TW202100526A - 吡咯并吡唑衍生物 - Google Patents

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TW202100526A
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松井智
柴田憲宏
河本芳人
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大塚晶子
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日商第一三共股份有限公司
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Abstract

本發明之課題係提供抑制磷脂醯絲胺酸合成酶1之低分子化合物或其藥學上所容許之鹽、含有其的醫藥、及發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症的治療劑。 解決手段為式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽。
Figure 109107195-A0101-11-0001-2
(其中，式(1)中，R1 、環Q1 、環Q2 、及W係各自與說明書中之定義同義。)

Description

吡咯并吡唑衍生物
本發明係有關於抑制磷脂醯絲胺酸合成酶1(以下，亦有時記載為「PSS1」)之低分子化合物或其藥學上所容許之鹽、含有其的醫藥、及發生磷脂醯絲胺酸合成酶2(以下，亦有時記載為「PSS2」)之機能抑制的癌症的治療劑。
磷脂醯絲胺酸係在生理條件下於其極性頭部帶負電荷的酸性磷脂質之一，佔細胞膜磷脂質的約5至15%。磷脂醯絲胺酸已知於哺乳動物細胞中係藉由磷脂醯絲胺酸合成酶1(PSS1)及磷脂醯絲胺酸合成酶2(PSS2)的2個酵素所產生(非專利文獻1、2)。
PSS1係藉由將磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine)的膽鹼部分交換為L-絲胺酸而產生磷脂醯絲胺酸之酵素，PSS2係藉由磷脂醯乙醇胺的平行鹼基交換反應(parallel base exchange reaction)而產生磷脂醯絲胺酸之酵素(非專利文獻1、2)。PSS1與PSS2係於胺基酸序列中28%左右共通(非專利文獻3、4)。
相對於在編碼PSS1之基因PTDSS1的基因剔除小鼠並未發現明確的表現型，在為編碼PSS2之基因的PTDSS2的基因剔除小鼠則有報告觀察到雄性低受胎的傾向。又，PTDSS1及PTDSS2的雙重基因剔除小鼠係胚致死，因此磷脂醯絲胺酸被認為是生存所不可缺少的分子(非專利文獻5)。
已明瞭PSS1及PSS2為合成致死的關係(專利文獻1)。是以，抑制PSS1的治療係成為用於發生PSS2之機能抑制的癌症(以下，亦有時記載為「PSS2機能抑制型癌」)之治療的有希望的途徑。就達成PSS1的抑制之具體的手段而言，可舉出例如提供抑制PSS1之低分子化合物。
已知複數具有吡咯并吡唑骨架的化合物，可舉出例如以疼痛用藥為志向之P2X3 及/或P2X2/3 受體拮抗劑(專利文獻2、3)、以病毒感染症或癌症的治療藥為志向之PDE抑制劑(專利文獻4)等。然而，任一者都與本發明所揭示的化合物係結構不同。
[先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開WO2016/148115小冊 [專利文獻2]國際公開WO2008/120725小冊 [專利文獻3]國際公開WO2010/035727小冊 [專利文獻4]國際公開WO2012/046030小冊 [非專利文獻] [非專利文獻1]Vance, J.E. et al. Biochim. Biophys. Acta, 1831, 543-554 (2013) [非專利文獻2]Tomohiro, S. et al. Biochem. J., 418, 421-429 (2009) [非專利文獻3]Saito, K. et al. Biochemistry, 273, 17199-17205 (1998) [非專利文獻4]Stone, S. J. et al. Biochem. J., 342, 57-64 (1999) [非專利文獻5]Arikketh et al. J. Biol. Chem., 283, 12888-12897 (2008)
[發明欲解決之課題] 本發明係提供具有PSS1抑制作用之新穎低分子化合物者。又，提供含有具有PSS1抑制作用之新穎低分子化合物的醫藥，其用於對PSS1抑制劑顯示感受性的疾病之治療，尤其對於PSS2機能抑制型癌顯示抗癌作用。
[用以解決課題之手段] 本發明人等係以PSS1抑制劑的開發為目標，而進行新穎低分子化合物的研究。然後，發現本發明所揭示之特定結構的化合物或其藥學上所容許之鹽具有PSS1抑制作用，且作為用於PSS2機能抑制型癌之治療的醫藥係有用，而完成本發明。本發明所揭示之化合物或其藥學上所容許之鹽迄今並無所知，關於彼等之藥理活性亦無所知。
本發明係有關於以下之[1]至[35]。 [1] 通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽，
Figure 02_image004
[式中， R1 表示鹵C1-6 烷基、C3-8 環烷基、或5或者6員芳香族雜環基， 環Q1 表示式(2A)至(2C)之任一者，
Figure 02_image006
(式中， *表示連接鍵， X表示氧原子、硫原子、或-NH-， R2 表示氫原子、鹵素原子、或苯氧基， R3 表示C1-6 烷醯基(alkanoyl group))， 環Q2 表示可具有1或者2個獨立地選自取代基群組1之取代基的伸苯基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組1之取代基的6員芳香族雜環基、可具有1個選自取代基群組1之取代基的5員芳香族雜環基、或可具有1個選自取代基群組1之取代基的9員二環性芳香族雜環基， W為選自取代基群組1之任一取代基，或表示式(3A)，
Figure 02_image008
(式中， *表示連接鍵， Y表示氧原子、單鍵、硫原子、-NH-、*-O-R4 -**(其中，*與環Q2 鍵結，**與環Q3 鍵結)、C1-6 伸烷基、C1-6 烷氧基C1-6 伸烷基、或鹵C1-6 伸烷基， R4 表示C1-6 伸烷基， 環Q3 表示可具有1至3個獨立地選自取代基群組2之取代基的苯基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的6員芳香族雜環基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的5員芳香族雜環基、可具有1或者2個獨立地選自之取代基群組2之取代基的3至8員環式飽和烴基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的6員飽和雜環基、可具有1個選自取代基群組2之取代基的9員二環性芳香族雜環基、或可具有1至4個獨立地選自取代基群組2之取代基的10員二環性部分不飽和雜環基)； 取代基群組1表示包含鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、及C3-8 環烷基的群組； 取代基群組2表示包含鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基氫硫基、及鹵C1-6 烷基磺醯基的群組]。
[2] 如[1]所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、環丙基、2-吡啶基、或□唑-2-基。
[3] 如[1]所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為1,1-二氟乙基。
[4] 如[1]至[3]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1 表示式(4A)或(4B)之任一者，
Figure 02_image010
[式中， *表示連接鍵， R5 表示氫原子或鹵素原子， R6 表示鹵素原子]。
[5] 如[1]至[3]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1 表示式(5A)或(5B)之任一者，
Figure 02_image012
[式中，*表示連接鍵]。
[6] 如[1]至[5]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2 表示式(6A)至(6G)之任一者，
Figure 02_image014
[式中， *與W鍵結， **與式(1)中之式(1A)
Figure 02_image016
所示之部分的a所示之碳原子(以下，稱為「a所示之碳原子」)鍵結， R7 表示氫原子、鹵素原子、或C1-6 烷基， R8 表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、或C3-8 環烷基， R9 表示氫原子或鹵素原子， R10 表示氫原子或鹵C1-6 烷基， R11 及R12 各自獨立地表示C1-6 烷基， R13 表示鹵素原子， Z1 及Z2 各自獨立地表示CH或氮原子， T表示CH或氮原子， U1 及U2 各自獨立地表示CH或氮原子， V1 及V2 各自獨立地表示CH或氮原子]。
[7] 如[1]至[5]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2 表示式(7A)至(7C)之任一者，
Figure 02_image018
[式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結， R14 表示氫原子、氟原子、氯原子、或甲基， R15 表示氫原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、4,4,4-三氟丁氧基、或環丙基， R16 表示氫原子或三氟甲基]。
[8] 如[1]至[5]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2 表示式(8A)至(8E)之任一者，
Figure 02_image020
[式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結]。
[9] 如[1]至[8]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W為氟原子、氯原子、正丁基、正己基、三氟甲基、三氟甲氧基、或4,4,4-三氟丁氧基。
[10] 如[1]至[8]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W表示式(3A)； 式(3A)中，Y與前述同義； 環Q3 表示式(9A)至(9J)之任一者，
Figure 02_image022
[式中， *表示連接鍵， R17 及R19 各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基， R18 表示氫原子、鹵素原子、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基氫硫基、或鹵C1-6 烷基磺醯基， A表示CH或氮原子， R20 表示鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基， R21 表示氫原子或鹵素原子， R22 表示氫原子、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基， R23 表示鹵C1-6 烷基， R24a 及R24b 相同，表示鹵素原子， R24c 及R24d 相同，表示鹵素原子， R24e 、R24f 、R24g 、及R24h 相同，表示鹵素原子， R25 表示鹵C1-6 烷基]。
[11] 如[1]至[8]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W表示式(3A)； 式(3A)中，Y與前述同義； 環Q3 表示式(10A)至(10C)之任一者，
Figure 02_image024
[式中， *表示連接鍵， R26 及R28 各自獨立地表示氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R27 表示氫原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基氫硫基、或三氟甲基磺醯基， R29 表示氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R30 表示氫原子或氯原子， R31 表示氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基]。
[12] 如[1]至[8]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W表示式(3A)； 式(3A)中，Y與前述同義； 環Q3 為4-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基氫硫基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基、或2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二□英-6-基(2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-benzodioxin-6-yl)。
[13] 如[1]至[8]及[10]至[12]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y表示氧原子、單鍵、硫原子、-NH-、亞甲基、或式(11A)至(11C)之任一者，
Figure 02_image026
[式中， *與環Q3 鍵結， **與環Q2 鍵結， R32 表示氫原子或甲基]。
[14] 如[1]至[8]及[10]至[12]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y表示氧原子、或式(12A)，
Figure 02_image028
[式中，*與環Q3 鍵結，**與環Q2 鍵結]。
[15] 如[1]至[8]及[10]至[12]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y為氧原子。
[16] 如[1]所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、環丙基、2-吡啶基、或□唑-2-基； 環Q1 表示式(4A)或(4B)之任一者，
Figure 02_image030
[式中， *表示連接鍵， R5 表示氫原子或鹵素原子， R6 表示鹵素原子]； 環Q2 表示式(7A)至(7C)之任一者，
Figure 02_image032
[式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結， R14 表示氫原子、氟原子、氯原子、或甲基， R15 表示氫原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、4,4,4-三氟丁氧基、或環丙基， R16 表示氫原子或三氟甲基]； W為氟原子、氯原子、正丁基、正己基、三氟甲基、三氟甲氧基、或者4,4,4-三氟丁氧基，或 W表示式(3A)， 環Q3 表示式(10A)至(10C)之任一者，
Figure 02_image034
[式中， *表示連接鍵， R26 及R28 各自獨立地表示氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R27 表示氫原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基氫硫基、或三氟甲基磺醯基， R29 表示氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R30 表示氫原子或氯原子， R31 表示氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基]， Y表示氧原子、單鍵、硫原子、-NH-、亞甲基、或式(11A)至(11C)之任一者，
Figure 02_image036
[式中， *與環Q3 鍵結， **與環Q2 鍵結， R32 表示氫原子或甲基]。
[17] 如[1]所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為1,1-二氟乙基； 環Q1 表示式(5A)或(5B)之任一者
Figure 02_image038
[式中，*表示連接鍵]； 環Q2 表示式(8A)至(8E)之任一者，
Figure 02_image040
[式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結]； W表示式(3A)； 環Q3 為4-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基氫硫基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基、或2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二□英-6-基； Y為氧原子。
[18] 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其係選自包含下列的群組之任一者： (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、及 (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)-2-氟苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
[19] 一種磷脂醯絲胺酸合成酶1的抑制劑，其係以如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[20] 一種醫藥組成物，其含有如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽及藥學上所容許的載體(carrier)。
[21] 如[20]所記載之醫藥組成物，其係用於癌症的治療。
[22] 如[21]所記載之醫藥組成物，其中癌症為睪丸生殖細胞腫瘤(testicular germ cell tumor)、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌。
[23] 如[21]所記載之醫藥組成物，其中癌症為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌。
[24] 如[21]至[23]中任一者所記載之醫藥組成物，其中癌症為發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症。
[25] 如[24]所記載之醫藥組成物，其中磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失(homozygous deletion)或者異合子型缺失(heterozygous deletion)、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低。
[26] 如[21]至[25]中任一者所記載之醫藥組成物，其中癌症為發生染色體11p15.5之LOH(失異合性(Loss of Heterozygosity))的癌症。
[27] 一種癌症的治療方法，其包含投予如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。
[28] 如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係被使用作為用於癌症的治療的醫藥。
[29] 一種如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽的用途，其係用以製造用於癌症的治療的醫藥。
[30] 一種預測對利用如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之反應性的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制之有無，將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者判定為有對利用如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之反應性。
[31] 一種預測對利用如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之反應性的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者判定為有對利用如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之反應性。
[32] 一種鑑別利用如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之對象的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制之有無，將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者鑑別作為利用如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之對象。
[33] 一種鑑別利用如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之對象的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者鑑別作為利用如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之對象。
[34] 一種發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症的治療方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制之有無，對被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者投予如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。
[35] 一種發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症的治療方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而對被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者投予如[1]至[18]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。
又，本發明係有關於以下之[A1]至[A64]。 [A1] 通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽，
Figure 02_image042
[式中， R1 表示鹵C1-6 烷基、C3-8 環烷基、或5或者6員芳香族雜環基， 環Q1 表示式(2A)至(2C)之任一者，
Figure 02_image044
(式中， *表示連接鍵， X表示氧原子、硫原子、或-NH-， R2 表示氫原子、鹵素原子、或苯氧基， R3 表示C1-6 烷醯基)， 環Q2 表示可具有1或者2個獨立地選自取代基群組1之取代基的伸苯基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組1之取代基的6員芳香族雜環基、可具有1個選自取代基群組1之取代基的5員芳香族雜環基、或可具有1個選自取代基群組1之取代基的9員二環性芳香族雜環基， W為選自取代基群組1之任一取代基，或表示式(3A)，
Figure 02_image046
(式中， *表示連接鍵， Y表示氧原子、單鍵、硫原子、-NH-、*-O-R4 -**(其中，*與環Q2 鍵結，**與環Q3 鍵結)、C1-6 伸烷基、C1-6 烷氧基C1-6 伸烷基、或鹵C1-6 伸烷基， R4 表示C1-6 伸烷基， 環Q3 表示可具有1至3個獨立地選自取代基群組2之取代基的苯基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的6員芳香族雜環基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的5員芳香族雜環基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的3至8員環式飽和烴基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的6員飽和雜環基、可具有1個選自取代基群組2之取代基的9員二環性芳香族雜環基、或可具有1至4個獨立地選自取代基群組2之取代基的10員二環性部分不飽和雜環基)； 取代基群組1表示包含鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、及C3-8 環烷基的群組； 取代基群組2表示包含鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基氫硫基、及鹵C1-6 烷基磺醯基的群組]； 其中，式(1)
Figure 02_image048
[式中，R1 、Q1 、Q2 及W與前述同義] 所表示的化合物可以任意比率含有為其互變異構物的式(1’)
Figure 02_image050
[式中，R1 、Q1 、Q2 及W與前述同義] 所表示的化合物； 可為式(1)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(1’)所表示的化合物之比率是100%。
[A2] 如[A1]所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、環丙基、2-吡啶基、或□唑-2-基。
[A3] 如[A1]所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為1,1-二氟乙基。
[A4] 如[A1]至[A3]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1 表示式(4A)或(4B)之任一者，
Figure 02_image052
[式中， *表示連接鍵， R5 表示氫原子或鹵素原子， R6 表示鹵素原子]。
[A5] 如[A1]至[A3]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1 表示式(5A)或(5B)之任一者，
Figure 02_image054
[式中，*表示連接鍵]。
[A6] 如[A1]至[A5]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2 表示式(6A)至(6G)之任一者，
Figure 02_image056
[式中， *與W鍵結， **與式(1)中之式(1A)
Figure 02_image058
所示之部分的a所示之碳原子(以下，稱為「a所示之碳原子」)鍵結， R7 表示氫原子、鹵素原子、或C1-6 烷基， R8 表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、或C3-8 環烷基， R9 表示氫原子或鹵素原子， R10 表示氫原子或鹵C1-6 烷基， R11 及R12 各自獨立地表示C1-6 烷基， R13 表示鹵素原子， Z1 及Z2 各自獨立地表示CH或氮原子， T表示CH或氮原子， U1 及U2 各自獨立地表示CH或氮原子， V1 及V2 各自獨立地表示CH或氮原子]。
[A7] 如[A1]至[A5]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2 表示式(7A)至(7C)之任一者，
Figure 02_image060
[式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結， R14 表示氫原子、氟原子、氯原子、或甲基， R15 表示氫原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、4,4,4-三氟丁氧基、或環丙基， R16 表示氫原子或三氟甲基]。
[A8] 如[A1]至[A5]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2 表示式(8A)至(8E)之任一者，
Figure 02_image062
[式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結]。
[A9] 如[A1]至[A8]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W為氟原子、氯原子、正丁基、正己基、三氟甲基、三氟甲氧基、或4,4,4-三氟丁氧基。
[A10] 如[A1]至[A8]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W表示式(3A)； 式(3A)中，Y與前述同義； 環Q3 表示式(9A)至(9J)之任一者，
Figure 02_image064
[式中， *表示連接鍵， R17 及R19 各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基， R18 表示氫原子、鹵素原子、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基氫硫基、或鹵C1-6 烷基磺醯基， A表示CH或氮原子， R20 表示鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基， R21 表示氫原子或鹵素原子， R22 表示氫原子、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基， R23 表示鹵C1-6 烷基， R24a 及R24b 相同，表示鹵素原子， R24c 及R24d 相同，表示鹵素原子， R24e 、R24f 、R24g 、及R24h 相同，表示鹵素原子， R25 表示鹵C1-6 烷基]。
[A11] 如[A1]至[A8]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W表示式(3A)； 式(3A)中，Y與前述同義； 環Q3 表示式(10A)至(10C)之任一者，
Figure 02_image066
[式中， *表示連接鍵， R26 及R28 各自獨立地表示氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R27 表示氫原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基氫硫基、或三氟甲基磺醯基， R29 表示氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R30 表示氫原子或氯原子， R31 表示氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基]。
[A12] 如[A1]至[A8]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W表示式(3A)； 式(3A)中，Y與前述同義； 環Q3 為、4-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基氫硫基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基、或2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二□英-6-基。
[A13] 如[A1]至[A8]及[A10]至[A12]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y表示氧原子、單鍵、硫原子、 -NH-、亞甲基、或式(11A)至(11C)之任一者，
Figure 02_image068
[式中， *與環Q3 鍵結， **與環Q2 鍵結， R32 表示氫原子或甲基]。
[A14] 如[A1]至[A8]及[A10]至[A12]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y表示氧原子、或式(12A)，
Figure 02_image070
[式中，*與環Q3 鍵結，**與環Q2 鍵結]。
[A15] 如[A1]至[A8]及[A10]至[A12]中任一者所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y為氧原子。
[A16] 如[A1]所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、環丙基、2-吡啶基、或□唑-2-基； 環Q1 表示式(4A)或(4B)之任一者，
Figure 02_image072
[式中， *表示連接鍵， R5 表示氫原子或鹵素原子， R6 表示鹵素原子]； 環Q2 表示式(7A)至(7C)之任一者，
Figure 02_image074
[式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結， R14 表示氫原子、氟原子、氯原子、或甲基， R15 表示氫原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、4,4,4-三氟丁氧基、或環丙基， R16 表示氫原子或三氟甲基]； W為氟原子、氯原子、正丁基、正己基、三氟甲基、三氟甲氧基、或者4,4,4-三氟丁氧基，或 W表示式(3A)， 環Q3 表示式(10A)至(10C)之任一者，
Figure 02_image076
[式中， *表示連接鍵， R26 及R28 各自獨立地表示氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R27 表示氫原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基氫硫基、或三氟甲基磺醯基， R29 表示氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R30 表示氫原子或氯原子， R31 表示氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基]， Y表示氧原子、單鍵、硫原子、-NH-、亞甲基、或式(11A)至(11C)之任一者，
Figure 02_image078
[式中， *與環Q3 鍵結， **與環Q2 鍵結， R32 表示氫原子或甲基]。
[A17] 如[A1]所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為1,1-二氟乙基； 環Q1 表示式(5A)或(5B)之任一者，
Figure 02_image080
[式中，*表示連接鍵]； 環Q2 表示式(8A)至(8E)之任一者，
Figure 02_image082
[式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結]； W表示式(3A)； 環Q3 為4-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基氫硫基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基、或2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二□英-6-基； Y為氧原子。
[A18] 如[A1]所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係選自包含下列的群組之任一者： (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基] -1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基) -3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑 -3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、(-)-7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、及 (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)-2-氟苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
[A19] 如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽； 其中，式(13A)
Figure 02_image084
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮可以任意比率含有為其互變異構物的式(13B)
Figure 02_image086
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。 可為式(13A)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(13B)所表示的化合物之比率是100%。
[A20] 如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽； 其中，式(13A)
Figure 02_image088
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13B)
Figure 02_image090
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。 [A21] 如[A1]所記載之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽； 其中，式(13B)
Figure 02_image092
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮可以任意比率含有為其互變異構物的式(13A)
Figure 02_image094
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； 可為式(13A)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(13B)所表示的化合物之比率是100%。
[A22] 如[A1]所記載之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽； 其中，式(13B)
Figure 02_image096
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13A)
Figure 02_image098
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
[A23] 如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽； 其中，式(13A)
Figure 02_image100
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮可以任意比率含有為其互變異構物的式(13B)
Figure 02_image102
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； 可為式(13A)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(13B)所表示的化合物之比率是100%。
[A24] 如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽； 其中，式(13A)
Figure 02_image104
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13B)
Figure 02_image106
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
[A25] 如[A1]所記載之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽； 其中，式(13B)
Figure 02_image108
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮可以任意比率含有為其互變異構物的式(13A)
Figure 02_image110
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； 可為式(13A)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(13B)所表示的化合物之比率是100%。
[A26] 如[A1]所記載之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽； 其中，式(13B)
Figure 02_image112
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13A)
Figure 02_image114
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
[A27] 如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物。
[A28] 如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基 -4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽。
[A29] 如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基 -4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽。
[A30] 如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基 -4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物。
[A31] 如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽。
[A32] 如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽。
[A33] 如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽。
[A34] 如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽。
[A35] 如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物。
[A36] 如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽。
[A37] 如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽。
[A38] 一種結晶，其係如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷 -2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自3.44±0.2、10.46±0.2、13.04±0.2、16.00±0.2、19.20±0.2、21.02±0.2、22.18±0.2、23.54±0.2、24.46±0.2、25.88±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰； 其中，式(13A)
Figure 02_image116
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13B)
Figure 02_image118
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
[A39] 一種結晶，其係如[A1]所記載之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自3.44±0.2、10.46±0.2、13.04±0.2、16.00±0.2、19.20±0.2、21.02±0.2、22.18±0.2、23.54±0.2、24.46±0.2、25.88±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰； 其中，式(13B)
Figure 02_image120
所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基} -5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13A)
Figure 02_image122
所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
[A40] 一種結晶，其係如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自3.46±0.2、4.54±0.2、6.96±0.2、10.54±0.2、11.74±0.2、13.96±0.2、17.98±0.2、20.86±0.2、24.70±0.2、26.64±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
[A41] 一種結晶，其係如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基) -4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自6.92±0.2、10.42±0.2、12.96±0.2、15.60±0.2、17.58±0.2、18.12±0.2、19.22±0.2、19.80±0.2、21.72±0.2、22.26±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
[A42] 一種結晶，其係如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基) -4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自6.58±0.2、8.80±0.2、11.62±0.2、15.34±0.2、17.14±0.2、19.02±0.2、20.06±0.2、22.36±0.2、23.82±0.2、24.58±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
[A43] 一種結晶，其係如[A1]之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自8.42±0.2、9.92±0.2、12.62±0.2、15.40±0.2、15.96±0.2、18.36±0.2、19.90±0.2、21.64±0.2、22.96±0.2、23.74±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
[A44] 一種結晶，其係如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自10.12±0.2、12.80±0.2、15.66±0.2、17.94±0.2、18.70±0.2、19.64±0.2、21.36±0.2、22.42±0.2、22.98±0.2、23.46±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
[A45] 一種結晶，其係如[A1]所記載之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自6.60±0.2、9.18±0.2、15.08±0.2、17.88±0.2、18.80±0.2、20.02±0.2、21.26±0.2、22.36±0.2、23.78±0.2、25.20±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
[A46] 一種結晶，其係如[A1]所記載之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自10.52±0.2、15.88±0.2、16.52±0.2、18.00±0.2、19.96±0.2、22.52±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
[A47] 一種磷脂醯絲胺酸合成酶1的抑制劑，其係以如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶作為有效成分。
[A48] 一種醫藥組成物，其含有如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶、及藥學上所容許的載體。
[A49] 如[A48]所記載之醫藥組成物，其係用於癌症的治療。
[A50] 如[A49]所記載之醫藥組成物，其中癌症為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌。
[A51] 如[A49]所記載之醫藥組成物，其中癌症為卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌。
[A52] 如[A49]所記載之醫藥組成物，其中癌症為乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌。
[A53] 如[A49]至[A52]中任一者所記載之醫藥組成物，其中癌症為發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症。
[A54] 如[A53]所記載之醫藥組成物，其中磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低。
[A55] 如[A49]至[A54]中任一者所記載之醫藥組成物，其中癌症為發生染色體11p15.5之LOH(失異合性)的癌症。
[A56] 一種癌症的治療方法，其包含投予如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶。
[A57] 如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶，其係被使用作為用於癌症的治療的醫藥。
[A58] 一種如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶的用途，其係用以製造用於癌症的治療的醫藥。
[A59] 一種預測對利用如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶之癌症的治療之反應性的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制之有無，將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者判定為有對利用如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶之癌症的治療之反應性。
[A60] 一種預測對利用如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶之癌症的治療之反應性的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者判定為有對利用如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶之癌症的治療之反應性。
[A61] 一種鑑別利用如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶之癌症的治療之對象的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制之有無，將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者鑑別作為利用如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶之癌症的治療之對象。
[A62] 一種鑑別利用如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶之癌症的治療之對象的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者鑑別作為利用如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶之癌症的治療之對象。
[A63] 一種發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症的治療方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制之有無，對被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者投予如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶。
[A64] 一種發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症的治療方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而對被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者投予如[A1]至[A37]中任一者所記載之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如[A38]至[A46]中任一者所記載之結晶。
[用以實施發明的形態] 若未另行定義，則本說明書中使用的所有技術上及科學上的用語，係與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解者具有相同意義。
於本發明中，「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
於本發明中，「C1-6 烷基」係表示碳數1至6個之直鏈或支鏈的烷基。可舉出例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
於本發明中，「C1-6 烷氧基」係表示上述「C1-6 烷基」與氧原子鍵結而成之基。可舉出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基等。
於本發明中，「鹵C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」的1至3個氫原子經上述「鹵素原子」所取代之基。可舉出例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、1,2-二氟丙基、2,2,2-三氟乙基等。
於本發明中，「鹵C1-6 烷基磺醯基」係表示上述「鹵C1-6 烷基」與磺醯基的硫原子鍵結而成之基。可舉出例如三氟甲基磺醯基、1,1-二氟乙基磺醯基、2,2,2-三氟乙基磺醯基、3,3,3-三氟丙基磺醯基等。
於本發明中，「C1-6 伸烷基」係表示碳數1至6個之直鏈或支鏈的伸烷基。可舉出例如亞甲基、伸乙基[ -(CH2 )2 -]、三亞甲基[-(CH2 )3 -]、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基[-CH(CH3 )-]、甲基伸乙基[-CH(CH3 )CH2 -或-CH2 CH(CH3 )-]、乙基伸乙基[-CH(CH2 CH3 )CH2 -或 -CH2 CH(CH2 CH3 )-]、1,2-二甲基伸乙基[ -CH(CH3 )CH(CH3 )-]、1,1,2,2-四甲基伸乙基[ -C(CH3 )2 C(CH3 )2 -]等。
於本發明中，「鹵C1-6 烷氧基」係表示上述「C1-6 烷氧基」的1至3個氫原子經上述「鹵素原子」所取代之基。可舉出例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、1-氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氟乙氧基、1,2-二氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。
於本發明中，「C1-6 烷醯基」係表示下述「C1-5 烷基」與羰基的碳原子鍵結而成之基。可舉出例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基等。
於本發明中，「C1-5 烷基」係表示碳數1至5個之直鏈或支鏈的烷基。可舉出例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基等。
於本發明中，「C1-6 烷氧基C1-6 伸烷基」係表示上述「C1-6 伸烷基」的1個氫原子經上述「C1-6 烷氧基」所取代之基。可舉出例如下述式所示之取代基等。
Figure 02_image124
Figure 02_image126
[式中，R33a 、R33b 、R33c 、R33d 、R33e 、R33f 、R33g 、及R33h 各自獨立地表示C1-6 烷氧基。]
於本發明中，「鹵C1-6 伸烷基」係表示上述「C1-6 伸烷基」的1或2個氫原子經上述「鹵素原子」所取代之基。可舉出例如下述式所示之取代基等。
Figure 02_image128
[式中，R34a 、R34b 、R34c 、R34d 、R34e 、R34f 、R34g 、R34h 、R34i 、R34j 、R34k 、R34l 、及R34m 各自獨立地表示鹵素原子。]
於本發明中，「鹵C1-6 烷基氫硫基」係表示氫硫基(巰基)的氫原子經上述「鹵C1-6 烷基」所取代之基。可舉出例如三氟甲基氫硫基、2,2,2-三氟乙基氫硫基、3-氯丙基氫硫基等。
於本發明中，「苯基C1-6 烷基」係表示上述「C1-6 烷基」的1個氫原子經苯基所取代之基。可舉出例如苄基、1-苯乙基、3-苯丙基等。
於本發明中，「5或者6員芳香族雜環基」係表示由在環的構成原子中除了碳原子以外亦包含1或2個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5或者6員單環之芳香族化合物所衍生的1價基。可舉出例如□唑基、異□唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡□基、嗒□基、嘧啶基等。R1 中之「5或者6員芳香族雜環基」較佳為5或者6員芳香族雜環基(該芳香族雜環基於環內具有1或2個獨立地選自包含氮原子及氧原子的群組的雜原子)，更佳為吡啶基或□唑基，進一步更佳為2-吡啶基或□唑-2-基。
於本發明中，環Q2 中之「6員芳香族雜環基」係表示由在環的構成原子中除了碳原子以外亦包含1至4個氮原子之6員單環之芳香族化合物所衍生的2價基。可舉出例如吡啶二基、吡□二基、嗒□二基、嘧啶二基、三□二基、四□二基等。環Q2 中之「6員芳香族雜環基」較佳為6員芳香族雜環基(該芳香族雜環基於環內具有1或2個氮原子)，更佳為吡啶二基、吡□二基、嗒□二基、或嘧啶二基。
於本發明中，環Q3 中之「6員芳香族雜環基」係表示由在環的構成原子中除了碳原子以外亦包含1至4個氮原子之6員單環之芳香族化合物所衍生的1價基。可舉出例如吡啶基、吡□基、嗒□基、嘧啶基、三□基、四□基等。環Q3 中之「6員芳香族雜環基」較佳為吡啶基，更佳為2-吡啶基。
於本發明中，環Q2 中之「5員芳香族雜環基」係表示由在環的構成原子中除了碳原子以外亦包含1或2個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員單環之芳香族化合物所衍生的2價基。可舉出例如吡咯二基、呋喃二基、噻吩二基、□唑二基、異□唑二基、咪唑二基、噻唑二基、異噻唑二基等。環Q2 中之「5員芳香族雜環基」較佳為5員芳香族雜環基(該芳香族雜環基於環內具有1或2個獨立地選自包含氮原子及硫原子的群組的雜原子)，更佳為噻唑二基。
於本發明中，環Q3 中之「5員芳香族雜環基」係表示由在環的構成原子中除了碳原子以外亦包含1或2個獨立地選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員單環之芳香族化合物所衍生的1價基。可舉出例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、□唑基、異□唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基等。環Q3 中之「5員芳香族雜環基」較佳為5員芳香族雜環基(該芳香族雜環基於環內具有1或2個獨立地選自包含氮原子及硫原子的群組的雜原子)，更佳為噻唑基。
於本發明中，環Q2 中之「9員二環性芳香族雜環基」係表示由在環的構成原子中除了碳原子以外亦包含2個獨立地選自包含氮原子及氧原子的群組的雜原子之9員二環性縮合芳香族化合物所衍生的2價基。可舉出例如1,2-苯并□唑二基、1H-吲唑二基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶二基等。環Q2 中之「9員二環性芳香族雜環基」較佳為1H-吲唑二基。
於本發明中，環Q3 中之「9員二環性芳香族雜環基」係表示由在環的構成原子中除了碳原子以外亦包含2個獨立地選自包含氮原子及氧原子的群組的雜原子之9員二環性縮合芳香族化合物所衍生的1價基。可舉出例如1,2-苯并□唑基、1H-吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基等。環Q3 中之「9員二環性芳香族雜環基」較佳為1,2-苯并□唑基，更佳為1,2-苯并□唑 -5-基。
於本發明中，「3至8員環式飽和烴基」及「C3-8 環烷基」係表示由環的構成原子僅為碳原子之3至8員單環之飽和化合物所衍生的1價基。可舉出例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基。R1 中之「C3-8 環烷基」較佳為環丙基。環Q3 中之「3至8員環式飽和烴基」較佳為環丁基或環己基。
於本發明中，「6員飽和雜環基」係表示由在環的構成原子中除了碳原子以外亦包含1個選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之6員單環之飽和化合物所衍生的1價基。可舉出例如哌啶基、□□基(oxanyl)(四氫哌喃基)、四氫硫哌喃基(tetrahydrothiopyranyl)等。環Q3 中之「6員飽和雜環基」較佳為6員飽和雜環基(該飽和雜環基於環內具有1個氮原子或氧原子)，更佳為哌啶基或□□基(四氫哌喃基)，進一步更佳為1-哌啶基或□□-4-基(四氫哌喃-4-基)。
於本發明中，「10員二環性部分不飽和雜環基」係表示由在環的構成原子中除了碳原子以外亦包含2個氧原子之10員二環性縮合環化合物(該縮合環化合物於環的一部分具有不飽和鍵)所衍生的1價基。環Q3 中之「10員二環性部分不飽和雜環基」較佳為2,3-二氫-1,4-苯并二□英基(2,3-dihydro-1, 4-benzodioxinyl)，更佳為2,3-二氫-4-苯并二□英-6-基。
於本發明中，磷脂醯絲胺酸合成酶1(PSS1)係指藉由PTDSS1基因所編碼的蛋白質。PTDSS1於NCBI被登錄為Gene ID: 9791, RefSEQ: accession NM_014754.2(蛋白質：RefSeq NP_055569.1)。
於本發明中，磷脂醯絲胺酸合成酶2(PSS2)係指藉由PTDSS2基因所編碼的蛋白質。PTDSS2於NCBI被登錄為Gene ID: 81490, RefSEQ :accession NM_030783.1_(蛋白質：RefSeq NP_110410.1)。
於本發明中，用語「腫瘤」及「癌症」能交換使用。又，於本發明中，有將腫瘤、惡性腫瘤、癌症、惡性新生物(malignant neoplasms)、癌腫(carcinoma)、肉瘤等予以總稱而表現為「腫瘤」或「癌症」之情形。
本發明中之「磷脂醯絲胺酸合成酶2(PSS2)之機能抑制」包含PTDSS2的缺失、PSS2的表現降低、PSS2的失活等。PTDSS2的缺失包含同合子型缺失及異合子型缺失。PSS2的表現降低包含在轉錄層次的表現的降低及在轉譯層次的表現的降低之雙方。PSS2的失活係典型而言包含DSS2的失活型變異。
於本發明中「受試者」係意指接受利用預測對PSS1抑制劑之反應性之方法的檢查之人類及人類以外的哺乳動物。例如意指罹患可期待PSS1抑制劑所致治療效果之疾病的人類及人類以外的哺乳動物。作為可期待PSS1抑制劑所致治療效果之疾病，較佳可例示癌症。人類以外的哺乳動物只要是被分類為哺乳動物的生物則可為任何生物，包含例如猴、犬、貓、牛、馬等。作為本發明中之「受試者」，較佳可例示被懷疑有癌症的人類及人類以外的哺乳動物、及被診斷為癌症的人類及人類以外的哺乳動物。
於本發明中，「生物學的試料」係指自個體所單離的組織、液體、細胞、及彼等之混合物，可舉出例如腫瘤生檢、腦脊髓液、胸水、腹水、淋巴液、皮膚切片、血液、尿、糞便、痰、呼吸器官、腸管、生殖泌尿道、唾液、乳、消化器官、及自此等所採集的細胞，但不特別限定。「生物學的試料」較佳可例示例如於以癌症之治療目的而進行的手術之際所得到的切除組織的一部分、藉由生檢等而從被懷疑有癌症的對象者所採集之組織的一部分、源自血液或者是胸水或腹水的細胞。
生物學的試料亦可為從自個體所單離的組織、液體、細胞、及彼等之混合物等所調製的蛋白質萃取液或核酸萃取液。蛋白質萃取液或核酸萃取液的調製可利用公知的蛋白質調製法或核酸調製法來實施。
生物學的試料較佳為進行利用PSS1抑制劑之治療之前所採集的生物學的試料。藉由使用這種生物學的試料，而能夠於實施利用PSS1抑制劑之治療之前進行對PSS1抑制劑之感受性預測，其結果，可對於受試者實施是否適用包含PSS1抑制劑之治療的判定，亦即可實施適用包含PSS1抑制劑之治療的受試者的鑑別。
針對本發明之化合物中之適合的取代基及本發明之適合的態樣，於以下進行說明。
R1 較佳為三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、環丙基、2-吡啶基、或□唑-2-基。R1 更佳為1,1-二氟乙基。 環Q1 較佳係表示式(4A)至(4G)之任一者，
Figure 02_image130
[式中，*表示連接鍵，R5 表示氫原子或鹵素原子，R6 表示鹵素原子]。環Q1 更佳係表示式(4A)或(4B)之任一者。
環Q1 進一步更佳係表示式(5A)或(5B)之任一者，
Figure 02_image132
[式中，*表示連接鍵]。 環Q2 較佳係表示式(6A)至(6G)之任一者，
Figure 02_image134
[式中，*與W鍵結，**與a所示之碳原子鍵結，R7 表示氫原子、鹵素原子、或C1-6 烷基，R8 表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、或C3-8 環烷基，R9 表示氫原子或鹵素原子，R10 表示氫原子或鹵C1-6 烷基，R11 及R12 各自獨立地表示C1-6 烷基，R13 表示鹵素原子，Z1 及Z2 各自獨立地表示CH或氮原子，T表示CH或氮原子，U1 及U2 各自獨立地表示CH或氮原子，V1 及V2 各自獨立地表示CH或氮原子]。
環Q2 更佳係表示式(7A)至(7C)之任一者，
Figure 02_image136
[式中，*與W鍵結，**與a所示之碳原子鍵結，R14 表示氫原子、氟原子、氯原子、或甲基，R15 表示氫原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、4,4,4-三氟丁氧基、或環丙基，R16 表示氫原子或三氟甲基]。
環Q2 進一步更佳係表示式(8A)至(8E)之任一者，
Figure 02_image138
[式中，*與W鍵結，**與a所示之碳原子鍵結]。
W較佳為鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基。W更佳為氟原子、氯原子、正丁基、正己基、三氟甲基、三氟甲氧基、或4,4,4-三氟丁氧基。
環Q3 較佳係表示式(9A)至(9J)之任一者，
Figure 02_image140
[式中，*表示連接鍵，R17 及R19 各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基，R18 表示氫原子、鹵素原子、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基氫硫基、或鹵C1-6 烷基磺醯基，A表示CH或氮原子，R20 表示鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基，R21 表示氫原子或鹵素原子，R22 表示氫原子、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基，R23 表示鹵C1-6 烷基，R24a 及R24b 相同，表示鹵素原子，R24c 及R24d 相同，表示鹵素原子，R24e 、R24f 、R24g 、及R24h 相同，表示鹵素原子，R25 表示鹵C1-6 烷基]。
環Q3 更佳係表示式(10A)至(10C)之任一者，
Figure 02_image142
[式中，*表示連接鍵，R26 及R28 各自獨立地表示氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基，R27 表示氫原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基氫硫基、或三氟甲基磺醯基，R29 表示氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基，R30 表示氫原子或氯原子，R31 表示氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基]。
環Q3 進一步更佳為4-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基氫硫基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基、或2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二□英-6-基。
Y較佳係表示氧原子、單鍵、硫原子、-NH-、亞甲基、或式(11A)至(11C)之任一者，
Figure 02_image144
[式中，*與環Q3 鍵結，**與環Q2 鍵結，R32 表示氫原子或甲基]。
Y更佳係表示氧原子、或式(12A)，
Figure 02_image146
[式中，*與環Q3 鍵結，**與環Q2 鍵結]。 Y進一步更佳為氧原子。
就本發明之化合物而言，較佳為下述化合物或其藥學上所容許之鹽：於通式(1)中， R1 為三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、環丙基、2-吡啶基、或□唑-2-基； 環Q1 表示式(4A)或(4B)之任一者，
Figure 02_image148
[式中，*表示連接鍵，R5 表示氫原子或鹵素原子， R6 表示鹵素原子]； 環Q2 表示式(7A)至(7C)之任一者，
Figure 02_image150
[式中，*與W鍵結，**與a所示之碳原子鍵結，R14 表示氫原子、氟原子、氯原子、或甲基，R15 表示氫原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、4,4,4-三氟丁氧基、或環丙基，R16 表示氫原子或三氟甲基]； W為氟原子、氯原子、正丁基、正己基、三氟甲基、三氟甲氧基、或者4,4,4-三氟丁氧基，或 W表示式(3A)， 環Q3 表示式(10A)至(10C)之任一者，
Figure 02_image152
[式中，*表示連接鍵，R26 及R28 各自獨立地表示氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基，R27 表示氫原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基氫硫基、或三氟甲基磺醯基，R29 表示氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基，R30 表示氫原子或氯原子，R31 表示氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基]， Y表示氧原子、單鍵、硫原子、-NH-、亞甲基、或式(11A)至(11C)之任一者，
Figure 02_image154
[式中，*與環Q3 鍵結，**與環Q2 鍵結，R32 表示氫原子或甲基]。
就本發明之化合物而言，更佳為下述化合物或其藥學上所容許之鹽：於通式(1)中， R1 為1,1-二氟乙基； 環Q1 表示式(5A)或(5B)之任一者，
Figure 02_image156
[式中，*表示連接鍵]； 環Q2 表示式(8A)至(8E)之任一者，
Figure 02_image158
[式中，*與W鍵結，**與環Q2 所鍵結之碳原子鍵結]； W表示式(3A)； 環Q3 為4-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基氫硫基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基、或2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二□英-6-基； Y為氧原子。
就本發明之化合物而言，較佳為選自包含下列的群組之任一者的化合物或其藥學上所容許之鹽： (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、及 (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)-2-氟苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
就本發明之化合物而言，更佳為選自下述化合物或其藥學上所容許之鹽(較佳為2-甲基丙烷-2-胺鹽或異菸鹼醯胺加成物)的1個： (-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮、 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽係於PSS1抑制作用、溶解性、細胞膜通透性、經口吸收性、血中濃度、代謝安定性、組織轉移性、生體可用率(bioavailability)、活體外活性、活體內活性、藥效表現的速度、藥效的持續性、物理安定性、藥物相互作用、毒性等之點上具有優異的性質，作為醫藥為有用的。
本發明之一個態樣係有關於一種磷脂醯絲胺酸合成酶1的抑制劑，其係以通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
本發明之別的態樣係有關於一種醫藥組成物，其含有通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽及藥學上所容許的載體。
本發明之別的態樣係有關於一種用於癌症的治療的醫藥組成物，其含有通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽及藥學上所容許的載體。
本發明之別的態樣係有關於一種癌症的治療方法，其包含投予通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽。
本發明之別的態樣係有關於一種通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽，其係被使用作為用於癌症的治療的醫藥。
本發明之別的態樣係有關於一種通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽的用途，其係用以製造用於癌症的治療的醫藥。
就成為治療對象之疾病而言，若為對PSS1之抑制劑可確認感受性的疾病則不特別限定，但較佳為癌症，更佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌，進一步更佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌。或進一步更佳為卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌，最佳為乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌(較佳為被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma))。
就成為治療對象之癌症而言，較佳為發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症。更佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌(該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌係發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制)。進一步更佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌(該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌係發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制)。最佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌(該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌係發生編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)。或進一步更佳為卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌(該卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌係發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制)，最佳為乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌(該乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌係發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制)。
就磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制而言，較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低。
就成為治療對象之癌症而言，較佳為發生染色體11p15.5之LOH(失異合性)的癌症。更佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌(該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌係發生染色體11p15.5之LOH)。進一步更佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌(該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌係發生染色體11p15.5之LOH)。或進一步更佳為卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌(該卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌係發生染色體11p15.5之LOH)，最佳為乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌(該乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌係發生染色體11p15.5之LOH)。
就成為治療對象之癌症而言，較佳為 (i)發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症；且為 (ii)發生染色體11p15.5之LOH(失異合性)的癌症。
更佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌： (i)該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌係發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症；且 (ii)該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌係發生染色體11p15.5之LOH(失異合性)的癌症。
進一步更佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌： (i)該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌係發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症；且 (ii)該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌係發生染色體11p15.5之LOH(失異合性)的癌症。
最佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌： (i)該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌係發生編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低的癌症；且 (ii)該睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌係發生染色體11p15.5之LOH(失異合性)的癌症。
或進一步更佳為卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌： (i)該卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌係發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症；且 (ii)該卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌係發生染色體11p15.5之LOH(失異合性)的癌症。
最佳為乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌： (i)該乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌係發生編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低的癌症；且 (ii)該乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌係發生染色體11p15.5之LOH(失異合性)的癌症。
PSS1及PSS2為合成致死的關係，因此PSS1之抑制劑對於下述醫藥為有用的：用於發生PSS2之機能抑制的癌症的治療之醫藥。PSS2之機能抑制係於睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、胰臟癌等各式各樣的癌症中被確認(各種癌組織中之PTDSS2基因的狀態係參照國際公開WO2016/148115小冊，試驗例、圖1)。又，根據利用對於PTDSS1之RNA干擾的研討，已知與PTDSS2野生型細胞株比較，磷脂醯絲胺酸的生成在PTDSS2異合子型缺失株被更強烈地抑制(國際公開WO2016/148115小冊，試驗例、圖5)。再者，根據同樣的研討而有報告：在為PTDSS2異合子型缺失株之ZR-75-1(源自人類乳癌)、TE-1(源自人類食道癌)、MDA-MB-435S(源自人類乳癌)及PTDSS2基因破壞HCT116細胞(源自人類大腸癌)中，藉由對於PTDSS1之RNA干擾而觀察到   顯著的細胞增殖抑制(國際公開WO2016/148115小冊，試驗例、圖4、7)。本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽因具有PSS1的抑制作用，所以對於發生PSS2之機能抑制的癌症(較佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、胰臟癌，更佳為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌)的治療為有用的。
有報告PTDSS2基因所存在之染色體11p15.5之LOH(失異合性)與非小細胞肺癌之預後不佳的關聯(Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 5 (March 1), 2002: pp 1353-1360)，因此發生染色體11p15.5之LOH的非小細胞肺癌可成為治療對象。又， PTDSS2缺失被觀察到在肺線癌中有與EGFR變異、ALK融合基因變異並不重複之傾向，因此本發明係提供一種對於現狀為藥物治療的選項僅有化學治療劑之不被認定有EGFR變異或者是ALK變異的肺腺癌患者之新的治療藥。
PSS1及PSS2為合成致死的關係，因此具有PSS1的抑制作用之本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽對於下述醫藥為有用的：用於發生PSS2之機能抑制的癌症的治療之醫藥。亦即，對於評價・判定對利用本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之反應性，可將PSS2之機能抑制作為指標。是以，本發明之別的態樣係提供一種預測對利用通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之反應性的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)之有無，將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)的受試者判定為有對利用通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之反應性。再者，本發明之別的態樣亦提供一種預測對利用通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之反應性的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)的受試者，判定為有對利用通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之反應性。
又，這樣地被檢測出PSS2之機能抑制的受試者係適合利用本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療，可將PSS2之機能抑制作為指標，而鑑別應接受利用本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之患者與並非如此之患者，進行有效率的治療。是以，本發明之別的態樣亦提供一種鑑別利用通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之對象的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)之有無，將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)的受試者鑑別作為利用通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之對象。再者，本發明之別的態樣亦提供一種鑑別利用通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之對象的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)的受試者鑑別作為利用通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽之癌症的治療之對象。
本發明之別的態樣係提供一種發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)的癌症的治療方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)之有無，對被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)的受試者投予通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽。又，本發明之別的態樣係提供一種發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)的癌症的治療方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而對被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制(較佳為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失或者異合子型缺失、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低)的受試者投予通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽。
於本發明之化合物中，依取代基的種類及組合而可存在順式、反式等之幾何異構物、互變異構物；或於本發明之化合物具有不對稱碳原子之情形，可存在右旋、左旋等之光學異構物(例如，鏡像異構物或非鏡像異構物)。未特別限定之情形，本發明之化合物係亦包含彼等所有之異構物及任一比率之此等異構物之混合物者。
於本發明中，式(1)
Figure 02_image160
[式中，R1 、Q1 、Q2 及W與前述同義] 所表示的化合物可以任意比率含有為其互變異構物的式(1’)
Figure 02_image162
[式中，R1 、Q1 、Q2 及W與前述同義] 所表示的化合物。可為式(1)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(1’)所表示的化合物之比率是100%。
本案中，若無特別說明，則為了方便起見，將任一互變異構物、及兩互變異構物之任意比率的混合物，都以式(1)之結構式、及對應於式(1)之化學名來表示。
本發明之通式(1)所表示的化合物之鹽亦包含 (i)由質子自其酸性基解離之通式(1)所表示的化合物與經質子化的鹼所形成之鹽；及 (ii)由質子未自其酸性基解離之通式(1)所表示的化合物與未經質子化的鹼所形成之加成物的任一者，且本發明之「鹽」亦可意指上述(i)或(ii)之任一者。
本發明之化合物之鹽包含：加成至本發明之化合物的鹼或酸等與本發明之化合物以任意比例被組合而可形成之鹽。例如，2-甲基丙烷-2-胺鹽包含藉由相對於本發明之化合物的2-甲基丙烷-2-胺之當量為1、1/2、2/3等之任意數值而可形成之鹽，異菸鹼醯胺加成物包含藉由相對於本發明之化合物的異菸鹼醯胺之當量為1、1/2、2/3等之任意數值而可形成之加成物。
於本發明中，藥學上所容許之鹽包含藥學上所容許的酸加成鹽及藥學上所容許的鹼加成鹽之兩方。
本發明之化合物具有胺基等之鹼性基之情形，一般而言可形成藥學上所容許的酸加成鹽。就該種的酸加成鹽而言，可舉出例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；或鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽。
本發明之化合物具有羧基等之酸性基之情形，一般而言可形成藥學上所容許的鹼加成鹽。就該種的鹼加成鹽而言，可舉出例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；或二苄基胺鹽、□啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽(N-methylglucamine salt)、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌□鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽、2-甲基丙烷-2-胺等之有機胺鹽等。
本發明之化合物亦可作為無溶劑合物或者溶劑合物存在。就溶劑合物而言，若為藥學上可容許者，則不特別限定，但具體而言，較佳為水合物、乙醇合物(ethanolated substance)等。
又，本發明之化合物可於構成這種化合物之原子的1個以上含有非天然比例之同位素。就同位素而言，可舉出例如氘(2 H；D)、氚(3 H；T)、碘-125(125 I)或氯-14(14 C)等。又，本發明之化合物可藉由例如氚(3 H)、碘-125(125 I)、或氯 -14(14 C)等之放射性同位素而被放射標識。被放射性標識之化合物作為治療或預防劑、研究試藥(例如分析試藥)、及診斷劑(例如活體內影像診斷劑)為有用的。本發明之範圍中包含所有比例之含有放射性或非放射性之同位素的本發明之化合物。
已知於低分子化合物中，可藉由於構成化合物之氫原子的1個以上含有氘原子(2 H；D)，而顯示作為醫藥而有用的概貌(profile)(例如藥效、安全性等)(Sanderson, Nature, 2009, DOI: 10.1038/458269a, Maltais et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001.)。於本發明之化合物中，亦藉由對構成化合物之氫原子的1個以上導入氘原子，而可期待與上述同樣的效果。
於本發明中，結晶係指其內部結構為三維性地以構成原子或分子之有規律的重複所構成之固體，與不具有該種有規律的內部結構之無定形的固體或非晶質體有所區別。可藉由使用粉末X射線結晶分析等，來確認本發明之化合物或其鹽為結晶狀態。通常於粉末X射線繞射中，起因於測定裝置、試料及試料調製的差異而於波峰值中有固有之變動，繞射角度(2θ)可能在±0.2(度)左右的範圍內變動，因此，本發明中之繞射角度之值被理解為亦包含±0.2左右的範圍內之數值。所以，本發明之範圍中，不只是粉末X射線繞射中之繞射角度(2θ)完全一致的結晶，亦包含繞射角度在±0.2的範圍內一致的結晶。此外，於本說明書中，繞射角度(2θ)的單位為度(亦記載為「°」)，於繞射角度(2θ)的數值之記載中有省略單位之情形。
於本發明中，結晶包含通式(1)所表示的化合物之結晶、通式(1)所表示的化合物之水合物結晶、通式(1)所表示的化合物之溶劑合物結晶、通式(1)所表示的化合物之藥學上所容許之鹽之結晶、通式(1)所表示的化合物之藥學上所容許之鹽之水合物結晶、及通式(1)所表示的化合物之藥學上所容許之鹽之溶劑合物結晶。本發明之水合物結晶可採取例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0水合物之形態，且有時因溼度而發生水合水的增減。
本發明之結晶(以下，有時各自稱為「本發明實施例96之結晶」、「本發明實施例97之結晶」、「本發明實施例98之結晶」、「本發明實施例99之結晶」、「本發明實施例100之結晶」、「本發明實施例101之結晶」、「本發明實施例102之結晶」、「本發明實施例103之結晶」)能夠安定地供給作為用於醫藥之製造的原料藥之結晶，為吸濕性或安定性優異者。此等之結晶形之差異，尤其可藉由粉末X射線繞射來區別。
本發明實施例96之結晶，係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)3.44±0.2、10.46±0.2、13.04±0.2、16.00±0.2、19.20±0.2、21.02±0.2、22.18±0.2、23.54±0.2、24.46±0.2、25.88±0.2具有波峰者。
本發明實施例96之結晶較佳為1(2-甲基丙烷-2-胺)鹽。此處，該「1(2-甲基丙烷-2-胺)鹽」係表示藉由相對於本發明之化合物的2-甲基丙烷-2-胺之當量為1之數值而可形成之鹽。
本發明實施例96之結晶較佳為無水物(亦有時記載為「無水合物」)。
本發明實施例97之結晶，係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)3.46±0.2、4.54±0.2、6.96±0.2、10.54±0.2、11.74±0.2、13.96±0.2、17.98±0.2、20.86±0.2、24.70±0.2、26.64±0.2具有波峰者。
本發明實施例97之結晶較佳為0.5異菸鹼醯胺加成物(亦有時記載為「1/2異菸鹼醯胺加成物」)。此處，該「0.5異菸鹼醯胺加成物」係表示藉由相對於本發明之化合物的異菸鹼醯胺之當量為0.5之數值而可形成之加成物。
本發明實施例97之結晶較佳為0.5水合物。
本發明實施例98之結晶，係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)6.92±0.2、10.42±0.2、12.96±0.2、15.60±0.2、17.58±0.2、18.12±0.2、19.22±0.2、19.80±0.2、21.72±0.2、22.26±0.2具有波峰者。
本發明實施例99之結晶，係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)6.58±0.2、8.80±0.2、11.62±0.2、15.34±0.2、17.14±0.2、19.02±0.2、20.06±0.2、22.36±0.2、23.82±0.2、24.58±0.2具有波峰者。
本發明實施例100之結晶，係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)8.42±0.2、9.92±0.2、12.62±0.2、15.40±0.2、15.96±0.2、18.36±0.2、19.90±0.2、21.64±0.2、22.96±0.2、23.74±0.2具有波峰者。
本發明實施例101之結晶，係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)10.12±0.2、12.80±0.2、15.66±0.2、17.94±0.2、18.70±0.2、19.64±0.2、21.36±0.2、22.42±0.2、22.98±0.2、23.46±0.2具有波峰者。
本發明實施例102之結晶，係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)6.60±0.2、9.18±0.2、15.08±0.2、17.88±0.2、18.80±0.2、20.02±0.2、21.26±0.2、22.36±0.2、23.78±0.2、25.20±0.2具有波峰者。
本發明實施例103之結晶，係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)10.52±0.2、15.88±0.2、16.52±0.2、18.00±0.2、19.96±0.2、22.52±0.2具有波峰者。
[製造法] 其次，針對通式(1)所表示的化合物及其鏡像異構物(ent-1)之代表性的製造法進行說明。本發明之化合物可藉由各式各樣的製造法來製造，以下所示製造法為一例，本發明不應受限於此等而解釋。
通式(1)所表示的化合物、其鏡像異構物(ent-1)、彼等之藥學上所容許之鹽、及彼等之製造中間體，可利用基於彼等之基本骨架或取代基的種類之特徵，並應用各種公知的製造方法來製造。就公知的方法而言，有例如「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」，第2版，ACADEMIC PRESS,INC.，1989年；「Comprehensive Organic Transformations」，VCH Publishers Inc.，1989年等所記載之方法。
彼時，依化合物中存在之官能基的種類，有下述在製造技術上有效的情形：將該官能基先在原料或中間體的階段以適當的保護基進行保護；或先取代成可容易轉化為該官能基之基。
就這種官能基而言，有例如胺基、羥基及羧基等，就彼等之保護基而言，有例如P.G.Wuts著，「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版，2014年)」所記載之保護基。
保護基、或可容易轉化為該官能基之基，只要因應用於化合物製造的製造方法之各自的反應條件而適當選擇使用即可。
若根據這種方法，則可在導入該基而進行反應之後，因應需要而去除保護基或轉化為所期望之基，藉此得到所期望之化合物。
通式(1)所表示的化合物及其鏡像異構物(ent-1)，可藉由例如下述A-1法或A-2法來製造。為製造中間體之化合物2a、3a、4a及5a，可藉由例如下述B至G法來製造。
於下述A至G法之各步驟的反應中，成為反應基質之化合物具有胺基、羥基、羧基、或環狀化合物上的雜原子等之抑制標的反應的官能基或部分結構之情形，可因應需要而適當進行對彼等之保護基的導入及所導入之保護基的去除。該種的保護基，若為通常所使用的保護基則無特別限定，可為例如前述之「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版，2014年)」所記載之保護基。用於彼等之保護基的導入及去除之反應，可依照上述文獻所記載之常規方法來進行。
下述A至G法的各化合物，係依化合物中存在之官能基的種類，而可在原料或中間體之階段，取代成可容易轉化為所期望之官能基之基。往該所期望之官能基的轉化，可在恰當的階段，依照公知的方法來進行。就公知的方法而言，有例如前述之「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」等所記載之方法。
下述A至G法的各化合物係作為無溶劑合物、其鹽或水合物等之各種溶劑合物被單離且純化。鹽可藉由通常的方法來製造。就鹽而言，可舉出例如鹽酸鹽或者硫酸鹽等、或鈉鹽或者鉀鹽等。
下述A至G法之各步驟的反應中所使用之溶媒，若為不阻礙反應且部分溶解起始原料者，則無特別限定，例如可選自下述溶媒群組。溶媒群組包含：如己烷、戊烷、石油醚、環己烷的脂肪族烴類；如苯、甲苯、二甲苯的芳香族烴類；如二氯甲烷(氯化甲烷)、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯的鹵化烴類；如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二□烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲基醚的醚類；如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環己酮的酮類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯的酯類；如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈的腈類；如乙酸、丙酸的羧酸類；如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇的醇類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺(hexamethylphosphorotriamide)的醯胺類；如二甲基亞碸、1,1-二氧四氫噻吩(tetrahydrothiophene-1,1-dioxide)的亞碸類；水；及彼等之混合物。
下述A至G法之各步驟的反應中所使用之酸，若為不阻礙反應者，則無特別限定，可選自下述酸群組。酸群組包含：如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸的無機酸；如乙酸、丙酸、三氟乙酸、五氟丙酸的有機酸；如甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸的有機磺酸；及如三溴化硼、溴化銦(III)、三氟化硼、氯化鋁(III)、三氟甲磺酸三甲矽基酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)的路易士酸。
下述A至G法之各步驟的反應中所使用之鹼，若為不阻礙反應者，則無特別限定，可選自下述鹼群組。鹼群組包含：如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫的鹼金屬碳酸鹽；如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀的鹼金屬碳酸氫鹽；如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀的鹼金屬氫氧化物；如氫氧化鈣、氫氧化鋇的鹼土金屬氫氧化物；如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀的鹼金屬氫化物；如鋰胺、鈉胺、鉀胺的鹼金屬胺化物；如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀的鹼金屬烷氧化物；如二異丙基胺化鋰的烷基胺化鋰；如雙三甲矽基胺化鋰、雙三甲矽基胺化鈉的矽基胺化物；如正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰的烷基鋰；如氯化甲鎂(氯化甲基鎂)、溴化甲鎂(溴化甲基鎂)、碘化甲鎂(碘化甲基鎂)、氯化乙鎂(氯化乙基鎂)、溴化乙鎂(溴化乙基鎂)、氯化異丙鎂(氯化異丙基鎂)、溴化異丙鎂(溴化異丙基鎂)、氯化異丁鎂(氯化異丁基鎂)的鹵化烷基鎂；及如三乙基胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺、1-甲基哌啶、4-甲基□啉、4-乙基□啉、吡啶、甲吡啶(picoline)、4-二甲胺基吡啶、4-吡咯啶基吡啶、2,6-二-三級丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4,3,0]-5-壬烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2,2,2]辛烷(ABCO)、1,8-二吖雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、咪唑的有機胺。
於下述A至G法之各步驟的反應中，反應溫度依溶媒、起始原料、試藥等而不同，反應時間依溶媒、起始原料、試藥、反應溫度等而不同。
於下述A至G法之各步驟的反應中，反應結束後，各步驟之標的化合物係依照常規方法而自反應混合物單離。標的化合物係藉由例如(i)因應需要而濾除觸媒等之不溶物，(ii)於反應混合物中加入水及不和水混合的溶媒(例如二氯甲烷、二乙基醚、乙酸乙酯、甲苯等)而萃取標的化合物，(iii)水洗有機層而使用無水硫酸鎂等之乾燥劑使其乾燥，(iv)餾除溶媒而可獲得。所得之標的化合物可因應需要，藉由常規方法，例如再結晶、再沉澱、蒸餾、或使用矽膠或者礬土等的管柱層析法(包含正相及逆相)等，而進一步純化。所得之標的化合物可藉由元素分析、NMR、質量分析(mass spectroscopy)、IR分析等之標準的分析技術而鑑定，分析其組成或純度。又，各步驟之標的化合物亦可未純化而直接使用於下一個反應。
於下述A至G法的各步驟中，可藉由使用如(R)-(+)-或者(S)-(-)-1-苯乙胺之光學活性胺或如(+)-或者(-)-10-樟腦磺酸之光學活性羧酸等之分段結晶、或使用光學活性管柱之分離，而將光學異構物分離、純化。
用於本發明之化合物之製造的原料或試藥可購自商業上的供應者，或可藉由文獻所記載之方法或者與其類似之方法來合成。
A法
Figure 02_image164
Figure 02_image166
[式中，R1 、環Q1 、環Q2 及W與前述同義。附加在化合物的編號之前的ent表示該化合物為鏡像異構物。Et表示乙基。]
於以下說明A-1法及A-2法之各步驟的反應。 A-1法 (A-1-1)由化合物2a及化合物3a往化合物4a的變換 可藉由使化合物2a於對反應為惰性的溶媒中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水等)與化合物3a進行反應來實施。可使用乾燥劑(例如硫酸鎂、硫酸鈉等)。使用化合物3a之鹽(例如鹽酸鹽等)代替化合物3a作為原料之情形，較佳為添加鹼(例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、碳酸氫鈉等)來實施。較佳係反應溫度為-15℃至室溫，反應時間為2小時至6日。
(A-1-2)由化合物4a及化合物5a往化合物1的變換 可藉由使化合物4a於對反應為惰性的溶媒中(例如乙酸、1,4-二□烷、乙腈等)與化合物5a進行反應之後，以肼一水合物進行處理來實施。較佳係反應溫度為室溫至100℃，反應時間為30分鐘至6日。
(A-1-3)從化合物1製造化合物ent-1 可藉由使用光學活性管柱(例如CHIRALPAK(註冊商標，Daicel股份有限公司) IA、IB、IC、IG、IH、AD-H等、或CHIRALFLASH(註冊商標，Daicel股份有限公司) IA、IC等)作為固定相，使用各式各樣的溶媒(例如正己烷、乙醇、四氫呋喃、2-丙醇、乙酸乙酯、乙腈、彼等之混合物等)作為移動相的光學分割來實施。
A-2法 (A-2-1)由化合物2a、化合物3a、及化合物5a往化合物1的變換 可藉由使化合物2a及化合物3a於對反應為惰性的溶媒中(例如乙酸、1,4-二□烷、乙腈等)與化合物5a進行反應之後，以肼一水合物進行處理來實施。使用化合物3a之鹽(例如鹽酸鹽等)代替化合物3a作為原料之情形，較佳為添加鹼(例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、碳酸氫鈉等)來實施。較佳係反應溫度為室溫至100℃，反應時間為30分鐘至6日。
(A-2-2)從化合物1製造化合物ent-1 可藉由與步驟A-1-3相同的方法來實施。 其次針對化合物2a之製造方法進行說明。 化合物2a為公知，或以公知化合物為起始原料而按照公知的方法或與其類似之方法製造。公知化合物可購自商業上的供應者，或可藉由文獻所記載之方法或者與其類似之方法而輕易地合成。就公知文獻而言，可舉出例如：J. Med. Chem., 58, 3036-3059 (2015)；WO2009/125606 A1；Eur. J. Med. Chem., 115, 453-462 (2016)；WO2008/066131 A1；WO2006/135826 A1；WO2009/127949 A1；WO2002/078693 A2；US2007/0185058 A1；Bioorg. Med. Chem. Lett., 25, 5228-5231 (2015)；WO2015/118019 A1；Med. Chem. Res., 21, 2428-2442 (2012)；US2015/0291632 A1；WO2009/105220 A1；WO2011/022348 A1；WO2016/115282 A1；J. Am. Chem. Soc., 128, 10694-10695 (2006)等。
於以下記載B至E法作為化合物2a之製法例，但2a的合成方法並不被限定於此等。 化合物2a之結構係以化合物2a-1表示之情形，化合物2a-1可藉由例如B法或C法來製造。
B法
Figure 02_image168
Figure 02_image170
[式中，環Q2 及環Q3 與前述同義。R1b 表示脫離基(例如氟原子、氯原子、溴原子、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等)。]
B-1法 可藉由使化合物2b於對反應為惰性的溶媒中(例如二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃等)，在鹼(例如碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶等)存在下，與化合物3b進行反應來實施。較佳係反應溫度為室溫至160℃，反應時間為30分鐘至2日，亦可於微波照射下實施。
B-2法 可藉由使化合物4b以與B-1法同樣的反應條件，與化合物5b進行反應來實施。 關於B-1法及B-2法，就公知的文獻而言，可舉出例如： WO2007/061670 A1；Synlett, 3, 431-434 (2002)；US2015/0274721 A1；J. Med. Chem., 60, 6451-6457 (2017)；WO2004/048320 A1；US2009/0227560 A1；WO2009/051956 A2；WO2016/164201 A1；WO2014/021281 A1；J. Org. Chem., 78, 5804-5809 (2013)；JP2003/321406 A等。
C法
Figure 02_image172
Figure 02_image174
[式中，環Q2 及環Q3 與前述同義。]
C-1法 可藉由使化合物4b於對反應為惰性的溶媒中(例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃等)，在銅觸媒(例如乙酸銅(II)、碘化銅(I)等)、鹼(例如吡啶、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸鉀等)及分子篩4A存在下，與化合物3c進行反應來實施。較佳係反應溫度為室溫至100℃，反應時間為1小時至6日。
C-2法 可藉由使化合物4c以與C-1法同樣的反應條件，與化合物3b進行反應來實施。 關於C-1法及C-2法，就公知的文獻而言，可舉出例如：WO2008/050199 A2；US2009/0312315 A1；WO2007/085557 A2；WO2009/111676 A2；WO2009/068214 A2；WO2013/021021 A1；WO2013/061052 A1；J. Med. Chem., 57, 8984-8998 (2014)；WO2012/131277 A1；Bioorg. Med. Chem., 9, 677-694 (2001)等。
化合物2a之結構係以2a-2表示之情形，化合物2a-2可藉由例如D法或E法來製造。
D法
Figure 02_image176
[式中，R1d 表示C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C3-8 環烷基、或苯基C1-6 烷基(該苯基C1-6 烷基的苯基可具有取代基)。]
可藉由使化合物4b於對反應為惰性的溶媒中(例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等)，在偶氮二甲酸衍生物(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二-三級丁酯、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺(N,N,N’,N’-tetramethylazodicarboxamide)等)及磷化合物(例如三苯膦、三正丁膦等)存在下，與化合物3d進行反應來實施。可使用磷偶極體化合物(例如氰基亞甲基三丁基磷烷(cyanomethylenetributylphosphorane)、氰基亞甲基三甲基磷烷等)代替偶氮二甲酸衍生物及磷化合物。較佳係反應溫度為-10℃至100℃，反應時間為5分鐘至6日。此外，依化合物3d之化學結構而可能發生不對稱中心的反轉。
關於D法，就公知的文獻而言，可舉出例如：WO2013/082345 A1；Org. Lett., 6, 397-400 (2004)；WO2009/004430 A1；WO2010/093704 A1；J. Med. Chem., 55, 3228-3241 (2012)等。
E法
Figure 02_image178
[式中，R1e 表示C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵C3-8 環烷基、或飽和雜環基，R2b 表示脫離基(例如溴原子、碘原子、氯原子、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等)。]
可藉由使化合物4b於對反應為惰性的溶媒中(例如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二甲基亞碸、四氫呋喃等)，在鹼(例如碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶等)存在下，與化合物3e進行反應來實施。較佳係反應溫度為-10℃至160℃，反應時間為30分鐘至3日。
關於E法，就公知的文獻而言，可舉出例如：WO2002/068439 A1；Synthesis, 2671-2683 (2011)；US2009/0156610 A1；WO2007/140005 A2；J. Med. Chem., 45, 3891-3904 (2002)；WO2012/000945 A1等。
化合物2a由於在環Q2 上具有甲醯基，而可導自具有可輕易地變換為該官能基之基(例如羥甲基、C1-6 烷氧羰基、羧基、鹵基(例如碘基、溴基等)等)的前驅物。前驅物為公知，或以公知化合物為起始原料而按照公知的方法或與其類似之方法製造。公知化合物可購自商業上的供應者，或可藉由文獻所記載之方法或者與其類似之方法而輕易地合成。就公知文獻而言，可舉出例如：WO2012/141338 A1；US2004/0132708 A1；Bioorg. Med. Chem., 18, 5208-5223 (2010)；WO2007/105637 A1；Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 6470-6475 (2011)；WO2009/058921 A1；WO2007/018956 A2；US2006/0276446 A1；WO2008/136324 A1；J. Med. Chem., 50, 5589-5599 (2007)；WO2007/022371 A2；WO2007/047397 A2；Bioorg. Med. Chem., 14, 8086-8093 (2006)；WO2006/051477 A2；Synthetic Commun., 31, 2885-2889 (2001)；Synthetic Commun., 31, 1253-1256 (2001)；Eur. J. Med. Chem., 80, 523-534 (2014)；J. Org. Chem., 81, 3619-3628 (2016)；WO2014/068988 A1；WO2013/161312 A1；WO2013/038374 A1；WO2012/093174 A1；WO2009/144494 A1；JP2009/155212 A；JP2009/120553 A；WO2008/072726 A1；J. Am. Chem. Soc., 129, 3408-3419 (2007)；Tetrahedron Lett., 49, 5024-5027 (2008)；Org. Lett., 18, 3630-3633 (2016)；Bioorg. Med. Chem., 20, 1240-1250 (2012)；WO2017/069601 A1；WO2012/150220 A1；WO2011/088201 A1；WO2012/150220 A1；JP2006/241065 A；WO2016/168059 A1；J. Med. Chem., 60, 9299-9319 (2017)；WO2012/101011 A2；J. Am. Chem. Soc., 135, 16705-16713 (2013) ；WO2001/053274 A1；Angew. Chem. Int. Ed., 56, 13426-13430 (2017)；Bioorg. Med. Chem., 11, 875-884 (2003)；Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 3452-3456 (2011)；WO2017/147700；WO2001072687 A1；WO2002/018333 A1；WO2009/144961 A1；WO2010/003127 A2；WO2002/018333 A1；WO2002/083643 A1；WO2001/032174 A1；WO2018/087527 A1；WO2017/200825 A1等。
化合物2a之結構係以化合物2a-3表示之情形，化合物2a-3為公知，或可藉由以公知化合物為起始原料而適當組合公知的方法或與其類似之方法來製造。以下，依Y’的種類針對上述公知的方法舉出文獻例，但並不被限定於此等。
Figure 02_image180
[式中，環Q2 及環Q3 與前述同義，Y’表示單鍵、硫原子、-NH-、C1-6 烷氧基C1-6 伸烷基、或鹵C1-6 伸烷基。]
於化合物2a-3的結構中，Y’為單鍵之情形，就文獻例而言可舉出：Eur. J. Med. Chem., 115, 453-462 (2016)；WO2009/129625 A1；Tetrahedron, 70, 3471-3477 (2014)等。
於化合物2a-3的結構中，Y’為硫原子之情形，就文獻例而言可舉出：WO2016/019588 A1；WO2010/115736 A2；Angew. Chem. Int. Ed., 56, 874-879 (2017)；Synlett, 1143-1148 (2011)；Tetrahedron Lett., 54, 1677-1680 (2013)；Synlett, 23, 2223-2226 (2012)等。
於化合物2a-3的結構中，Y’為-NH-之情形，就文獻例而言可舉出：J. Med. Chem., 61, 6379-6397 (2018)；WO2016/112637 A1；WO2016/057770 A1；J. Am. Chem. Soc., 130, 6686-6687 (2008)；Angew. Chem. Int. Ed., 55, 13219-13223 (2016)；WO2010/123599 A2；Org. Lett., 6, 2631-2634 (2004)；WO2002/078693 A2等。
於化合物2a-3的結構中，Y’為C1-6 烷氧基C1-6 伸烷基之情形，就文獻例而言可舉出：WO2013/075083 A1；Bioorg. Med. Chem., 20, 4279-4289 (2012)；US2012/0142934 A1；WO2004/022526 A1；WO2003/101916 A1等。
於化合物2a-3的結構中，Y’為鹵C1-6 伸烷基之情形，就文獻例而言可舉出：Tetrahedron, 64, 9837-9842 (2008)；WO2016/019588 A1；WO2012/054721 A1；WO2010/124114 A1；J. Am. Chem. Soc., 140, 9404-9408 (2018)等。
化合物2a之結構係以化合物2a-4表示之情形，化合物2a-4為公知，或可藉由以公知化合物為起始原料而適當組合公知的方法或與其類似之方法來製造。關於公知的方法，就文獻例而言可舉出Eur. J. Med. Chem., 102, 320-333 (2015)、WO2014/151761 A1、Eur. J. Med. Chem., 43, 1706-1714 (2008)等，但並不被限定於此等。
Figure 02_image182
[式中，環Q4 表示於環內具有氮原子的雜環(該雜環可具有取代基)，可舉出例如哌啶環等。]
化合物3a為公知，或以公知化合物為起始原料而按照公知的方法或與其類似之方法製造。公知化合物可購自商業上的供應者，或可藉由公知文獻所記載之方法或者與其類似之方法而輕易地合成。
其次針對化合物5a之製造方法進行說明。 化合物5a為公知，或以公知化合物為起始原料而按照公知的方法或與其類似之方法製造。公知化合物可購自商業上的供應者，或可藉由文獻所記載之方法或者與其類似之方法而輕易地合成。就公知文獻而言，係例如Synthetic Commun., 43, 110-117 (2013)、Synthesis, 15, 2325-2330 (2003)、WO2004/018428 A1、Tetrahedron, 71, 1940-1951 (2015)、WO2013/170115 A1、WO2013/067302 A1、Bioorg. Med. Chem, 23, 1082-1095 (2015)等，有多數被報告。
於以下記載F法作為化合物5a之製法例，但5a的合成方法並不被限定於此等。
F法
Figure 02_image184
[式中，Q1 與前述同義。Et表示乙基。] 可藉由使化合物1f於對反應為惰性的溶媒中(例如四氫呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯等)，以鹼(例如三級丁醇鉀、乙醇鈉、氫化鈉、雙(三甲矽基)胺化鈉等)進行處理之後，與草酸二乙酯進行反應來實施。較佳係反應溫度為-78℃至100℃，反應時間為30分鐘至3日。
其次針對化合物1f之製造方法進行說明。 化合物1f為公知，或以公知化合物為起始原料而按照公知的方法或與其類似之方法製造。公知化合物可購自商業上的供應者，或可藉由文獻所記載之方法或者與其類似之方法而輕易地合成。就公知文獻而言，可舉出例如：J. Med. Chem., 56, 3833-3851 (2013)；Archives of Pharmacal Reseach, 37, 588-599 (2014)；WO2004/018468 A2；Comptes Rendus de I‘Academie Bulgare des Sciences, 61, 41-48 (2008)；Synlett, 1920-1922 (2011)；J. Org. Chem., 71, 6652-6654 (2006)；WO2006/101860 A1；Med. Chem. Res., 23, 4814-4824 (2014)等。
化合物1f之結構係以化合物1f-1表示之情形，化合物1f-1可藉由例如G法來製造。
G法
Figure 02_image186
[式中，R2 表示氫原子、鹵素原子、或苯氧基。]
於以下說明G法之各步驟的反應。 (G-1)由化合物1g往化合物2g的變換 可藉由將化合物1g於對反應為惰性的溶媒中(例如乙醇、甲醇、四氫呋喃、1,4-二□烷、水、或彼等之混合物等)，在酸(例如乙酸、氯化銨、鹽酸等)存在下，以鋅(粉末)進行處理來實施。較佳係反應溫度為室溫至100℃，反應時間為2小時至2日。
(G-2)由化合物2g往化合物1f-1的變換 可藉由將化合物2g於對反應為惰性的溶媒中(例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯甲烷等)，以1,1’-羰基二咪唑進行處理來實施。較佳係反應溫度為0℃至130℃，反應時間為15分鐘至6日。
關於G法，就公知的文獻而言，可舉出例如：Synthesis, 1789-1792 (2004)；JP11029540 A；JP03095144 A；WO2011/023753 A1；J. Med. Chem., 29, 538-549 (1986)；WO2015/005429 A1；WO2008/147544 A1；Synthesis, 940-942 (1982)；J. Med. Chem., 52, 7142-7156 (2009)；J. Med. Chem., 57, 878-902 (2014)等。
化合物1f由於在環Q1 上具有乙醯基，而可導自具有可輕易地變換為該官能基之基(例如C1-6 烷氧羰基、羧基、鹵基(例如碘基、溴基等)、甲醯基等)的前驅物。前驅物為公知，或以公知化合物為起始原料而按照公知的方法或與其類似之方法製造。公知化合物可購自商業上的供應者，或可藉由文獻所記載之方法或者與其類似之方法而輕易地合成。就公知文獻而言，可舉出例如：J. Med. Chem., 54, 6761-6770 (2011)；WO2006/069063 A1；WO2012/053186 A1；J. Am. Chem. Soc., 127, 751-760 (2005)；Org. Lett., 3, 295-297 (2001)；Synlett, 1440-1442 (2004)；J. Org. Chem., 76, 2062-2071 (2011)；WO2010/006130 A2；WO2011/137024 A1；WO2014/092104 A1；J. Org. Chem., 18, 1092-1103 (1953)；WO9948880 A1等。
本發明之化合物或藥學上所容許之鹽的PSS1抑制活性能夠使用下述試驗例1或2所記載之分析法來測定。於本發明中，「PSS1抑制活性」係表示對於因PSS1而被媒介之磷脂醯絲胺酸的合成的酵素抑制活性。
本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽的細胞增殖抑制活性，可使用該發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常使用的增殖抑制試驗法來調查。細胞增殖抑制活性，例如可如下述試驗例3所記載地，藉由比較於試驗化合物之存在下或不存在下的細胞之增殖的程度來調查。增殖的程度，例如可使用測定活細胞的試驗系統來調查。就活細胞的測定方法而言，可舉出例如ATP測定法、[3 H]-胸苷的攝入試驗、BrdU法或MTT分析等。
又，在活體內的抗腫瘤活性，可使用該發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常使用的抗腫瘤試驗法來調查。例如，可如下述試驗例4所記載地，藉由對小鼠、大鼠等移植各種腫瘤細胞，於確認移植細胞的存活之後，將本發明之化合物予以經口投予、靜脈內投予等，於數日至數週後，比較在藥劑無投予組的腫瘤增殖與在化合物投予組的腫瘤增殖，來確認本發明之在活體內的抗腫瘤活性。
就本發明中之「PSS2之機能抑制之檢測」的手法而言，並無特別限制，但可舉出例如下述方法。就從源自受試者的生物學的試料萃取基因體DNA或RNA之情形的方法而言，並無特別限制，可適當選擇公知的手法來使用，例如就萃取基因體DNA的方法而言可舉出：SDS苯酚法(將保存於含尿素之溶液或乙醇中的組織，以蛋白質分解酵素(proteinase K)、界面活性劑(SDS)、及苯酚來使該組織的蛋白質變性，以乙醇來使DNA從該組織沉澱，進行萃取的方法)；使用Clean Columns(註冊商標，NexTec公司製)、AquaPure(註冊商標，Bio-Rad公司製)、ZR植物/種子DNA套組(Zymo Research公司製)、AquaGenomicSolution(註冊商標，Mo Bi Tec公司製)、prepGEM(註冊商標，ZyGEM公司製)、BuccalQuick(註冊商標，TrimGen公司製)等的DNA萃取方法。又，就萃取RNA的方法而言，可舉出例如：使用苯酚與離液鹽(chaotropic salt)的萃取方法(更具體而言，使用TRIzol (Invitrogen公司製)、ISOGEN(和光純藥公司製)等之市售套組的萃取方法)；或使用其他市售套組(RNAPrep總RNA萃取套組(Beckman Coulter公司製)、RNeasy Mini(QIAGEN公司製)、RNA萃取套組(Pharmacia Biotech公司製)等)的方法。再者，就用於從所萃取之RNA調製cDNA的反轉錄酶而言，並未被特別限制，可舉出例如：源自RAV(Rous氏肉瘤相關病毒(Rous associated virus))或AMV(鳥骨髓胚細胞過多症病毒(Avian myeloblastosis virus))等之反轉錄病毒的反轉錄酶；或源自MMLV(莫洛尼(氏)鼠白血病病毒(Moloney murine leukemia virus))等之小鼠的反轉錄病毒的反轉錄酶。
-PTDSS2的缺失之檢測- 可藉由解析PTDSS2的基因型來確認PTDSS2的缺失。於PTDSS2的基因型之解析，公知的方法皆可使用。例如，基因型之解析可藉由檢測PTDSS2 DNA的拷貝數變異(copy number variation；CNV)而實施。CNV係指染色體上之延續1kb以上的基因體DNA，在正常人類體細胞即雙套基因體(diploid genome)為2拷貝者變成1拷貝以下或者是3拷貝以上之現象。於基因拷貝數為1拷貝以下時，可認為是基因體DNA缺損，於為3拷貝以上時，可認為是基因體DNA重複。CNV之檢測可利用公知的方法來實施，作為這種方法，具體而言可舉出：陣列比較基因體雜交(Array CGH)法、單核苷酸多型性(SNP)陣列法、即時定量PCR(Quantitative Real Time Polymerase Chain Reaction；qPCR)法、多重連接依賴式探針擴增法(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)、次世代定序、數位PCR法等。
-PSS2的表現降低之檢測- 於本說明書中「表現降低」係意指於與對照(例如，健康者的平均表現量(expression level)或同一患者的非癌組織中的表現量)的比較中，表現量比其更低。
生物學的試料中之PTDSS2基因的表現之解析，具體而言可藉由例如測定為測定對象的基因之轉錄產物的mRNA量、或測定為測定對象的基因產物的蛋白質量來實施。
就測定mRNA量的方法而言，可使用公知的基因表現檢測方法。可使用例如北方印漬法、點狀印漬(dot blotting)法、聚合酶連鎖反應(PCR)、反轉錄PCR(RT-PCR)、定量RT-PCR、雜交法、及DNA陣列法、次世代定序、數位PCR等之多種的分子生物學的手法來實施mRNA量的測定。又，使用具有對於測定對象之基因在嚴苛條件下進行雜交之DNA序列的多核苷酸作為探針，而可藉由公知的方法來實施mRNA量的測定。例如，於製作探針之際先使適當螢光標識等之標識與該探針結合，再將其與自生物學的試料單離・純化之mRNA或自該mRNA合成之cDNA進行雜交。然後，可藉由測定源自所雜交之探針的螢光強度，而檢測出測定對象之基因的mRNA量。此外，探針亦可固定化於玻璃珠或玻璃基板等之支撐物來使用。亦即，探針亦能以將針對測定對象之基因所製作的探針固定化於支撐物上的DNA陣列或DNA晶片之形式來使用。就支撐物而言，若為可固定多核苷酸者則並未特別限定，可為任何形狀、材質。作為支撐物，一般而言可舉出例如：玻璃板、矽晶圓、樹脂等之無機素材、還有就天然高分子材料而言的硝化纖維素或就合成高分子材料而言的耐綸等。
DNA晶片或DNA陣列可使用市售者。固定於支撐物上的多核苷酸亦可為合成寡核苷酸。也能在合成寡核苷酸的序列上導入能夠螢光標識的核酸衍生物。又，亦可使用可在支撐物上合成標的之寡核苷酸的Affymetrix型的DNA晶片技術、及將所合成之DNA片段作為DNA探針而藉由點注(spotting)來固定的Stanford型的DNA晶片技術之任一者。再者，亦可將所期望之多核苷酸點注於支撐物係作成3維結構的3D-Gene型(Toray股份有限公司製)的柱狀之面而進行固定化。此外，「在嚴苛條件下進行雜交的」係意指例如即使藉由在42℃利用包含1×SSC(0.15M NaCl、0.015M檸檬酸鈉)、0.1%之十二烷基硫酸鈉(SDS)的緩衝液之在42℃的清洗處理亦維持雜交。此外，就對雜交的嚴苛度產生影響的要素而言，除了上述溫度條件以外，亦有各式各樣的要素，若為該發明所屬技術領域中具有通常知識者，則能夠組合各式各樣的要素來實現與上述所例示之雜交的嚴苛度同等之嚴苛度。
用以定量地檢測源自PTDSS2基因之mRNA或cDNA的探針及引子組，只要可特異性地檢測出該mRNA或cDNA則不特別限定，但較佳為包含12至26鹼基的寡核苷酸。這種探針及引子組可基於測定對象之基因的鹼基序列資訊來適當設計，然後可將具有所決定之序列的寡核苷酸，例如使用DNA 合成儀等而依照常規方法來合成。又，亦可從市售之基因檢測用的引子或探針選擇所期望者來利用。
就定量地測定PSS2的方法而言，可使用公知的蛋白質測定法。可應用例如使用抗PSS2抗體的各種方法。具體而言，可舉出西方印漬法、酵素結合免疫吸附分析法(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay；ELISA)、及放射免疫分析法(Radio Immuno Assay；RIA)等。
此外，抗PSS2抗體係以PSS2為抗原者，只要可與該抗原特異性地結合，則可適當使用人類型抗體、小鼠抗體、大鼠抗體、兔抗體、綿羊抗體等。抗體可為多株抗體亦可為單株抗體，但在可安定地生產均質的抗體之點上，較佳為單株抗體。多株抗體及單株抗體可藉由該發明所屬技術領域中具有通常知識者所周知的方法來製作。又，亦可從市售之抗體選擇所期望之抗體來利用。
產生單株抗體的融合瘤，基本上可使用公知技術，如以下地進行來製作。亦即，可藉由下述來製作：使用標的之抗原或表現標的之抗原的細胞作為致敏抗原，使依照通常的免疫方法將其對所期望之動物進行免疫而得到的免疫細胞，藉由通常的細胞融合法而與已知的母細胞進行融合之後，以通常的篩選方法來鑑別所期望之單株抗體產生細胞(融合瘤細胞)。融合瘤的製作可遵照例如Milstein等人的方法(「酵素學方法(Methods of Enzymology)」，1981年，第73卷，p.3-46)等來實施。
此處，於製作單株抗體之際，可使用PSS2或其片段作為抗原。此外，PSS2或其片段，若為該發明所屬技術領域中具有通常知識者則可遵照例如以下方法輕易取得：Sambrook等編，「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」，第2版，第1-3卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press出版，紐約1989年等之書籍所記載之方法。
為了PSS2之定量，亦可將該蛋白質、其片段及抗體固定於支撐物來使用。支撐物若為可將蛋白質固定化者則不被限定，一般而言可例示玻璃板、矽晶圓、樹脂等之無機材料或天然高分子材料之硝化纖維素、合成高分子材料之耐綸、聚苯乙烯等。
PSS2之檢測亦可使用質量分析法(MS)來進行。特別是利用與液相層析連結之質量分析計(LC/MS)的解析，係由於靈敏而為有利。利用質量分析法之測定可藉由例如下述來進行：從生物學的試料調製蛋白質，將該蛋白質予以標識，且將蛋白質進行份化(fractionation)，將所份化之蛋白質供應質量分析，從質量分析值來鑑定PSS2。就標識而言，可使用該技術領域中公知的同位素標識試藥，可取得作為市售品之適當的標識試藥。又，份化亦可藉由該技術領域中公知的方法來進行，例如使用市售的強陽離子管柱等來進行。
在另一方面，啟動子的過度甲基化為基因的表現降低之要因之一，係在該技術領域為公知。是以，於PSS2之機能抑制之有無之檢測中，亦能考慮將PSS2基因啟動子的甲基化作為指標進行檢測。於啟動子的甲基化之檢測，可利用例如下述之公知的方法：對具有將經甲基化之胞嘧啶變換為脲嘧啶之活性的亞硫酸氫鹽處理後之鹼基序列的變化，藉由鹼基序列確定來直接檢測之方法；或利用可辨識(可切斷)亞硫酸氫鹽處理前之鹼基序列但無法辨識(無法切斷)亞硫酸氫鹽處理後之鹼基序列的限制性核酸內切酶來間接檢測之方法等。
-PTDSS2的變異之檢測- 於本發明中，「檢測變異」係就原則而言，意指檢測基因體DNA上的變異，但於該基因體DNA上的變異被反映在轉錄產物之鹼基的變化或轉譯產物之胺基酸的變化之情形，係亦包含檢測此等轉錄產物或轉譯產物之該變化(亦即間接性的檢測)之意義。
本發明之方法的較佳態樣，係藉由直接確定源自受試者的生物學的試料中之PTDSS2基因區域的鹼基序列來檢測變異的方法。於本說明書中「PTDSS2基因區域」係意指包含PTDSS2基因之基因體DNA上的固定區域。該區域包含PTDSS2基因的表現調控區域(例如啟動子區域、強化子區域)、PTDSS2基因的3’末端非轉譯區域等。此等區域中之變異係對例如PTDSS2基因的轉錄活性產生影響。
鹼基序列的確定，可藉由Maxam-Gilbert法或桑格氏法等該發明所屬技術領域中具有通常知識者所公知的方法來進行。
可藉由將所確定之DNA或者cDNA的鹼基序列與對照(例如，源自同一患者之非癌組織的DNA或者cDNA的鹼基序列)進行比較，而判別受試組織中之PTDSS2基因區域的變異之有無。
用以檢測PTDSS2基因區域之變異的方法，除了直接確定DNA或cDNA的鹼基序列之方法以外，亦可藉由能進行變異之檢測的各種方法來進行。
例如，本發明中的變異之檢測亦可藉由如以下的方法來進行。首先，從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。接著，調製寡核苷酸探針，其係具有與包含PTDSS2基因區域之變異的鹼基序列互補的鹼基序列，且經報導(reporter)螢光色素及遮蔽(quencher)螢光色素標識。然後，使前述DNA試料與前述寡核苷酸探針雜交，進一步以前述寡核苷酸探針所雜交之前述DNA試料作為模板，而將包含PTDSS2基因區域之前述變異的鹼基序列予以增幅。然後，藉由伴隨著前述增幅之寡核苷酸探針的分解，而檢測前述報導螢光色素所發出之螢光，接著將所檢測出之前述螢光與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出雙染料探針(Double-Dye Probe)法、所謂的TaqMan(註冊商標)探針法。
於另一個方法中，係從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。接著，於包含若被插入DNA雙股間則發出螢光之嵌入劑(intercalator)的反應系中，以前述DNA試料作為模板，而將包含PTDSS2基因區域之前述變異的鹼基序列予以增幅。然後，使前述反應系的溫度變化，檢測前述嵌入劑所發出之螢光之強度之變動，將所檢測出之伴隨著前述溫度之變化的前述螢光之強度之變動與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出HRM(high resolution melting，高解析度熔離分析)法。
於另一個方法中，首先從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。接著，將包含PTDSS2基因區域之變異部位的DNA予以增幅。進一步，藉由限制酵素切斷所增幅之DNA。接著，將DNA片段因應其大小進行分離。接著，將所檢測出的DNA片段的大小與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出例如利用限制性片段長度多型性(Restriction Fragment Length Polymorphism/RFLP)的方法或PCR-RFLP法等。
於另一個方法中，首先從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。接著，將包含PTDSS2基因區域之變異部位的DNA予以增幅。進一步，將所增幅之DNA解開成單股DNA。接著，將所解開之單股DNA在非變性凝膠上分離。將所分離之單股DNA之在凝膠上的移動度與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出例如PCR-SSCP(single-strand conformation polymorphism，單股構形多型性)法。
於另一個方法中，首先從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。接著，將包含PTDSS2基因區域之變異部位的DNA予以增幅。進一步，將所增幅之DNA在DNA變性劑的濃度逐漸升高的凝膠上分離。接著，將所分離之DNA之在凝膠上的移動度與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出例如變性梯度凝膠電泳(denaturant gradient gelelectrophoresis：DGGE)法。
就另一個方法而言，有使用從生物學的試料所調製之包含PTDSS2基因區域之變異部位的DNA、及固定有與該DNA進行雜交的寡核苷酸探針的基板之方法。就這種方法而言，可舉出例如DNA陣列法等。
於另一個方法中，首先從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。又，調製「具有PTDSS2基因區域之變異部位的鹼基之1鹼基3’側的鹼基及與該3’側的鹼基序列互補的鹼基序列之寡核苷酸引子」。接著，以該DNA作為模板，使用該引子來進行ddNTP引子延伸反應。接著，將引子延伸反應產物裝到質譜儀，進行質量測定。接著，由質量測定的結果來確定基因型。接著，將所確定之基因型與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出例如MALDI-TOF/MS法。
於另一個方法中，首先從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。接著，調製包含5’-「PTDSS2基因區域之變異部位的鹼基及與該5’側的鹼基序列互補的鹼基序列」-「PTDSS2基因區域之變異部位之1鹼基3’側的鹼基及不與該3’側的鹼基序列雜交的鹼基序列」-3’ (邊緣(flap))之寡核苷酸探針。又，調製「具有PTDSS2基因區域之變異部位的鹼基及與該3’側的鹼基序列互補的鹼基序列之寡核苷酸探針」。接著，使所調製的DNA與上述2種類的寡核苷酸探針雜交。接著，以單股DNA切口酶(nicking enzyme)切斷所雜交之DNA，使邊緣游離。於本發明中，就單股DNA切口酶而言，並無特別限制，可舉出例如cleavase。於本方法中，接著，使標識有報導螢光及遮蔽螢光的寡核苷酸探針與邊緣雜交，該寡核苷酸探針係具有與邊緣互補的序列。接著，測定所發出的螢光之強度。接著，將所測定之螢光之強度與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出例如Invader法。
於另一個方法中，首先從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。接著，將包含PTDSS2基因區域之變異部位的DNA予以增幅。然後，將所增幅之DNA解開成單股，只分離所解開之單股DNA之中的一股。接著，從PTDSS2基因區域之變異部位的鹼基附近而1鹼基1鹼基地進行延伸反應，使彼時所生成之焦磷酸酵素性地發光，測定發光的強度。然後，將所測定之螢光的強度與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出例如焦磷酸定序(Pyrosequencing)法。
於另一個方法中，首先從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。接著，將包含PTDSS2基因區域之變異部位的DNA予以增幅。接著，調製「具有PTDSS2基因區域之變異部位的鹼基之1鹼基3’側的鹼基及與該3’側的鹼基序列互補的鹼基序列之寡核苷酸引子」。接著，在經螢光標識之核苷酸存在下，以所增幅之DNA作為模板，使用所調製的引子來進行一鹼基延伸反應。然後，測定螢光的偏光度。接著，將所測定之螢光的偏光度與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出例如AcycloPrime法。
於另一個方法中，首先從生物學的試料調製DNA或者cDNA試料。接著，將包含PTDSS2基因區域之變異部位的DNA予以增幅。接著，調製「具有PTDSS2基因區域之變異部位的鹼基之1鹼基3’側的鹼基及與該3’側的鹼基序列互補的鹼基序列之寡核苷酸引子」。接著，在經螢光標識之核苷酸存在下，以所增幅之DNA作為模板，使用所調製的引子來進行一鹼基延伸反應。接著，判定一鹼基延伸反應中所使用的鹼基種類。接著，將經判定之鹼基種類與對照進行比較。就這種方法而言，可舉出例如SNuPE法。此外，若變異為伴隨著PSS2中之胺基酸的變化(例如取代、缺損、插入)者，則從生物學的試料所調製之試料亦可為蛋白質。這種情形，於檢測變異，可利用使用與因該變異而發生胺基酸之變化的部位特異性地結合之分子(例如抗體)的方法。
本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽亦可與其他的抗腫瘤劑併用來使用。可舉出例如烷化劑、代謝拮抗劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、BRM(生物反應調節劑(biological response modifier))、激素、維生素、抗腫瘤性抗體、分子標靶藥、其他的抗腫瘤劑等。
更具體地，就烷化劑而言，可舉出例如氮芥(nitrogen mustard)、氮芥N-氧化物或者氮芥苯丁酸(chlorambucil)等之烷化劑；卡巴醌(carboquone)或者噻替哌(thiotepa)等之吖□(aziridine)系烷化劑；二溴甘露糖醇或者二溴半乳糖醇(dibromodulcitol)等之環氧化物系烷化劑；卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鹽酸尼莫司汀(nimustine hydrochloride)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、氯脲黴素(chlorozotocin)或者雷莫司汀(ranimustine)等之亞硝基脲系烷化劑；白消安(busulfan)、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan tosylate)或達卡巴仁(dacarbazine)。
就代謝拮抗劑而言，可舉出例如6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤或者硫肌苷(thioinosine)等之嘌呤代謝拮抗劑；氟脲嘧啶(fluorouracil)、替加氟(tegafur)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴尿苷(broxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)或者依諾他濱(enocitabine)等之嘧啶代謝拮抗劑；胺甲喋呤(methotrexate)或者三甲曲沙(trimetrexate)等之葉酸代謝拮抗劑等。
就抗腫瘤性抗生素而言，可舉出例如絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿黴素(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、吡喃阿黴素(pirarubicin)、THP-阿德力黴素(THP-adriamycin)、4’-表阿黴素(4'-epidoxorubicin)或者泛艾黴素(epirubicin)、色黴素A3(chromomycin A3)或放線菌素D 等。
就抗腫瘤性植物成分而言，可舉出例如長春地辛(vindesine)、長春新鹼(vincristine)或者長春花鹼(vinblastine)等之長春花屬生物鹼類；太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)等之紫杉烷類；或依托泊苷(etoposide)或者替尼泊苷(teniposide)等之表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)類。
就BRM而言，可舉出例如腫瘤壞死因子或吲哚美辛(indomethacin)等。
就激素而言，可舉出例如氫化可體松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基去氫皮質醇(methylprednisolone)、去氫皮質醇(prednisolone)、去氫異雄甾酮(prasterone)、貝皮質醇(betamethasone)、特安皮質醇(triamcinolone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、諾龍(nandrolone)、美替諾龍(metenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)、美雄烷(mepitiostane)或甲羥孕酮(medroxyprogesterone)等。
就維生素而言，可舉出例如維生素C或維生素A等。
就抗腫瘤性抗體、分子標靶藥而言，可舉出曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、地諾單抗(denosumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、英利昔單抗(infliximab)、伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、奧希替尼(osimertinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕博西尼(palbociclib)、帕比司他(panobinostat)、索拉非尼(sorafenib)、克唑替尼(crizotinib)、維羅非尼(vemurafenib)、奎扎替尼(quizartinib)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、伊克昔佐米(ixazomib)、米哚妥林(midostaurin)、吉列替尼(gilteritinib)等。
就其他的抗腫瘤劑而言，可舉出例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、他莫昔芬(tamoxifen)、利妥唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、氟維司群(fulvestrant)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米托坦(mitotane)、亮丙瑞林(leuprorelin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、喜樹鹼(camptothecin)、依弗醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、美法崙(melphalan)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛內酯(aceglatone)、裂褶菌多醣(schizophyllan)、必醫你舒(picibanil)、丙卡巴肼(procarbazine)、哌泊溴烷(pipobroman)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司(ubenimex)、沙利竇邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、艾日布林(eribulin)、維甲酸(tretinoin)或克速鎮(krestin)等。
本發明之醫藥組成物包含本發明之化合物或藥學上所容許之鹽、與藥學上所容許的載體，可作為靜脈注射、肌內注射、皮下注射等之各種注射劑，或者是藉由經口投予或經皮投予等之各式各樣的方法來投予。藥學上所容許的載體，係意指參與將本發明之化合物或包含本發明之化合物的組成物自某器官或臟器運送到其他的器官或臟器之藥學上所容許的材料(例如賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶媒等)。
含有本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分的製劑，係使用通常之製劑所使用的載體、賦形劑等之添加劑來調製。本發明之化合物的投予，可為以錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之形態的經口投予、或以注射劑(例如靜脈注射、肌肉注射等)、栓劑、經皮劑、經鼻劑、吸入劑等之形態的非經口投予。本發明之化合物的投予量及投予次數係考慮症狀、投予對象的年齡或者性別等而因應個別之情形來適當決定。投予量於經口投予之情形，通常成人每1次為0.001 mg/kg至100 mg/kg，靜脈投予之情形，通常成人每1次為0.0001 mg/kg至10 mg/kg。投予次數通常為1日1次至6次或1日1次至7日中1次。
根據本發明之用於經口投予的固體製劑，可為錠劑、散劑、顆粒劑等。這種製劑係藉由將一個或其以上的活性物質與惰性的賦形劑、潤滑劑、崩散劑、或溶解輔助劑等混合，而依照常規方法來製造。賦形劑可為例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖。潤滑劑可為例如硬脂酸鎂。崩散劑可為例如羧基甲基澱粉鈉。錠劑或丸劑亦可依需要而以糖衣或胃溶性或者腸溶性包衣劑進行包衣。
用於經口投予的液體製劑，可為藥劑上所容許的乳劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑、或酏劑等。這種製劑含有一般所使用的惰性的溶劑(例如純化水、乙醇)，且可進一步含有助溶劑、潤濕劑、懸浮化劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、或防腐劑。
用於非經口投予的注射劑，可為無菌的水性或者非水性的液劑、懸浮劑、或乳劑。注射劑用的水性的溶劑，可為例如蒸餾水或生理食鹽水。注射劑用的非水性的溶劑，可為例如丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油的植物油、如乙醇的醇類、或聚山梨醇酯80(藥典名)。這種製劑亦可進一步含有等張化劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、安定劑、或溶解輔助劑。此等之製劑可藉由例如利用細菌截留過濾器(bacteria-retaining filter)之過濾、殺菌劑的摻合、或放射線照射而無菌化。又，亦可使用將無菌的固體組成物於使用前溶解或懸浮於無菌的水或注射用溶媒所得之組成物作為此等之製劑。
[實施例] 於以下舉出參考例、實施例，針對本發明進一步詳細地說明，但本發明之範圍並不被此等所限定，此等在任何意義中都不被限定地解釋。又，於本說明書中，無特別記載之試藥、溶媒及起始材料可從市售的供給源輕易取得。
管柱層析法係使用市售的填充管柱與自動分部純化裝置(Biotage公司製SP1、山善公司製EPCLC-W-Prep2XY、Shoko Science公司製Purif-α2等)進行，或使用Merck公司製的矽膠SK-85或者FUJI SILYSIA CHEMICAL的Chromatorex NH作為管柱用矽膠進行，僅記載用於移動相之複數的溶媒種類。逆相高效液相層析法(逆相HPLC)係使用野村化學公司製逆相用管柱(Develosil Combi-RP-5)進行，於移動相使用含有0.1%甲酸之乙腈/水系。沖提係於利用薄層層析法(TLC)的觀察下進行，使用Merck公司製的矽膠60 F254 或60 NH2 F254 s、FUJIFILM Wako Pure Chemical股份有限公司製的NH2 矽膠60 F254 板或者FUJI SILYSIA CHEMICAL公司製CHROMATOREX NH TLC作為TLC板，且分別採用用於管柱層析法的移動相作為展開溶媒，採用UV檢測器或者呈色試藥作為檢測方法。
製備用薄層層析法(preparative thin‐layer chromatography，PTLC)係使用Merck公司製的矽膠60 F254 板、FUJIFILM Wako Pure Chemical股份有限公司製的矽膠70 PF254 板、NH2 矽膠60 F254 板進行，僅記載用於移動相之複數的溶媒種類。
實施例中之「利用2連結之光學分割」係表示串聯連結2個相同種類的掌性管柱來實施的光學分割。例如，「利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割」係表示串聯連結2個Daicel股份有限公司製的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)來實施的光學分割。
關於純化、分離、及光學分割，除了於參考例及實施例中有特別表示之情形，係基於通常的有機合成化學的知識及技術而依照所訂的條件(例如溶媒量、溶媒比率、其變換時機、梯度法等)實施。
此外，參考例及實施例中使用的縮寫，係具有如以下之意義。 Me=甲基、Et=乙基、SEM=2-(三甲矽基)乙氧基甲基、Ms=甲烷磺醯基、HATU=O-(7-吖苯并三唑-1-基) -N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (CAS編號：148893-10-1)、EDCI=1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(CAS編號：25952-53-8)、DBU=1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一烯(CAS編號：6674-22-2)。
質子核磁共振頻譜(1 H-NMR)係使用日本電子公司製400 MHz、或者是Varian公司製400 MHz核磁共振裝置進行測定。頻譜數據之記載係針對有意義的波峰進行表示，表示化學位移(以將四甲基矽烷作為標準物質的相對ppm (δ)表示)、質子數、波峰分裂的多重度(以s：單峰；d：雙重峰；t：三重峰；q：四重峰；quint.：五重峰；m：多重峰；br：寬峰(broad)；br s：寬的單峰等表示)，且可明示之情形將自旋耦合常數以J值(單位為Hz)表示。1 H-NMR (CDCl3 )表示氯仿-d中的1 H-NMR中之波峰的δ(ppm)，1 H-NMR (DMSO-D6 )表示二甲基亞碸-d6 中的1 H-NMR中之波峰的δ(ppm)。
質譜(MS m/z)係使用電噴灑游離法(ESI)或者是大氣壓力化學游離法(APCI)進行測定。質譜的數據係針對通過逆相高效液相層析管柱(Agilent系統；管柱：Develosil Combi-RP-5，2.0×50mm、Cadenza CD-C18，3.0×75mm、或者是ZORBAX SB-C18，1.8μm，2.1×50mm；溶媒：含有0.1%甲酸之乙腈/水系、或者是含有0.01%三氟乙酸之乙腈/水系)後的最大離子化波峰(於大部分的情形中與最大UV吸收波峰一致)進行表示。
實施例中的粉末X射線繞射測定中之機器及測定條件如以下所述。 機型：Rigaku Rint TTR-III 樣本架：無反射試料架 試料：適量 X射線發生條件：50kV，300mA 波長：1.54埃 (銅之Kα射線) 測定溫度：室溫 掃描速度：20°/min 掃描範圍：2~40° 取樣幅度：0.02° 分析操作：以刮勺採集數mg的受試物質，放置於無反射試料架，以秤藥紙抹平。然後，以上述的條件解析波峰圖形。
於以下的參考例及實施例中，關於幾何異構物之記載，係為了方便起見，依照以下的基準來記載。(1)於可存有幾何異構物之化合物的結構式中，波線表示不特別指定幾何異構物之鍵結。(2)於可存有幾何異構物之化合物的化合物名之後無特別的記載之情形，表示該化合物為不特別指定幾何異構物的化合物。
於以下的參考例及實施例中，關於鏡像異構物、外消旋物、及非鏡像異構物混合物之記載，係為了方便起見，依照以下的基準來記載。(1)於具有1個不對稱碳的化合物之結構式中，於該不對稱碳附加*之情形，表示該結構式所示之化合物為鏡像異構物。於具有1個不對稱碳的化合物之結構式中，於該不對稱碳未附加*且亦未表示特別的立體記載(例如楔形的鍵結等)之情形，表示該結構式所示之化合物為外消旋物。於具有2個不對稱碳的化合物之結構式中，於任一不對稱碳皆未附加*且亦未表示特別的立體記載(例如楔形的鍵結等)之情形，表示該結構式所示之化合物為非鏡像異構物的混合物。(2)於具有1個不對稱碳的化合物的化合物名之後附加「(鏡像異構物)」之情形，表示該化合物名所示之化合物為鏡像異構物。於具有1個不對稱碳的化合物的化合物名之後未附加「(鏡像異構物)」，且亦未表示特別的立體記載(例如，於化合物名之前附加比旋光度之記載等)之情形，表示該化合物名所示之化合物為外消旋物。於具有2個不對稱碳的化合物的化合物名之後附加「(非鏡像異構物混合物)」之情形，表示該化合物名所示之化合物為非鏡像異構物的混合物。(3)於化合物名之前附加「(+)-」或「(-)-」之情形，表示該化合物名所示之化合物為具有(+)或(-)之比旋光度的鏡像異構物。
參考例1 2,4-二側氧-4-(2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并□唑-7-基)丁酸乙酯
Figure 02_image188
(步驟1)7-乙醯基-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 於室溫，於3-胺基-2-羥苯乙酮(15.0 g)的四氫呋喃(150mL)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(17.7 g)，於同溫度攪拌20小時。於減壓下濃縮反應混合物，對所得之殘渣加入甲醇(120 mL)及2 M-鹽酸(120 mL)，於室溫攪拌2小時之後，靜置一晚。濾取所析出之固體，以甲醇-水(1:1)混合溶液(30 mL)清洗3次之後，藉由於減壓下進行乾燥，而獲得呈固體之標題化合物(16.4 g)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 2.65 (3H, s),7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.96 (1H, br s).
(步驟2)2,4-二側氧-4-(2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并□唑-7-基)丁酸乙酯 於室溫，於上述步驟1中所得到的化合物(5.00 g)的四氫呋喃(250 mL)懸浮液中加入三級丁醇鉀(6.97 g)，於同溫度攪拌30分鐘之後，加入草酸二乙酯(4.95 g)，進一步於同溫度攪拌2小時。於反應混合物中加入乙酸(323 μL)之後，於減壓下濃縮，對所得之殘渣加入乙酸乙酯及10%-檸檬酸水溶液，於室溫攪拌20分鐘。分離有機層與水層，以乙酸乙酯萃取所得之水層，以水及飽和食鹽水清洗所合併的有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣懸浮於乙酸乙酯(50 mL)-正己烷(50 mL)，於室溫攪拌1.5小時。濾取所析出之固體，以乙酸乙酯-正己烷(1:1)混合溶液(10 mL)清洗3次之後，藉由減壓下進行乾燥，而獲得呈固體之標題化合物(6.86 g)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.18-7.24 (1H, m),7.27-7.41 (2H, m),7.63-7.69 (1H, m),12.08 (1H, br s).
參考例2 4-(5-氟-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并□唑-7-基)-2,4-二側氧丁酸乙酯
Figure 02_image190
(步驟1)1-(3-胺基-5-氟-2-羥苯基)乙烷-1-酮 於室溫，於5’-氟-2’-羥基-3’-硝苯乙酮(938 mg，CAS編號：70978-39-1)的甲醇(80 mL)溶液中加入5%銠-碳(72.0mg)，氫氣體環境下於同溫度攪拌7小時。藉由矽藻土過濾去除不溶物之後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈固體之粗製的標題化合物(792 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 2.58 (3H, s), 4.08 (2H, br s), 6.63 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 12.27 (1H, s).
(步驟2)7-乙醯基-5-氟-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 於0℃，於上述步驟1中所得到的化合物(835 mg)的四氫呋喃(50 mL)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.12 g)，於室溫攪拌3日。以氯仿-甲醇混合溶液(9:1)稀釋反應混合物，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣加以進行矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，而獲得呈固體之含標題化合物的混合物(887 mg)。
(步驟3)4-(5-氟-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并□唑-7-基)-2,4-二側氧丁酸乙酯 於室溫，於上述步驟2中所得到的化合物(870 mg)的四氫呋喃(55 mL)溶液中加入55%-氫化鈉(分散於液態石蠟)(611mg)，於同溫度攪拌10分鐘之後，加入草酸二乙酯(0.66 mL)，進一步於70℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入乙酸乙酯、1 M-鹽酸(20.0 mL)及水而攪拌之後，分離有機層，將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以正己烷-乙酸乙酯混合溶液清洗所得之固體，而獲得呈固體之標題化合物(898 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ： 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.20 (1H, s), 7.27-7.43 (2H, m), 12.29 (1H, br s).
參考例3 4-(4-氟-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并□唑-7-基)-2,4-二側氧丁酸乙酯
Figure 02_image192
(步驟1)1-(4-氟-2-羥基-3-硝苯基)乙烷-1-酮 於4’-氟-2’-羥苯乙酮(2.00 g，CAS編號：1481-27-2)中加入64%硫酸(10 mL)之後，於0℃滴入濃硝酸(69%)(0.75mL)，於同溫度攪拌30分鐘。於冰水中緩緩地注入反應混合物之後，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(845 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：2.67 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.1, 8.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz), 13.30 (1H, d, J = 1.2 Hz).
(步驟2)1-(3-胺基-4-氟-2-羥苯基)乙烷-1-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(658 mg)、鋅(粉末)(987mg)、甲醇(55 mL)及乙酸(14 mL)的混合物於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入水，藉由矽藻土過濾去除不溶物，於減壓下濃縮濾液之後，以二氯甲烷進行萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(396 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：2.60 (3H, s), 3.85 (2H, br s), 6.62 (1H, dd, J = 9.7, 9.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz), 12.68 (1H, d, J = 1.8 Hz).
(步驟3)7-乙醯基-4-氟-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 以上述步驟2中所得到的化合物(390 mg)作為製造原料，藉由進行與參考例2的步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(251 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：2.63 (3H, s), 7.16-7.27 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 12.64 (1H, br s).
(步驟4)4-(4-氟-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并□唑-7-基)-2,4-二側氧丁酸乙酯 於-78℃，於上述步驟3中所得到的化合物(202 mg)的四氫呋喃(20 mL)溶液中滴入1.17 M-六甲基二矽氮基鋰(lithium hexamethyldisilazane)/四氫呋喃溶液(2.0 mL)，於同溫度攪拌10分鐘之後，加入草酸二乙酯(180 μL)，徐緩地升溫至室溫，攪拌整夜。於反應混合物中加入乙酸乙酯、1 M-鹽酸(10.0mL)及水而攪拌之後，分離有機層，將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(102 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 9.7, 9.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz), 12.73 (1H, br s).
參考例4 2,4-二側氧-4-(2-側氧-5-苯氧基-2,3-二氫-1,3-苯并□唑-7-基)丁酸乙酯
Figure 02_image194
(步驟1)1-(2-羥基-5-苯氧基苯基)乙烷-1-酮 將乙酸4-苯氧基苯酯(WO2010/021680 A2)(6.25 g)及氯化鋁(6.39 g)的混合物於70℃攪拌2.5小時之後，進一步於140℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，滴入冰水(30mL)之後，以氯仿進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。藉由矽藻土過濾去除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(1.51 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 2.58 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 12.04 (1H, s).
(步驟2)1-(2-羥基-3-硝基-苯氧基苯基)乙烷-1-酮 於室溫，於上述步驟1中所得到的化合物(1.47 g)的乙酸(1.0 mL)溶液中滴入濃硝酸(69%)(5.0 mL)，於同溫度攪拌3小時。於冰水中緩緩地注入反應混合物之後，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(562mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：2.68 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.0 Hz), 12.62 (1H, s).
(步驟3)1-(3-胺基-2-羥基-5-苯氧基苯基)乙烷-1-酮 以上述步驟2中所得到的化合物(551 mg)作為製造原料，藉由進行與參考例3的步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(268 mg)。 MS (m/z): 244 (M+H)+ .
(步驟4)7-乙醯基-5-苯氧基-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 於0℃，於上述步驟3中所得到的化合物(268 mg)的四氫呋喃(12 mL)溶液中加入 1,1’-羰基二咪唑(268 mg)，於室溫攪拌1日。於減壓下濃縮反應混合物，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(178 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：2.75 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz).
(步驟5)2,4-二側氧-4-(2-側氧-5-苯氧基-2,3-二氫-1,3-苯并□唑-7-基)丁酸乙酯 以上述步驟4中所得到的化合物(176 mg)作為製造原料，藉由進行與參考例3的步驟4同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(80.7 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.24 (6H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 12.11 (1H, br s).
參考例5 4-(3-乙醯胺苯基)-2,4-二側氧丁酸乙酯
Figure 02_image196
於3’-乙醯胺苯乙酮(500 mg，CAS編號：7463-31-2)的四氫呋喃(35 mL)溶液中加入55%-氫化鈉(分散於液態石蠟)(369 mg)，於室溫攪拌40分鐘之後，加入草酸二乙酯(1.3mL)，進一步於70℃攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸(565 μL)及水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以2-丙醇-水混合溶液及水清洗所得之殘渣之後，藉由減壓下進行乾燥，而獲得呈固體之標題化合物(788 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, s), 7.33 (1H, br s), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, br s).
參考例6 1-(2-甲氧基-1-{[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image198
(步驟1)2-甲氧基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯 將2,3-二胺基苯甲酸甲酯(708 mg，CAS編號：107582-20-7)、四甲氧基甲烷(850 μL)及乙酸(5.0 mL)的混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮反應混合物，藉由以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(719 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：3.96-4.00 (3H, m), 4.19-4.23 (3H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 9.54 (1H, br s).
(步驟2)2-甲氧基-1-{[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯 於室溫，於上述步驟1中所得到的化合物(719 mg)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(1.20 mL)及 2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(918 μL)，於同溫度攪拌3日之後，加入N,N-二異丙基乙基胺(304 μL)及2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(184 μL)，進一步於同溫度攪拌3小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(761 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：-0.10 (9H, s), 0.79 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.33 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.95 (3H, s), 4.23 (3H, s), 5.74 (2H, s), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz).
(步驟3)N,2-二甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺 於室溫，於上述步驟2中所得到的化合物(761 mg)的四氫呋喃(15 mL)-水(5.0 mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(142 mg)，於同溫度攪拌2日之後，加入氫氧化鋰一水合物(48.0 mg)，進一步於同溫度攪拌1日。於反應混合物中加入1 M-鹽酸，以氯仿進行萃取，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(331 mg，CAS編號：6638-79-5)、1-羥基苯并三唑(306 mg)、EDCI(650 mg)、三乙基胺(940 μL)及二氯甲烷(20 mL)的混合物於室溫攪拌3日。以氯仿稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，獲得呈油狀物質之標題化合物(657 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：-0.03 (9H, s), 0.86 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.17-3.98 (8H, m), 4.22 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.10-7.24 (2H, m), 7.57-7.64 (1H, m).
(步驟4)1-(2-甲氧基-1-{[2-(三甲矽基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基)乙烷-1-酮 於0℃，於上述步驟3中所得到的化合物(657 mg)的四氫呋喃(15 mL)溶液中加入0.98 M-溴化甲鎂/四氫呋喃溶液(3.70 mL)，於室溫攪拌2小時之後，於0℃加入0.98 M-溴化甲鎂/四氫呋喃溶液(3.00 mL)，進一步於室溫攪拌2小時。接著，於0℃，於反應混合物中加入0.98 M-溴化甲鎂/四氫呋喃溶液(2.00 mL)，於室溫攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(436 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：-0.09 (9H, s), 0.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.67 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.23 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.20-7.26 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz).
參考例7 2,4-二側氧-4-(2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)丁酸乙酯
Figure 02_image200
(步驟1)7-乙醯基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮 微波照射下，將7-溴-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(460 mg，CAS編號：1188047-07-5)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(1.0 mL)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(140 mg)、1,4-二□烷(10 mL)的混合物於100℃攪拌4小時之後，冷卻至室溫，加入5 M-鹽酸(1.2mL)，進一步於同溫度攪拌16小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘渣之後，藉由以二氯甲烷-正己烷混合溶液清洗所得之固體，而獲得呈固體之標題化合物(287 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.70 (3H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 9.73 (1H, s).
(步驟2)2,4-二側氧-4-(2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)丁酸乙酯 於室溫，於上述步驟1中所得到的化合物(285 mg)的四氫呋喃(6 mL)懸浮液中加入三級丁醇鉀(364 mg)，於同溫度攪拌30分鐘之後，加入草酸二乙酯(240 μL)及四氫呋喃(2 mL)，進一步於同溫度攪拌2小時。接著，於室溫，於反應混合物中加入草酸二乙酯(120 μL)，於同溫度攪拌45分鐘之後，加入三級丁醇鉀(99 mg)，進一步於同溫度攪拌45分鐘。於反應混合物中依序加入乙酸(68 μL)、水及1 M-鹽酸(4 mL)，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以乙酸乙酯-正己烷混合溶液清洗所得之固體，而獲得呈固體之標題化合物(298mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.26 (1H, s), 7.42-7.52 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.17 (1H, s).
參考例8 3-(環丁基氧基)苯甲醛
Figure 02_image202
於室溫，於3-羥基苯甲醛(611 mg，CAS編號：100-83-4)及碳酸銫(3.26 g)的乙腈(30 mL)懸浮液中加入溴環丁烷(944 μL)，於80℃攪拌4.5小時之後，加入溴環丁烷(472 μL)，進一步於同溫度攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，加入水，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/二氯甲烷，其次，正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(423 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.65-1.78 (1H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.45-2.54 (2H, m), 4.66-4.75 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.27-7.29 (1H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 9.96 (1H, s).
參考例9 3-[(4,4-二氟環己基)氧基]苯甲醛
Figure 02_image204
於室溫，於3-羥基苯甲醛(343 mg，CAS編號：100-83-4)、4,4-二氟環己醇(255 mg，CAS編號：22419-35-8)、三苯膦(737 mg)的四氫呋喃(6.2 mL)溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯(603 μL)，於同溫度攪拌3.5小時。於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(78.0 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 1.89-2.24 (8H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 9.98 (1H, s).
參考例10 3-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛
Figure 02_image206
以4-羥基-3-甲基苯甲醛(417 mg，CAS編號：15174-69-3)及4,4,4-三氟丁烷-1-醇(323 μL，CAS編號：461-18-7)作為製造原料，藉由進行與參考例9同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(553 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：2.09-2.17 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29-2.42 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 9.86 (1H, s).
參考例11 4-氟-3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛
Figure 02_image208
以4-氟-3-羥基苯甲醛(523 mg，CAS編號：103438-85-3)及4,4,4-三氟丁烷-1-醇(394 μL，CAS編號：461-18-7)作為製造原料，藉由進行與參考例9同樣的操作，而獲得呈油狀物質之標題化合物(401 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：2.08-2.20 (2H, m), 2.26-2.44 (2H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.43-7.54 (2H, m), 9.91 (1H, s).
參考例12 4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]氧基}苯甲醛
Figure 02_image210
以4-羥基苯甲醛(0.50 g，CAS編號：123-08-0)及[3,5-雙(三氟甲基)苯基]甲醇(1.1 g，CAS編號：32707-89-4)作為製造原料，又使用偶氮二甲酸二-三級丁酯(1.1 g)作為偶氮二甲酸衍生物，藉由進行與參考例9同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(1.25 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 5.26 (2H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 7.89-7.92 (5H, m), 9.93 (1H, s).
參考例13 4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯甲醛
Figure 02_image212
以4-羥基苯甲醛(1.00 g，CAS編號：123-08-0)、(S)-(+)-1-苯乙醇(988 μL)作為製造原料，又使用偶氮二甲酸二-三級丁酯(2.26 g)作為偶氮二甲酸衍生物，藉由進行與參考例9同樣的操作，而獲得呈油狀物質之標題化合物(595 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 5.41 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.39 (5H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.46 (1H, s).
參考例14 2-氟-5-[(□□-4-基)氧基]苯甲醛
Figure 02_image214
(步驟1)甲磺酸□□-4-基酯 於0℃，於四氫吡喃-4-醇(tetrahydro-4-pyranol)(1.00 g，CAS編號：2081-44-9)的二氯甲烷(20.0 mL)溶液中加入三乙基胺(1.63 mL)及甲烷磺醯氯(0.84 mL)，於同溫度攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水及飽和食鹽水進行清洗之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(1.59 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 1.85-1.98 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.90-4.97 (1H, m).
(步驟2)2-氟-5-[(□□-4-基)氧基]苯甲醛 於室溫，於上述步驟1中所得到的化合物(1.00 g)及2-氟-5-羥基苯甲醛(650 mg，CAS編號：103438-84-2)的N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液中加入碳酸鉀(962 mg)，於90℃攪拌11小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(182 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.74-1.85 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 10.36 (1H, s).
參考例15 4-[(□□-4-基)氧基]苯甲醛
Figure 02_image216
以參考例14的步驟1中所得到的化合物(1.2 g)及4-羥基苯甲醛(700 mg)作為製造原料，藉由進行與參考例14的步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(828 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 1.78-1.88 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.96-4.03 (2H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.88 (1H, s).
參考例16 4-氯-3,5-二甲基苯甲醛
Figure 02_image218
於-78℃，於5-溴-2-氯-1,3-二甲基苯(878 mg，CAS編號：206559-40-2)的四氫呋喃(12 mL)溶液中滴入1.6 M-正丁基鋰/正己烷溶液(2.45 mL)，於同溫度攪拌30分鐘之後，滴入N,N-二甲基甲醯胺(617 μL)，進一步於同溫度攪拌15分鐘之後，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入1 M-鹽酸(4 mL)與水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(352 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.46 (6H, s), 7.60 (2H, s), 9.93 (1H, s).
參考例17 4-己基苯甲醛
Figure 02_image220
以1-溴-4-己基苯(965 mg，CAS編號：23703-22-2)作為製造原料，藉由進行與參考例16同樣的操作，而獲得呈油狀物質之標題化合物(577 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26-1.38 (6H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.97 (1H, s).
參考例18 3-丁基苯甲醛
Figure 02_image222
以1-溴-3-丁基苯(852 mg，CAS編號：54887-20-6)作為製造原料，藉由進行與參考例16同樣的操作，而獲得呈油狀物質之標題化合物(452 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.42 (2H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 10.00 (1H, s).
參考例19 4-氯-3-環丙基苯甲醛
Figure 02_image224
微波照射下，將3-溴-4-氯苯甲醛(658 mg，CAS編號：86265-88-5)、環丙基硼酸(387 mg，CAS編號：411235-57-9)、肆(三苯膦)鈀(0)(173 mg)、磷酸三鉀(955 mg)、1,4-二□烷(4 mL)的混合物於130℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以水及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(491 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.74-0.80 (2H, m), 1.07-1.12 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.94 (1H, s).
參考例20 5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-甲醛
Figure 02_image226
(步驟1)5-氯-2-碘-4,6-二甲基嘧啶 於室溫，於5-氯-4,6-二甲基-嘧啶-2-胺(1.28 g，CAS編號：7749-61-3)的二碘甲烷(6.5 mL)懸浮液中耗時5分鐘滴入亞硝酸異戊酯(3.2 mL)，於65℃攪拌75分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/二氯甲烷)進行純化，而獲得呈固體之標題化合物(540 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.56 (6H, s).
(步驟2)5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-甲醛 於0℃，於上述步驟1中所得到的化合物(535 mg)的四氫呋喃(10 mL)溶液中滴入1.3 M-氯化異丙鎂-氯化鋰錯合物/四氫呋喃溶液(1.7 mL)，於同溫度攪拌1小時之後，滴入N,N-二甲基甲醯胺(307 μL)，進一步於同溫度攪拌20分鐘之後，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以水及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(32 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.73 (6H, s), 10.03 (1H, s).
參考例21 3-氯-2-(三氟甲氧基)苯酚
Figure 02_image228
於室溫，於3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.50 g，CAS編號：1942072-67-4)的丙酮(15 mL)溶液中加入Oxone (5.90 g)的水(15 mL)溶液，於同溫度攪拌1.5小時。於反應混合物中加入乙酸乙酯及水，激烈攪拌之後，分離有機層。接著，於所得之水層中加入1 M-鹽酸之後，以乙酸乙酯進行萃取，將所合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(1.02 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 5.71-5.91 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.16-7.23 (1H, m).
參考例22 3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯酚
Figure 02_image230
(步驟1)2-[3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二□硼□ 將2,6-二氯(三氟甲氧基)苯(1.37 g，CAS編號：97608-49-6)、雙(□基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.00 g)、反 -2,6-二異丙基-N-(2-吡啶基亞甲基)苯胺(40 mg，CAS編號：908294-68-8)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(61 mg，CAS編號：12112-67-3)及正庚烷(20 mL)的混合物於105℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(1.83 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.34 (12H, s), 7.79 (2H, s).
(步驟2)3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯酚 於室溫，於上述步驟1中所得到的化合物(1.83 g)的丙酮(15 mL)溶液中加入Oxone(4.73 g)的水(15 mL)懸浮液，於同溫度攪拌30分鐘。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(1.17 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 5.43 (1H, s), 6.88 (2H, s).
參考例23 2-氟-4-羥基-5-甲基苯甲醛
Figure 02_image232
於0℃，於5-氟-2-甲基苯酚(693 mg，CAS編號：452-85-7)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入1 M-四氯化鈦/二氯甲烷溶液(11 mL)、二氯(甲氧基)甲烷(534 μL)，於同溫度攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(410 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：2.24 (3H, s), 5.83 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.18 (1H, s).
參考例24 4-氯-2-苯氧基苯甲醛
Figure 02_image234
將4-氯-2-氟苯甲醛(500 mg，CAS編號：61072-56-8)、苯酚(366 mg，CAS編號：108-95-2)、碳酸鉀(654 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(11 mL)的混合物於90℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，藉由矽藻土過濾去除不溶物，於所得之濾液中加入甲苯，於減壓下進行濃縮。藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(565 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 6.85-6.88 (1H, m), 7.09-7.20 (3H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.47 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.53 (1H, s), MS (m/z): 233.
參考例25 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛
Figure 02_image236
將4-氟苯甲醛(3.00 g，CAS編號：459-57-4)、4-(三氟甲氧基)苯酚(3.30 mL，CAS編號：828-27-3)及碳酸鉀(3.79g)及二甲基亞碸(9.0 mL)的混合物於140℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲苯及水，於室溫激烈攪拌之後，分離有機層與水層。以1 M-氫氧化鈉水溶液及水清洗所得之有機層之後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之標題化合物(6.69 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, t, J = 4.3 Hz), 9.95 (1H, s).
參考例26 4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛
Figure 02_image238
將4-氟苯甲醛(0.25 mL，CAS編號：459-57-4)、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯酚(529 mg，CAS編號：1000339-94-5)、碳酸鉀(400 mg)及二甲基亞碸(3.5 mL)的混合物於130℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取2次，以水及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(645 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.01 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.96 (1H, s).
參考例27 4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛
Figure 02_image240
將4-氟苯甲醛(0.21 mL，CAS編號：459-57-4)、4-(三氟甲氧基)3-(三氟甲基)苯酚(504 mg，CAS編號：120355-08-0)、碳酸鉀(488 mg)及二甲基亞碸(3.0 mL)的混合物於140℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取2次，以水及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(570 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.98 (1H, s).
參考例28 4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛
Figure 02_image242
將4-氟苯甲醛(372 mg，CAS編號：459-57-4)、3,5-雙(三氟甲基)苯酚(759 mg，CAS編號：349-58-6)、碳酸鉀(456mg)及N-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)的混合物於140℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取2次，以水及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(678 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, s), 7.70 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.00 (1H, s).
參考例29 3-氯-4-(4-氯苯氧基)苯甲醛
Figure 02_image244
將3-氯-4-氟苯甲醛(300 mg，CAS編號：34328-61-5)、4-氯苯酚(316 mg，CAS編號：106-48-9)、碳酸鈉(301 mg)及二甲基亞碸(8.0 mL)的混合物於130℃攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，以水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(491 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.04 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.91 (1H, s).
藉由進行與參考例27至29之任一者同樣的操作，而合成以下的化合物(表1-1至表1-7)。
[表1-1]
參考例 編號 製造原料1 製造原料2 所合成之化合物之結構
30
Figure 02_image246
CAS編號：677728-92-6		   
Figure 02_image248
CAS編號：108-95-2
Figure 02_image250
31
Figure 02_image252
CAS編號：459-57-4		   
Figure 02_image254
CAS編號：473917-15-6
Figure 02_image256
32
Figure 02_image252
CAS編號：459-57-48		   
Figure 02_image259
CAS編號：61721-07-1
Figure 02_image261
33
Figure 02_image263
CAS編號：63082-45-1		   
Figure 02_image265
CAS編號：1000339-94-5
Figure 02_image267
34
Figure 02_image252
CAS編號：459-57-4		   
Figure 02_image270
CAS編號：103467-50-1
Figure 02_image272
35
Figure 02_image252
CAS編號：459-57-4
Figure 02_image274
參照參考例21
Figure 02_image276
[表1-2]
36
Figure 02_image278
CAS編號：459-57-4		   
Figure 02_image280
CAS編號：129676-67-1
Figure 02_image282
37
Figure 02_image284
CAS編號：459-57-4		   
Figure 02_image286
CAS編號：169685-29-4
Figure 02_image288
38
Figure 02_image290
CAS編號：459-57-4
Figure 02_image292
CAS編號：934180-46-8
Figure 02_image294
39
Figure 02_image296
CAS編號：459-57-4
Figure 02_image298
CAS編號：402-45-9
Figure 02_image300
40
Figure 02_image302
CAS編號：459-57-4
Figure 02_image303
CAS編號：461-84-7
Figure 02_image305
41
Figure 02_image307
CAS編號：459-57-4
Figure 02_image308
參照參考例22 步驟2
Figure 02_image310
42
Figure 02_image312
CAS編號：459-57-4
Figure 02_image313
CAS編號： 570391-18-3
Figure 02_image315
[表1-3]
43
Figure 02_image317
CAS編號：459-57-4
Figure 02_image318
CAS編號：70783-75-4
Figure 02_image320
44
Figure 02_image317
CAS編號：459-57-4
Figure 02_image322
CAS編號：95-77-2
Figure 02_image324
45
Figure 02_image326
CAS編號： 67515-60-0		   
Figure 02_image328
CAS編號：1000339-94-5
Figure 02_image330
46
Figure 02_image332
CAS編號：135427-08-6		   
Figure 02_image334
CAS編號：1000339-94-5
Figure 02_image336
47
Figure 02_image338
CAS編號：86256-48-6		   
Figure 02_image340
CAS編號：1000339-94-5
Figure 02_image342
48
Figure 02_image344
CAS編號：84194-36-5		   
Figure 02_image346
CAS編號：828-27-3
Figure 02_image348
[表1-4]
49
Figure 02_image350
CAS編號：135427-08-6		   
Figure 02_image352
CAS編號： 828-27-3
Figure 02_image354
50
Figure 02_image356
參照參考例11		   
Figure 02_image358
CAS編號： 828-27-3
Figure 02_image360
51
Figure 02_image362
CAS編號：303085-53-2
Figure 02_image364
CAS編號：106-48-9
Figure 02_image366
52
Figure 02_image368
CAS編號：95453-58-0
Figure 02_image370
CAS編號：95-77-2
Figure 02_image372
53
Figure 02_image374
參照參考例11
Figure 02_image375
CAS編號： 1000339-94-5
Figure 02_image377
54
Figure 02_image379
CAS編號：459-57-4
Figure 02_image380
WO2007/061670 A1
Figure 02_image382
[表1-5]
參考例 編號 所合成之化合物之名稱 合成法 頻譜數據
30 6-苯氧基吡啶-3-甲醛 參考例27 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.98 (1H, s).
31 4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例27 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 6.87 (1H, ddd, J = 9.1, 2.4, 1.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 10.9, 2.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 9.7, 9.1, 1.2 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.97 (1H, s).
32 4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例27 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.02 (1H, ddd, J = 9.2, 3.7, 3.1 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.2 Hz), 9.95 (1H, s).
33 4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-甲基苯甲醛 參考例27 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.66 (3H, s), 6.84-6.87 (1H, m), 6.91-6.95 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.16-7.19 (1H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.78-7.85 (1H, m), 10.18 (1H, s).
34 4-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-1,4-苯并二□英-6-基)氧基]苯甲醛 參考例27 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 6.84-6.94 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.96 (1H, s).
35 4-[3-氯-2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例27 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.01-7.13 (3H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.83-7.94 (2H, m), 9.95 (1H, s).
36 4-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例28 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.21 (3H, s), 6.95-7.04 (3H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.83-7.87 (2H, m), 9.93 (1H, s).
37 4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氫硫基}苯甲醛 參考例28 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.27 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.93 (1H, s).
38 4-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛 參考例28 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.43 (3H, s), 7.06-7.11 (3H, m), 7.14 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.86-7.91 (2H, m), 9.95 (1H, s).
[表1-6]
39 4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛 實施例28 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.11-7.20 (4H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.88-7.93 (2H, m), 9.97 (1H, s).
40 4-{4-[(三氟甲基)氫硫基]苯氧基}苯甲醛 參考例28 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.08-7.17 (4H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.88-7.93 (2H, m), 9.97 (1H, s).
41 4-[3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例28 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.09 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.99 (1H, s).
42 4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛 參考例28 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.12-7.16 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.91-7.95 (2H, m), 9.98 (1H, s).
43 4-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例28 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.00-7.05 (2H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86-7.91 (2H, m), 9.95 (1H, s).
44 4-(3,4-二氯苯氧基)氟苯甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87-7.91 (2H, m), 9.96 (1H, s).
45 4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.01-7.10 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.00 (1H, s).
46 4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.35 (3H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 9.95 (1H, s).
47 4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.96 (1H, s).
48 2-氯-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.37 (1H, s).
[表1-7]
49 3-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.37 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.81 (1H, s), 9.93 (1H, s).
50 3-(4,4,4-三氟丁氧基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.88-2.05 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.92-7.01 (2H, m), 7.06-7.22 (3H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 9.93 (1H, s).
51 6-(4-氯苯氧基)嗒□-3-甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ：7.18-7.22 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).
52 2-(3,4-二氯苯氧基)-1,3-噻唑-5-甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.18-7.23 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, s), 9.88 (1H, s).
53 4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛 參考例29 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.90-2.05 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 9.95 (1H, s).
54 4-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]苯甲醛　 參考例27 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 3.39 (2H, q, J = 10.6 Hz), 7.04-7.11 (4H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.94 (1H, s).
參考例55 3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲醛
Figure 02_image384
(步驟1){3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}甲醇 將3-(羥甲基)苯酚(660 mg，CAS編號：620-24-6)、 5-氯-2-氟吡啶(534 μL，CAS編號：1480-65-5)、碳酸銫(2.25 g)及二甲基亞碸(15 mL)的混合物於120℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(840 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.72 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz)., MS (m/z): 236 (M+H)+ .
(步驟2)3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲醛 於0℃，於上述步驟1中所得到的化合物(660 mg)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(313 mg)，於同溫度攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(132 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.63-7.76 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 10.01 (1H, s).
參考例56 2-苯氧基吡啶-4-甲醛
Figure 02_image386
(步驟1)(2-苯氧基吡啶-4-基)甲醇 微波照射下，將(2-氟吡啶-4-基)甲醇(1.00 g，CAS編號：131747-60-9)、苯酚(1.48 g，CAS編號：108-95-2)、碳酸銫(5.13 g)及二甲基亞碸(15 mL)的混合物於120℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入二乙基醚，以水、1 M-氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水依序清洗所得之有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(343 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.96 (1H, br s), 4.73 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.96-6.99 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz).
(步驟2)2-苯氧基吡啶-4-甲醛 以上述步驟1中所得到的化合物(340 mg)作為製造原料，藉由進行與參考例55的步驟2同樣的操作，而獲得呈油狀物質之標題化合物(306 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.11-7.16 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.27-7.29 (1H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.02 (1H, s).
參考例57 4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-甲醛
Figure 02_image388
(步驟1)4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酯 將4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(280 mg，CAS編號：24484-93-3)、4-氟苯酚(245 mg，CAS編號：371-41-5)、碳酸鈉(386mg)及二甲基亞碸(3.0 mL)的混合物於120℃攪拌9小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入碘甲烷(181 μL)，於室溫攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(85.0 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 3.99 (3H, s), 6.99 (1H, dd, J = 5.5, 2.5 Hz), 7.04-7.20 (4H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.5 Hz).
(步驟2)4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-甲醛 於-78℃，於上述步驟1中所得到的化合物(118 mg)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入1.0 M-氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(0.70 mL)，於同溫度攪拌30分鐘。於-78℃，於反應混合物中加入1 M-氫氧化鈉水溶液，升溫至室溫，藉由矽藻土過濾去除不溶物。於減壓下濃縮濾液，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(53.0mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：7.05-7.18 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 10.03 (1H, s).
參考例58 5-(4-氟苯氧基)吡□-2-甲醛
Figure 02_image390
以5-氯吡□-2-甲酸甲酯(222 mg，CAS編號：33332-25-1)及4-氟苯酚(288 mg，CAS編號：371-41-5)作為製造原料，藉由實施與參考例57的步驟1及步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(77.0 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：7.11-7.18 (4H, m), 8.54 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.09 (1H, s).
參考例59 5-(4-氯苯氧基)吡啶-2-甲醛
Figure 02_image392
以5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(234 mg，CAS編號：107504-07-4)及4-氯苯酚(388 mg，CAS編號：106-48-9)作為製造原料，藉由進行與參考例57的步驟1及步驟2同樣的操作，而獲得呈油狀物質之標題化合物(235 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：7.03-7.12 (2H, m), 7.29-7.49 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.03 (1H, s).
參考例60 2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-甲醛
Figure 02_image394
(步驟1)2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯 以2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(291 mg，CAS編號：149849-94-5)及4-氟苯酚(283 mg，CAS編號：371-41-5)作為製造原料，藉由進行與參考例57的步驟1同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(193 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 4.02 (3H, s), 7.07-7.24 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.73 (1H, d, J = 4.9 Hz). MS (m/z): 249 (M+H)+ .
(步驟2)2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-甲醛 於0℃，於上述步驟1中所得到的化合物(193 mg)的甲醇(4.0 mL)-四氫呋喃(4.0 mL)溶液中加入硼氫化鈉(88.0 mg)，於室溫攪拌90分鐘。於反應混合物中加入丙酮之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入水，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化所得之殘渣。接著，於室溫，於所得之固體(130 mg)的二氯甲烷(6.0 mL)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(330 mg)，於同溫度攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(107 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.10-7.24 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.92 (1H, s).
參考例61 4-[4-(三氟甲烷磺醯基)苯氧基]苯甲醛
Figure 02_image396
將4-羥基苯甲醛(176 mg，CAS編號：123-08-0)、1-氟-4-(三氟甲烷磺醯基)苯(274 mg，CAS編號：455-15-2)、碳酸鉀(249 mg)、及N,N-二甲基甲醯胺(1.8 mL)的混合物於50℃攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以水及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(360 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.22-7.26 (4H, m), 7.97-8.06 (4H, m), 10.02 (1H, s).
參考例62 4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯甲醛
Figure 02_image398
將4-羥基苯甲醛(298 mg，CAS編號：123-08-0)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑(229 mg，CAS編號：228119-52-6)、碳酸鈉(259 mg)及二甲基亞碸(5.0 mL)的混合物於120℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，以水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(218 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.37-7.38 (1H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 10.02 (1H, s).
參考例63 4-{[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯甲醛
Figure 02_image400
以4-羥基苯甲醛(363 mg，CAS編號：123-08-0)及2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(459 μL，CAS編號：39890-98-7)作為製造原料，藉由進行與參考例62同樣的操作，而獲得呈油狀物質之標題化合物(746 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.14 (1H, s), 7.31-7.35 (3H, m), 7.96-8.00 (2H, m), 10.02 (1H, s).
參考例64 4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛
Figure 02_image402
於室溫，於4-羥基苯甲醛(458 mg，CAS編號：123-08-0)、3-甲基-4-三氟甲氧基苯基硼酸(1.00 g，CAS編號：871362-79-7)、乙酸銅(II)(835 mg)及分子篩4A(1.45 g)的二氯甲烷(40 mL)懸浮液中加入吡啶(1.51 mL)，於同溫度攪拌4日。藉由矽藻土過濾去除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，對殘渣加入二乙基醚，以 1 M-鹽酸、1 M-氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水依序清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(295 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.33 (3H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.07 (2H, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.94 (1H, s).
參考例65 4-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛
Figure 02_image404
於室溫，於3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.31 g，CAS編號：1451393-40-0)、4-羥基苯甲醛(511 mg，CAS編號：123-08-0)、乙酸銅(II)(934 mg)及分子篩4A(1.77 g)的二氯甲烷(40 mL)懸浮液中加入吡啶(1.66 mL)，於同溫度攪拌3日。藉由矽藻土過濾去除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，對殘渣加入二乙基醚，以 1 M-鹽酸、1 M-氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水依序清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(295 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 6.82-6.88 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.98 (1H, s).
參考例66 3-(4-氟苯氧基)苯甲醛
Figure 02_image406
於室溫，於3-羥基苯甲醛(649 mg，CAS編號：100-83-4)、4-氟苯基硼酸(892 mg，CAS編號：1765-93-1)、乙酸銅(II)(965 mg)及分子篩4A(800 mg)的二氯甲烷(15 mL)懸浮液中加入三乙基胺(3.70 mL)，於同溫度攪拌一晚。藉由矽藻土過濾去除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/氯仿)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(204 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：6.98-7.05 (2H, m), 7.08 (2H, dd, J = 9.1, 7.9 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.96 (1H, s).
參考例67 4-(4-氯苯氧基)-2-氟苯甲醛
Figure 02_image408
於室溫，於2-氟-4-羥基苯甲醛(775 mg，CAS編號：348-27-6)、4-氯苯基硼酸(1.30 g，CAS編號：1679-18-1)、乙酸銅(II)(1.00 g)及分子篩4A(1.50 g)的二氯甲烷(50 mL)懸浮液中加入吡啶(2.20 mL)，於同溫度攪拌6日。藉由矽藻土過濾去除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯及正己烷/氯仿)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(776 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：6.67 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.41 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 7.9 Hz), 10.24 (1H, s).
藉由進行與參考例65至67之任一者同樣的操作，而合成以下的化合物(表2-1至表2-3)。
[表2-1]
參考例 編號 製造原料1 製造原料2 所合成之化合物之結構
68
Figure 02_image410
CAS編號：123-08-0		   
Figure 02_image412
CAS編號：153254-09-2
Figure 02_image414
69
Figure 02_image416
CAS編號：123-08-0		   
Figure 02_image417
CAS編號：1204745-88-9
Figure 02_image419
70
Figure 02_image421
CAS編號：100-83-4		   
Figure 02_image423
CAS編號：139301-27-2
Figure 02_image425
71
Figure 02_image427
參照參考例23
Figure 02_image429
CAS編號：73852-19-4
Figure 02_image431
72
Figure 02_image433
CAS編號：348-27-6		   
Figure 02_image423
CAS編號：139301-27-2
Figure 02_image436
73
Figure 02_image438
參照參考例23		   
Figure 02_image423
CAS編號：139301-27-2
Figure 02_image441
[表2-1]
參考例 編號 製造原料1 製造原料2 所合成之化合物之結構
68
Figure 02_image443
CAS編號：123-08-0		   
Figure 02_image445
CAS編號：153254-09-2
Figure 02_image447
69
Figure 02_image449
CAS編號：123-08-0		   
Figure 02_image451
CAS編號：1204745-88-9
Figure 02_image453
70
Figure 02_image455
CAS編號：100-83-4		   
Figure 02_image457
CAS編號：139301-27-2
Figure 02_image459
71
Figure 02_image461
參照參考例23
Figure 02_image463
CAS編號：73852-19-4
Figure 02_image465
72
Figure 02_image467
CAS編號：348-27-6		   
Figure 02_image469
CAS編號：139301-27-2
Figure 02_image471
73
Figure 02_image473
參照參考例23		   
Figure 02_image469
CAS編號：139301-27-2
Figure 02_image476
74
Figure 02_image478
CAS編號：348-27-6		   
Figure 02_image480
CAS編號：73852-19-4
Figure 02_image482
[表2-2]
75
Figure 02_image484
CAS編號：100-83-4		   
Figure 02_image486
CAS編號：153254-09-2
Figure 02_image488
76
Figure 02_image490
CAS編號：103438-84-2		   
Figure 02_image492
CAS編號：98-80-6
Figure 02_image494
[表2-3]
參考例 編號 所合成之化合物之名稱 合成法 頻譜數據
68 4-[2,4-雙(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛 參考例65 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.07-7.23 (3H, m), 7.75-7.83 (1H, m), 7.90-8.03 (3H, m), 9.98 (1H, s).
69 4-[3,4-雙(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛 參考例67 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.16-7.21 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93-7.98 (2H, m), 10.00 (1H, s).
70 3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例66 1 H-NMR (CDCl3 ) δ：7.02-7.07 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63-7.66 (1H, m), 9.98 (1H, s).
71 4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-2-氟-5-甲基苯甲醛 參考例67 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 2.30 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.46 (2H, s), 7.72 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.28 (1H, s).
72 2-氟-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例67 1 H-NMR (CDCl3 ) δ：6.69 (1H, dd, J = 11.7, 2.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J =8.6, 2.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (2H, d,  J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.25 (1H, s).
73 2-氟-5-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醛 參考例67 1 H-NMR (CDCl3 ) δ：2.32 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.23 (1H, s).
74 4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-2-氟苯甲醛 參考例67 1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 6.79 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.5 , 2.4 Hz), 7.53 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.94 (1H, t, J = 8.5 Hz), 10.29 (1H, s).
75 3-[2,4-雙(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛 參考例65 1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.2, 2.3, 1.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.3, 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 7.71-7.76 (1H, m), 7.76 (1H, dt, J = 7.8, 1.2, Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.01 (1H, s).
76 2-氟-5-苯氧基苯甲醛 參考例67 1 H-NMR (CDCl3 ) δ：6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.36 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 10.32 (1H, s).
參考例77 3-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醛
Figure 02_image496
於室溫，於3-甲醯基-5-(三氟甲基)苯基硼酸(500 mg，CAS編號：1451393-24-0)、4-氟苯酚(309 mg，CAS編號：371-41-5)、乙酸銅(II)(417 mg)及分子篩4A(0.3 g)的二氯甲烷(5 mL)懸浮液中加入吡啶(923 μL)，於同溫度攪拌22小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，藉由矽藻土過濾去除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(152 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.03-7.08 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.83 (1H, s), 9.99 (1H, s).
參考例78 4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟苯甲醛
Figure 02_image498
以3-氟-4-甲醯基苯基硼酸(432 mg，CAS編號：248270-25-9)及3-氯-4-(三氟甲氧基)苯酚(820 mg，CAS編號：1000339-94-5)作為製造原料，藉由進行與參考例77同樣的操作，而獲得呈油狀物質之標題化合物(571 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：6.74 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.89 (1H, t, J = 8.2 Hz), 10.27 (1H, s).
參考例79 4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯甲醛
Figure 02_image500
於室溫，於對苯二甲醛(1 g，CAS編號：623-27-8)的1,2-二氯乙烷(40 mL)溶液中加入4,4-二氟哌啶(0.9 mL，CAS編號：21987-29-1)及乙酸(0.4 mL)，於同溫度攪拌30分鐘之後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(1.5 g)，進一步於同溫度進行攪拌。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水依序清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(309mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.96-2.06 (4H, m), 2.56 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.62 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.01 (1H, s)., MS (m/z): 240 (M+H)+ .
參考例80 4-{[3-(三氟甲基)-1,2-苯并□唑-5-基]氧基}苯甲醛
Figure 02_image502
(步驟1)1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮 於-78℃，於4-溴氟苯(1.8 mL，CAS編號：460-00-4)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入1.1 M-二異丙基胺化鋰/正己烷-四氫呋喃溶液(17 mL)，於同溫度攪拌1小時之後，加入三氟乙酸乙酯(2.3 mL)的四氫呋喃(10 mL)溶液，升溫至0℃，攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(2.44 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.12-7.18 (1H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 7.98-8.01 (1H, m).
(步驟2)N-[1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺 於上述步驟1中所得到的化合物(2 g)的甲醇(50 mL)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(3.9 g)及乙酸鈉(5.7 g)，於60℃攪拌24小時。濾除不溶物之後，以乙酸乙酯稀釋濾液，以水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(2.73 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.03-7.12 (1H, m), 7.41-7.62 (2H, m), 8.69-9.07 (1H, m).
(步驟3)5-溴-3-(三氟甲基)-1,2-苯并□唑 於上述步驟2中所得到的化合物(2.1 g)的四氫呋喃(15 mL)溶液中加入DBU(0.77 mL)，微波照射下於150℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/二氯甲烷)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(1.49 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.62 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.98 (1H, br s).
(步驟4)3-(三氟甲基)-1,2-苯并□唑-5-醇 將上述步驟3中所得到的化合物(1.49 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.13 g)、2-二-三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(0.12 g)、氫氧化鉀(0.63 g)、1,4-二□烷(30 mL)及水(15mL)的混合物於80℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1 M-鹽酸而調整至中性附近之後，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(0.905 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 5.32 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz).
(步驟5)4-{[3-(三氟甲基)-1,2-苯并□唑-5-基]氧基}苯甲醛 微波照射下，將上述步驟4中所得到的化合物(0.6 g)、 4-氟苯甲醛(0.5 mL，CAS編號：459-57-4)、碳酸銫(1.4 g)及二甲基亞碸(7 mL)的混合物於130℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(627 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9.1 Hz), 9.96 (1H, s)., MS (m/z): 308 (M+H)+ .
參考例81 1-苯基-1H-吲唑-5-甲醛
Figure 02_image504
於室溫，於吲唑-5-甲醛(1.00 g)、碘化銅(I)(262 mg)、1,10-啡啉(496 mg)及磷酸三鉀(2.90 g)的甲苯(10 mL)懸浮液中加入碘苯(763 μL)，微波照射下於130℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，以乙酸乙酯進行稀釋，藉由矽藻土過濾去除不溶物。接著，於濾液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以水及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(136 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.35 (1H, m), 8.38 (1H, s), 10.10 (1H, s).
參考例82 3-苯胺基苯甲醛
Figure 02_image506
(步驟1)3-苯胺基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺 於室溫，於3-(苯基胺基)苯甲酸(250 mg，CAS編號：6025-56-5)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(155 mg，CAS編號：6638-79-5)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入HATU(502 mg)及三乙基胺(0.2 mL)，於同溫度攪拌16小時。於反應混合物中加入水，以二氯甲烷進行萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(287mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 3.35 (3H, s), 3.58 (3H, s), 5.81-5.98 (1H, m), 6.91-7.00 (1H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.23-7.35 (4H, m).
(步驟2)3-苯胺基苯甲醛 於0℃，於上述步驟1中所得到的化合物(276 mg)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中滴入1.02 M-氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(1.60 mL)，於同溫度攪拌3小時。於0℃，於反應混合物中加入1 M-氫氧化鈉水溶液(0.3 mL)及無水硫酸鈉(過量)，於室溫攪拌30分鐘。藉由矽藻土過濾去除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(173 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 5.87 (1H, br s), 6.98-7.05 (1H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.53 (1H, s), 9.94 (1H, s).
參考例83 4-[甲氧基(苯基)甲基]苯甲醛
Figure 02_image508
(步驟1)4-苯甲醯基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺 以4-苯甲醯苯甲酸(1.01 g，CAS編號：611-95-0)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(461 mg，CAS編號：6638-79-5)作為製造原料，藉由進行與參考例82的步驟1同樣的操作，而獲得呈油狀物質之標題化合物(1.19 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 3.40 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.46-7.54 (2H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.75-7.86 (6H, m).
(步驟2)4-[羥基(苯基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺 於0℃，於上述步驟1中所得到的化合物(300 mg)的甲醇(7.0 mL)溶液中加入硼氫化鈉(170 mg)，於同溫度攪拌50分鐘。於反應混合物中加入1 M-鹽酸(0.7mL)，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(296 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 3.26 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.71-5.79 (1H, m), 7.18-7.40 (7H, m), 7.51-7.61 (2H, m).
(步驟3)N-甲氧基-4-[甲氧基(苯基)甲基]-N-甲基苯甲醯胺 於0℃，於上述步驟2中所得到的化合物(296 mg)的N,N-二甲基甲醯胺(8.0 mL)溶液中加入55%-氫化鈉(分散於液態石蠟)(85.1 mg)，於同溫度攪拌40分鐘之後，滴入碘甲烷(180μL)，於同溫度攪拌2小時之後，進一步於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(71.0 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 3.34 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.54 (3H, s), 5.27 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.31-7.36 (4H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.61-7.67 (2H, m).
(步驟4)4-[甲氧基(苯基)甲基]苯甲醛 於-78℃，於上述步驟2中所得到的化合物(71.0 mg)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中滴入1.02 M-氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(0.38 mL)，於同溫度攪拌3.5小時。於-78℃，於反應混合物中加入1 M-氫氧化鈉水溶液(0.1 mL)及無水硫酸鈉(過量)，於室溫攪拌30分鐘。藉由矽藻土過濾去除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈油狀物質之標題化合物(47.1 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 3.40 (3H, s), 5.30 (1H, s), 7.27-7.38 (5H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.81-7.88 (2H, m), 9.98 (1H, s).
參考例84 4-[二氟(苯基)甲基]苯甲醛
Figure 02_image510
(步驟1)4-苯甲醯基苯甲酸甲酯 於0℃，於4-苯甲醯苯甲酸(2.01 g，CAS編號：611-95-0)的甲醇(10 mL)懸浮液中緩緩地加入亞硫醯氯(1.00 mL)，於同溫度攪拌10分鐘之後，加熱回流7小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入二氯甲烷，以水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(2.11 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：3.98 (3H, s), 7.47-7.55 (2H, m), 7.58-7.68 (1H, m), 7.79-7.89 (4H, m), 8.13-8.19 (2H, m).
(步驟2)4-[二氟(苯基)甲基]苯甲酸甲酯 於室溫，於上述步驟1中所得到的化合物(501 mg)中緩緩地滴入三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(bis( 2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride)(1.34 mL)，於90℃攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，以二氯甲烷進行稀釋，以水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/二氯甲烷)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(440mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 3.94 (3H, s), 7.39-7.52 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.9 Hz).
(步驟3){4-[二氟(苯基)甲基]苯基}甲醇 於0℃，於上述步驟2中所得到的化合物(416 mg)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入氫化鋰鋁(94.9 mg)，於同溫度攪拌1.5小時。於反應混合物中緩緩地滴入飽和硫酸鎂水溶液(0.20mL)，於同溫度攪拌10分鐘之後，於室溫攪拌2.5小時。於反應混合物中加入硫酸鎂，以乙酸乙酯進行稀釋，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(340 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 1.73-1.85 (1H, m), 4.69-4.76 (2H, m), 7.34-7.46 (5H, m), 7.46-7.56 (4H, m).
(步驟4)4-[二氟(苯基)甲基]苯甲醛 於室溫，於上述步驟3中所得到的化合物(320 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入氧化錳(IV)(1.40 g)，於同溫度攪拌3日。以二氯甲烷稀釋反應混合物，濾除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(247 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 7.40-7.54 (5H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 10.06 (1H, s).
實施例1 7-[5-(環丙基甲基)-4-(2-氟-5-苯氧基苯基)-6-側氧 -1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image512
(步驟1)N-(環丙基甲基)-1-(2-氟-5-苯氧基苯基)甲亞胺(N-(cyclopropylmethyl)-1-(2-fluoro-5-phenoxyphenyl) methanimine) 將參考例76中所得到的化合物(1.00 g)、環丙基甲基胺(515 μL，CAS編號：2516-47-4)及乙醇(15 mL)的混合物於室溫攪拌2小時。藉由於減壓下濃縮反應混合物，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(1.24 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 0.21-0.26 (2H, m), 0.51-0.57 (2H, m), 1.07-1.17 (1H, m), 3.50 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.97 (2H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.08-7.11 (1H, m), 7.32 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 8.53 (1H, s).
(步驟2)7-[5-(環丙基甲基)-4-(2-氟-5-苯氧基苯基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 將上述步驟1中所得到的化合物(1.24 g)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(1.00 g)及乙酸(9.0 mL)的混合物於室溫攪拌19小時之後，於90℃攪拌15分鐘。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(524 μL)，於90℃攪拌5.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣。將所得之外消旋物(1.34g)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALPAK(註冊商標) IC(5μm，20mmϕ×250mm)之光學分割[移動相：正己烷/2-丙醇=15/85，流速：15 mL/分鐘，溫度：室溫]，以二氯甲烷將主要波峰之中的後沖提之流份予以固體化，獲得標題化合物(410 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：0.02-0.10 (1H, m), 0.18-0.25 (1H, m), 0.32-0.40 (1H, m), 0.41-0.49 (1H, m), 0.86-0.97 (1H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.75-6.91 (1H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.00-7.25 (5H, m), 6.28 (2H, t, J = 7.9 Hz), 11.65-11.88 (1H, m), 13.99-14.23 (1H, m).,MS (m/z): 497 (M+H)+ .
實施例2 7-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(環丙基甲基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image514
將4-(4-氯苯氧基)苯甲醛(1.60 g，CAS編號：61343-99-5)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(1.50 g)、環丙基甲基胺(1.70 mL，CAS編號：2516-47-4)及乙酸(11 mL)的混合物於室溫攪拌24小時之後，於90℃攪拌1小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(0.79 mL)，於90℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，加入肼一水合物(0.52mL)，於90℃攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣之後，以二氯甲烷予以固體化，獲得外消旋物(974 mg)。接著，將所得之外消旋物(60 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALPAK(註冊商標) IC(5μm，20mmϕ×250mm)之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=70/24/6，流速：20 mL/分鐘，溫度：室溫]，將主要波峰之中的先沖提之流份以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，獲得標題化合物(15.8 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：0.02-0.09 (1H, m), 0.17-0.25 (1H, m), 0.33-0.42 (1H, m), 0.44-0.53 (1H, m), 0.87-0.98 (1H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.99-7.28 (5H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.04 (1H, br s).,MS (m/z): 513 (M+H)+ .
實施例3 7-[4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-5-(環丙基甲基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image516
(步驟1)1-{3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-N-(環丙基甲基)甲亞胺 於室溫，於參考例55的步驟2中所得到的化合物(132 mg)及環丙基甲基胺(97.0 μL，CAS編號：2516-47-4)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入無水硫酸鎂(過量)，於同溫度攪拌2日。濾除不溶物之後，藉由於減壓下濃縮所得之濾液，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(214 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：0.18-0.28 (2H, m), 0.48-0.58 (2H, m), 1.06-1.20 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.56 (1H, d = 7.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, s).
(步驟2)7-[4-{3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-5-(環丙基甲基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(214 mg)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(100 mg)及1,4-二□烷(4.0 mL)的混合物於室溫攪拌15小時。接著，於減壓下濃縮反應混合物，對所得之殘渣依序加入乙酸(2.0 mL)及肼一水合物(70.0 μL)，於100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(120 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：0.02-0.11 (1H, m), 0.16-0.25 (1H, m), 0.33-0.42 (1H, m), 0.43-0.51 (1H, m), 0.83-0.96 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.91-7.21 (6H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.62-11.88 (1H, m), 14.00-14.27 (1H, m)., MS (m/z): 514 (M+H)+ .
實施例4 7-[5-(環丙基甲基)-6-側氧-4-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image518
以參考例30中所得到的化合物(64.0 mg)、環丙基甲基胺(55.0 μL，CAS編號：2516-47-4)及參考例1的步驟2中所得到的化合物(86.0 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例3的步驟1及步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(79.0mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：0.00-0.08 (1H, m), 0.15-0.25 (1H, m), 0.31-0.53 (2H, m), 0.87-0.96 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97-7.48 (9H, m), 8.16 (1H, s), 11.66-11.94 (1H, m), 14.01-14.30 (1H, m)., MS (m/z): 480 (M+H)+ .
實施例5 7-[5-(環丙基甲基)-4-(2’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image520
(步驟1)1-(4-溴苯基)-N-(環丙基甲基)甲亞胺 以4-溴苯甲醛(1.43 g，CAS編號：1122-91-4)及環丙基甲基胺(730 μL，CAS編號：2516-47-4)作為製造原料，藉由進行與實施例3的步驟1同樣的操作，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(1.85 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：0.21-0.29 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 1.07-1.21 (1H, m), 3.48 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.49-7.65 (4H, m), 8.22 (1H, s).
(步驟2)7-[4-(4-溴苯基)-5-(環丙基甲基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(1.85 g)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(1.50 g)及1,4-二□烷(15 mL)的混合物於80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化所得之殘渣。接著，於室溫，於所得之中間體的乙酸(10 mL)溶液中加入肼一水合物(500 μL)，於80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿-甲醇(9:1)混合溶液，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化所得之殘渣之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，而獲得標題化合物(1.52 g)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：-0.01-0.09 (1H, m), 0.14-0.24 (1H, m), 0.31-0.53 (2H, m), 0.81-0.95 (1H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 3.49-3.64 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.95-7.35 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 11.84 (1H, br s), 14.09 (1H, br s)., MS (m/z): 465 (M+H)+ .
(步驟3)7-[5-(環丙基甲基)-4-(2’-氟[1,1’-聯苯]-4-基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟2中所得到的化合物(70.0 mg)、2-氟苯基硼酸(32.0 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(17.0 mg)、碳酸鈉(46.0 mg)、水(0.50 mL)及1,4-二□烷(3.0 mL)的混合物於90℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以氯仿進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣與2-氟苯基硼酸(32.0 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(17.0 mg)、碳酸鈉(46.0 mg)、水(0.50 mL)及1,4-二□烷(3.0 mL)的混合物於90℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以氯仿進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣加以進行矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇及氯仿/甲醇)，進一步以製備用薄層層析(氯仿/甲醇)進行純化之後，以正己烷-二氯甲烷予以固體化，而獲得標題化合物(9.0 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ：0.11-0.66 (4H, m), 0.96-1.08 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 5.93 (1H, s), 6.97-7.45 (9H, m), 7.51 (2H, d, J = 7.3 Hz)., MS (m/z): 481 (M+H)+ .
實施例6 7-{4-[3-(環丁基氧基)苯基]-5-(環丙基甲基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image522
(步驟1)1-[3-(環丁基氧基)苯基]-N-(環丙基甲基)甲亞胺 於室溫，於參考例8中所得到的化合物(71 mg)的乙醇(1.3mL)溶液中加入環丙基甲基胺(69 μL，CAS編號：2516-47-4)，於同溫度攪拌2日。藉由於減壓下濃縮反應混合物，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(93 mg)。
(步驟2)7-{4-[3-(環丁基氧基)苯基]-5-(環丙基甲基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(91 mg)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(83 mg)、1,4-二□烷(3 mL)的混合物於室溫攪拌22小時。接著，於減壓下濃縮反應混合物，對所得之殘渣依序加入乙酸(3 mL)及肼一水合物(58 μL)，於90℃攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(62 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 0.02-0.09 (1H, m), 0.15-0.22 (1H, m), 0.33-0.41 (1H, m), 0.44-0.53 (1H, m), 0.83-0.96 (1H, m), 1.53-1.66 (1H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 3.51-3.65 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.91 (1H, s), 6.58-6.72 (3H, m), 6.96-7.31 (4H, m), 11.86 (1H, s), 14.02 (1H, s).,MS (m/z): 457 (M+H)+ .
實施例7 7-[5-(環丙基甲基)-4-{3-[(4,4-二氟環己基)氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image524
以參考例9中所得到的化合物(108 mg)、環丙基甲基胺(116 μL，CAS編號：2516-47-4)及參考例1的步驟2中所得到的化合物(80 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例6的步驟1及步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(85.7mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 0.13-0.20 (1H, m), 0.25-0.33 (1H, m), 0.42-0.50 (1H, m), 0.53-0.61 (1H, m), 0.95-1.06 (1H, m), 1.76-2.17 (8H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.42-4.44 (1H, m), 5.84 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.80-6.85 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.01-7.27 (4H, m), 11.98 (1H, s)., MS (m/z): 521 (M+H)+ .
實施例8 7-[4-(4-氟苯基)-6-側氧-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image526
於室溫，於4-氟苯甲醛(0.29 mL，CAS編號：459-57-4)及2,2,2-三氟乙基胺(0.22 mL，CAS編號：753-90-2)的二氯甲烷(8.0 mL)溶液中加入無水硫酸鎂(過量)，於同溫度攪拌1日。濾除不溶物，以二氯甲烷稀釋所得之濾液之後，以水進行清洗，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之油狀物質與參考例1的步驟2中所得到的化合物(512mg)及乙酸(7.0 mL)的混合物於室溫攪拌40小時之後，於80℃攪拌6.5小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(255 μL)，於100℃攪拌13小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿-甲醇(9:1)混合溶液，以水清洗所得之有機層之後，以硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之外消旋物(299 mg)。接著，將所得之外消旋物(50.0 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALPAK(註冊商標) IC(5 μm，20mmϕ×250 mm)之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=75/20/5，流速：20 mL/分鐘，溫度：35℃]，將主要波峰之中的先沖提之流份以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，獲得標題化合物(13 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ： 3.38-3.46 (1H, m), 4.43-4.55 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.92-7.40 (7H, m), 11.69-11.91 (1H, m), 14.30-14.48 (1H, m)., MS (m/z): 433 (M+H)+ .
實施例9 7-[4-{2-氟-5-[(□□-4-基)氧基]苯基}-6-側氧-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image528
將參考例14中所得到的化合物(74.0 mg)、2,2,2-三氟乙基胺(29.0 μL，CAS編號：753-90-2)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(70.0 mg)及乙酸(2.0 mL)的混合物於90℃攪拌19小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(37.0 μL)，於90℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(64.3 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ： 1.35-1.47 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.74-3.79 (2H, m), 4.35-4.54 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.74-6.86 (1H, m), 6.89-6.92 (1H, m), 6.99-7.05 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.83 (1H, br s), 14.32 (1H, br s)., MS(ESI)m/z: 533 (M+H)+ .
實施例10 7-[4-(2-氟-5-苯氧基苯基)-6-側氧-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image530
以參考例76中所得到的化合物(82.0 mg)、2,2,2-三氟乙基胺(32.7 μL，CAS編號：753-90-2)及參考例1的步驟2中所得到的化合物(70.0 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例9同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(45.8 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：3.68-3.80 (1H, m), 4.39-4.53 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.67-6.73 (2H, m), 6.81-6.92 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.23-7.33 (3H, m),8.62 (1H, br s), 14.29 (1H, br s)., MS (m/z): 525 (M+H)+ .
實施例11 7-[5-(2,2-二氟丁基)-4-(4-氟苯基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image532
將4-氟苯甲醛(44 μL，CAS編號：459-57-4)、2,2-二氟丁烷-1-胺鹽酸鹽(61 mg，CAS編號：1384428-33-4)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(83 mg)、三乙基胺(233 μL)及乙酸(3 mL)的混合物於100℃攪拌9小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(58 μL)，於100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(25 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83-2.00 (2H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 4.10-4.29 (1H, m), 5.99 (1H, s), 7.00-7.35 (7H, m), 11.82 (1H, s), 14.28 (1H, s).,MS (m/z): 443 (M+H)+ .
實施例12 7-{5-[(1,3-□唑-2-基)甲基]-6-側氧-4-(3-苯氧基苯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image534
將3-苯氧基苯甲醛(88.0 μL，CAS編號：39515-51-0)、1-(1,3-□唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(70.5 mg，CAS編號：1041053-44-4)及乙酸(3.0 mL)的混合物於100℃攪拌2.5小時之後，冷卻至室溫，加入參考例1的步驟2中所得到的化合物(103 mg)，進一步於100℃攪拌37小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(100 μL)，於100℃攪拌9小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿-甲醇(9:1)混合溶液，以水清洗所得之有機層之後，以硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(24.6 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 4.03-4.18 (1H, m), 5.16-5.31 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.79-7.09 (10H, m), 7.11 (1H, s), 7.24-7.26 (2H, m), 7.63 (1H, s), 10.32 (1H, br s), 12.55 (1H, br s)., MS (m/z): 506 (M+H)+ .
實施例13 7-{4-(2-氟-5-苯氧基苯基)-6-側氧-5-[(吡啶-2-基)甲基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image536
(步驟1)1-(2-氟-5-苯氧基苯基)-N-[(吡啶-2-基)甲基]甲亞胺 將參考例76中所得到的化合物(181 mg)、2-(胺基甲基)吡啶(85.0 μL，CAS編號：3731-51-9)及乙醇(5.0 mL)的混合物於室溫攪拌3小時。藉由於減壓下濃縮反應混合物，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 4.96 (2H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.05-7.12 (3H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.55-8.60 (1H, m), 8.74 (1H, s).
(步驟2)7-{4-(2-氟-5-苯氧基苯基)-6-側氧-5-[(吡啶-2-基)甲基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 以上述步驟1中所得到的化合物及參考例1的步驟2中所得到的化合物(188 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例6的步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(79.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 4.22 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.07 (1H, s), 6.60-6.68 (2H, m), 6.68-6.76 (1H, m), 6.86-6.92 (1H, m), 7.00-7.11 (3H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.21-7.33 (5H, m), 7.68-7.78 (1H, m), 8.42-8.50 (1H, m), 11.73 (1H, br s), 14.17 (1H, br s)., MS (m/z): 534 (M+H)+ .
實施例14 N-{3-[4-(2-氟-5-苯氧基苯基)-6-側氧-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]苯基}乙醯胺
Figure 02_image538
以參考例76中所得到的化合物(76.0 mg)、2,2,2-三氟乙基胺(30.6 μL，CAS編號：753-90-2)及參考例5中所得到的化合物(70.0 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例9同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(53.6 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 2.19 (3H, s), 3.26-3.38 (1H, m), 4.49-4.62 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.64-6.81 (3H, m), 6.83-6.89 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.72 (1H, br s), 13.71 (1H, br s)., MS m/z: 525 (M+H)+ .
實施例15 7-[4-(4-氟苯基)-6-側氧-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-5-苯氧基-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image540
於室溫，於4-氟苯甲醛(40.0 μL，CAS編號：459-57-4)及2,2,2-三氟乙基胺(30.0μL，CAS編號：753-90-2)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入無水硫酸鎂(過量)，於同溫度攪拌1日。濾除不溶物，於濾液中加入二氯甲烷，以水清洗所得之有機相之後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣與參考例4的步驟5中所得到的化合物(50.4 mg)及乙酸(4.0 mL)的混合物於100℃攪拌24小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(35.0 μL)，於100℃攪拌6.5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿-甲醇(9:1)混合溶液，以水清洗所得之有機層之後，以硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(22.3 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 2.92-3.07 (1H, m), 4.44-4.60 (1H, m), 5.72 (1H, s), 6.52-6.61 (1H, m), 6.77-6.93 (5H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 9.80 (1H, br s)., MS (m/z):525 (M+H)+ .
實施例16 4-氟-7-[4-(2-氟-5-苯氧基苯基)-6-側氧-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image542
以參考例76中所得到的化合物(93.1 mg)、2,2,2-三氟乙基胺(34.0 μL，CAS編號：753-90-2)及參考例3的步驟4中所得到的化合物(45.7 mg)作為製造原料，藉由實施與實施例15同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(52.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 3.23-3.37 (1H, m), 4.52-4.68 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.67-6.75 (1H, m), 6.75-6.81 (2H, m), 6.89-6.97 (2H, m), 7.02-7.14 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 9.19 (1H, s), 12.02 (1H, br s)., MS (m/z): 543 (M+H)+ .
實施例17 7-[4-(4-氯-3-乙基苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image544
將4-氯-3-乙基苯甲醛(219 mg，CAS編號：945717-06-6)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(171 mg，CAS編號：868241-48-9)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(277 mg)、三乙基胺(541 μL)及乙酸(7 mL)的混合物於50℃攪拌30分鐘之後，於90℃攪拌8小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(146 μL)，於100℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及1 M-氫氧化鈉水溶液而調整至中性附近之後，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣。將所得之外消旋物加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=72/24/2至72/24/5(0至30分鐘)，流速：12 mL/分鐘，溫度：室溫]，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液將主要波峰之中的先沖提之流份予以固體化，獲得標題化合物(77 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.64 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.53-2.69 (2H, m), 2.77-2.92 (1H, m), 4.08-4.28 (1H, m), 5.96 (1H, s), 6.76-6.87 (1H, m), 6.96-7.41 (5H, m), 11.87 (1H, s), 14.28 (1H, s).,MS (m/z): 473 (M+H)+ .
實施例18 7-[4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image546
將參考例16中所得到的化合物(202 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(158 mg，CAS編號：868241-48-9)、三乙基胺(499μL)及乙酸(5 mL)的混合物於室溫攪拌1小時之後，加入參考例1的步驟2中所得到的化合物(277 mg)及乙酸(2 mL)，於同溫度攪拌4日之後，於90℃攪拌3小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(146 μL)，於100℃攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及1 M-氫氧化鈉水溶液而調整至中性附近之後，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣。將所得之外消旋物加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=72/24/3至72/24/4(0至40分鐘)，流速：14 mL/分鐘，溫度：室溫]，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液將主要波峰之中的先沖提之流份予以固體化，獲得標題化合物(89mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.64 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.20 (6H, s), 2.75-2.90 (1H, m), 4.07-4.28 (1H, m), 5.91 (1H, s), 6.97 (2H, s), 7.02-7.42 (3H, m), 11.87 (1H, s), 14.26 (1H, s).,MS (m/z): 473 (M+H)+ .
藉由進行與實施例18同樣的操作，而合成以下的化合物(表3-1及表3-2)。
[表3-1]
實施例 編號 製造原料 所合成之化合物之結構
19
Figure 02_image548
參照參考例19
Figure 02_image550
20
Figure 02_image552
CAS編號：104-88-1
Figure 02_image554
21
Figure 02_image556
參照參考例17
Figure 02_image558
22
Figure 02_image560
CAS編號：659-28-9
Figure 02_image562
23
Figure 02_image564
CAS編號：884495-34-5
Figure 02_image566
24
Figure 02_image568
CAS編號：903130-38-1
Figure 02_image570
[表3-2]
實施例 編號 所合成之化合物之名稱 頻譜數據
19 7-[4-(4-氯-3-環丙基苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 0.38-0.54 (1H, m), 0.63-0.76 (1H, m), 0.92-1.03 (2H, m), 1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.02-2.12 (1H, m), 2.75-2.89 (1H, m), 4.07-4.27 (1H, m), 5.93 (1H, s), 6.61-6.72 (1H, m), 6.85-7.42 (5H, m), 11.92 (1H, s), 14.27 (1H, s).,MS (m/z): 485 (M+H)+ .
20 7-[4-(4-氯苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.64 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.75-2.90 (1H, m), 4.06-4.26 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.96-7.40 (7H, m), 11.85 (1H, s), 14.27 (1H, s).,MS (m/z): 445 (M+H)+ .
21 7-[(4)-5-(2,2-二氟丙基)-4-(4-己基苯基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 0.79 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.19 (6H, s), 1.40-1.52 (2H, m), 1.64 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.43-2.49 (2H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 4.03-4.26 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.92-7.36 (7H, m), 11.82 (1H, s), 14.22 (1H, s).,MS (m/z): 495 (M+H)+ .
22 7-{5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.76-2.91 (1H, m), 4.08-4.27 (1H, m), 6.03 (1H, s), 6.98-7.36 (7H, m), 11.83 (1H, s), 14.28 (1H, s).,MS (m/z): 495 (M+H)+ .
23 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.25 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.85-3.00 (1H, m), 4.10-4.27 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.99-7.36 (4H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 11.83 (1H, s), 14.16 (1H, s).,MS (m/z): 444 (M+H)+ .
24 7-{5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ： 1.68 (3H, t, J = 19.4 Hz), 3.26-3.32 (1H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 6.50 (1H, s), 7.07-7.12 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.19 (1H, s), 11.88 (1H, br s), 14.46 (1H, br s)., MS (m/z): 486 (M+H)+ .
實施例25 7-{(5-(2,2-二氟丙基)-4-[3-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image572
將參考例10中所得到的化合物(160 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(85.0 mg，CAS編號：868241-48-9)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(150 mg)、三乙基胺(225 μL)及乙酸(3.0mL)的混合物於80℃攪拌16小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(79.0 μL)，於100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣。將所得之外消旋物加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IA(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=75/20/5，流速：14 mL/分鐘，溫度：室溫]，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液將主要波峰之中的後沖提之流份予以固體化，獲得標題化合物(30.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.82-1.95 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.28-2.47 (2H, m), 2.66-2.86 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.02-4.23 (1H, m), 5.88 (1H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 6.90-7.20 (3H, m), 7.25-7.36 (1H, m), 11.83 (1H, br s), 14.20 (1H, br s)., MS (m/z): 551 (M+H)+ .
實施例26 7-[4-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image574
將參考例20的步驟2中所得到的化合物(27 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(23 mg，CAS編號：868241-48-9)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(48 mg)、三乙基胺(97 μL)及乙酸(1.6 mL)的混合物於90℃攪拌2小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(23 μL)，於100℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對所得之殘渣加入水、1 M-氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液而調整至中性附近之後，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(24 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.35 (6H, s), 3.36-3.44 (1H, m), 4.14-4.35 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.98-7.37 (3H, m), 11.82 (1H, s), 14.10 (1H, s)., MS (m/z): 475 (M+H)+ .
藉由進行與實施例26同樣的操作，而合成以下的化合物(表4-1及表4-2)。
[表4-1]
實施例 編號 製造原料 所合成之化合物之結構
27
Figure 02_image576
參照參考例18
Figure 02_image578
28
Figure 02_image580
參照參考例24
Figure 02_image582
29
Figure 02_image584
參照參考例15
Figure 02_image586
[表4-2]
實施例 編號 所合成之化合物之名稱 頻譜數據
27 7-[4-(3-丁基苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 0.79 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02-1.14 (2H, m), 1.33-1.44 (2H, m), 1.64 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.71-2.86 (1H, m), 4.09-4.27 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.74-7.36 (7H, m), 11.85 (1H, s), 14.22 (1H, s).,MS (m/z): 467 (M+H)+ .
28 7-[4-(4-氯-2-苯氧基苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ： 1.63 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.97-3.21 (1H, m), 4.07-4.27 (1H, m), 5.82-7.93 (12H, m), 11.81 (1H, br s), 14.00 (1H, br s)., MS (m/z): 537 (M+H)+ .
29 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[(□□-4-基)氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 1 H-NMR (CDCl3 ) δ： 1.60-1.84 (5H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.88-3.05 (1H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 3.94-4.03 (2H, m), 4.23-4.34 (1H, m), 4.44-4.54 (1H, m), 5.88 (1H, s), 6.85-7.23 (6H, m), 8.12 (1H, s), 9.88 (1H, br s), 13.53 (1H, br s)., MS (m/z): 511 (M+H)+ .
實施例30 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image588
(步驟1)N-(2,2-二氟丙基)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}甲亞胺 於室溫，於參考例25中所得到的化合物(6.69 g)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(3.33 g，CAS編號：868241-48-9)的四氫呋喃(30 mL)懸浮液中加入水(3.0 mL)及三乙基胺(3.60 mL)，於同溫度攪拌22小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(8.23 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.75 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.90 (2H, t, J = 13.3 Hz), 7.01-7.07 (4H, m), 7.22 (2H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, s).
(步驟2)(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(8.23 g)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(4.87 g)及乙酸(50 mL)的混合物於室溫攪拌22小時之後，於100℃攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(1.70 mL)，於100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(25 mL)，於室溫攪拌30分鐘，進一步於70℃攪拌40分鐘之後，於室溫攪拌6小時。濾取所析出之固體，以乙醇-水(1:1)混合溶液清洗2次之後，藉由於減壓下進行乾燥，而獲得呈固體之粗生成物。於乙酸乙酯(40 mL)中溶解所得之粗生成物，緩緩地加入正己烷(10 mL)，於室溫靜置2小時之後，進一步緩緩地加入正己烷(10 mL)，於室溫靜置1晩。濾取所析出之固體，以正己烷-乙酸乙酯(1:1)混合溶液清洗3次之後，藉由於減壓下進行乾燥，而獲得呈固體之外消旋物(7.82 g)。接著，將所得之外消旋物(5.00 g)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=70/27/3，流速：12 mL/分鐘，溫度：室溫]，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液將主要波峰之中的先沖提之流份(2連結中的滯留時間：8.0分鐘)予以固體化，獲得標題化合物(2.30 g)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.5 Hz), 2.80-2.95 (1H, m), 4.07-4.27 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.08 (3H, m), 7.10-7.19 (3H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.36 (2H, dd, J = 9.0, 0.8 Hz), 11.84 (1H, br s), 14.24 (1H, br s)., MS (m/z): 587 (M+H)+ ., [α]20 D : -297 (c = 1.00, MeOH).
實施例31 (-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image590
(步驟1)1-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-N-(2,2-二氟丙基)甲亞胺 於室溫，於參考例26中所得到的化合物(365 mg)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(200 mg，CAS編號：868241-48-9)的二氯甲烷(8.0 mL)懸浮液中加入三乙基胺(250 μL)及無水硫酸鎂(過量)，於同溫度攪拌5日。濾除不溶物，以二氯甲烷稀釋所得之濾液，以水清洗2次之後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(457 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.76 (3H, t, J = 19.0 Hz), 3.91 (2H, t, J = 12.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.06 (2H, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.80 (2H, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, s).
(步驟2)(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(457 mg)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(292 mg)及乙酸(8.0 mL)的混合物於室溫攪拌40小時之後，於80℃攪拌6.5小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(255 μL)，於100℃攪拌10小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿-甲醇(9:1)混合溶液，以水清洗2次所得之有機層之後，以硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣。將所得之外消旋物(416 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=75/25/2(0至5分鐘)至75/25/5(5至60分鐘)，流速：14 mL/分鐘，溫度：室溫]，藉由將主要波峰之中的先沖提之流份(2連結中的滯留時間：30分鐘)以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，而獲得標題化合物(172 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.84-2.99 (1H, m), 4.07-4.28 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.96-7.09 (4H, m), 7.11-7.23 (3H, m), 7.23-7.37 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.25 (1H, br s)., MS (m/z): 621 (M+H)+ ., [α]20 D : -268 (c = 1.01, MeOH).
實施例32 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基] -1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image592
(步驟1)N-(2,2-二氟丙基)-1-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}甲亞胺 於室溫，於參考例64中所得到的化合物(278 mg)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(163 mg，CAS編號：868241-48-9)的二氯甲烷(8.0 mL)懸浮液中加入三乙基胺(190 μL)及無水硫酸鎂(過量)，於同溫度攪拌5日。濾除不溶物，以二氯甲烷稀釋所得之濾液，以水清洗2次之後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(347 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.75 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.30 (3H, s), 3.89 (2H, d, J =12.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, s).
(步驟2)(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(347 mg)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(220 mg)及乙酸(8.0 mL)的混合物於室溫攪拌41小時之後，於80℃攪拌9小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(192 μL)，於100℃攪拌8.5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿-甲醇(9:1)混合溶液，以水清洗2次所得之有機層之後，以硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣。將所得之外消旋物(272 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=75/25/2(0至5分鐘)至75/25/5(5至60分鐘)，流速：14 mL/分鐘，溫度：室溫]，藉由將主要波峰之中的先沖提之流份(2連結中的滯留時間：36分鐘)以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，而獲得標題化合物(128 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.67 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.21 (3H, s), 2.78-2.98 (1H, m), 4.08-4.32 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J =3.1 Hz), 7.02-7.22 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.62-11.95 (1H, m), 14.11-14.41 (1H, m)., MS (m/z): 601 (M+H)+ ., [α]20 D : -289 (c = 1.00, MeOH).
實施例33 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image594
(步驟1)N-(2,2-二氟丙基)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲亞胺 於室溫，於參考例27中所得到的化合物(356 mg)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(193 mg，CAS編號：868241-48-9)的二氯甲烷(6.0 mL)懸浮液中加入三乙基胺(250 μL)及無水硫酸鎂(過量)，於同溫度攪拌6日。濾除不溶物，以二氯甲烷稀釋所得之濾液，以水清洗2次之後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(434 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.76 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.91 (2H, t, J = 13.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1H, s).
(步驟2)(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(434 mg)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(263 mg)及乙酸(5.0 mL)的混合物於室溫攪拌42小時之後，於80℃攪拌10小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(230 μL)，於100℃攪拌9小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿-甲醇(9:1)混合溶液，以水清洗2次所得之有機層之後，以硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣。將所得之外消旋物(263 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=75/25/2(0至5分鐘)至75/25/5(5至60分鐘)，流速：14 mL/分鐘，溫度：室溫]，藉由將主要波峰之中的先沖提之流份(2連結中的滯留時間：29分鐘)以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，而獲得標題化合物(116 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.79-2.99 (1H, m), 4.08-4.26 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.95-7.11 (3H, m), 7.12-7.24 (3H, m), 7.25-7.42 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.59-11.97 (1H, m), 14.13-14.45 (1H, m)., MS (m/z):655 (M+H)+ ., [α]20 D : -264 (c = 1.00, MeOH).
實施例34 (-)-7-[4-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image596
(步驟1)1-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-N-(2,2-二氟丙基)甲亞胺 於室溫，於參考例65中所得到的化合物(859 mg)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(495 mg，CAS編號：868241-48-9)的二氯甲烷(18.0 mL)懸浮液中加入三乙基胺(700 μL)及無水硫酸鎂(過量)，於同溫度攪拌4日。濾除不溶物，以二氯甲烷稀釋所得之濾液，以水清洗2次之後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(1.05 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.76 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 13.4 Hz), 6.79 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.32 (1H, s).
(步驟2)(-)-7-[4-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(1.05 g)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(708 mg)及乙酸(8.0 mL)的混合物於室溫攪拌15小時之後，於80℃攪拌9小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(620 μL)，於100℃攪拌9.5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿-甲醇(9:1)混合溶液，以水清洗2次所得之有機層之後，以硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，獲得外消旋物(1.08 g)。接著，將所得之外消旋物(626 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=70/27/3，流速：12 mL/分鐘，溫度：室溫]，藉由將主要波峰之中的先沖提之流份(2連結中的滯留時間：18分鐘)以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，而獲得呈固體之標題化合物(275 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.87-3.02 (1H, m), 4.07-4.28 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.99-7.08 (4H, m), 7.09-7.24 (3H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 11.79 (1H, br s), 14.27 (1H, br s)., MS (m/z): 621 (M+H)+ ., [α]20 D : -270 (c = 0.533, MeOH).
藉由進行與實施例34的步驟1及步驟2同樣的操作，而合成以下的化合物(表5-1至表5-4)。
[表5-1]
實施例 編號 製造原料 所合成之化合物之結構
35
Figure 02_image598
參照參考例31
Figure 02_image600
36
Figure 02_image602
參照參考例32
Figure 02_image604
37
Figure 02_image606
參照參考例33
Figure 02_image608
38
Figure 02_image610
參照參考例68
Figure 02_image612
[表5-2]
39
Figure 02_image614
參照參考例34
Figure 02_image616
40
Figure 02_image618
參照參考例35
Figure 02_image620
[表5-3]
實施例 編號 所合成之化合物之名稱 頻譜數據
35 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.82-3.01 (1H, m), 4.08-4.30 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 6.94-7.23 (7H, m), 7.24-7.39 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 9.1 Hz), 11.84 (1H, br s), 14.29 (1H, br s)., MS (m/z): 605 (M+H)+ .
36 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.80-2.98 (1H, m), 4.05-4.30 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.91-7.02 (2H, m), 7.02-7.22 (6H, m), 7.25-7.39 (1H, m), 7.44-7.57 (1H, m), 11.65-11.94 (1H, m), 14.14-14.39 (1H, m)., MS (m/z): 605 (M+H)+ .
37 7-[-4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-甲基苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.51 (3H, s), 2.80-3.06 (1H, m),3.97-4.31 (1H, m), 6.05 (0.36H, s), 6.22 (0.64H, s), 6.54-6.64 (0.64H, m), 6.71-6.82 (1H, m), 6.87-7.30 (6H, m), 7.49-7.64 (1.36H, m), 11.63-11.95 (1H, m), 14.09-14.45 (1H, m)., MS (m/z): 635 (M+H)+ .
38 7-[4-{4-[2,4-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.67 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.83-3.00 (1H, m), 4.11-4.30 (1H, m), 6.02 (1H, s), 6.97-7.39 (8H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 8.03-8.11 (1H, m), 11.69-11.96 (1H, m), 14.19-14.41 (1H, m)., MS (m/z): 639 (M+H)+ .
39 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-1,4-苯并二□英-6-基)氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.78-2.99 (1H, m), 4.03-4.32 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.04-7.20 (5H, m), 7.25-7.39 (1H, m), 7.47 (1H, J = 9.2 Hz), 11.84 (1H, br s), 14.13-14.44 (1H, m)., MS (m/z): 633 (M+H)+ .
[表5-4]
40 7-[4-{4-[3-氯-2-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.67 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.80-2.95 (1H, m), 4.07-4.31 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.92-7.10 (4H, m), 7.11-7.22 (3H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 11.66-11.92 (1H, m), 14.17-14.38 (1H, m)., MS (m/z): 621 (M+H)+ .
實施例41 7-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-5-氟-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image622
(步驟1)1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-N-(2,2-二氟丙基)甲亞胺 於室溫，於4-(4-氯苯氧基)苯甲醛(209 mg，CAS編號：61343-99-5)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(143 mg，CAS編號：868241-48-9)的乙醇(5.0 mL)溶液中加入三乙基胺(160 μL)，於同溫度攪拌19小時。於減壓下餾除溶媒，對殘渣加入乙酸乙酯，以水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(138 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.75 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.89 (2H, t, J = 13.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, s).
(步驟2)7-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-5-氟-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 以上述步驟1中所得到的化合物(138 mg)及參考例2的步驟3中所得到的化合物(211 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例34的步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(101 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.79-2.96 (1H, m), 4.04-4.27 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.89-7.04 (5H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 12.03 (1H, br s), 14.29 (1H, br s)., MS (m/z): 555 (M+H)+ .
實施例42 (-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image624
將參考例28中所得到的化合物(348 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(126 mg，CAS編號：868241-48-9)、三乙基胺(399 μL)及乙酸(4 mL)的混合物於室溫攪拌1小時之後，加入參考例1的步驟2中所得到的化合物(222 mg)及乙酸(1 mL)，進一步於同溫度攪拌3日之後，於90℃攪拌6小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(116 μL)，於100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及1 M-氫氧化鈉水溶液而調整至中性附近之後，以乙酸乙酯萃取2次，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣。將所得之外消旋物加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=72/24/2至72/24/5(0至60分鐘)，流速：14 mL/分鐘，溫度：室溫]，藉由以正己烷-乙酸乙酯-二乙基醚混合溶液將主要波峰之中的先沖提之流份(2連結中的滯留時間：21分鐘)予以固體化，而獲得標題化合物(80 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.64 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.89-3.03 (1H, m), 4.03-4.29 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.95-7.10 (3H, m), 7.12-7.36 (4H, m), 7.53 (2H, s), 7.84 (1H, s), 11.82 (1H, br s), 14.26 (1H, br s).,MS (m/z): 639 (M+H)+ ., [α]20 D : -264 (c = 1.01, MeOH).
此外，於實施例42之光學分割的過程中，從主要波峰之中的後沖提之流份獲得(+)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(1 H-NMR：與實施例42的化合物相同，[α]20 D : +258 (c = 1.00, MeOH)，試驗例1中之IC50 ：＞5 uM)。
關於絕對組態 實施例42的化合物之絕對組態，係藉由(i)至(iv)所示方法，而確認式(13A)所示之組態。(i)從實施例42的合成過程中可得到的合成中間體與市售的光學活性化合物取得非鏡像異構物鹽；(ii)針對一個的非鏡像異構物鹽之單晶，藉由進行單晶X射線結晶結構解析來確定該非鏡像異構物鹽之絕對組態；(iii)將該非鏡像異構物鹽作成游離的中間體之後，進行實施例42中之剩餘的步驟；(iv)以實施例42的化合物為樣本，比較1 H-NMR及掌性管柱中的滯留時間。
Figure 02_image626
此外，式(13A)所示之化合物之名稱為7-[(4S) -4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
本說明書中，係使(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮與7-[(4S)-4-{ 4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮表示相同的化合物。
關於互變異構物 針對以與42同樣的方法所得到的化合物，實施單晶X射線結晶結構解析的結果，確認實施例42的化合物於單晶係顯示式(13B)
Figure 02_image628
所表示的結構。此外，式(13B)所示之化合物之名稱為7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
式(13B)
Figure 02_image630
所表示的化合物與式(13A)
Figure 02_image632
所表示的化合物為互變異構物的關係。
又，通常互變異構物彼此係因溫度、pH、液相/固相，溶液之情形因溶媒的種類等而可互相異構化，因此認為：式(13B)所示之化合物係因上述各式各樣的物理化學條件的變化，而可異構化成為式(13A)所示之化合物。
藉由進行與實施例42同樣的操作，而合成以下的化合物(表6-1至表6-4)。
[表6-1]
實施例 編號 製造原料 所合成之化合物之結構
43
Figure 02_image634
參照參考例36
Figure 02_image636
44
Figure 02_image638
參照參考例37
Figure 02_image640
45
Figure 02_image642
參照參考例38
Figure 02_image644
46
Figure 02_image646
參照參考例39
Figure 02_image648
47
Figure 02_image650
參照參考例40
Figure 02_image652
[表6-2]
48
Figure 02_image654
參照參考例41
Figure 02_image656
49
Figure 02_image658
參照參考例42
Figure 02_image660
50
Figure 02_image662
參照參考例69
Figure 02_image664
51
Figure 02_image666
參照參考例61
Figure 02_image668
52
Figure 02_image670
參照參考例43
Figure 02_image672
[表6-3]
實施例 編號 所合成之化合物之名稱 頻譜數據
43 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.79-2.93 (1H, m), 4.04-4.28 (1H, m), 5.96 (1H, s), 6.80-7.36 (10H, m), 11.83 (1H, s)., 14.24 (1H, s).,MS (m/z): 601 (M+H)+ .
44 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-(4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氫硫基}苯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.78-2.94 (1H, m), 4.03-4.29 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.98-7.37 (11H, m), 11.83 (1H, s), 14.26 (1H, s).,MS (m/z): 603 (M+H)+ .
45 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.33 (3H, s), 2.83-2.99 (1H, m), 4.04-4.30 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.91-7.36 (10H, m), 11.82 (1H, s), 14.24 (1H, s).,MS (m/z): 585 (M+H)+ .
46 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.83-2.98 (1H, m), 4.06-4.30 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.98-7.38 (9H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 11.84 (1H, s), 14.26 (1H, s).,MS (m/z): 571 (M+H)+ .
47 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-(4-{4-[(三氟甲基)氫硫基]苯氧基}苯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.83-2.98 (1H, m), 4.07-4.29 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.95-7.39 (9H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 11.84 (1H, s), 14.26 (1H, s).,MS (m/z): 603 (M+H)+ .
[表6-4]
48 7-[4-{4-[3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.89-3.02 (1H, m), 4.08-4.27 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.96-7.22 (6H, m), 7.23 (2H, s), 7.24-7.37 (1H, m), 11.81 (1H, s), 14.25 (1H, s).,MS (m/z): 655 (M+H)+ .
49 7-[4-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.86-3.03 (1H, m), 4.06-4.28 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.95-7.35 (9H, m), 7.61 (1H, s), 11.82 (1H, s), 14.25 (1H, s).,MS (m/z): 605 (M+H)+ .
50 7-[4-{4-[3,4-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.86-3.02 (1H, m), 4.08-4.29 (1H, m), 6.01 (1H, s), 6.98-7.38 (8H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.83 (1H, br s), 14.27 (1H, br s),MS (m/z): 639 (M+H)+ .
51 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲烷磺醯基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.67 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.87-3.00 (1H, m), 4.10-4.29 (1H, m), 6.03 (1H, s), 7.00-7.36 (9H, m), 8.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 11.85 (1H, s), 14.28 (1H, s).,MS (m/z): 635 (M+H)+ .
52 7-[4-{4-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.80-2.92 (1H, m), 4.07-4.27 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.90-7.39 (9H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.84 (1H, s), 14.25 (1H, s).,MS (m/z): 621 (M+H)+ .
實施例53 (-)-7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image674
將參考例66中所得到的化合物(101 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(62.0 mg，CAS編號：868241-48-9)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(68.0 mg)、三乙基胺(135 μL)及乙酸(3.0mL)的混合物於室溫攪拌3日之後，加入肼一水合物(70.0μL)，進一步於100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化所得之殘渣之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，獲得外消旋物(102 mg)。接著，將所得之外消旋物(99.0mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALPAK(註冊商標) IA(5μm，20mmϕ×250mm)之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=82/14/4，流速：20 mL/分鐘，溫度：35℃]，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液將主要波峰之中的後沖提之流份予以固體化，獲得標題化合物(36.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.64 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.83-3.00 (1H, m), 4.05-4.30 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.70-6.94 (5H, m), 7.01-7.11 (1H, m), 7.12-7.22 (3H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 11.82 (1H, br s), 14.24 (1H, br s)., MS (m/z): 521 (M+H)+ ., [α]20 D : -296 (c = 1.00, MeOH).
實施例54 7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[3-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image676
將參考例77中所得到的化合物(150 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(70 mg，CAS編號：868241-48-9)、三乙基胺(220μL)及乙酸(2.4 mL)的混合物於室溫攪拌1小時之後，加入參考例1的步驟2中所得到的化合物(133mg)及乙酸(1.2 mL)，進一步於同溫度攪拌2小時之後，於90℃攪拌7.5小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(70 μL)，於100℃攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及1 M-氫氧化鈉水溶液而調整至中性附近之後，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得外消旋物(154 mg)。接著，將所得之外消旋物(70 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALPAK(註冊商標) IA(5μm，20mmϕ×250mm)之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=85/12/3，流速：20 mL/分鐘，溫度：35℃]，以乙酸乙酯-正己烷-二乙基醚將主要波峰之中的先沖提之流份予以固體化，獲得標題化合物(28mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 3.01-3.12 (1H, m), 4.07-4.30 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.85-7.42 (10H, m), 11.86 (1H, s), 14.30 (1H, s).,MS (m/z): 589 (M+H)+ .
實施例55 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image678
以參考例70中所得到的化合物(158 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(80.0 mg，CAS編號：868241-48-9)及參考例1的步驟2中所得到的化合物(130 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例54同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(21.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.64 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.84-3.01 (1H, m), 4.09-4.29 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.78-7.22 (7H, m), 7.26-7.40 (4H, m), 11.81 (1H, br s), 14.25 (1H, br s)., MS (m/z): 587 (M+H)+ .
實施例56 7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-5-氟-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image680
以參考例66中所得到的化合物(105 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(64.0 mg，CAS編號：868241-48-9)及參考例2的步驟3中所得到的化合物(110 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例54同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(37.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.64 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.82-2.99 (1H, m), 4.07-4.31 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.72-6.94 (5H, m), 6.95-7.21 (4H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 12.05 (1H, br s), 14.23-14.55 (1H, m)., MS (m/z): 539 (M+H)+ .
實施例57 (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image682
將4-(4-氯苯氧基)苯甲醛(126 mg，CAS編號：61343-99-5)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(72.0 mg，CAS編號：868241-48-9)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(100 mg)、三乙基胺(150 μL)及乙酸(2.4 mL)的混合物於室溫攪拌7小時之後，加入肼一水合物(52.0 μL)，進一步於90℃攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，以乙酸乙酯進行稀釋，以水清洗所得之有機層，於減壓下餾除溶媒。以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣之後，以乙酸乙酯-正己烷予以固體化，獲得外消旋物(27.9 mg)。接著，將所得之外消旋物(22.8 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALPAK(註冊商標) IC(5μm，20mmϕ×250mm)之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=80/16/4，流速：20 mL/分鐘，溫度：40℃]，將主要波峰之中的先沖提之流份(滯留時間：12.8分鐘)以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，獲得標題化合物(10.4 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.5 Hz), 2.79-2.92 (1H, m), 4.09-4.26 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, J = 9.2 Hz), 7.01-7.21 (4H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 9.2 Hz), 11.84 (1H, br s), 12.24 (1H, br s).,MS (m/z): 537 (M+H)+ ., [α]20 D : -324 (c = 1.01, MeOH).
實施例58 (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)-2-氟苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image684
將參考例67中所得到的化合物(376 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(296 mg，CAS編號：868241-48-9)、三乙基胺(314μL)及乙醇(4.0 mL)的混合物於室溫攪拌3小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之油狀物質(499 mg)與參考例1的步驟2中所得到的化合物(150 mg)及乙酸(4.0 mL)的混合物於室溫攪拌2日之後，加入肼一水合物(131 μL)，進一步於100℃攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲苯之後，於減壓下濃縮，對所得之殘渣加入水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣之後，藉由以正己烷-乙酸乙酯混合溶液清洗所得之固體，獲得外消旋物(200 mg)。接著，將所得之外消旋物(168 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALPAK(註冊商標) IC(5μm，20mmϕ×250mm)之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=80/16/4，流速：20 mL/分鐘，溫度：40℃]，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液將主要波峰之中的先沖提之流份(滯留時間：19分鐘)予以固體化，獲得標題化合物(63.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.94-3.08 (1H, m), 4.07-4.28 (1H, m), 6.15 (1H, s), 6.69-6.76 (1H, m), 6.78-6.86 (1H, m), 7.00-7.33 (6H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 11.81 (1H, br s), 14.21 (1H, br s)., MS (m/z): 555 (M+H)+ ., [α]20 D : -273 (c = 0.919, MeOH).
實施例59 7-[4-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image686
將參考例44中所得到的化合物(128 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(68.0 mg，CAS編號：868241-48-9)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(111 mg)、三乙基胺(222 μL)及乙酸(3.0mL)的混合物於室溫攪拌5日之後，加入肼一水合物(58.0μL)，進一步於100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得中間體。於四氫呋喃(2.0 mL)-乙醇(2.0 mL)混合溶液中溶解所得之中間體，於室溫加入1 M-氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，於同溫度攪拌2日。於反應混合物中加入1 M-鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之外消旋物(110 mg)加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALPAK(註冊商標) IC(5μm，20mmϕ×250mm)之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=80/16/4，流速：20 mL/分鐘，溫度：40℃]，藉由以正己烷-乙酸乙酯混合溶液將主要波峰之中的先沖提之流份予以固體化，而獲得標題化合物(47.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.65 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.82-2.97 (1H, m), 4.08-4.26 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.97 (2H, J = 8.6 Hz), 7.00-7.20 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.25 (1H, br s)., MS (m/z): 571 (M+H)+ .
實施例60 7-{4-[3-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2-(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image688
以參考例29中所得到的化合物(150 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(80.0 mg，CAS編號：868241-48-9)及參考例1的步驟2中所得到的化合物(130 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例59同樣的操作，而獲得標題化合物(13.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.66 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.92-3.09 (1H, m), 4.08-4.29 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.85-7.23 (6H, m), 7.28-7.46 (4H, m), 11.85 (1H, br s), 14.28 (1H, br s)., MS (m/z): 571 (M+H)+ .
實施例61 7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image690
以參考例45中所得到的化合物(278 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(95.0 mg，CAS編號：868241-48-9)及參考例1的步驟2中所得到的化合物(200 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例59同樣的操作，而獲得標題化合物(47.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.98-3.15 (1H, m), 4.07-4.30 (1H, m), 6.08 (1H, s), 6.98-7.42 (7H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.69 (1H, s), 11.87 (1H, br s), 14.32 (1H, br s)., MS (m/z): 689 (M+H)+ .
實施例62 7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-2-氟-5-甲基苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image692
將參考例71中所得到的化合物(268 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(123 mg，CAS編號：868241-48-9)、三乙基胺(300μL)及乙酸(3.0 mL)的混合物於室溫攪拌2小時之後，加入參考例1的步驟2中所得到的化合物(200 mg)，進一步於80℃攪拌24小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(105 μL)，於100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣。將所得之外消旋物加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=73/24/3，流速：14 mL/分鐘，溫度：室溫]，將主要波峰之中的先沖提之流份以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，獲得標題化合物(29.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.64 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.04 (3H, s), 3.08-3.24 (1H, m), 4.06-4.27 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.99-7.39 (4H, m), 7.49 (2H, s), 7.85 (1H, s), 11.84 (1H, br s), 14.23 (1H, br s)., MS (m/z): 671 (M+H)+ .
藉由進行與實施例62同樣的操作，而合成以下的化合物(表7-1至表7-4)。
[表7-1]
實施例 編號 製造原料 所合成之化合物之結構
63
Figure 02_image694
參照參考例72
Figure 02_image696
64
Figure 02_image698
參照參考例73
Figure 02_image700
65
Figure 02_image702
參照參考例78
Figure 02_image704
66
Figure 02_image706
參照參考例74
Figure 02_image708
67
Figure 02_image710
參照參考例46
Figure 02_image712
[表7-2]
68
Figure 02_image714
參照參考例47
Figure 02_image716
69
Figure 02_image718
參照參考例48
Figure 02_image720
70
Figure 02_image722
參照參考例49
Figure 02_image724
71
Figure 02_image726
參照參考例50
Figure 02_image728
[表7-3]
實施例 編號 所合成之化合物之名稱 頻譜數據
63 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{2-氟-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.65 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.88-3.12 (1H, m), 4.04-4.29 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 12.3, 2.5 Hz), 6.99-7.32 (6H, m), 7.39 (2H, d, J = 9.2 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.21 (1H, br s)., MS (m/z): 605 (M+H)+ .
64 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{2-氟-5-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.66 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.04 (3H, s), 2.98-3.15 (1H, m), 4.07-4.32 (1H, m), 6.12 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.01-7.32 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 9.1 Hz), 11.84 (1H, br s), 14.21 (1H, br s)., MS (m/z): 619 (M+H)+ .
65 7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.95-3.15 (1H, m), 4.06-4.30 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.80-6.87 (1H, m), 6.92-7.00 (1H, m), 7.02-7.32 (5H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.22 (1H, br s)., MS (m/z): 639 (M+H)+ .
66 7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]-2-氟苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 3.04-3.19 (1H, m), 4.06-4.25 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.86-6.94 (1H, m), 7.00-7.34 (5H, m), 7.65 (2H, s), 7.89 (1H, s), 11.81 (1H, br s), 14.23 (1H, br s)., MS (m/z): 657 (M+H)+ .
67 7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.66 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.05 (3H, s), 2.85-3.04 (1H, m), 4.06-4.32 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.82-6.92 (2H, m), 6.93-7.39 (6H, m), , 7.51 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.83 (1H, br s), 14.24 (1H, br s)., MS (m/z): 635 (M+H)+ .
[表7-4]
68 7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯氧基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.98-3.16 (1H, m), 4.08-4.29 (1H, m), 6.03 (1H, s), 6.94-7.48 (8H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.86 (1H, br s), 14.29 (1H, br s)., MS (m/z): 705 (M+H)+ .
69 7-[4-{2-氯-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.87-3.05 (1H, m), 4.00-4.29 (1H, m), 6.09 (0.42H, s), 6.40 (0.58H, s), 6.69-7.77 (10H, m), 11.65-11.97 (1H, m), 14.03-14.44 (1H, m)., MS (m/z): 621 (M+H)+ .
70 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{3-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.66 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.84-2.99 (1H, m), 4.06-4.28 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.76-7.39 (10H, m), 11.83 (1H, br s), 14.24 (1H, br s)., MS (m/z): 601 (M+H)+ .
71 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{3-(4,4,4-三氟丁氧基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.56-1.74 (5H, m), 1.75-1.94 (2H, m), 2.94-3.10 (1H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.08-4.31 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.65-6.74 (1H, m), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.84-6.96 (1H, m), 7.00-7.41 (6H, m), 11.86 (1H, br s), 14.25 (1H, br s)., MS (m/z): 713 (M+H)+ .
實施例72 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-(2-苯氧基吡啶-4-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image730
將參考例56中所得到的化合物(108 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(118 mg，CAS編號：868241-48-9)、碳酸鈉(506 mg)及二氯甲烷(5.0 mL)的混合物於室溫攪拌27小時。濾除不溶物之後，於減壓下餾除溶媒，將所得之油狀物質與參考例1的步驟2中所得到的化合物(100 mg)及乙酸(3.0 mL)的混合物於90℃攪拌1.5小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(52.0 μL)，於90℃攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇及氯仿/乙酸乙酯)純化所得之殘渣之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，而獲得標題化合物(111 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.66 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.94-3.11 (1H, m), 4.11-4.33 (1H, m), 6.01 (1H, s), 6.72-6.88 (2H, m), 6.97-7.24 (5H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.88 (1H, br s), 14.33 (1H, br s)., MS (m/z): 504 (M+H)+ .
實施例73 7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image732
以參考例60中所得到的化合物(107 mg),2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(130 mg，CAS編號：868241-48-9)及參考例1的步驟2中所得到的化合物(110 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例72同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(101 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.63 (3H, t, J = 19.2 Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 4.08-4.27 (1H, m), 6.03 (1H, s), 7.00-7.29 (7H, m), 7.36-7.47 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.86 (1H, br s), 14.27 (1H, br s)., MS (m/z): 523 (M+H)+ .
實施例74 7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[5-(4-氟苯氧基)吡□-2-基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image734
將參考例58中所得到的化合物(70.0 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(63.0 mg，CAS編號：868241-48-9)、三乙基胺(133 μL)及乙醇(5.0 mL)的混合物於室溫攪拌5小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之油狀物質與參考例1的步驟2中所得到的化合物(88.0mg)及乙酸(3.0 mL)的混合物於100℃攪拌1.5小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫之後，加入肼一水合物(62.0μL)，於100℃攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以乙酸乙酯清洗所得之固體，而獲得呈固體之標題化合物(82.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.63 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.94-3.08 (1H, m), 4.07-4.24 (1H, m), 6.15 (1H, s), 7.00-7.47 (7H, m), 8.24 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.84 (1H, br s), 14.22 (1H, br s)., MS (m/z): 523 (M+H)+ .
實施例75 7-{4-[6-(4-氯苯氧基)嗒□-3-基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image736
將參考例51中所得到的化合物(77.0 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(43 mg，CAS編號：868241-48-9)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(90.0 mg)、三乙基胺(182 μL)及乙酸(3.0 mL)的混合物於室溫攪拌17小時之後，加入肼一水合物(64.0 μL)，進一步於100℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC純化所得之殘渣之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，而獲得標題化合物(78.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 3.02-3.19 (1H, m), 4.06-4.25 (1H, m), 6.21 (1H, s), 7.01-7.33 (5H, m), 7.39-7.51 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.24 (1H, br s)., MS (m/z): 539 (M+H)+ .
藉由進行與實施例75同樣的操作，而合成以下的化合物(表8-1及表8-2)。
[表8-1]
實施例 編號 製造原料 所合成之化合物之結構
76
Figure 02_image738
參照參考例52
Figure 02_image740
77
Figure 02_image742
參照參考例59
Figure 02_image744
78
Figure 02_image746
參照參考例57
Figure 02_image747
79
Figure 02_image749
參照參考例62
Figure 02_image750
80
Figure 02_image752
參照參考例63
Figure 02_image754
[表8-2]
實施例 編號 所合成之化合物之名稱 頻譜數據
76 7-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.68 (3H, t, J = 19.1 Hz), 3.20-3.33 (1H, m), 4.14-4.32 (1H, m), 6.25 (1H, s), 7.06-7.28 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.39-7.47 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.0 Hz), 11.90 (1H, br s), 14.37 (1H, br s)., MS (m/z): 578 (M+H)+ .
77 7-{4-[5-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.64 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.85-3.04 (1H, m), 4.06-4.30 (1H, m), 6.09 (1H, s), 6.98-7.34 (5H, m), 7.37-7.49 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.15 (1H, br s)., MS (m/z): 538 (M+H)+ .
78 7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[4-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.63 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.86-3.03 (1H, m), 4.08-4.28 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 5.5, 2.5 Hz), 6.91-7.00 (1H, m), 7.06-7.22 (4H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 8.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 11.82 (1H, br s), 14.13 (1H, br s)., MS (m/z): 522 (M+H)+ .
79 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}苯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.65 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.82-2.99 (1H, m), 4.07-4.30 (1H, m), 6.02 (1H, s), 6.96-7.40 (7H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 11.82 (1H, br s), 14.27 (1H, br s)., MS (m/z): 578 (M+H)+ .
80 7-[4-(4-{[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.66 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.80-2.98 (1H, m), 4.12-4.32 (1H, m), 6.02 (1H, s), 7.00-7.04 (1H, m), 7.09-7.28 (6H, m), 7.38 (1H, s), 7.71 (1H, s), 11.82 (1H, br s), 14.25 (1H, br s)., MS (m/z): 606 (M+H)+ .
實施例81 7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image756
將參考例53中所得到的化合物(0.33 g)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(95 mg，CAS編號：868241-48-9)、三乙基胺(0.3mL)及乙酸(4.5 mL)的混合物於室溫攪拌2.5小時之後，加入參考例1的步驟2中所得到的化合物(166 mg)，進一步於同溫度攪拌30分鐘之後，於80℃攪拌30小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(90 μL)，於100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣。將所得之外消旋物加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=72/24/2至72/24/5(0至60分鐘)，流速：14 mL/分鐘，溫度：室溫]，以正己烷-二乙基醚混合溶液將主要波峰之中的先沖提之流份予以固體化，獲得標題化合物(53.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.59-1.86 (7H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.83-3.86 (2H, m), 4.11-4.24 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.67-7.44 (9H, m), 11.84 (1H, s), 14.22 (1H, s)., MS (m/z): 747 (M+H)+ .
藉由進行與實施例81同樣的操作，而合成以下的化合物(表9-1及表9-2)。
[表9-1]
實施例 編號 製造原料 所合成之化合物之結構
82
Figure 02_image758
參照參考例12
Figure 02_image760
83
Figure 02_image762
參照參考例79
Figure 02_image764
84
Figure 02_image766
參照參考例80
Figure 02_image768
[表9-2]
實施例 編號 所合成之化合物之名稱 頻譜數據
82 7-[4-(4-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.64 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.72-2.82 (1H, m), 4.08-4.22 (1H, m), 5.21 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.95-7.30 (7H, m), 8.08-8.11 (3H, m), 11.82 (1H, br s), 14.22-14.30 (1H, m)., MS m/z: 653 (M+H)+ .
83 7-[4-{4-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.64 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.85-1.94 (4H, m), 2.35-2.39 (4H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.44 (2H, s), 4.10-4.22 (1H, m), 5.95 (1H, s), 7.00-7.25 (7H, m), 11.79 (1H, br s), 14.24 (1H, br s).,  MS m/z: 544 (M+H)+ .
84 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-(4-{[3-(三氟甲基)-1,2-苯并□唑-5-基]氧基}苯基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.83-2.93 (1H, m), 4.11-4.23 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.95-7.40 (8H, m), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.83 (1H, br s), 14.25 (1H, br s)., MS m/z: 612 (M+H)+ .
實施例85 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物)
Figure 02_image770
(步驟1)N-(2,2-二氟丙基)-1-{4-[(1R)-1-苯氧基乙氧基]苯基}甲亞胺 於室溫，於參考例13中所得到的化合物(150 mg)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(131 mg，CAS編號：868241-48-9)的四氫呋喃(6.0 mL)懸浮液中加入三乙基胺(139 μL)，於同溫度攪拌22小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(189 mg)。
(步驟2)7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 將上述步驟1中所得到的化合物(189 mg)、參考例1的步驟2中所得到的化合物(100 mg)及乙酸(4.0 mL)的混合物於室溫攪拌20小時之後，於100℃攪拌6小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(52.5 μL)，於100℃攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲苯之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇，其次，正己烷/乙酸乙酯)純化所得之殘渣。將所得之外消旋物加以進行利用Daicel股份有限公司的CHIRALFLASH(註冊商標) IC(20μm，30mmϕ×100mmL)2連結之光學分割[移動相：正己烷/四氫呋喃/乙醇=70/27/3，流速：12 mL/分鐘，溫度：室溫]，將主要波峰之中的先沖提之流份以逆相HPLC純化之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，獲得標題化合物(15.1 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.46 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.60 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.65-2.78 (1H, m), 4.00-4.19 (1H, m), 5.41 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.86 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 6.98-7.06 (1H, m), 7.07-7.16 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 11.81 (1H, br s).,MS (m/z): 531 (M+H)+ .
藉由進行與實施例85同樣的操作，而合成以下的化合物(表10-1及表10-2)。
[表10-1]
實施例 編號 製造原料 所合成之化合物之結構
86
Figure 02_image772
參照參考例75
Figure 02_image774
87
Figure 02_image776
參照參考例54
Figure 02_image778
[表10-2]
實施例 編號 所合成之化合物之名稱 頻譜數據
86 7-[4-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.65 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.90-3.07 (1H, m), 4.10-4.31 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.74-6.83 (1H, m), 6.92-7.20 (5H, m), 7.27-7.43 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.07 (1H, s), 11.70 (0.27H, s), 11.82 (0.73H, s).,MS (m/z): 639 (M+H)+ .
87 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(鏡像異構物) 1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ： 1.65 (3H, t, J = 19.6 Hz), 2.79-2.93 (1H, m), 3.62 (2H, q, J = 11.4 Hz), 4.07-4.27 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98-7.19 (4H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 11.84 (1H, br s)., MS (m/z): 585 (M+H)+ .
實施例88 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image780
於室溫，於參考例81中所得到的化合物(78.0 mg)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(50 mg，CAS編號：868241-48-9)的乙醇(2.5 mL)溶液中加入三乙基胺(105 μL)，於同溫度攪拌18小時。於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣與參考例1的步驟2中所得到的化合物(70.0 mg)及乙酸(2.5 mL)的混合物於90℃攪拌17小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(37 μL)，於90℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，以乙酸乙酯進行稀釋，以水清洗所得之有機層之後，以硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(59.1 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ： 1.64 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.74-2.88 (1H, m), 4.06-4.25 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.89-7.18 (3H, m), 7.27-7.41 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65-7.74 (3H, m), 7.81 (1H, s), 8.32-8.35 (1H, m), 11.79 (1H, s), 14.27 (1H, s)., MS (m/z): 527 (M+H)+ .
實施例89 7-[4-(3-苯胺基苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮
Figure 02_image782
(步驟1)3-{[(2,2-二氟丙基)亞胺基]甲基}-N-苯基苯胺 於參考例82的步驟2中所得到的化合物(66.3 mg)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(70.4 mg，CAS編號：868241-48-9)的乙醇(5.0 mL)溶液中加入三乙基胺(90.0 μL)，於室溫攪拌4小時。於減壓下濃縮反應混合物，對殘渣加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(121 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.74 (3H, t, J = 19.4 Hz), 3.84-3.94 (2H, m), 5.78 (1H, br s), 6.94-7.00 (1H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 7.47 (1H, s), 8.24 (1H, s).
(步驟2)7-[4-(3-苯胺基苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物、參考例1的步驟2中所得到的化合物(92.4 mg)及乙酸(5.0 mL)的混合物於室溫攪拌40小時之後，加入肼一水合物(81.0 μL)，進一步於100℃攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入氯仿-甲醇(9:1)混合溶液，以水清洗所得之有機層之後，以硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(105 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.81-2.94 (1H, m), 4.10-4.26 (1H, m), 5.89 (1H, s), 6.62-6.69 (2H, m), 6.77-6.83 (1H, m), 6.87-6.97 (3H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.10-7.22 (4H, m), 7.26-7.35 (1H, m), 8.17 (1H, s), 11.83 (1H, br s), 14.23 (1H, br s),MS (m/z):502 (M+H)+ .
實施例90 7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[甲氧基(苯基)甲基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(非鏡像異構物混合物)
Figure 02_image784
(步驟1)N-(2,2-二氟丙基)-1-{4-[甲氧基(苯基)甲基]苯基}甲亞胺 以參考例83中所得到的化合物(47.0 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(42.6 mg，CAS編號：868241-48-9)及參考例1的步驟2中所得到的化合物(49.8 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例34的步驟1同樣的操作，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(100 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.73 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.39 (3H, s), 3.89 (2H, t, J =12.8 Hz), 5.27 (1H, s), 7.22-7.38 (4H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (1H, s).
(步驟2)7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[甲氧基(苯基)甲基]苯基} -6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑 -2(3H)-酮(非鏡像異構物混合物) 以上述步驟1中所得到的化合物(100 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例89的步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(35.7 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.62 (3H, t, J = 19.4 Hz), 2.67-2.85 (1H, m), 3.16 (3H, s), 4.03-4.27 (1H, m), 5.25 (1H, s), 5.94 (1H, s), 6.95-7.15 (4H, m), 7.16-7.34 (8H, m), 11.80 (1H, br s), 14.23 (1H, br s).,MS (m/z): 531 (M+H)+ .
實施例91 7-[4-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑 -2(3H)-酮
Figure 02_image786
(步驟1)1-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-N-(2,2-二氟丙基)甲亞胺 以參考例84中所得到的化合物(234 mg)及2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(198 mg，CAS編號：868241-48-9)作為製造原料，藉由進行與實施例34的步驟1同樣的操作，而獲得呈油狀物質之粗製的標題化合物(308 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.68-1.85 (3H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.77-7.86 (2H, m), 8.34 (1H, s).
(步驟2)7-[4-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑 -2(3H)-酮 以上述步驟1中所得到的化合物(308 mg)及參考例1的步驟2中所得到的化合物(260 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例89的步驟2同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(296 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.75-2.92 (1H, m), 4.09-4.30 (1H, m), 6.04 (1H, s), 6.95-7.18 (2H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.38-7.56 (7H, m), 11.61-11.96 (1H, br m), 14.17-14.47 (1H, br m).,MS (m/z): 537 (M+H)+ .
實施例92 N-{3-[4-(4-氯苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]苯基}甲醯胺
Figure 02_image788
(步驟1)N-{3-[4-(4-氯苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧 -1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]苯基}乙醯胺 於室溫，於3’-乙醯胺基苯乙酮(142 mg，CAS編號：7463-31-2)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入60%-氫化鈉(分散於液態石蠟)(105 mg)，於同溫度攪拌5分鐘之後，加入草酸二乙酯(152 μL)，進一步於70℃攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對所得之殘渣加入乙酸(8mL)，於室溫攪拌5分鐘。接著，於室溫，於反應混合物中依序加入4-氯苯甲醛(225 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(210mg，CAS編號：868241-48-9)及三乙基胺(665 μL)，於100℃攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入肼一水合物(155 μL)，於100℃攪拌4.5小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入1 M-氫氧化鈉水溶液而調整至中性附近之後，以二氯甲烷進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣，獲得呈固體之標題化合物(89 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 18.5 Hz), 2.21 (3H, s), 2.82-2.96 (1H, m), 4.17-4.34 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, s), 8.26 (1H, s).,MS (m/z): 445 (M+H)+ .
(步驟2)3-(3-胺基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮 將上述步驟1中所得到的化合物(59 mg)、乙醇(2 mL)及濃鹽酸(1 mL)的混合物於75℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，依序加入1 M-氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾除溶媒，而獲得呈固體之標題化合物(53 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.66 (3H, t, J = 18.8 Hz), 2.81-2.93 (1H, m), 3.80 (2H, s), 4.19-4.36 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.56-6.63 (2H, m), 6.76 (1H, s), 7.03-7.08 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz).,MS (m/z): 403 (M+H)+ .
(步驟3)N-{3-[4-(4-氯苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]苯基}甲醯胺 於室溫，於上述步驟2中所得到的化合物(25 mg)的四氫呋喃(1 mL)溶液中加入N-甲醯基糖精(N-formylsaccharin)(16mg)，於同溫度攪拌3日。於減壓下濃縮反應混合物，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(25 mg)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.59-1.74 (3H, m), 2.82-2.97 (1H, m), 4.20-4.39 (1H, m), 5.81-5.83 (1H, m), 6.78-7.25 (4H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.49-7.72 (1H, m), 7.99 (0.48H, s), 8.46 (0.52H, s).,MS (m/z): 431 (M+H)+ .
實施例93 N-{3-[4-(4-氯苯基)-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]苯基}脲
Figure 02_image790
於實施例92的步驟2中所得到的化合物(26.0 mg)的二氯甲烷(1 mL)溶液中加入吡啶(15.5 μL)及氯甲酸4-硝苯酯 (15.6mg)，於室溫攪拌40分鐘之後，加入28%-氨水(85μL)，進一步於同溫度攪拌19小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，藉由以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化所得之殘渣，而獲得呈固體之標題化合物(20.4 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.63 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.76-2.90 (1H, m), 4.10-4.27 (1H, m), 5.83-6.03 (3H, m), 6.96-7.43 (7H, m), 7.67-7.85 (1H, m), 8.54 (1H, s), 14.06-14.16 (1H, m)., MS m/z: 446 (M+H)+ .
實施例94 4-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
Figure 02_image792
於室溫，於參考例6的步驟4中所得到的化合物(130 mg)的四氫呋喃(15 mL)溶液中加入三級丁醇鉀(68.0 mg)，於同溫度攪拌30分鐘之後，加入草酸二乙酯(82.0 μL)，進一步於同溫度攪拌1.5小時。於反應混合物中加入1 M-鹽酸(0.7 mL)及水，以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之油狀物質(202 mg)與實施例41的步驟1中所得到的化合物(125 mg)及乙酸(2.0 mL)的混合物於室溫攪拌4日之後，加入肼一水合物(59.0 μL)，進一步於80℃攪拌9小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，於減壓下濃縮，對殘渣加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，於甲醇(5.0 mL)中溶解所得之殘渣，於室溫加入碳酸鉀(168 mg)，於70℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，以水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，將所得之殘渣與1,4-二□烷(5.0 mL)及5 M-鹽酸(2.0 mL)的混合物於70℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，以水清洗所得之有機層之後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下餾除溶媒，以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)及逆相HPLC依序純化所得之殘渣之後，以正己烷-乙酸乙酯混合溶液予以固體化，獲得標題化合物(41.0 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ：1.66 (3H, t, J = 18.6 Hz), 2.81-2.95 (1H, m), 4.03-4.26 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.69-7.32 (9H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz),10.80 (1H, br s)., MS (m/z): 536 (M+H)+ .
實施例95 7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮
Figure 02_image794
以參考例25中所得到的化合物(343 mg)、2,2-二氟丙基胺鹽酸鹽(160 mg，CAS編號：868241-48-9)及參考例7的步驟2中所得到的化合物(297 mg)作為製造原料，藉由進行與實施例26同樣的操作，而獲得呈固體之標題化合物(85 mg)。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 1.65 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.84-2.95 (1H, m), 4.06-4.22 (1H, m), 6.04 (1H, s), 6.98-7.41 (11H, m), 11.89 (1H, s), 14.40 (1H, s).,MS (m/z): 603 (M+H)+ .
實施例96 7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽 於室溫，於以與實施例42同樣的方法所合成之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(29.72 mg)中加入1.000 mol/L的2-甲基丙烷-2-胺(CAS編號：75-64-9)水溶液(48.9 μL)、水(99.7 μL)。在40℃攪拌整夜之後，獲得固體。然後，於室溫乾燥整夜，而獲得呈結晶之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 7.85 (1H, s), 7.60 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.0, 7.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.03 (1H, s), 4.24-4.09 (1H, m), 2.97-2.84 (1H, m), 1.64 (3H, t, J = 19.0 Hz), 1.18 (9H, s). 元素分析實測值; C: 55.65%、H: 4.17%、N: 9.93%、F: 21.75%
將所得之固體的粉末X射線繞射呈示於圖1。 於表11呈示將於粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度 = 20˚/min)的繞射圖形圖1中的最大波峰強度設為100時之相對強度20以上的波峰。
[表11]
波峰 編號 2θ d值 相對 強度 波峰 編號 2θ d值 相對 強度
1 3.44 25.66 36 6 21.02 4.22 27
2 10.46 8.45 86 7 22.18 4.00 31
3 13.04 6.78 45 8 23.54 3.78 20
4 16.00 5.53 26 9 24.46 3.64 22
5 19.20 4.62 100 10 25.88 3.44 24
針對以與實施例96同樣的方法所得到的化合物，實施單晶X射線結晶結構解析的結果，確認實施例96的化合物於單晶中為式(13B)
Figure 02_image796
所表示的化合物之2-甲基丙烷-2-胺鹽。此外，式(13B)所示之化合物之名稱為7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
式(13B)
Figure 02_image798
所表示的化合物之2-甲基丙烷-2-胺鹽與式(13A)
Figure 02_image800
所表示的化合物之2-甲基丙烷-2-胺鹽為互變異構物的關係。
又，通常互變異構物彼此係因溫度、pH、液相/固相，溶液之情形因溶媒的種類等而可互相異構化，因此認為：式(13B)所示之化合物的2-甲基丙烷-2-胺鹽係因上述各式各樣的物理化學條件的變化，而可異構化成為式(13A)所示之化合物的2-甲基丙烷-2-胺鹽。
實施例97 (-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物 於室溫，於以與實施例42同樣的方法所合成之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(29.96 mg)中加入丙酮(74.9 μL)、異菸鹼醯胺(6.13 mg，CAS編號：1453-82-3)、水(74.9 μL)。在40℃攪拌整夜之後，獲得固體。然後，於室溫乾燥整夜，而獲得呈結晶之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 14.26 (1H, br s), 11.82 (1H, br s), 8.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.25 (0.5H, br s), 7.84 (1H, s), 7.79-7.71 (1.5H, m), 7.53 (2H, s), 7.35-7.26 (1H, m), 7.25-6.98 (6H, m), 6.00 (1H, s), 4.29-4.06 (1H, m), 3.03-2.89 (1H, m), 1.64 (3H, t, J = 19.0 Hz). 元素分析實測值; C: 53.84%、H: 3.19%、N: 10.17%、F: 21.10%
將所得之固體的粉末X射線繞射呈示於圖2。 於表12呈示將於粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度 = 20˚/min)的繞射圖形圖2中的最大波峰強度設為100時之相對強度37以上的波峰。
[表12]
波峰 編號 2θ d值 相對 強度 波峰 編號 2θ d值 相對 強度
1 3.46 25.51 87 6 13.96 6.34 38
2 4.54 19.45 100 7 17.98 4.93 52
3 6.96 12.69 64 8 20.86 4.25 74
4 10.54 8.39 77 9 24.70 3.60 40
5 11.74 7.53 37 10 26.64 3.34 42
從在實施例42的化合物之單晶及實施例96的化合物之單晶所得之單晶X射線結晶結構解析的結果，認為實施例97的化合物亦於單晶中可顯示7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物之結構。
實施例98 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基] -1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽 於室溫，於以與實施例32同樣的方法所合成之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基} -6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑 -2(3H)-酮(50.11 mg)中加入1.000 mol/L的2-甲基丙烷-2-胺水溶液(87.6 μL)、水(163 μL)。在40℃攪拌整夜之後，獲得固體。然後，於室溫乾燥整夜，而獲得呈結晶之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02-6.94 (2H, m), 6.91-6.84 (4H, m), 6.81 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.00 (1H, s), 4.24-4.09 (1H, m), 2.89-2.77 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.65 (3H, t, J = 19.2 Hz), 1.21 (7H, s). 元素分析實測值; C: 57.14%、H: 4.52%、N: 9.74%、F: 15.72%
將所得之固體的粉末X射線繞射呈示於圖3。 於表13呈示將於粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度 = 20˚/min)的繞射圖形圖3中的最大波峰強度設為100時之相對強度67以上的波峰。
[表13]
波峰 編號 2θ d值 相對 強度 波峰 編號 2θ d值 相對 強度
1 6.92 12.76 83 6 18.12 4.89 100
2 10.42 8.48 84 7 19.22 4.61 78
3 12.96 6.83 67 8 19.80 4.48 74
4 15.60 5.68 99 9 21.72 4.09 74
5 17.58 5.04 80 10 22.26 3.99 78
實施例99 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基] -1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物 於室溫，於以與實施例32同樣的方法所合成之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基} -6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑 -2(3H)-酮(69.53 mg)中加入2-丙醇(69.5 μL)、異菸鹼醯胺(15.11 mg)、水(278 μL)。在40℃攪拌整夜之後，獲得固體。然後，於室溫乾燥整夜，而獲得呈結晶之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-D6 )  δ: 14.25 (1H, br s), 11.84 (1H, br s), 8.72 (1.4H, d, J = 6.1 Hz), 8.26 (0.7H, br s), 7.77 (1.4H, d, J = 6.1 Hz), 7.74 (0.7H, br s), 7.38-7.25 (2H, m), 7.22-7.00 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 5.98 (1H, s), 4.27-4.06 (1H, m), 2.94-2.80 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.66 (3H, t, J = 19.5 Hz). 元素分析實測值; C: 57.55%、H: 3.87%、N: 11.23%、F: 13.72%
將所得之固體的粉末X射線繞射呈示於圖4。 於表14呈示將於粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度 = 20˚/min)的繞射圖形圖4中的最大波峰強度設為100時之相對強度20以上的波峰。
[表14]
波峰 編號 2θ d值 相對 強度 波峰 編號 2θ d值 相對 強度
1 6.58 13.42 33 6 19.02 4.66 20
2 8.80 10.04 100 7 20.06 4.42 26
3 11.62 7.61 22 8 22.36 3.97 24
4 15.34 5.77 21 9 23.82 3.73 23
5 17.14 5.17 28 10 24.58 3.62 24
實施例100 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基) -3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑 -3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽 於室溫，於以與實施例33同樣的方法所合成之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮(14.55 mg)中加入1.000 mol/L的2-甲基丙烷-2-胺水溶液(23.3 μL)、水(49.5 μL)。在40℃攪拌整夜之後，獲得固體。然後，於室溫乾燥整夜，而獲得呈結晶之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-D6 ) δ: 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.02 (1H, s), 4.26-4.07 (1H, m), 2.93-2.79 (1H, m), 1.65 (3H, t, J = 19.5 Hz), 1.19 (7H, s). 元素分析實測值; C: 53.01%、H: 3.75%、N: 9.25%、F: 23.46%
將所得之固體的粉末X射線繞射呈示於圖5。 於表15呈示將於粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度 = 20˚/min)的繞射圖形圖5中的最大波峰強度設為100時之相對強度33以上的波峰。
[表15]
波峰 編號 2θ d值 相對 強度 波峰 編號 2θ d值 相對 強度
1 8.42 10.49 33 6 18.36 4.83 76
2 9.92 8.91 94 7 19.90 4.46 42
3 12.62 7.01 100 8 21.64 4.10 45
4 15.40 5.75 39 9 22.96 3.87 35
5 15.96 5.55 34 10 23.74 3.74 43
實施例101 (-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6,-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基] -1,3-苯并□唑-2-(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽 於室溫，於以與實施例31同樣的方法所合成之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6,-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2-(3H)-酮(50.33 mg)中加入1.000 mol/L的2-甲基丙烷-2-胺水溶液(85.1 μL)、水(166.6 μL)。在40℃攪拌整夜之後，獲得固體。然後，於室溫乾燥整夜，而獲得呈結晶之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-D6 )  δ: 7.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.99-6.91 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.9, 7.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.02 (1H, s), 4.25-4.09 (1H, m), 2.92-2.79 (1H, m), 1.65 (3H, t, J = 19.5 Hz), 1.20 (7H, s). 元素分析實測值; C: 54.29%、H: 4.14%、N: 9.65%、Cl: 5.31%、F: 13.69%
將所得之固體的粉末X射線繞射呈示於圖6。 於表16呈示將於粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度 = 20˚/min)的繞射圖形圖6中的最大波峰強度設為100時之相對強度37以上的波峰。
[表16]
波峰 編號 2θ d值 相對 強度 波峰 編號 2θ d值 相對 強度
1 10.12 8.73 77 6 19.64 4.52 76
2 12.80 6.91 79 7 21.36 4.16 100
3 15.66 5.65 66 8 22.42 3.96 37
4 17.94 4.94 45 9 22.98 3.87 41
5 18.70 4.74 80 10 23.46 3.79 46
實施例102 (-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6,-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基] -1,3-苯并□唑-2-(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物 於室溫，於以與實施例31同樣的方法所合成之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6,-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2-(3H)-酮(70.36 mg)中加入2-丙醇(70.4 μL)、異菸鹼醯胺(14.82 mg)、水(281 μL)。在40℃攪拌整夜之後，獲得固體。然後，於室溫乾燥整夜，而獲得呈結晶之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-D6 )  δ: 14.26 (1H, br s), 11.81 (1H, br s), 8.72 (1.8H, d, J = 6.1 Hz), 8.25 (0.9H, br s), 7.77 (1.8H, d, J = 6.1 Hz), 7.74 (1H, br s), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.34-7.26 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.20-7.10 (3H, m), 7.06-6.96 (4H, m), 5.99 (1H, s), 4.26-4.09 (1H, m), 2.97-2.84 (1H, m), 1.66 (3H, t, J = 19.5 Hz). 元素分析實測值; C: 53.96%、H: 3.34%、N: 10.82%、Cl: 4.85%、F: 14.13%
將所得之固體的粉末X射線繞射呈示於圖7。 於表17呈示將於粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度 = 20˚/min)的繞射圖形圖7中的最大波峰強度設為100時之相對強度27以上的波峰。
[表17]
波峰 編號 2θ d值 相對 強度 波峰 編號 2θ d值 相對 強度
1 6.60 13.38 44 6 20.02 4.43 30
2 9.18 9.63 100 7 21.26 4.18 28
3 15.08 5.87 41 8 22.36 3.97 61
4 17.88 4.96 48 9 23.78 3.74 86
5 18.80 4.72 27 10 25.20 3.53 60
實施例103 (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6,-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2-(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽 於室溫，於以與實施例30同樣的方法所合成之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6,-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2-(3H)-酮(49.70 mg)中加入1.000 mol/L的2-甲基丙烷-2-胺水溶液(89.0 μL)、水(159.5μL)。在40℃攪拌整夜之後，獲得固體。然後，於室溫乾燥整夜，而獲得呈結晶之標題化合物。1 H-NMR (DMSO-D6 )  δ: 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.93-6.87 (3H, m), 6.83 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.00 (1H, s), 4.24-4.10 (1H, m), 2.90-2.77 (1H, m), 1.65 (3H, t, J = 19.5 Hz), 1.21 (6H, s). 元素分析實測值; C: 56.23%、H: 4.26%、N: 9.94%、F: 15.84%
將所得之固體的粉末X射線繞射呈示於圖8。 於表18呈示將於粉末X射線繞射(CuKα，λ=1.54埃，掃描速度 = 20˚/min)的繞射圖形圖8中的最大波峰強度設為100時之相對強度46以上的波峰。
[表18]
波峰 編號 2θ d值 相對 強度 波峰 編號 2θ d值 相對 強度
1 10.52 8.40 79 4 18.00 4.92 100
2 15.88 5.58 50 5 19.96 4.44 52
3 16.52 5.36 46 6 22.52 3.94 70
[試驗例] 本發明之化合物的藥理活性，係藉由以下的試驗進行確認。 [試驗例1]PSS1抑制活性之評價 於96孔盤的各孔中添加包含不同濃度之實施例1至95的化合物的100 μL反應液(50 mM Tris-HCl(pH7.5)，5 mM CaCl2 ，1 μCi/ml L-[14 C(U)]-絲胺酸(PerkinElmer，NEC286E或者是Moravec, Inc.，MC-265)，0.8 mg/ml 表現PTDSS1的Sf9細胞膜部分(membrane fraction))，在37℃靜置20分鐘。添加100 μL 的10 mM EDTA，反應停止後使用Unifilter-96 GF/C(PerkinElmer，#6005174)及Unifilter Harvester (美國Packard公司，型號196)來回收Sf9細胞膜部分，風乾過濾器後於各孔中滴入40 μL的MicroscintTM -20 (PerkinElmer，#6013621)。以TopCount-NXT-HTS(PerkinElmer，型號C384V01)測定閃爍計數。以所測定的閃爍計數為基礎，而測定各濃度中之實施例1至95的化合物的酵素抑制率，將所得之數據以醫療統計解析軟體GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)進行解析而算出IC50 值。表現PTDSS1的Sf9細胞膜部分，係藉由以下的方法在DAIICHI SANKYO RD NOVARE股份有限公司進行生產及單離。將於N末端側附加Flag標籤且於C末端側附加HA標籤的PTDSS1，依照文獻(Biomchem. J. 418. 421-429(2009))所記載之方法，以PCR增幅，選殖至pFastBac1載體(Invitrogen)。將所製作的載體(vector)轉形至DH10bac(Invitrogen)，製作桿狀病毒穿梭載體(bacmid)。使用所製作的桿狀病毒穿梭載體來製作表現PTDSS1的桿狀病毒，使Sf9細胞感染。回收Sf9細胞，懸浮於緩衝劑A(0.25 M蔗糖，10 mM HEPES (pH 7.5)，1 mM EDTA，1錠/50ml cOmplete無EDTA (Roche，4693132))，進行超音波破碎之後，進行離心處理(1000×g，10分鐘，4℃)。回收上清液，超高速離心(100000×g，1小時，4℃)處理後，再度將沈澱物懸浮於緩衝劑A。將其再度超高速離心(100000×g，1小時，4℃)處理後，將沈澱物懸浮於Harvest緩衝劑(10 mM HEPES (pH 7.5)，20%(v/v) Glycerol，1錠/50ml cOmplete無EDTA(Roche，4693132))，作成表現PTDSS1的膜部分。
[試驗例2]細胞內磷脂醯絲胺酸新合成抑制活性評價 將源自人類大腸癌的HCT116細胞及PTDSS2基因破壞(PTDSS2-KO)HCT116細胞以含10%牛血清的McCoy’s 5A培養基調製為20000個細胞/50 μL/孔後接種到96孔盤，在37℃､5% CO2 下培養一晚。HCT116細胞係由美國菌種保存中心(American Type Culture Collection)(ATCC)購入。去除培養基後，添加100 μL的包含實施例1至95的化合物溶液(二甲基亞碸的最終濃度為0.2%)與L-[14 C(U)]-絲胺酸(PerkinElmer，NEC286E或者是Moravec, Inc.，MC-265，最終濃度為2.5 μCi/ml)之含10%牛透析血清的MEM，在37℃､5% CO2 下培養24小時。去除培養基，以PBS清洗一次之後，於各孔中添加100 μL的甲醇，於室溫靜置30分鐘。將甲醇回收至96孔排管(cluster tube)(Corning #4411)，於各管中添加50 μL的氯仿及50 μL的50 mM HEPES，藉由旋渦混合器攪拌後，於室溫靜置10分鐘。再度於各管中添加50 μL的氯仿及50 μL的50 mM HEPES，藉由旋渦混合器攪拌後，進行離心處理(240×g，4℃，5分鐘)。從各管的有機層回收90 μL，添加到PicoPlate-96(PerkinElmer，#6005162)。將盤風乾後，於各孔中添加100 μL的MicroscintTM -20 (PerkinElmer，#6013621)，以TopCount-NXT-HTS測定閃爍計數。以所測定的計數為基礎，而測定各濃度中之實施例1至95的化合物所致細胞內磷脂醯絲胺酸新合成抑制率，將所得之數據以醫療統計解析軟體GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)進行解析而算出IC50 值。
[試驗例3]細胞增殖抑制活性評價1 使用源自人類大腸癌的HCT116細胞及PTDSS2基因破壞(PTDSS2-KO) HCT116細胞。作為各細胞的培養用培養基，使用含10%牛血清的McCoy’s 5A培養基。HCT116細胞係由ATCC購入。將實施例1至95的化合物以Freedom EVO 150 (Tecan Trading AG)進行稀釋調製(4倍稀釋，10連續，25 mM-95 nM)。使用Echo555(Labcyte Inc.)，而於384孔盤中以成為40 nL/孔的方式添加於各孔中。於該盤中以成為200個細胞/40 μL/孔的方式接種HCT116細胞或者是PTDSS2-KO HCT116細胞(day 0)，培養3日。於化合物添加當日(day 0)以及化合物添加3日後(day 3)，將為ATP測定用試藥之CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 Assay(Promega，#G9242)於各孔中各添加10 μL/孔，以EnVision測定各孔的發光量。從化合物添加當日的發光量(C0 )、培養3日後的化合物非添加組(C3 )及化合物添加組(T3 )的發光量，基於下式算出細胞存活率。 細胞存活率(%)=[(T3 -C0 )/(C3 -C0 )]×100
各化合物之將HCT116細胞或者是PTDSS2-KO HCT116細胞的增殖予以抑制50%之濃度(GI50 值)，係將各濃度中之細胞存活率與化合物濃度作半對數圖而算出。 將試驗例1至3的結果呈示於表19-1至表19-5。
[表19-1]
實施例 試驗例1 試驗例2 試驗例3
IC50 (μM) HCT116 IC50 (μM) PTDSS2-KO HCT116 IC50 (μM) HCT116 GI50 (μM) PTDSS2-KO HCT116 GI50 (μM)
1 0.050 ＞20 0.0032 24 0.036
2 0.060 ＞20 0.0071 10 0.12
3 0.31 ＞20 0.14 13 0.77
4 0.77 ＞20 0.59 17 3.2
5 0.24 ＞20 0.088 12 0.91
6 0.37 ＞5.0 0.039 24 0.71
7 1.3 ＞20 0.065 15 0.75
8 0.92 ＞20 0.082 ＞25 1.1
9 5.7 ＞20 0.16 ＞25 0.70
10 0.18 ＞20 0.0082 20 0.055
11 0.57 ＞20 0.084 ＞25 0.84
12 0.62 ＞20 0.50 ＞25 0.66
13 1.1 ＞20 0.31 ＞25 0.82
14 0.34 ＞20 0.62 9.8 2.9
15 0.83 ＞20 6.4 ＞25 14
16 0.46 ＞20 0.28 ＞25 1.1
17 0.12 ＞20 0.0045 13 0.047
18 0.10 ＞4.0 0.0033 12 0.054
19 0.092 ＞4.1 0.0054 11 0.062
[表19-2]
20 0.15 ＞20 0.019 17 0.23
21 0.054 ＞4.1 0.0034 8.4 0.028
22 0.34 ＞20 0.055 21 0.86
23 1.6 ＞20 0.28 ＞25 2.1
24 1.0 ＞20 0.13 ＞25 2.5
25 0.14 ＞4.0 0.0016 8.9 0.025
26 2.1 ＞20 0.056 22 0.48
27 0.14 ＞4.1 0.0050 14 0.064
28 0.66 ＞20 0.066 11 0.87
29 2.8 ＞20 0.29 7.3 1.1
30 0.26 ＞12 0.0038 6.3 0.041
31 0.34 ＞4.0 0.0037 7.9 0.017
32 0.16 ＞4.0 0.0025 8.3 0.019
33 0.43 ＞4.4 0.0036 4.3 0.014
34 0.17 ＞4.0 0.0031 7.9 0.020
35 0.19 ＞4.0 0.0044 7.4 0.038
36 0.073 ＞4.0 0.0026 8.0 0.014
37 0.20 ＞4.0 0.0050 8.7 0.056
38 0.18 ＞4.0 0.0095 9.2 0.073
39 0.24 ＞4.4 0.0030 8.3 0.014
40 0.17 ＞4.0 0.0054 3.3 0.020
41 0.24 ＞20 0.0045 17 0.20
[表19-3]
42 0.20 ＞4.4 0.0030 ＞25 0.014
43 0.15 ＞4.0 0.0052 7.9 0.049
44 0.11 ＞4.0 0.0042 3.9 0.019
45 0.20 ＞4.0 0.0032 8.4 0.016
46 0.12 ＞4.4 0.0034 8.0 0.040
47 0.18 ＞4.2 0.0068 7.5 0.040
48 0.36 ＞4.4 0.0043 7.8 0.017
49 0.14 ＞4.0 0.0030 7.8 0.016
50 0.25 ＞4.0 0.0051 6.5 0.018
51 0.36 ＞4.0 0.017 5.4 0.14
52 0.12 ＞4.0 0.0065 5.9 0.063
53 0.098 ＞4.1 0.0025 13 0.017
54 0.19 ＞4.0 0.0030 11 0.014
55 0.16 ＞4.0 0.0034 8.9 0.027
56 0.10 ＞4.1 0.0069 21 0.052
57 0.13 ＞4.1 0.0025 8.4 0.055
58 0.13 ＞4.0 0.0018 8.8 0.050
59 0.14 ＞4.1 0.0015 8.2 0.026
60 0.17 ＞4.0 0.0067 3.5 0.059
61 0.39 ＞4.0 0.014 7.1 0.076
62 0.60 ＞4.0 0.0025 11 0.014
63 0.21 ＞4.0 0.0024 7.7 0.020
[表19-4]
64 0.15 ＞4.2 0.0029 8.3 0.015
65 0.18 ＞4.0 0.0028 7.9 0.016
66 0.29 ＞4.0 0.0018 ＞25 0.016
67 0.23 ＞4.0 0.0035 8.3 0.032
68 0.33 ＞4.0 0.0099 5.1 0.070
69 0.13 ＞4.0 0.0037 8.1 0.066
70 0.18 ＞4.0 0.0046 7.8 0.031
71 0.28 ＞4.0 0.0047 3.6 0.019
72 1.1 ＞20 0.11 ＞25 0.28
73 4.4 ＞20 0.24 19 0.89
74 2.0 ＞20 0.099 7.7 0.89
75 4.3 ＞20 0.49 18 3.4
76 0.43 ＞20 0.017 7.8 0.20
77 0.51 ＞20 0.11 ＞25 1.0
78 1.6 ＞20 0.11 ＞25 0.61
79 0.54 ＞4.0 0.025 13 0.22
80 0.50 ＞4.0 0.017 8.3 0.17
81 0.53 ＞4.4 0.0072 3.0 0.015
82 0.34 ＞4.0 0.0070 12 0.022
83 0.65 ＞4.0 0.031 ＞25 0.26
84 0.14 ＞4.0 0.0040 10 0.035
85 0.25 ＞4.4 0.0061 11 0.050
[表19-5]
86 0.12 ＞4.0 0.016 12 0.055
87 0.17 ＞4.0 0.0028 3.1 0.054
88 0.78 ＞20. 0.020 7.9 0.12
89 0.76 ＞4.1 0.053 17 0.10
90 0.25 ＞4.0 0.069 16 0.80
91 0.18 ＞4.2 0.019 15 0.24
92 0.42 ＞20.00 1.3 11 7.9
93 1.2 ＞20 3.5 ＞25 7.2
94 0.30 ＞4.0 0.92 7.4 3.6
95 0.25 ＞4.0 1.1 7.3 6.4
[試驗例4]對PTDSS2-KO HCT116細胞皮下移植模式的抗腫瘤活性評價 將PTDSS2-KO HCT116細胞以1 × 107 個細胞/隻的比例移植於雌性BALB/c-nu/nu小鼠的右腋窩部皮下，在腫瘤體積達到100至300 mm3 (估計腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2))之時間點，以於組間無差異的方式，進行各組各6隻或者是各5隻的分組。雌性BALB/c-nu/nu小鼠係由CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN股份有限公司購入。針對實施例58、57、53、 30、42、32、34、33、31的化合物，從分組當日起以表12所示投予時程(1日2次，11日連日投予(BID×11)；或1日1次，13日連日投予(QD×13))進行經口投予。腫瘤體積係測定到投予完畢翌日(試驗結束日)為止。於溶媒對照組中，作為溶媒，係投予0.5%甲基纖維素(MC)。
試驗例4之對PTDSS2-KO HCT116細胞皮下移植模式的抗腫瘤活性，係於各自的試驗結束日藉由下式而算出。 TGI %=(1-TVt/TVc)×100 TGI：腫瘤增殖抑制率 TVt：試驗結束日的化合物投予組之組平均腫瘤體積 TVc：試驗結束日的溶媒對照組之組平均腫瘤體積 將試驗例4的結果呈示於表20。
[表20]
PTDSS2-KO HCT116細胞
實施例編號 用量 (mg/kg) 投予時程 TGI (%)
58 200 BID×11 87
57 50 BID×11 89
100 BID×11 97
53 50 BID×11 41
100 BID×11 83
30 10 QD×13 26
20 QD×13 50
40 QD×13 83
42 10 QD×13 97
20 QD×13 98
40 QD×13 99
32 10 QD×13 95
20 QD×13 98
40 QD×13 98
34 10 QD×13 63
20 QD×13 87
40 QD×13 96
33 10 QD×13 97
20 QD×13 98
40 QD×13 98
31 40 QD×13 88
[試驗例5]細胞增殖抑制活性評價2 使用源自人類胃癌的NCI-N87。作為培養用培養基，使用含10%牛血清的RPMI培養基。NCI-N87細胞係由ATCC購入。於96孔盤中以成為5,000個細胞/50 μL/孔的方式接種NCI-N87細胞(day -1)。將實施例42的化合物進行連續性地稀釋調製(10連續，20 μM-6 nM)，於96孔盤中以成為50 μL/孔的方式添加於各孔中。於化合物添加當日(day 0)以及化合物添加7日後(day 7)，將為ATP測定用試藥之CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 Assay(Promega，#G9242)於各孔中各添加50μL/孔，以EnVision測定各孔的發光量。從化合物添加當日的發光量(C0 )、培養7日後的化合物非添加組(C7 )及化合物添加組(T7 )的發光量，基於下式算出細胞存活率。 細胞存活率(%)=[(T7 -C0 )/(C7 -C0 )]×100
化合物之將NCI-N87細胞的增殖予以抑制50%之濃度(GI50 值)，係將各濃度中之細胞存活率與化合物濃度作半對數圖而算出。本試驗中之實施例42的化合物的GI50 為7.4nM。
[試驗例6]細胞增殖抑制活性評價3 使用源自人類乳癌的ZR-75-1細胞。作為培養用培養基，使用含10%牛血清的RPMI培養基。ZR-75-1細胞係由ATCC購入。於96孔盤以成為5,000個細胞/50 μL/孔的方式接種ZR-75-1細胞(day -1)。將實施例42的化合物進行連續性地稀釋調製(10連續，20 μM-6 nM)，於96孔盤以成為50 μL/孔的方式添加於各孔中。於化合物添加當日(day 0)以及化合物添加6日後(day 6)，將為ATP測定用試藥之CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 Assay(Promega，#G9242)於各孔中各添加50 μL/孔，以EnVision測定各孔的發光量。從化合物添加當日的發光量(C0 )、培養6日後的化合物非添加組(C6 )及化合物添加組(T6 )的發光量，基於下式算出細胞存活率。 細胞存活率(%)=[(T6 -C0 )/(C6 -C0 )]×100
化合物之將ZR-75-1細胞的增殖予以抑制50%之濃度(GI50 值)，係將各濃度中之細胞存活率與化合物濃度作半對數圖而算出。本試驗中之實施例42的化合物的GI50 為2.9μM。
[試驗例7]細胞增殖抑制活性評價4 使用源自人類被套細胞淋巴瘤的Jeko-1細胞。作為培養用培養基，使用含10%牛血清的RPMI培養基。Jeko-1細胞係由ATCC購入。於96孔盤以成為50,000個細胞/50 μL/孔的方式接種Jeko-1細胞(day 0)。將實施例42的化合物進行連續性地稀釋調製(10連續，30 μM- 3 nM)，於96孔盤以成為50 μL/孔的方式添加於各孔中。於化合物添加當日(day 0)以及化合物添加3日後(day 3)，將為ATP測定用試藥之CellTiter-Glo(註冊商標)2.0 Assay(Promega，#G9242)於各孔中各添加30μL/孔，以EnVision測定各孔的發光量。從化合物添加當日的發光量(C0 )、培養3日後的化合物非添加組(C3 )及化合物添加組(T3 )的發光量，基於下式算出細胞存活率。 細胞存活率(%)=[(T3 -C0 )/(C3 -C0 )]×100
化合物之將Jeko-1細胞的增殖予以抑制50%之濃度(GI50 值)，係將各濃度中之細胞存活率與化合物濃度作半對數圖而算出。本試驗中之實施例42的化合物的GI50 為417.1nM。
[試驗例8]對PTDSS2-KO A375細胞皮下移植模式的抗腫瘤活性評價 將PTDSS2-KO A375細胞以1×106 個細胞/隻的比例移植於雌性BALB/c-nu/nu小鼠的右腋窩部皮下，在腫瘤體積達到100至300 mm3 (估計腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2))之時間點，以於組間無差異的方式，進行各組各6隻的分組。雌性BALB/c-nu/nu小鼠係由CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN股份有限公司購入。針對實施例42的化合物，從分組當日起以1日1次，10日連日投予(QD×10)來進行經口投予。腫瘤體積係測定到投予完畢翌日(試驗結束日)為止。於溶媒對照組中，作為溶媒，係投予0.5%甲基纖維素(MC)。
試驗例8之對PTDSS2-KO A375細胞皮下移植模式的抗腫瘤活性，係於各自的試驗結束日藉由下式而算出。 TGI %=(1-TVt/TVc)×100 TGI：腫瘤增殖抑制率 TVt：試驗結束日的化合物投予組之組平均腫瘤體積 TVc：試驗結束日的溶媒對照組之組平均腫瘤體積 將試驗例8的結果呈示於表21。
[表21]
用量(mg/kg) TGI(%)
100 100
30 100
10 100
3 47
[產業上利用之可能性] 本發明之通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽因對於磷脂醯絲胺酸合成酶(PSS1)顯示抑制作用，而可用於發生磷脂醯絲胺酸合成酶2(PSS2)之機能抑制的癌症的治療。具體而言，本發明之通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽，較佳係作為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、胰臟癌之治療藥為有用的，更佳係作為睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、或食道癌之治療藥為有用的。
無。
圖1為實施例96中所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖的縱軸以計數/秒鐘(cps)單位呈示繞射強度(Intensity)，橫軸呈示繞射角度2θ之值。 圖2為實施例97中所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖的縱軸以計數/秒鐘(cps)單位呈示繞射強度(Intensity)，橫軸呈示繞射角度2θ之值。 圖3為實施例98中所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖的縱軸以計數/秒鐘(cps)單位呈示繞射強度(Intensity)，橫軸呈示繞射角度2θ之值。 圖4為實施例99中所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖的縱軸以計數/秒鐘(cps)單位呈示繞射強度(Intensity)，橫軸呈示繞射角度2θ之值。 圖5為實施例100中所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖的縱軸以計數/秒鐘(cps)單位呈示繞射強度(Intensity)，橫軸呈示繞射角度2θ之值。 圖6為實施例101中所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖的縱軸以計數/秒鐘(cps)單位呈示繞射強度(Intensity)，橫軸呈示繞射角度2θ之值。 圖7為實施例102中所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖的縱軸以計數/秒鐘(cps)單位呈示繞射強度(Intensity)，橫軸呈示繞射角度2θ之值。 圖8為實施例103中所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖的縱軸以計數/秒鐘(cps)單位呈示繞射強度(Intensity)，橫軸呈示繞射角度2θ之值。
[發明之效果] 本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽係對於PSS1顯示抑制作用。亦即，本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽可作為PSS1抑制劑使用，且藉由作為進一步含有藥學上所容許的載體之醫藥組成物，並投予至哺乳動物(人類、牛、馬、或豬等)或鳥類(雞等)，而特佳可用於PSS2機能抑制型癌的治療。就PSS2機能抑制型癌而言，可舉出例如睪丸生殖細胞腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、胰臟癌、食道癌等。
Figure 109107195-A0101-11-0001-2
無。

Claims (64)

  1. 一種通式(1)所表示的化合物或其藥學上所容許之鹽，
    Figure 03_image802
    [式中， R1 表示鹵C1-6 烷基、C3-8 環烷基、或5或者6員芳香族雜環基， 環Q1 表示式(2A)至(2C)之任一者，
    Figure 03_image804
    (式中， *表示連接鍵， X表示氧原子、硫原子、或-NH-， R2 表示氫原子、鹵素原子、或苯氧基， R3 表示C1-6 烷醯基(alkanoyl group))， 環Q2 表示可具有1或者2個獨立地選自取代基群組1之取代基的伸苯基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組1之取代基的6員芳香族雜環基、可具有1個選自取代基群組1之取代基的5員芳香族雜環基、或可具有1個選自取代基群組1之取代基的9員二環性芳香族雜環基， W為選自取代基群組1之任一取代基，或表示式(3A)，
    Figure 03_image806
    (式中， *表示連接鍵， Y表示氧原子、單鍵、硫原子、-NH-、*-O-R4 -**(其中，*與環Q2 鍵結，**與環Q3 鍵結)、C1-6 伸烷基、C1-6 烷氧基C1-6 伸烷基、或鹵C1-6 伸烷基， R4 表示C1-6 伸烷基， 環Q3 表示可具有1至3個獨立地選自取代基群組2之取代基的苯基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的6員芳香族雜環基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的5員芳香族雜環基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的3至8員環式飽和烴基、可具有1或者2個獨立地選自取代基群組2之取代基的6員飽和雜環基、可具有1個選自取代基群組2之取代基的9員二環性芳香族雜環基、或可具有1至4個獨立地選自取代基群組2之取代基的10員二環性部分不飽和雜環基)； 取代基群組1表示包含鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、及C3-8 環烷基的群組； 取代基群組2表示包含鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基氫硫基、及鹵C1-6 烷基磺醯基的群組]； 其中，式(1)
    Figure 03_image808
    [式中，R1 、Q1 、Q2 及W與前述同義] 所表示的化合物可以任意比率含有為其互變異構物的式(1’)
    Figure 03_image810
    [式中，R1 、Q1 、Q2 及W與前述同義] 所表示的化合物； 可為式(1)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(1’)所表示的化合物之比率是100%。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、環丙基、2-吡啶基、或□唑-2-基。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為1,1-二氟乙基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1 表示式(4A)或(4B)之任一者，
    Figure 03_image812
    [式中， *表示連接鍵， R5 表示氫原子或鹵素原子， R6 表示鹵素原子]。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1 表示式(5A)或(5B)之任一者，
    Figure 03_image814
    [式中，*表示連接鍵]。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2 表示式(6A)至(6G)之任一者，
    Figure 03_image816
    [式中， *與W鍵結， **與式(1)中之式(1A)
    Figure 03_image818
    所示之部分的a所示之碳原子(以下，稱為「a所示之碳原子」)鍵結， R7 表示氫原子、鹵素原子、或C1-6 烷基， R8 表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、或C3-8 環烷基， R9 表示氫原子或鹵素原子， R10 表示氫原子或鹵C1-6 烷基， R11 及R12 各自獨立地表示C1-6 烷基， R13 表示鹵素原子， Z1 及Z2 各自獨立地表示CH或氮原子， T表示CH或氮原子， U1 及U2 各自獨立地表示CH或氮原子， V1 及V2 各自獨立地表示CH或氮原子]。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2 表示式(7A)至(7C)之任一者，
    Figure 03_image820
    [式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結， R14 表示氫原子、氟原子、氯原子、或甲基， R15 表示氫原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、4,4,4-三氟丁氧基、或環丙基， R16 表示氫原子或三氟甲基]。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽， 其中環Q2 表示式(8A)至(8E)之任一者，
    Figure 03_image822
    [式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結]。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W為氟原子、氯原子、正丁基、正己基、三氟甲基、三氟甲氧基、或4,4,4-三氟丁氧基。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W表示式(3A)； 式(3A)中，Y與前述同義； 環Q3 表示式(9A)至(9J)之任一者，
    Figure 03_image824
    [式中， *表示連接鍵， R17 及R19 各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基， R18 表示氫原子、鹵素原子、鹵C1-6 烷基、鹵C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷基氫硫基、或鹵C1-6 烷基磺醯基， A表示CH或氮原子， R20 表示鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基， R21 表示氫原子或鹵素原子， R22 表示氫原子、鹵C1-6 烷基、或鹵C1-6 烷氧基， R23 表示鹵C1-6 烷基， R24a 及R24b 相同，表示鹵素原子， R24c 及R24d 相同，表示鹵素原子， R24e 、R24f 、R24g 、及R24h 相同，表示鹵素原子， R25 表示鹵C1-6 烷基]。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W表示式(3A)； 式(3A)中，Y與前述同義； 環Q3 表示式(10A)至(10C)之任一者，
    Figure 03_image826
    [式中， *表示連接鍵， R26 及R28 各自獨立地表示氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R27 表示氫原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基氫硫基、或三氟甲基磺醯基， R29 表示氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R30 表示氫原子或氯原子， R31 表示氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基]。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W表示式(3A)； 式(3A)中，Y與前述同義； 環Q3 為4-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基氫硫基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基、或2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二□英-6-基。
  13. 如請求項1至8及10至12中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y表示氧原子、單鍵、硫原子、 -NH-、亞甲基、或式(11A)至(11C)之任一者，
    Figure 03_image828
    [式中， *與環Q3 鍵結， **與環Q2 鍵結， R32 表示氫原子或甲基]。
  14. 如請求項1至8及10至12中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y表示氧原子或式(12A)，
    Figure 03_image830
    [式中，*與環Q3 鍵結，**與環Q2 鍵結]。
  15. 如請求項1至8及10至12中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y為氧原子。
  16. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為三氟甲基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、環丙基、2-吡啶基、或□唑-2-基； 環Q1 表示式(4A)或(4B)之任一者，
    Figure 03_image832
    [式中， *表示連接鍵， R5 表示氫原子或鹵素原子， R6 表示鹵素原子]； 環Q2 表示式(7A)至(7C)之任一者，
    Figure 03_image834
    [式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結， R14 表示氫原子、氟原子、氯原子、或甲基， R15 表示氫原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、4,4,4-三氟丁氧基、或環丙基， R16 表示氫原子或三氟甲基]； W為氟原子、氯原子、正丁基、正己基、三氟甲基、三氟甲氧基、或者4,4,4-三氟丁氧基，或 W表示式(3A)， 環Q3 表示式(10A)至(10C)之任一者，
    Figure 03_image836
    [式中， *表示連接鍵， R26 及R28 各自獨立地表示氫原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R27 表示氫原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基氫硫基、或三氟甲基磺醯基， R29 表示氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基， R30 表示氫原子或氯原子， R31 表示氫原子、三氟甲基、或三氟甲氧基]， Y表示氧原子、單鍵、硫原子、-NH-、亞甲基、或式(11A)至(11C)之任一者，
    Figure 03_image838
    [式中， *與環Q3 鍵結， **與環Q2 鍵結， R32 表示氫原子或甲基]。
  17. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1 為1,1-二氟乙基； 環Q1 表示式(5A)或(5B)之任一者，
    Figure 03_image840
    [式中，*表示連接鍵]； 環Q2 表示式(8A)至(8E)之任一者，
    Figure 03_image842
    [式中， *與W鍵結， **與a所示之碳原子鍵結]； W表示式(3A)； 環Q3 為4-氯苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基氫硫基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-雙(三氟甲基)苯基、3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基、或2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二□英-6-基； Y為氧原子。
  18. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係選自包含下列的群組之任一者： (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； (-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基] -1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； (-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基) -3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑 -3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； (-)-7-[4-{4-[3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； 7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； (-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； (-)-7-{5-(2,2-二氟丙基)-4-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮； (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮；及 (-)-7-{4-[4-(4-氯苯氧基)-2-氟苯基]-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
  19. 如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽， 其中，式(13A)
    Figure 03_image844
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮可以任意比率含有為其互變異構物的式(13B)
    Figure 03_image846
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮， 可為式(13A)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(13B)所表示的化合物之比率是100%。
  20. 如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽， 其中，式(13A)
    Figure 03_image848
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13B)
    Figure 03_image850
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
  21. 如請求項1之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽， 其中，式(13B)
    Figure 03_image852
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮可以任意比率含有為其互變異構物的式(13A)
    Figure 03_image854
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮， 可為式(13A)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(13B)所表示的化合物之比率是100%。
  22. 如請求項1之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽， 其中，式(13B)
    Figure 03_image856
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13A)
    Figure 03_image858
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
  23. 如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽， 其中，式(13A)
    Figure 03_image860
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮可以任意比率含有為其互變異構物的式(13B)
    Figure 03_image862
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮， 可為式(13A)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(13B)所表示的化合物之比率是100%。
  24. 如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽， 其中，式(13A)
    Figure 03_image864
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13B)
    Figure 03_image866
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
  25. 如請求項1之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽， 其中，式(13B)
    Figure 03_image868
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮可以任意比率含有為其互變異構物的式(13A)
    Figure 03_image870
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮， 可為式(13A)所表示的化合物之比率是100%，亦可為式(13B)所表示的化合物之比率是100%。
  26. 如請求項1之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽， 其中，式(13B)
    Figure 03_image872
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13A)
    Figure 03_image874
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
  27. 如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物。
  28. 如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽。
  29. 如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽。
  30. 如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物。
  31. 如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽。
  32. 如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽。
  33. 如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽。
  34. 如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽。
  35. 如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物。
  36. 如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮或其藥學上所容許之鹽。
  37. 如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽。
  38. 一種結晶，其係如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自3.44±0.2、10.46±0.2、13.04±0.2、16.00±0.2、19.20±0.2、21.02±0.2、22.18±0.2、23.54±0.2、24.46±0.2、25.88±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰； 其中，式(13A)
    Figure 03_image876
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13B)
    Figure 03_image878
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
  39. 一種結晶，其係如請求項1之7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自3.44±0.2、10.46±0.2、13.04±0.2、16.00±0.2、19.20±0.2、21.02±0.2、22.18±0.2、23.54±0.2、24.46±0.2、25.88±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰； 其中，式(13B)
    Figure 03_image880
    所表示的7-[(4S)-4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮不含有為其互變異構物的式(13A)
    Figure 03_image882
    所表示的(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮。
  40. 一種結晶，其係如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3,5-雙(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自3.46±0.2、4.54±0.2、6.96±0.2、10.54±0.2、11.74±0.2、13.96±0.2、17.98±0.2、20.86±0.2、24.70±0.2、26.64±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
  41. 一種結晶，其係如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自6.92±0.2、10.42±0.2、12.96±0.2、15.60±0.2、17.58±0.2、18.12±0.2、19.22±0.2、19.80±0.2、21.72±0.2、22.26±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
  42. 一種結晶，其係如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-4-{4-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自6.58±0.2、8.80±0.2、11.62±0.2、15.34±0.2、17.14±0.2、19.02±0.2、20.06±0.2、22.36±0.2、23.82±0.2、24.58±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
  43. 一種結晶，其係如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自8.42±0.2、9.92±0.2、12.62±0.2、15.40±0.2、15.96±0.2、18.36±0.2、19.90±0.2、21.64±0.2、22.96±0.2、23.74±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
  44. 一種結晶，其係如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自10.12±0.2、12.80±0.2、15.66±0.2、17.94±0.2、18.70±0.2、19.64±0.2、21.36±0.2、22.42±0.2、22.98±0.2、23.46±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
  45. 一種結晶，其係如請求項1之(-)-7-[4-{4-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　異菸鹼醯胺加成物之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自6.60±0.2、9.18±0.2、15.08±0.2、17.88±0.2、18.80±0.2、20.02±0.2、21.26±0.2、22.36±0.2、23.78±0.2、25.20±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
  46. 一種結晶，其係如請求項1之(-)-7-[5-(2,2-二氟丙基)-6-側氧-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-1,3-苯并□唑-2(3H)-酮　2-甲基丙烷-2-胺鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)的照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於選自10.52±0.2、15.88±0.2、16.52±0.2、18.00±0.2、19.96±0.2、22.52±0.2的繞射角度(2θ)具有至少5個波峰。
  47. 一種磷脂醯絲胺酸合成酶1的抑制劑，其係以如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶作為有效成分。
  48. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶、及藥學上所容許的載體。
  49. 如請求項48之醫藥組成物，其係用於癌症的治療。
  50. 如請求項49之醫藥組成物，其中癌症為睪丸生殖細胞腫瘤(testicular germ cell tumor)、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳癌、食道癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、腎癌、甲狀腺癌、鱗狀上皮細胞癌、骨肉瘤、黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、頭頸部癌、睪丸瘤、大腸癌、血液癌、視網膜母細胞瘤、或胰臟癌。
  51. 如請求項49之醫藥組成物，其中癌症為卵巢癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、血液癌、或胰臟癌。
  52. 如請求項49之醫藥組成物，其中癌症為乳癌、胃癌、黑色素瘤、大腸癌、或血液癌。
  53. 如請求項49至52中任一項之醫藥組成物，其中癌症為發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症。
  54. 如請求項53之醫藥組成物，其中磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制為編碼磷脂醯絲胺酸合成酶2之基因的同合子型缺失(homozygous deletion)或者異合子型缺失(heterozygous deletion)、或磷脂醯絲胺酸合成酶2的表現降低。
  55. 如請求項49至54中任一項之醫藥組成物，其中癌症為發生染色體11p15.5之LOH(失異合性(Loss of Heterozygosity))的癌症。
  56. 一種癌症的治療方法，其包含投予如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶。
  57. 如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶，其係被使用作為用於癌症的治療的醫藥。
  58. 一種如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶的用途，其係用以製造用於癌症的治療的醫藥。
  59. 一種預測對利用如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶之癌症的治療之反應性的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制之有無，將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者判定為有對利用如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶之癌症的治療之反應性。
  60. 一種預測對利用如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶之癌症的治療之反應性的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者判定為有對利用如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶之癌症的治療之反應性。
  61. 一種鑑別利用如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶之癌症的治療之對象的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制之有無，將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者鑑別作為利用如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶之癌症的治療之對象。
  62. 一種鑑別利用如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶之癌症的治療之對象的方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而將被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者鑑別作為利用如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶之癌症的治療之對象。
  63. 一種發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症的治療方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，檢測該生物學的試料中的磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制之有無，對被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者投予如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶。
  64. 一種發生磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的癌症的治療方法，其包含：使用源自受試者的生物學的試料，而對被檢測出磷脂醯絲胺酸合成酶2之機能抑制的受試者投予如請求項1至37中任一項之化合物或者其藥學上所容許之鹽或如請求項38至46中任一項之結晶。
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