CN104876936B - 吡咯酮并吡唑类化合物的制备及作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，本发明提供了一类磺酰胺和氮杂叔丁烷吡咯酮并吡唑类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(Ⅰ)；本发明还提供了该类化合物的制备方法及其应用，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的说，是磺酰胺和氮杂叔丁烷吡咯酮并吡唑类化合物的制备及其作为药物的用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
p53蛋白是一种抑癌蛋白，它的失活与50％～60％的癌症发生密切相关。其原因可能是p53抑癌蛋白的转录激活结构域连接有细胞癌蛋白，如鼠双微体基因(murine doubleminute 2，MDM2)，在鼠和人(同源基因为HDM2)的多处组织都有表达(Michael S C，etal.Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress[J].Mvta Res,2000,462:179-188.)。
大量的研究证明：编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导细胞凋亡等方面均具有关键性作用，分子生物学研究表明细胞中存在的MDM2(Murine Double Minute 2)蛋白是p53主要的负性调节子之一，p53能激活MDM2转录，MDM2反过来又能抑制p53活性，形成自动调节反馈环，以保持正常情况下p53和MDM2都处于低水平状态。肿瘤细胞内MDM2的异常表达会导致p53因其泛素化而快速降解，从而影响了p53对肿瘤细胞的抑制(U.M.Moll,O.Petrenko.The MDM2-p53 Interaction.Molecular Cancer Research.2003,1:1001-1008)。p53-MDM2复合物的晶体结构阐明了p53与MDM2的作用模式，p53的关键性氨基酸Phe19、Trp 23和Leu 26插入MDM2的活性腔形成三个疏水性作用力(P.H.Kussie,S.Gorina,V.Marechal,and et al.Structure of the MDM2 oncoprotein bound to the p53 tumorsuppressor transactivation domain.Science.1996,274:948-953)。这一发现使得以p53-MDM2结合为靶标的抗肿瘤药物研究成为近年来的一个主要领域。
近年来非肽类小分子p53-MDM2结合抑制剂成为抗肿瘤药物研究的热点，国内外研究者采用虚拟高通量筛选先后获得多种结构类型的小分子抑制剂，现已经有多个高活性抑制剂处于I期临床阶段。
申请人一直致力于吡咯酮并吡唑类化合物的新药研发，已申请中国专利CN201310069532.6，CN201410056585.9，以及PCT专利申请PCT/CN2014/000195。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的非肽类小分子p53-MDM2结合抑制剂，具体为磺酰胺和氮杂叔丁烷类吡咯酮并吡唑化合物。本发明另一目的提供磺酰胺和氮杂叔丁烷吡咯酮类并吡唑化合物的制备方法以及应用。所述的应用包括在制备抗肿瘤药物中的用途，该类化合物可提高p53-MDM2蛋白相互作用抑制活性；所述的应用还包括该类化合物在制备抗炎药物中的用途。
本发明通过对商业数据库的虚拟筛选结合结构改造得到全新结构的小分子抑制剂。
本发明的具体技术方案如下：
作为本发明的第一方面，一种磺酰胺和氮杂叔丁烷吡咯酮并吡唑类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(Ⅰ)；
其中R1是氢、羟基、氨基、卤素、类卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基；
R1取代位置为邻间或/和对位，单取代或双取代；
优选R1是氢、卤素；
R2是氢、羟基、氨基、卤素、类卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基；
R2取代位置为邻间或/和对位，单取代或双取代；
优选R2是氢、卤素；
R是氢、低级烷基、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)NR’R”、-NR’C(O)R”、-NR”SO2R’、-SO2NR’R”、和-NR’R”；
优选R是氢、-C(O)O-低级烷基、-SO2NR’R”；
其中R’和R”独立选自氢、低级烷基；
m、n独立为1至4之间的整数；
优选m、n为1、2或3；
X是氨基、-C(O)NH-、-C(O)O-；
Y为芳基、杂芳基、杂环基；
Z为芳基、杂芳基、杂环基；
在本文中，术语低级烷基指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。通常低级烷基优选为1至4个碳原子。
术语低级烷氧基表示含1至6个碳原子直链或支链烷氧基。
术语低级卤代烷基为含1至3个卤原子取代的低级烷基。
术语芳基指一价单环或双环芳族碳环烃基，优选6-7元芳族环体系。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基。
术语杂芳基是指含有至多两个环的芳族杂环体系。优选的杂芳基包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑和四唑基。
术语杂环基表示取代或未取代的4至6元单或双环的芳族或非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子中的杂原子代替。
术语卤素指氯、溴、碘或氟。
术语类卤素是指氰基、三氟甲基、三氟甲氧基。
术语杂原子是指选自氮、氧和硫的原子。
式(Ⅰ)化合物优选自以下化合物：
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二丙基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二丙基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二丙基苯磺酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-6-酮-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡唑烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基)1-叔丁基氮杂环丁烷-1,3-二羧酸、
叔丁基3-(4-(3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙酰基)苯磺酸酯基)氮杂环丁烷-1-羧化物、
叔丁基3-(3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙酰基)氮杂环丁烷-1-羧化物，或
叔丁基3-(3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙酰基)氮杂环丁烷-1-羧化物。
本发明化合物的吡咯环的5位含有一个非对称碳原子,有R和S两种构型。其外消旋体可通过手性制备分离得到单一光学纯化合物。本发明包括这些对映体构型和它们的各种结合，以及外消旋化合物。
本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
作为本发明的第二方面，本发明的化合物可用以下方法制备得到：
本发明制备方法的反应流程式如下：
本发明的制备方法包括以下步骤：
合成中间体I的一般方法：苯甲醛(1mmol)和胺(1mmol)在1,4-二氧六环(10mL)中搅拌30分钟，用5mL 1,4-二氧六环溶解的2-羟基-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯(1mmol)缓慢滴入，滴毕，室温反应24小时。反应液变成粘稠状，加水稀释后有大量固体产生，抽滤得到淡黄色固体，用甲醇重结晶得到白色固体。上述白色固体(0.5mmol)与80％水合肼(2.5mmol)混合，用5mL醋酸溶解，加热至回流，反应6小时后TLC显示反应完全，快速制备色谱分离得到中间体I。
合成中间体II的一般方法：对硝基苯磺酰胺(1mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加入氢化钠(2-3mmol)，搅拌30分钟后，滴加卤代烷(2mmol)，室温搅拌2小时，反应完全。滤出不溶物，加入水，搅拌有固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体，直接投入下步反应。将上述产物(0.5mmol)加入甲醇(5mL)中，称取10％钯碳加入，滴加几滴醋酸，50℃氢化反应6小时，反应结束后过滤除去催化剂，浓缩溶剂，柱色谱纯化得淡黄色固体。上述淡黄色固体(0.1mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸钾(0.2mmol)或三乙胺(0.2mmol)，升温至80℃，然后加入溴化物(0.2mmol)，反应6小时。浓缩溶剂，柱色谱纯化得中间体II。
合成目标产物III的一般方法：中间体I(0.1mmol)、中间体II(0.2mmol)和碳酸钾(0.2mmol)依次加入DMF(5mL)中，50℃反应2小时，反应完全。柱层析纯化得目标产物III。
合成目标产物IV的一般方法：中间体I(0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，依次加入三乙胺(0.2mmol)、HBTU(0.2mmol)、叔丁基-3-羟基氮杂叔丁烷-1-羧化物(0.2mmol)，40℃反应下4小时。蒸去溶剂，柱色谱纯化得目标产物IV。
作为本发明的第三方面，本发明提供了上述的磺酰胺和氮杂叔丁烷吡咯酮并吡唑类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，在制备抗肿瘤药物或抗炎药物中的用途。
进一步，所述用途是在作为p53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制剂的药物用途。
经体外抗肿瘤活性研究，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，它们可用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
本发明化合物可用在制备抑制p53-MDM2蛋白相互作用的药物方面。
本发明化合物及其盐类具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物高于阳性对照药Nutlin-3，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
本发明化合物及其盐类具有良好的抗炎活性，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗炎药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如《分子克隆：实验室手册》(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件或厂商提供的条件进行。
实施例1：2-羟基-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯的制备
将29.2g草酸二乙酯、12.0g苯乙酮混合液缓慢滴入2mol/L的甲醇钠/甲醇溶液中，溶液慢慢变成黄色，有固体析出。滴毕，机械搅拌下，70℃加热2-3小时，停止加热，冷却至室温，将反应液倒入2L水中，充分溶解后滤除不溶物。滤液用浓盐酸调节pH至3-4，冰水浴下搅拌1-2小时，析出大量淡黄色固体，抽滤、用清水洗净得到淡黄色固体，冷冻干燥得纯品15.0g，收率72.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)3.85(s,3H),7.11(s,1H),7.57(d,2H,J＝7.5Hz),7.70(t,1H,J＝7.1Hz),8.06(d,2H,J＝7.5Hz),14.83(br,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:207.29.
实施例2：2-(3-(1H-咪唑)丙基)异吲哚-1,3-二酮的制备
将2.0g 60％的氢化钠与2.7g咪唑投入25mL茄形瓶中，加入50mL DMF 40℃搅拌1.5小时后将5.4g 2-(3-溴丙基)异吲哚-1,3-二酮加入反应瓶中，搅拌30分钟后加热至80℃，反应过夜，TLC显示反应完全，停止反应，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相。快速制备色谱分离得到白色固体1.18g，收率24.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)2.01(m,2H),3.53(t,1H,J＝6.82Hz),4.00(t,2H,J＝7.15Hz),6.86(s,1H),7.18(s,1H),7.62(s,1H),7.86(m,4H).MS(ESI):m/z[M+H]+:255.27.
实施例3：3-(1H-咪唑)丙胺的制备
将1.0g 2-(3-(1H-咪唑)丙基)异吲哚-1,3-二酮与0.50g 80％的水合肼加入60mL乙醇中，加热回流12小时，冷却，滤除析出的白色固体，再将滤液浓缩至20mL后加入4mol/L的盐酸10mL，然后加热至50℃ 30分钟，滤除析出的白色固体，将滤液冷却至0℃，加氢氧化钾固体至溶液pH 10-12，有固体析出，加水溶解析出的固体后用二氯甲烷萃取，干燥有机相，蒸干得到无色液体220mg，收率44.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)1.90(m,2H),2.70(t,1H,J＝6.8Hz),4.00(t,2H,J＝6.90Hz),6.92(s,1H),7.05(s,1H),7.48(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:126.35.
实施例4：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
将1.80g对溴苯甲醛与1.25g 3-(1H-咪唑)丙胺加入10mL 1,4-二氧六环中，室温搅拌30分钟后将2.06g用5mL 1,4-二氧六环溶解的2-羟基-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯缓慢滴入反应瓶中，慢慢的有少量固体析出，滴毕，室温反应24小时。反应液变成粘稠状，加水稀释后有大量固体产生，抽滤得到淡黄色固体，用甲醇重结晶得到白色固体2.40g，收率64.5％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)1.83(m,2H),2.61(m,1H),3.51(m,1H),3.95(m,2H),5.46(s,1H),7.15(s,1H),7.30(m,2H),7.36(m,3H),7.46(m,3H),7.70(d,2H,J＝6.90Hz),8.20(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:468.92.
实施例5：5-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯基)-3-苯基-4,5-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-6(1H)-酮
将0.5g实施例4的产物与0.69g 80％水合肼混合，用5mL醋酸溶解，加热至回流，反应6小时后TLC显示反应完全，快速制备色谱分离得到淡黄色固体0.14g，收率28.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)1.88(m,2H),2.66(m,1H),3.95(m,2H),6.02(s,1H),6.87(s,1H),7.15(s,1H),7.21-7.36(m,5H),7.47-7.53(m,4H),7.62(s,1H),14.04(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:462.31.
实施例6：N,N-二甲基-4-氨基苯磺酰胺
将1g对硝基苯磺酰胺溶于DMF中，冰浴下加入1.0g氢化钠，搅拌30分钟后，滴加2.1g碘甲烷室温搅拌2小时，反应完全。滤出不溶物，加入水，搅拌有固体析出，过滤，烘干得淡黄色固体，直接投入下步反应。
将2.3g上述产物加入甲醇中，称取1g 10％钯碳加入，滴加几滴醋酸，50℃氢化反应6小时，反应结束后过滤除去催化剂，二氯甲烷洗涤2次，合并滤液蒸去溶剂，柱色谱纯化(得淡黄色固体，1.38g，收率69％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)2.7(s,6H),6.73-6.76(d,2H,J＝8.53Hz),7.58-7.61(d,2H,J＝8.53Hz).MS(ESI):m/z[M+H]+:201.14.
实施例7：N,N-二丙基-4-氨基苯磺酰胺
将2.86g N,N-二丙基-4-硝基苯磺酰胺加入甲醇中，称取1.2g 10％钯碳加入，滴加几滴醋酸，50℃氢化反应6小时，反应结束后过滤除去催化剂，二氯甲烷洗涤2次，合并滤液蒸去溶剂，柱色谱纯化得淡黄色固体，1.79g，收率70％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)0.87-0.92(t,6H,J＝7.38Hz),1.54-1.61(m,4H),3.03-3.08(m,4H),6.71-6.74(d,2H,J＝8.63Hz),7.60-7.63(d,2H,J＝8.63Hz).MS(ESI):m/z[M+H]+:257.22.
实施例8：4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺
将200mg实施例6产物溶于DMF中，加入276mg碳酸钾，升温至80℃，然后加入400mg1,3-二溴丙烷，反应6小时。加入水200mL，用乙酸乙酯(萃取3次，有机相用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，柱色谱纯化得油状化合物，80mg，收率25％。
将231mg实施例5产物，160mg上述产物，138mg碳酸钾加入到DMF中，50℃反应2小时，反应完成后加入水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗3次，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化得白色固体，138mg，收率38％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)1.91-1.96(m,2H),2.29-2.33(m,1H),2.37-2.40(m,1H),2.63(s,6H),2.84-2.92(m,2H),3.92-4.06(m,2H),4.07-4.10(m,2H),4.50-4.55(m,2H),5.47(s,1H),6.56-6.61(m,2H),7.01-7.11(m,4H),7.19-7.21(m,3H),7.39-7.52(m,6H),8.02-8.04(m,1H),8.12(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:704.26.
实施例9：4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺
采用与实施例8相同的方法，得白色固体，收率39.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)1.73-1.79(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.19-2.27(m,2H),2.68(s,6H),2.91-2.96(m,1H),3.58-3.63(m,2H),3.91-3.99(m,2H),4.24-4.28(m,2H),4.50-4.54(m,2H),5.42(s,1H),6.88(s,1H),7.06-7.09(m,3H),7.22-7.24(m,3H),7.39-7.41(m,2H),7.42-7.49(m,2H),7.62-7.69(m,5H),8.72(s,1H).
实施例10：4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二丙基苯磺酰胺
采用与实施例8相同的方法，与1,4-二溴丁基反应，得白色固体，收率38.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)0.88(t,6H,J＝7.48Hz),1.51-1.59(m,4H),1.75-1.79(m,2H),1.93-1.97(m,2H),2.21-2.25(m,2H),2.91-2.97(m,1H),3.03-3.08(t,4H,J＝7.04Hz),3.57-3.67(m,1H),3.88-4.06(m,2H),4.27(t,2H,J＝6.16Hz),4.51-4.55(m,2H),5.49(s,1H),6.92(s,1H),7.10-7.13(m,3H),7.24-7.26(m,3H),7.43-7.46(m,2H),7.48-7.51(m,2H),7.60-7.73(m,4H),7.84(s,1H),8.59(s,1H).
实施例11：4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺
采用与实施例8相同的方法，得白色固体，收率42.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)1.85-1.89(m,2H),2.63(s,6H),2.88-2.99(m,2H),3.26-3.30(m,2H),3.49-3.58(m,1H),3.85-3.98(m,2H),4.17-4.27(m,1H),4.52-4.58(m,2H),5.33(s,1H),6.61(d,2H,J＝8.8Hz),7.03-7.11(m,6H),7.17-7.21(m,3H),7.30-7.32(m,3H),7.50(s,1H),7.52(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:676.25.
实施例12：4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺
采用与实施例8相同的方法，得白色固体，收率39.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)1.77-1.83(m,2H),2.00-2.02(m,2H),2.21-2.26(m,2H),2.70(s,6H),2.93-2.97(m,1H),3.67-3.71(m,1H),3.96-4.05(m,2H),4.27-4.31(m,2H),4.52-4.59(m,2H),5.40(s,1H),6.91(s,1H),7.04-7.08(m,2H),7.28-7.30(m,3H),7.43-7.47(m,3H),7.58(s,1H),7.64-7.72(m,5H),8.93(s,1H).
实施例13：4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二丙基苯磺酰胺
采用与实施例8相同的方法，与1,4-二溴丁基反应，得白色固体，收率44.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)0.85(t,6H,J＝7.48Hz),1.20(t,2H,J＝7.01Hz),1.46-1.59(m,4H),1.73-1.77(m,2H),1.93-1.96(m,2H),2.16-2.22(m,2H),2.87-2.91(m,1H),3.03(t,4H,J＝7.95Hz),3.43-3.50(m,1H),3.63-3.68(m,1H),3.92-3.99(m,2H),4.23-4.26(m,2H),4.48-4.55(m,2H),5.34(s,1H),6.87(s,1H),7.02(dd,1H,J＝1.89,8.39Hz),7.05(s,1H),7.23-7.25(m,3H),7.38-7.43(m,3H),7.49(s,1H),7.57-7.71(m,4H),8.89(s,1H).
实施例14：4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二丙基苯磺酰胺
采用与实施例8相同的方法，与1,4-二溴丁基反应，得白色固体，收率45.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)0.84(t,6H,J＝7.30Hz),1.46-1.58(m,4H),1.72-1.78(m,2H),1.86-1.93(m,2H),2.15-2.24(m,2H),2.90-2.97(m,1H),3.00-3.05(m,4H),3.55-3.64(m,1H),4.24(t,2H,J＝5.73Hz),4.49-4.54(m,2H),5.38(s,1H),6.85(s,1H),7.00-7.05(m,3H),7.12-7.17(m,2H),7.19-7.25(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.48(s,1H),7.58-7.71(m,4H),8.95(s,1H).
实施例15：3-溴-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
将256mg实施例7产物溶于DMF中，加入200μL三乙胺，随后加入171μL 3-溴丙酰氯室温反应2小时。向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗3次，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，柱色谱纯化。得油状物，261mg，收率67％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)0.88-0.93(t,6H,J＝7.50Hz),1.52-1.65(m,8H),3.07-3.12(m,4H),7.58(s,.1H),7.75-7.82(m,4H).
实施例16：3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
将390mg，实施例15产物，276mg碳酸钾，462mg实施例5产物加入到DMF中，50℃反应2小时，反应完成后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗3次，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析纯化。得白色固体，收率40％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)0.85(t,3H,J＝7.81Hz),1.45-1.58(m,4H),1.76-1.90(m,2H),2.75-2.84(m,1H),2.95-3.03(m,4H),3.19-3.23(m,2H),3.56-3.72(m,1H),3.94-4.02(m,2H),4.75-4.84(m,2H),5.35(s,1H),6.89(s,1H),7.03-7.08(m,3H),7.19-7.21(m,3H),7.31-7.35(m,2H),7.46(d,2H,J＝8.33Hz),7.62(d,2H,J＝8.33Hz),7.74(d,2H,J＝8.82Hz),7.90(s,1H),9.90(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:772.74.
实施例17：3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-6-酮-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
采用与实施例16相同的方法，得白色固体，收率40.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)0.83(t,6H,J＝7.22Hz),1.44-1.57(m,4H),1.84-1.99(m,2H),2.81-2.90(m,1H),2.98-3.05(m,4H),3.08-3.16(m,2H),3.68-3.76(m,1H),3.95-4.02(m,2H),4.76-4.80(m,2H),5.19(s,1H),6.88(d,2H,J＝9.64Hz),7.00(d,2H,J＝8.35Hz),7.11(d,2H,J＝8.35Hz),7.22(d,2H,J＝8.67Hz),7.44(d,2H,J＝8.35Hz),7.53(s,1H),7.69(m,4H),10.33(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:808.27.
实施例18：3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
采用与实施例16相同的方法，淡黄色固体，收率39.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)0.85(t,3H,J＝7.40Hz),1.46-1.56(m,4H),1.93-1.96(m,2H),2.83-2.88(m,1H),3.02(t,4H,J＝7.69Hz),3.10-3.15(m,2H),3.79-3.89(m,1H),4.03-4.07(m,2H),4.78-4.84(m,2H),5.16(s,1H),6.89(d,2H,J＝18.5Hz),6.99(dd,1H,J＝1.92,8.17Hz),7.19-7.23(m,4H),7.28-7.31(m,2H),7.40(d,1H,J＝8.17Hz),7.58(s,1H),7.71(m,4H),10.33(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:762.65.
实施例19：3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
采用与实施例16相同的方法，白色固体，收率38.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)1.78-1.91(m,2H),2.49(s,6H),2.54-2.66(m,2H),3.08-3.16(m,2H),3.84-3.94(m,2H),4.59-4.70(m,2H),5.93(s,1H),6.84(s,1H),7.12(s,1H),7.19-7.21(m,5H),7.40-7.47(m,4H),7.60(s,1H),7.63-7.79(m,4H),10.54(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:718.32.
实施例20：3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
采用与实施例16相同的方法，白色固体，收率41.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)1.84-1.90(m,2H),2.52(s,6H),2.57-2.66(m,2H),3.14(t,1H,J＝6.68Hz),3.88-3.95(m,2H),4.67(t,2H,J＝6.65Hz),5.97(s,1H),7.13-7.15(m,3H),7.20-7.26(m,3H),7.28-7.33(m,2H),7.41-7.44(m,2H),7.61(s,1H),7.63-7.82(m,4H),10.55(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:656.47.
实施例21：3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
采用与实施例16相同的方法，白色固体，收率43.5％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)1.83-1.88(m,2H),2.46(s,6H),2.55-2.62(m,2H),3.08-3.12(m,2H),3.88-3.93(m,2H),4.64(t,2H,J＝6.43Hz),5.98(s,1H),6.83(s,1H),7.11(s,1H),7.18-7.26(m,4H),7.40-7.46(m,2H),7.53(d,1H,J＝8.41Hz),7.57-7.62(m,4H),7.73-7.78(m,2H),10.53(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:706.39.
实施例22：3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
采用与实施例16相同的方法，白色固体，收率44.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ)1.83-1.87(m,2H),2.51(s,6H),2.54-2.64(m,2H),3.13(t,2H,J＝6.56Hz),3.88-3.94(m,2H),4.67(t,2H,J＝6.80Hz),5.96(s,1H),6.85(s,1H),7.09-7.15(m,3H),7.26-7.31(m,4H),7.41-7.43(m,2H),7.59(s,1H),7.63-7.80(m,4H),10.54(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:690.43.
实施例23：3-(3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡唑烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基)1-叔丁基氮杂环丁烷-1,3-二羧化物
1.73g叔丁基-3-羟基氮杂叔丁烷-1-羧化物溶于二氯甲烷中，加入3.03g三乙胺，蒸去溶剂，柱色谱纯化，得油状物质，2.06g，收率67.2％。
将307mg上步产物加入到DMF中，依次加入276mg碳酸钾、461mg实施例5产物，50℃下反应2小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，柱色谱纯化得白色固体，309mg，收率44.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)1.47(s,9H),1.92-1.98(m,2H),2.43-2.49(m,2H),2.98-3.00(m,1H),3.39-3.44(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.95-4.05(m,2H),4.09-4.15(m,4H),4.21-4.27(m,2H),4.57(t,2H,J＝6.89Hz),5.40(s,1H),6.95(s,1H),7.09-7.12(m,3H),7.26-7.29(m,3H),7.41-7.44(m,2H),7.51-7.54(m,2H),7.64(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:705.24.
实施例24：叔丁基3-(4-(3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙酰基)苯磺酸酯基)氮杂环丁烷-1-羧化物
将328mg叔丁基-3-4(氨基苯基磺酸酯基)氮杂叔丁烷-1-羧化物溶于二氯甲烷，依次加入202mg三乙胺、256mg 3-溴丙酰氯，室温反应2小时。蒸去溶剂，柱色谱纯化得油状物质，300mg，收率65.5％。
将462mg上步产物溶于DMF，加入276mg碳酸钾和462mg实施例5产物，50℃反应2小时。然后加入水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，柱色谱纯化得白色固体，303mg，收率36.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)1.45(s,9H),1.93-2.00(m,1H),2.16-2.19(m,2H),2.90-2.97(m,1H),3.10-3.14(m,1H),3.16-3.21(m,1H),3.92-3.97(m,2H),4.07-4.19(m,4H),4.82-4.88(m,2H),4.94-4.98(m,1H),5.18(s,1H),6.89(s,1H),6.98(s,1H),7.04-7.06(m,2H),7.19-7.26(m,3H),7.32-7.33(m,2H),7.50-7.52(m,2H),7.78-7.79(m,1H),7.80-7.94(m,4H),10.81(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:846.17.
实施例25：叔丁基3-(3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙酰基)氮杂环丁烷-1-羧化物
将462mg实施例5产物溶于DMF中，依次加入140mg碳酸钾、120mg 3-溴丙基-1-醇，50℃反应4小时。加入水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠溶液洗2次，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，柱色谱纯化得无色油状物质，收率31.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)1.91-2.01(m,2H),2.18-2.24(m,2H),2.97-3.02(m,2H),3.64-3.72(m,2H),3.96-4.03(m,2H),4.57-4.67(m,2H),5.40(s,1H),6.91(s,1H),7.07-7.10(m,3H),7.24-7.26(m,3H),7.40-7.43(m,2H),7.51-7.54(m,2H),7.62(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:522.21.
将519mg上步产物溶于二氯甲烷，依次加入202mg三乙胺、523mg HBTU，201mg叔丁基-3-羟基氮杂叔丁烷-1-羧化物，40℃反应下4小时。蒸去溶剂，柱色谱纯化得白色固体，358mg，收率51.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)1.42(s,9H),1.85-1.95(m,2H),2.94-3.01(m,1H),3.15(t,2H,J＝6.59Hz),3.53-3.63(m,1H),3.85-4.01(m,4H),4.22-4.26(m,2H),4.74(t,2H,J＝6.59Hz),5.15-5.22(m,1H),5.36(s,1H),6.89(s,1H),7.04-7.06(m,3H),7.22-7.24(m,3H),7.35-7.39(m,2H),7.47-7.51(m,3H).MS(ESI):m/z[M+H]+:689.33.
实施例26：叔丁基3-(3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙酰基)氮杂环丁烷-1-羧化物
采用与实施例25相同的方法，白色固体，收率51.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)1.41(s,9H),1.87-1.95(m,2H),2.95-3.00(m,1H),3.14(t,2H,J＝6.79Hz),3.54-3.59(m,1H),3.86-3.96(m,4H),4.18-4.25(m,2H),4.73(t,2H,J＝6.79Hz),5.14-5.18(m,1H),5.38(s,1H),6.89(s,2H),7.01-7.07(m,3H),7.13-7.17(m,2H),7.20-7.23(m,3H),7.33-7.37(m,2H),7.55(s,1H).MS(ESI):m/z[M+H]+:628.69.
实施例27：荧光偏振法测定p53-MDM2蛋白结合抑制活性
用与MDM2残基1-118结合的p53来测定MDM2的抑制活性。这种复合物的已公开的晶体结构(Kussie等，Science 274：948-953(1996))证实含有p53结合位点的片断，并且我们已经解析了p53肽类似物MPRFMDYWEGLN的X-衍射结构(Bottger等，J.Mol.Biol.269:744-756(1997)).本实例使用5-FAM-(β-A)-(β-A)-FM-Aib-pY-(6-Cl-DL-Trp)-E-Ac3c-LN-NH2(PMDM6-F)，其Kd达到了1nM。
将20μL试验化合物加入到60μL含有10nM PMDM-F肽和100nM MDM2蛋白的溶液中(buffer：100mM磷酸三钾，pH 7.5；100μg/mL BGG；0.02％叠氮钠)，30℃避光孵育1小时。荧光各向异性值用Biotek Synergy H2多功能酶标仪读取。蛋白结合常数(Ki)根据荧光各向异性值用Mathematica 9拟合得到。本发明化合物其范围在0.302μM至>100μM不等。
将高活性的化合物Nutlin-3(J&K Chemical Ltd)以同样的条件配成阳性对照品溶液。
试验结果见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的磺酰胺和氮杂叔丁烷类吡咯酮类化合物(例如实施例8即：4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺)。
表1测试化合物对p53-MDM2蛋白相互作用抑制常数Ki(单位：μM)
| 样品名称 | Ki(μM) | 样品名称 | Ki(μM) |
| 实施例8 | 2.051 | 实施例19 | >100 |
| 实施例9 | 11.731 | 实施例20 | 4.456 |
| 实施例10 | 1.081 | 实施例21 | 2.730 |
| 实施例11 | 0.302 | 实施例22 | >100 |
| 实施例12 | 13.652 | 实施例23 | 10.800 |
| 实施例13 | >100 | 实施例24 | >100 |
| 实施例14 | 11.702 | 实施例25 | 11.879 |
| 实施例16 | 6.393 | 实施例26 | 1.919 |
| 实施例17 | 11.756 | Nutlin-3 | 0.404 |
| 实施例18 | 14.519 |
以上实验结果表明，本发明的大多数化合物具有较好的p53-MDM2蛋白相互作用抑制活性，多个化合物优于或相当于阳性对照药Nutlin-3。
实施例28：肿瘤细胞增殖抑制试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，化学工业出版社，2007：242-243)。
细胞株选用天然表达野生型p53的U2OS(人骨肉瘤细胞)和天然p53缺失的Saos-2(人骨肉瘤细胞)进行对照实验，由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代。培养液为DMEM+10％FBS+双抗。
MTT溶液配制：称取MTT 0.5克，溶于100mL的磷酸缓冲液(PBS)或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4℃避光保存。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。
将高活性的化合物Nutlin-3以同样的条件配成阳性对照品溶液。
MTT法。96孔板每孔加入浓度为5-6×104个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱内。24小时后，加入样品液，10μL/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72小时。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，作用4小时后加入溶解液，100μL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。计算半数抑制浓度IC50。
试验结果见表2，其中，样品是指相应实施例中制备的吡咯酮类化合物(例:实施例8即：4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺)。
表2测试化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μM)
以上实验结果表明，本发明的大多数化合物具有良好抗肿瘤活性，多个化合物高于阳性对照药Nutlin-3，可作为良好的抗肿瘤剂。
综上，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备p53-MDM2蛋白相互作用小分子抑制剂。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (9)
1.一类吡咯酮并吡唑类化合物及其药用盐，化合物结构如式(Ⅰ)；
其中R1是氢、羟基、氨基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基；R1取代位置为邻间或对位，单取代或双取代；
R2是氢、羟基、氨基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基；R2取代位置为邻间或对位，单取代或双取代；
R是-SO2NR’R”；
其中R’和R”独立选自氢、低级烷基；
m、n独立为1至4之间的整数；
X是氨基、-C(O)NH-；
Y为苯基；
Z为咪唑基；
所述的低级烷基，指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；
所述的低级烷氧基，指含1至6个碳原子直链或支链烷氧基；
所述的低级卤代烷基，指含1至3个卤原子取代的低级烷基。
2.根据权利要求1所述的一类吡咯酮并吡唑类化合物及其药用盐，其特征在于，
R1是氢、卤素；
R2是氢、卤素；
R是-SO2NR’R”；
m、n为1、2或3；
所述的低级烷基为1至4个碳原子。
3.根据权利要求1所述的一类吡咯酮并吡唑类化合物及其药用盐，其特征在于，式(Ⅰ)化合物优选自以下化合物：
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二丙基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丙基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二甲基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二丙基苯磺酰胺、
4-(4-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)丁基氨)-N,N-二丙基苯磺酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-6-酮-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二丙基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-溴苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-氟苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺、
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺，或
3-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(3,4-二氯苯基)-6-酮-3-苯基-5,6-二氢吡咯烷[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)-N-(4-(N,N-二甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺。
4.根据权利要求1至3任一项所述的一类吡咯酮并吡唑类化合物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为其有机酸盐及无机酸盐。
5.根据权利要求4所述的一类吡咯酮并吡唑类化合物及其药用盐，其特征在于，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸，或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸，或草酸。
6.如权利要求1至3任一项所述的一类吡咯酮并吡唑类化合物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的一类吡咯酮并吡唑类化合物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
8.如权利要求1至3任一项所述的一类吡咯酮并吡唑类化合物及其药用盐在制备p53-MDM2蛋白抑制剂中的应用。
9.如权利要求1至3任一项所述的一类吡咯酮并吡唑类化合物及其药用盐在制备抗炎药物中的应用。
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