで、式（１３Ａ）
    で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ｂ）
    で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを任意の比率で含有していてもよく、また、式（１３Ａ）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１３Ｂ）で表される化合物の比率が１００％であってもよい）。
  14. 請求項１に記載の（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩
    （ここで、式（１３Ａ）
    で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ｂ）
    で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない）。
  15. 請求項１に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩
    （ここで、式（１３Ｂ）
    で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
    で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを任意の比率で含有していてもよく、また、式（１３Ａ）で表される化合物の比率が１００％であってもよく、式（１３Ｂ）で表される化合物の比率が１００％であってもよい）。
  16. 請求項１に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩
    （ここで、式（１３Ｂ）
    で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
    で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない）。
  17. 請求項１に記載の７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン ２－メチルプロパン－２－アミン塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、３．４４±０．２、１０．４６±０．２、１３．０４±０．２、１６．００±０．２、１９．２０±０．２、２１．０２±０．２、２２．１８±０．２、２３．５４±０．２、２４．４６±０．２、２５．８８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶
    （ここで、式（１３Ｂ）
    で表される７－［（４Ｓ）－４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンは、その互変異性体である式（１３Ａ）
    で表される（－）－７－［４－｛４－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－５－（２，２－ジフルオロプロピル）－６－オキソ－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オンを含有しない）。
  18. 請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項１７に記載の結晶を有効成分とする、ホスファチジルセリンシンターゼ１の阻害剤。
  19. 請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項１７に記載の結晶、および薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
  20. がんの治療のための、請求項１９に記載の医薬組成物。
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