CN110418790B - 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物 - Google Patents

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Abstract

一类具有咪唑并吡咯酮结构的p53‑MDM2抑制剂的化合物，具体公开了式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物
相关申请的交叉引用
本申请主张2017年3月6日提交的中国专利申请CN201710128142.X的优先权，其内容在此并入本申请。
技术领域
本发明涉及新的作为p53-MDM2抑制剂的的化合物，具体公开了式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及作为p53-MDM2抑制剂的化合物或其药物组合物在制备治疗癌症、细菌感染、病毒感染的药物中的用途。
背景技术
p53是通过激活细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复中所涉及的许多基因的转录而响应于细胞应激的肿瘤抑制剂和转录因子。与p53激活是由不常见原因引起的正常细胞不同，肿瘤细胞处于来自包括缺氧和促凋亡癌基因激活在内的各种损害的恒定细胞应激下。因而，对肿瘤中p53途径的灭活具有强的选择性优势，并且已提出消除p53功能可能是肿瘤存活的前提。为了支持这一观点，三个调查研究组已经使用小鼠模型证明p53功能的缺少是已建立肿瘤的维持的持续要求。当调查研究人员恢复p53灭活的肿瘤的p53功能时，该肿瘤消退。
在50％的实体瘤和10％的液体瘤中，p53通过突变和/或缺失来进行灭活。在癌症中，p53途径的其他主要成员也发生遗传或表观遗传改变。MDM2是一种癌蛋白质，它抑制p53功能并且它以报道高达10％的发生率被基因扩增激活。MDM2继而被另一种肿瘤抑制剂p14ARF抑制。p53下游的改变被认为可能负责至少部分地灭活p53WT肿瘤(p53野生型)中的p53途径。为了支持这一概念，一些p53WT肿瘤似乎显示出降低的凋亡功能，但它们经受细胞周期停滞的能力仍然是完整的。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并抵消它与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)用作E3泛素连接酶以促进p53降解；2)结合至p53转录激活结构域并阻断p53转录激活结构域；以及3)从细胞核向细胞质输出p53。这三种机制都将通过抵消MDM2-p53相互作用来进行阻断。特别地，这种治疗策略可以应用于p53WT肿瘤，并且利用小分子MDM2抑制剂进行的研究已经显示出肿瘤生长在体外和体内有希望地减小。进一步地，在患有p53-灭活的肿瘤的患者中，由MDM2抑制引起的正常组织中野生型p53的稳定化可能允许选择性地保护正常组织免受有丝分裂毒物的损害。
如本文所使用的，MDM2意指人MDM2蛋白，并且p53意指人p53蛋白。应注意，人MDM2也可以称为HDM2或hMDM2。
基于发展小分子抑制剂抑制p53和MDM2之间的相互作用来治疗肿瘤等疾病的研究已进行了多年，目前尚无该靶点药物上市，但已有多个分子进入不同的临床阶段。诺华公司开发的小分子p53-MDM2抑制剂NVP-HDM201目前已进入临床II期，用于治疗脂肪肉瘤，其在专利WO2013111105中公开，结构如下：
Figure GPA0000272088350000031
已报道的NVP-HDM201分子的数据显示其体外活性较好，但PK性质有待进一步的改善。特别是药物在小鼠肝微粒体中稳定性较差，在小鼠中的半衰期短，药物血浆暴露量低。本发明在该药物分子基础上修饰了NVP-HDM201部分易代谢的位点，设计得到了一类新型的具有更高的小鼠血浆暴露量和小鼠口服生物利用度的化合物。
发明内容
本发明提供式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000272088350000032
其中，
环A选自苯基和5～6元杂芳基；
环B选自苯基和5～7元杂环基；
R1选自任选被1、2或3个R取代的：5元杂芳基、苯基或6～10元杂环基；
R2选自任选被1、2或3个R取代的：苯基或5～6元杂芳基；
R3、R4、R5和R7分别独立地选自H、卤素、OH、CN、NH2、NO2，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3杂烷基、C3-6环烷基；且R3、R4、R5和R7分别独立地位于环A或环B上：
R6选自H，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-6烯基和C1-3杂烷基；
R选自卤素、OH、CN、NH2，或者选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C3-5环烷基和C1-3杂烷基；
R’选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O；
所述5～6元杂芳基、5～7元杂环基、5元杂芳基、6～10元杂环基、C1-3杂烷基之“杂”表示杂原子或杂原子团，分别独立地选自N、-NH-、-N(R)-、-O-、-S-、＝O、＝S和-C(＝O)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O、环丙基。
在本发明的一些方案中，上述环A选自：苯基、吡咯基、吡啶基。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000041
选自：
Figure GPA0000272088350000042
Figure GPA0000272088350000043
在本发明的一些方案中，上述环B选自：1，3-二氧环戊基、1，3-二氧环戊烯基、苯基、异恶唑基、恶唑基、嘧啶-4(1H)-酮基、咪唑基、吡嗪基、吡咯基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、3，4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、吡唑基、恶唑-2(3H)-酮基、嘧啶基、4，5-二氢-1H-氮杂卓-2(3H)-酮基、吡啶基、1H-吡咯-2(3H)-酮基、吡咯烷-2-酮基、1，3-恶嗪-2-酮基、3，6-二氢-2H-1，3-嗪-2-酮基。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000044
选自：
Figure GPA0000272088350000045
Figure GPA0000272088350000046
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000047
选自：
Figure GPA0000272088350000048
Figure GPA0000272088350000051
在本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：噻唑基、苯基、吲哚基、吲唑基、异吲唑基、[1，2，4]三氮唑并[4，3-a]吡啶基、2-吡啶酮基、咪唑并(1，2-a)吡啶基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-苯并二氢[b][1，4]二氧六环基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基。
在本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000272088350000052
Figure GPA0000272088350000061
在本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GPA0000272088350000062
Figure GPA0000272088350000063
在本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：噻吩基、噻唑基、苯基。
在本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000272088350000064
在本发明的一些方案中，上述R2选自：
Figure GPA0000272088350000065
Figure GPA0000272088350000066
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、环丙基、环丁基。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：CH3、
Figure GPA0000272088350000067
环丙基。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5和R7分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CHF2O、CH2FO、
Figure GPA0000272088350000068
环丙基。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000071
选自：
Figure GPA0000272088350000072
Figure GPA0000272088350000073
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000081
选自：
Figure GPA0000272088350000082
Figure GPA0000272088350000083
Figure GPA0000272088350000091
在本发明的一些方案中，上述R6选自：H、CH3、
Figure GPA0000272088350000092
或CH2OH。
在本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O、环丙基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自：苯基、吡咯基、吡啶基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000093
选自：
Figure GPA0000272088350000094
Figure GPA0000272088350000095
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自：1，3-二氧环戊基、1，3-二氧环戊烯基、苯基、异恶唑基、恶唑基、嘧啶-4(1H)-酮基、咪唑基、吡嗪基、吡咯基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、3，4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、吡唑基、恶唑-2(3H)-酮基、嘧啶基、4，5-二氢-1H-氮杂卓-2(3H)-酮基、吡啶基、1H-吡咯-2(3H)-酮基、吡咯烷-2-酮基、1，3-恶嗪-2-酮基、3，6-二氢-2H-1，3-嗪-2-酮基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000096
选自：
Figure GPA0000272088350000097
Figure GPA0000272088350000098
Figure GPA0000272088350000101
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000102
选自：
Figure GPA0000272088350000103
Figure GPA0000272088350000104
Figure GPA0000272088350000111
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：噻唑基、苯基、吲哚基、吲唑基、异吲唑基、[1，2，4]三氮唑并[4，3-a]吡啶基、2-吡啶酮基、咪唑并(1，2-a)吡啶基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、2，3-苯并二氢[b][1，4]二氧六环基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000272088350000112
Figure GPA0000272088350000113
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GPA0000272088350000114
Figure GPA0000272088350000115
Figure GPA0000272088350000116
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：噻吩基、噻唑基、苯基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000272088350000117
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自：
Figure GPA0000272088350000121
Figure GPA0000272088350000122
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、环丙基、环丁基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：CH3、
Figure GPA0000272088350000123
环丙基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5和R7分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CHF2O、CH2FO、
Figure GPA0000272088350000124
环丙基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000125
选自：
Figure GPA0000272088350000126
Figure GPA0000272088350000127
Figure GPA0000272088350000131
Figure GPA0000272088350000132
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000133
选自：
Figure GPA0000272088350000134
Figure GPA0000272088350000135
Figure GPA0000272088350000141
Figure GPA0000272088350000142
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6选自：H、CH3、
Figure GPA0000272088350000143
或CH2OH。
在本发明的一些方案中，上述化合物选自：
Figure GPA0000272088350000151
Figure GPA0000272088350000161
其中，R3、R4、R5、R6、R7和R如上述所定义。
本发明还提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自：
Figure GPA0000272088350000162
Figure GPA0000272088350000171
Figure GPA0000272088350000181
Figure GPA0000272088350000191
Figure GPA0000272088350000201
在本发明的一些方案中，上述化合物选自
Figure GPA0000272088350000202
Figure GPA0000272088350000211
Figure GPA0000272088350000221
Figure GPA0000272088350000231
Figure GPA0000272088350000241
Figure GPA0000272088350000251
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐
Figure GPA0000272088350000261
其中，
环A选自：苯基、5～6元杂芳基；
环B选自：苯基、5～7元杂环基；
R1选自任选被1、2或3个R取代的：5元杂芳基、苯、6～9元杂环基；
R2选自任选被1、2或3个R取代的：苯或5～6元杂芳基；
R3、R4、R5分别独立地选自H、卤素、OH、CN，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基或C1-3杂烷基；
R6选自：H或C1-3烷基；
R选自卤素、OH、CN、NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C3-5环烷基或C1-3杂烷基；
R’选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O；
所述5～6元杂芳基、5～7元杂环基、5元杂芳基、6～9元杂环基、C1-3杂烷基之“杂”，分别独立地选自：N、-NH-、-N(R)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O、环丙基。
在本发明的一些方案中，上述环A选自：苯基、吡咯基、吡啶基。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000262
选自：
Figure GPA0000272088350000263
Figure GPA0000272088350000264
在本发明的一些方案中，上述环B选自：1，3-二氧环戊基、1，3-二氧环戊烯基、苯基、异恶唑基、嘧啶-4(1H)-酮基、咪唑基、吡嗪基、吡咯基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、3，4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、吡唑基、恶唑-2(3H)-酮基、嘧啶基、4，5-二氢-1H-氮杂卓-2(3H)-酮基。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000271
选自：
Figure GPA0000272088350000272
Figure GPA0000272088350000273
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000274
选自：
Figure GPA0000272088350000275
Figure GPA0000272088350000276
在本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：噻唑基、苯、吲哚基、吲唑基、异吲唑基、[1，2，4]三氮唑并[4，3-a]吡啶基、2-吡啶酮基、咪唑并(1，2-a)吡啶基。
在本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000272088350000281
Figure GPA0000272088350000282
在本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GPA0000272088350000283
Figure GPA0000272088350000284
在本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：噻吩基、噻唑基、苯基。
在本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000272088350000285
在本发明的一些方案中，上述R2选自：
Figure GPA0000272088350000286
Figure GPA0000272088350000287
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：CH3、
Figure GPA0000272088350000288
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、
Figure GPA0000272088350000289
Figure GPA00002720883500002810
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000291
选自：
Figure GPA0000272088350000292
Figure GPA0000272088350000293
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000294
选自：
Figure GPA0000272088350000295
Figure GPA0000272088350000296
Figure GPA0000272088350000301
在本发明的一些方案中，上述R6选自H或
Figure GPA0000272088350000302
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自：
Figure GPA0000272088350000303
Figure GPA0000272088350000311
其中，R3、R4、R6、R如上述所定义。
本发明还提供了化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自：
Figure GPA0000272088350000312
Figure GPA0000272088350000321
Figure GPA0000272088350000331
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
Figure GPA0000272088350000332
Figure GPA0000272088350000341
Figure GPA0000272088350000351
本发明还提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症、细菌感染、病毒感染的药物上的应用。
本发明还提供上述的药物组合物在制备治疗癌症、细菌感染、病毒感染的药物上的应用。
在本发明的一些方案中，上述环A选自：苯基、吡咯基、吡啶基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000352
选自：
Figure GPA0000272088350000353
Figure GPA0000272088350000354
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自：1，3-二氧环戊基、1，3-二氧环戊烯基、苯基、异恶唑基、嘧啶-4(1H)-酮基、咪唑基、吡嗪基、吡咯基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、3，4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、吡唑基、恶唑-2(3H)-酮基、嘧啶基、4，5-二氢-1H-氮杂卓-2(3H)-酮基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000361
选自：
Figure GPA0000272088350000362
Figure GPA0000272088350000363
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000364
选自：
Figure GPA0000272088350000365
Figure GPA0000272088350000366
Figure GPA0000272088350000367
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：噻唑基、苯、吲哚基、吲唑基、异吲唑基、[1，2，4]三氮唑并[4，3-a]吡啶基、2-吡啶酮基、咪唑并(1，2-a)吡啶基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000272088350000371
Figure GPA0000272088350000372
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自：
Figure GPA0000272088350000373
Figure GPA0000272088350000374
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：噻吩基、噻唑基、苯基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure GPA0000272088350000375
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自：
Figure GPA0000272088350000376
Figure GPA0000272088350000377
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或者分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：CH3、
Figure GPA0000272088350000378
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CH3、
Figure GPA0000272088350000379
Figure GPA0000272088350000381
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000382
选自：
Figure GPA0000272088350000383
Figure GPA0000272088350000384
Figure GPA0000272088350000385
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000272088350000386
选自：
Figure GPA0000272088350000387
Figure GPA0000272088350000388
Figure GPA0000272088350000391
Figure GPA0000272088350000392
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6选自H或
Figure GPA0000272088350000393
其他变量如上述所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明涉及能够抑制p53和MDM2之间的相互作用并且能够激活p53下游效应基因的化合物。因此，本发明化合物将可用于治疗癌症、细菌感染、病毒感染、溃疡和炎症。特别地，本发明化合物可用于治疗诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿、食管肿瘤和前列腺肿瘤等实体瘤以及诸如淋巴瘤和白血病的液体瘤。
技术效果
本发明涉及的具有咪唑并吡咯酮结构的药物分子明显有别于较早专利报道的p53-MDM2抑制剂，该药物分子能够抑制p53和MDM2之间的相互作用同时激活p53下游效应基团。在体外实验中具有咪唑并吡咯酮结构的药物分子与MDM2蛋白靶点的结合和抑制SJSA-1肿瘤细胞生长方面表现出良好的活性。此外，在小鼠的体内实验中，该药物分子相较于参比分子表现出更加优异的PK性质。基于此，我们预测本发明涉及的具有咪唑并吡咯酮结构的药物分子将可用于治疗诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿、食管肿瘤和前列腺肿瘤等实体瘤以及诸如淋巴瘤和白血病的液体瘤等癌症、细菌感染、病毒感染、溃疡和炎症。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure GPA0000272088350000401
和楔形虚线键
Figure GPA0000272088350000402
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure GPA0000272088350000403
表示楔形实线键
Figure GPA0000272088350000404
或楔形虚线键
Figure GPA0000272088350000405
用直形实线键
Figure GPA0000272088350000406
和直形虚线键
Figure GPA0000272088350000407
表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure GPA0000272088350000421
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000272088350000422
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000272088350000423
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000272088350000424
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量；mol代表摩尔；mmol代表毫摩尔；kg代表千克；g代表克；mg代表毫克；mL代表毫升；mm代表毫米；μm代表微米；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；DCE代表1，2-二氯乙烷；AlCl3代表三氯化铝；MeI代表碘甲烷；NH4Cl代表氯化铵；MnO2代表二氧化锰；NaCl代表氯化钠；Na2SO4代表硫酸钠；LiOH代表氢氧化锂；NaOH代表氢氧化钠；t-BuOK代表叔丁醇钾；K3PO4代表磷酸钾；CuI代表碘化亚铜；Cs2CO3代表碳酸锶；Na2CO3代表碳酸钠；NaHCO3代表碳酸氢钠；Na2S2O3代表硫代硫酸钠；K2CO3代表碳酸钾；KOAc代表醋酸钾；NaH代表钠氢；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；TEA或Et3N代表三乙胺；PtO2代表二氧化铂；DMEDA代表N.N’-二甲基乙二胺；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；THF代表四氢呋喃；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc或EA代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；IPA代表异丙醇；MTBE代表甲基叔丁基醚；FA代表甲酸；CAN代表乙腈；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；r.t.代表室温；O/N代表过夜；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；LDA代表二异丙基胺基锂；tBuXPhos Pd G3代表甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xantphos代表4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；Pd(dppf)Cl2CH2Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；XPHOS-PD-G2代表氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)；sPHOS-PD-G2代表氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯基)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)；TLC代表薄层色谱分析；HPLC代表高效液相色谱分析；SFC表示超临界流体色谱分离。
化合物经手工或者
Figure GPA0000272088350000461
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
Figure GPA0000272088350000471
步骤A：向化合物1-1(2.00kg，17.68mol，1.94L，1.00eq)的EtOH(25.00L)溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺(2.74kg，22.98mol，3.04L，1.30eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，残余物通过柱层析(PE∶EtOAc＝1∶0-2.5∶1)纯化得到化合物1-a。
步骤B：在西林瓶中加入化合物1-a(25.00g，148.64mmol，1.00eq)和2-丙胺(26.36g，445.92mmol，38.20mL，3.00eq)。将混合物在75℃下搅拌13小时。冷却后将混合物真空浓缩，残余物通过柱层析(EtOAc∶PE＝2∶1洗脱)纯化得到化合物1-b。
步骤C：在25℃下，向化合物1-b(53.00g，290.86mmol，1.00eq)的THF(700.00mL)溶液中缓慢加入NBS(67.30g，378.12mmol，1.30eq)。加完后将混合物搅拌16小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液(120mL)洗涤，EtOAc(100mL×2)萃取，有机相合并后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产品通过柱层析(EtOAc/PE＝1∶20～1∶6)纯化得到化合物1-c。
步骤D：在-78℃和氮气保护下，向化合物1-c(4.00g，15.32mmol，1.00eq)的无水THF(70.00mL)溶液中逐滴加入LDA(2M，11.49mL，1.50eq)，-78℃下搅拌2小时，然后将溶有4-氯苯甲醛(2.80g，19.92mmol，1.30eq)的THF(7.00mL)溶液缓慢加入混合物中并在-70℃下继续搅拌0.5小时，然后经0.5小时缓慢升温至-20℃。将混合物在-20℃用10％NH4Cl水溶液(75mL)淬灭，然后用EtOAc(60mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(100mL)洗涤并真空浓缩。残余物通过柱层析(EtOAc/PE＝1∶10)纯化得到化合物1-d。
步骤E：在5℃下，将甲基磺酰酐(2.08g，11.95mmol，1.20eq)加入到化合物1-d(4.00g，9.96mmol，1.00eq)和TEA(2.52g，24.90mmol，3.45mL，2.50eq)的DCM(50.00mL)溶液中。混合物在5℃下搅拌1小时，然后向混合物中加入3-氨基-5-氯-1-甲基-吡啶-2-酮(1.90g，11.95mmol，1.20eq)。加完后缓慢升温至25℃并继续搅拌12小时。混合物倒入水(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤并浓缩。残余物通过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到化合物1-e。
步骤F：室温下将NaOH(885.20mg，22.13mmol，5.00eq)加入到化合物1-e(2.40g，4.43mmol，1.00eq)的MeOH(30.00mL)/THF(30.00mL)/H2O(20.00mL)混合溶液中，然后将混合物搅拌1.5小时。混合物真空浓缩以除去MeOH和THF，然后加水(35mL)稀释。水溶液用2M稀盐酸调节至pH＝3，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，减压浓缩得到化合物1-f。
步骤G：向溶有化合物1-f(1.30g，2.53mmol，1.00eq)和DIEA(980.23mg，7.58mmol，1.32mL，3.00eq)的DMF(35.00mL)溶液中加入HATU(1.15g，3.03mmol，1.20eq)。混合物升温至60℃下并搅拌15小时。混合物减压浓缩除去大部分DMF，剩余物加入水(30mE)并用EtOAc(35mL×3)萃取。有机相用盐水(30mL)洗涤并真空浓缩。将残余物加入EtOAc(15mL)中打浆得到化合物1-g。
步骤H：向化合物1-2(3.00g，21.72mmol，1.00eq)的丙酮(30.00mL)溶液中加入MeI(6.17g，43.44mmol，2.71mL，2.00eq)和K2CO3(9.01g，65.16mmol，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌24小时。反应液过滤并将滤液真空浓缩，得到化合物1-h。
步骤I：向化合物1-h(500.00mg，3.29mmol，1.00eq)的乙腈(5.00mL)溶液中加入NBS(702.67mg，3.95mmol，1.20eq)。将反应液在25℃下搅拌12小时。混合物用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL×2)萃取。合并有机层并用盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到化合物1-i。
步骤J：在氮气保护下，将化合物1-i(690.00mg，2.99mmol，1.00eq)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，1，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.14g，4.49mmol，1.50eq)，Pd(dppf)Cl2(109.39mg，149.50μmol，0.05eq)和KOAc(586.88mg，5.98mmol，2.00eq)加入二恶烷(10.00mL)溶液中。混合物在N2下加热至80℃并搅拌12小时。冷却后将溶液过滤并浓缩，得到的残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1，5/1)纯化得到化合物1-j。
步骤K：在氮气保护下，在溶有化合物1-g(80.00mg，161.23μmol，1.00eq)，化合物1-j(89.68mg，322.46μmol，2.00eq)和Na2CO3(51.27mg，483.69μmol，3.00eq)的二恶烷(3.00mL)/水(1.00mL)混合物中加入Pd(PPh3)4(18.63mg，16.12μmol，0.10eq)。将混合物升温至100℃下搅拌2小时。混合物冷却后真空浓缩，加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，然后真空浓缩。通过制备型TLC(DCM∶EtOAc＝1∶1)纯化残余物得到化合物1。
1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(d，J＝3.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(s，2H)，6.69(s，1H)，6.07(s，2H)，4.08-4.01(m，1H)，3.71(s，3H)，3.44(s，3H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，0.48(d，J＝5.2Hz，3H).MS(ESI)m/z：567.1(M+H)+.
实施例2
Figure GPA0000272088350000491
步骤A：在氮气保护下，向加有化合物1-g(500.00mg，1.01mmol，1.00eq)，(1-叔丁氧基羰基吲哚-2-基)硼酸(316.43mg，1.21mmol，1.20eq)和K2CO3(418.78mg，3.03mmol，3.00eq)的二恶烷(10.00mL)和水(3.00mL)的混合溶液中加入Pd(PPh3)4(116.71mg，101.00μmol，0.10eq)。将混合物升温至100℃下搅拌16小时。冷却后，通过硅藻土过滤混合物。滤液加入水(40mL)，用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，减压浓缩。残余物通过柱层析(EtOAc/PE＝2∶1)纯化和制备级HPLC(碱性)纯化得到化合物2。
2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.86(s，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.42(d，J＝4.0Hz，2H)，7.31(t，J＝2.8Hz，1H)，7.05(t，J＝2.8Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.81(s，1H)，5.01-4.94(m，1H)，3.45(s，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：532.1(M+H)+.
实施例3
Figure GPA0000272088350000501
步骤A：向化合物2(70.00mg，131.48μmol，1.00eq)和2-碘丙烷(44.70mg，262.96μmol，26.29μL，85.67mg，262.96mgol，2.00eq)的DMF(2.00mL)溶液中加入Cs2CO3(85.67mg，262.96μmol，2.00eq)。在氮气氛下，将混合物在75℃下搅拌3小时。冷却后将混合物真空浓缩，用DCM(15mL)/水(15mL)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤并真空浓缩。通过制备型TLC板(EtOAc∶PE＝3∶1)纯化残余物得到粗产物。粗产品继续通过反相快速柱(FA，0.1％水溶液/乙腈)纯化，得到化合物3。
3：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝6.8Hz，1H)，7.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(t，J＝2.8Hz，1H)，7.10(t，J＝2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.39-4.32(m，2H)，3.45(s，3H)，1.52-1.49(m，5H)，1.40-1.36(m，4H)，0.59(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：574.2(M+H)+.
实施例4
Figure GPA0000272088350000502
步骤A：根据实施例3步骤A，其中将2-碘丙烷由2eq增加到3eq，制备得到化合物4。
4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.45-7.39(m，4H)，7.21(t，J＝2.8Hz，1H)，7.08(t，J＝2.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.11(d，J＝5.2Hz，1H)，3.45(s，3H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，1.52-1.24(m，12H)，0.47(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：616.2(M+H)+.
实施例5
Figure GPA0000272088350000511
步骤A：在0℃下，向化合物5-1(10.00g，61.29mmol，1.00eq)的DMF(100.00mL)溶液中加入NBS(10.91g，61.29mmol，1.00eq)。加完后将混合物在搅拌1小时，将饱和氯化铵水溶液(300mL)加入到反应液中，混合物过滤得到化合物5-a。
步骤B：在氮气保护下，将化合物5-a(5.00g，20.66mmol，1.00eq)，MeI(8.80g，61.98mmol，3.86mL，3.00eq)和K2CO3(8.56g，61.98mmol，3.00eq)加入DMF(50.00mL)中。混合物在20℃下搅拌5小时。将水(200mL)加入到该溶液中，再加入EA(150mL)分液。有机相浓缩后得到的残余物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)纯化得到化合物5-b。
步骤C：在氮气保护下，将化合物5-b(1.00g，3.70mmol，1.00eq)，双联频哪醇硼酸酯(1.41g，5.55mmol，1.50eq)，KOAc(1.09g，11.11mmol，3.00eq)和Pd(dppf)Cl2(270.88mg，370.21μmol，0.10eq)加入二恶烷(20.00mL)溶液中。然后将混合物在100℃下搅拌3小时。冷却后将混合物过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)纯化得到化合物5-c。
步骤D：在氮气保护下，将化合物5-c(480.54mg，1.52mmol，1.50eq)，化合物1-g(500.00mg，1.01mmol，1.00eq)，XPHOS-PD-G2(145.57mg，202.00μmol，0.20eq)和K3PO4(643.18mg，3.03mmol，3.00eq)加入二恶烷(5mL)和水(1.5mL)的混合液中。将混合物升温至80℃下搅拌2小时。冷却后将混合物浓缩，得到粗品。粗品通过制备型TLC(PE∶EA＝0∶1)和SFC[柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，异丙醇]；[0.1氨水，异丙醇]％：40％-40％]纯化得到化合物5-I(保留时间1.667min)和5-II(保留时间2.387min)。
5-I：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm：7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.26(m，3H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，4.24(q，J＝6.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.45(s，3H)，2.97-2.88(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，1.45(br d，J＝6.7Hz，3H)，0.67(br s，3H).MS(ESI)m/z：606.2(M+H)+.5-II：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm：7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.26(m，3H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，4.24(quin，J＝6.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.45(s，3H)，2.97-2.88(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，1.45(br d，J＝6.7Hz，3H)，0.67(br s，3H).MS(ESI)m/z：606.2(M+H)+.
实施例6
Figure GPA0000272088350000521
步骤A：在0-5℃下，向溶有化合物6-1(2.64g，8.76mmol，1.00eq)的AcOH(29.94g，498.71mmol，28.51mL，56.93eq)和水(30.00mL)混合溶液中滴加亚硝酸钠(906.35mg，13.14mmol，713.66mo，1.50eq)的50.00mL水溶液。加完后，将混合物升温至25℃并搅拌3小时。向混合物中加入Na2CO3溶液调节至pH＝8-9。用乙酸乙酯(200mL)萃取水相，合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到化合物6-a。
步骤B：在25℃下，将加有NaH(1.04g，26.04mmol，60％纯度，3.00eq)的DMF(30.00mL)混合物中加入化合物6-a(2.20g，8.68mmol，1.00eq)。混合物在25℃下搅拌30分钟。在25℃下，向混合物中加入MeI(2.46g，17.36mmol，1.08mL，2.00eq)，并搅拌4小时。将残余物倒入水(100mL)中并搅拌10分钟，水相用乙酸乙酯(100mL用乙)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，3/1)纯化，得到化合物6-b、6-c、6-d。
步骤C：在氮气保护下，将化合物6-b(150.00mg，619.66μmol，1.00eq)，频哪醇双联硼酸酯(236.03mg，929.49μmol，1.50eq)，KOAc(182.44mg，1.86mmol，3.00eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(101.21mg，123.93μmol，0.20eq)加入二恶烷(5.00mL)溶液中。混合物加热至80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃，并在50℃下减压浓缩。残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～8/1)纯化得到化合物6-e。
步骤D：在氮气保护下，将化合物1-g(100.00mg，201.54μmol，1.00eq)，化合物6-e(90.11mg，302.31μmol，K3PO4(85.56mg，403.08μmol，2.00eq)和SPhos(16.55mg，40.31μmol，0.20qq)加入到二恶烷(2.00mL)和水(400.00mL)的混合溶液中。然后将混合物加热至80℃下搅拌12小时。将混合物冷却至25℃，并在50℃下减压浓缩。残余物通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得到化合物6。
6：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm：8.00(s，1H)，7.73(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42-7.27(m，5H)，6.77(s，1H)，4.49(s，3H)，4.22-4.11(m，1H)，3.90(brs，3H)，3.56(s，3H)，1.56-1.32(m，3H)，0.78-0.47(m，3H).MS(ESI)m/z：578.2(M+H)+.
实施例7
Figure GPA0000272088350000531
步骤A：在0℃下，向化合物7-1(15.00g，97.31mmol，1.00eq)的AcOH(150.00mL)溶液中加入液溴(12.44g，77.85mmol，4.01mL，0.80eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时，将饱和Na2SO3水溶液(150mL)加入到溶液中，将混合物过滤得到化合物7-a。
步骤B：在氮气保护下，将化合物7-a(12.00g，51.50mmol，1.00eq)，甲基肼(22.43g，154.50mmol，3.00eq)和K2CO3(21.35g，154.50mmol，3.00eq)加入DMSO(120.00mL)中。将混合物升温至60℃下搅拌85小时。冷却后将水(500mL)加入到溶液中，将混合物过滤并收集滤饼，得到化合物7-b。
步骤C：在氮气保护下，将化合物13-b(1.00g，4.15mmol，1.00eq)，双联频哪醇硼酸酯(1.58g，6.23mmol，1.50eq)，KOAc(1.22g，12.45mmol，3.00eq)和Pd(dppf)Cl2(607.03mg，830.00μmol，0.20eq)加入二恶烷(10.00mL)中。然后将混合物升温至100℃下搅拌2小时。冷却后将混合物过滤并减压浓缩。残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至6∶1)纯化得到化合物7-c。
步骤D：在氮气保护下，将化合物7-c(477.29mg，1.66mmol，1.64eq)，化合物1-g(502.24mg，1.01mmol，1.00eq)，K3PO4(644.58mg，3.04mmol，3.00eq)和XPHOS-PD-G2(131.29mg，182.20μmol，0.18eq)加入二恶烷(7.00mL)和水(2.00mL)中。将混合物升温至80℃下搅拌2小时。冷却后将混合物浓缩，得到粗品。粗品通过制备型TLC(PE∶EA＝0∶1)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，异丙醇]；[0.1％氨水，异丙醇]％：40％-40％)纯化得到化合物7-I(保留时间1.400min)和7-II(保留时间2.130min)。
7-I：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm：8.03(s，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.20(s，1H)，6.77(s，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.10(s，3H)，3.95(br s，3H)，3.58(s，3H)，1.55-1.36(m，3H)，0.58(br s，3H).MS(ESI)m/z：577.2(M+H)+.
7-II：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.03(s，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.20(s，1H)，6.77(s，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.10(s，3H)，3.95(br s，3H)，3.58(s，3H)，1.55-1.36(m，3H)，0.58(br s，3H).MS(ESI)m/z：577.2(M+H)+.
实施例8
Figure GPA0000272088350000541
步骤A：向溶有化合物8-1(10.90g，60.17mmol，1.00eq)的乙醇(200.00mL)、水(100.00mL)和乙酸(200.00mL)混合溶液中加入浓盐酸(10.82g，108.31mmol，10.61mL，1.80eq)和铁粉(20.16g，361.02mmol，6.00eq)。将混合物在60℃下搅拌2小时，冷却后将饱和Na2CO3水溶液(60mL)缓慢加入到反应液中，使pH调节至约7。再向混合液中加入DCM(100mL)，过滤混合物并分离滤液。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物8-a。
步骤B：向化合物8-a(8.90g，58.88mmol，1.00eq)的DCM(90.00mL)溶液中加入NBS(10.48g，58.88mmol，1.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。混合物过滤，滤饼真空干燥，得到化合物8-b。
步骤C：在氮气保护下，将化合物8-b(5.00g，21.73mmol，1.00eq)，甲脒乙酸盐(3.39g，32.60mmol，1.50eq)加入乙醇(50.00mL)溶液中。然后将混合物升温至60℃搅拌15小时。冷却后向溶液中加入NaHCO3(10％，30mL)水溶液将溶液pH调节至约7。再向混合液中加入EA(30mL*2)以萃取混合物。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)纯化得到化合物8-c。
步骤D：在氮气保护下，将化合物8-c(2.40g，10.04mmol，1.00eq)，双联频哪醇硼酸酯(3.82g，15.06mmol，1.50eq)，KOAc(1.97g，20.08mmol，2.00eq)和Pd(dppf)Cl2(367.28mg，0.05eq)加入二恶烷(30.00mL)溶液中。将混合物升温至100℃下搅拌17小时。冷却后将混合物过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(中性条件)纯化得到化合物8-d。
步骤E：在氮气保护下，将化合物8-d(30.00mg，147.07μmol，1.50eq)，化合物1-g(48.65mg，98.05μmol，1.00eq)，K3PO4(124.87mg，588.28μmol，6.00eq)和Pd(dppf)Cl2(35.87mg，49.02μmol，0.50eq)加入二恶烷(2.00mL)和水(200.00μL)的混合物中。然后将混合物升温至80℃下搅拌2小时。反应液冷却后浓缩，通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到化合物8。
8：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝9.49(s，1H)，9.25(s，1H)，8.32(s，1H)，7.77(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.47-7.41(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，6.80(s，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.08(s，3H)，3.59(s，3H)，1.54-1.41(m，3H)，0.68(br s，3H).MS(ESI)m/z：575.1(M+H)+.
实施例9
Figure GPA0000272088350000551
步骤A：根据实施例6步骤C和D的顺序，其中将5-溴-6-甲氧基-2-甲基-苯并三唑替换为5-溴-6-甲氧基-1-甲基-苯并三唑，产物经制备型HPLC(柱：C18150mm*25mm*10um；流动相：[水r(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，11min)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，乙醇]；[0.1％氨水，乙醇]％：45％-45％)纯化，得到化合物9-I(保留时间3.464min)和9-II(保留时间3.746min)。
9-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.11(s，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(br d，J＝8.1Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.31(s，3H)，3.99(td，J＝6.7，13.3Hz，1H)，3.90(br s，3H)，3.45(s，3H)，1.41-1.26(m，3H)，0.45(br s，3H).MS(ESI)m/z：578.1(M+H)+.
9-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.10(s，1H)，7.93(br d，J＝2.2Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.43(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(br d，J＝7.7Hz，2H)，6.72(s，1H)，4.30(s，3H)，4.04-3.94(m，1H)，3.89(br s，3H)，3.45-3.44(m，1H)，3.45(br s，2H)，1.33(br s，3H)，0.44(br s，3H).MS(ESI)m/z：578.1(M+H)+.
实施例10
Figure GPA0000272088350000561
步骤A：向溶有化合物10-1(10.00g，59.82mmol，1.00eq)的DMF(100.00mL)溶液中加入NBS(11.71g，65.80mmol，1.10eq)。将混合物在20℃下搅拌6小时，饱和氯化铵水溶液(10mL)加入到该溶液中，将混合物过滤得到化合物10-a。
步骤B：在氮气保护下，将化合物10-a(9.60g，39.01mmol，1.00eq)，甲脒乙酸盐(4.87g，46.81mmol，1.20eq)加入乙醇(60.00mL)溶液中。然后将混合物升温至70℃下搅拌12小时，冷却后减压除去溶剂，残余物通过柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至8∶1)纯化得到化合物10-b。
步骤C：室温下，向溶有化合物10-b(4.00g，15.68mmol，1.00eq)和NaH(627.28mg，15.68mmol，60％纯度，1.00eq)的DMF(40.00mL)溶液中加入碘甲烷(6.50g，45.79mmol，2.85mL，2.92eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(300mL)中，混合物过滤，得到化合物10-c。
步骤D：在氮气保护下，将化合物10-c(400.00mg，1.49mmol，1.00eq)，频哪醇双联硼酸酯(1.14g，4.47mmol，3.00eq)，Pd(dppf)Gl2(108.77mg，148.65μmol，0.10eq)和KOAc(437.65mg，4.46mmol，3.00eq)加入二恶烷(5.00mL)溶液中。然后将混合物升温至95℃下搅拌12小时。冷却后将混合物过滤并浓缩，残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)纯化得到化合物10-d。
步骤E：在氮气保护下，将化合物10-d(22.94mg，72.56μmol，1.80eq)，2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，4-d]咪唑-6-酮(20.00mg，40.31μmol，1.00eq)，K3PO4(25.67mg，120.93μmol，3.00eq)和XPHOS-PD-G2(14.52mg，20.16μmol，0.50eq)加入二恶烷(500.00μL)和水(150.00μL)的混合溶剂中。然后将混合物升温至80℃搅拌1小时。冷却后将混合物过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝0∶1)纯化得到化合物10。
10：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.39(s，1H)，8.32(s，1H)，7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(d，J＝2.6Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.37-7.30(m，3H)，6.78(s，1H)，4.20(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.62(s，3H)，3.58(s，3H)，1.46(br d，J＝6.5Hz，3H)，0.67(br s，3H).MS(ESI)m/z：605.1(M+H)+.
实施例11
Figure GPA0000272088350000571
步骤A：在25℃下，向化合物11-1(10.00g，81.20mmol，1.00eq)的乙酸(50.00mL)溶液中一次性加入乙酸酐(8.29g，81.20mmol，7.61mL，1.00eq)。混合物在25℃下搅拌1小时后，将混合物倒入水(200mL)中搅拌5分钟分液。水相用乙酸乙酯(20mL*4)萃取。合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、盐水(100mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩得到化合物11-a。
步骤B：在0℃下，将硝酸(11.80g，121.68mmol，8.43mL，1.50eq)逐滴滴加到化合物11-a(13.40g，81.12mmol，1.00eq)的二氯甲烷(150.00mL)溶液中。加完后混合物在0℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(350mL)。将混合物用DCM(100mL)萃取，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩得到化合物11-b。
步骤C：将化合物11-b(15.75g，74.93mmol，1.00eq)中加入NaOH水溶液(4M，250.00mL，13.35eq)中。将反应混合物升温至60℃下搅拌4小时。将混合物冷却至25℃，并用乙酸乙酯(200mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩得到化合物11-c。
步骤D：在25℃下，向溶有化合物11-c(12.12g，72.08mmol，1.00eq)，铁粉(40.26g，720.80mmol，10.00eq)和NH4Cl(38.55g，720.80mmol，25.20mL，10.00eq)的异丙醇(120.00mL)的混合溶液中一次性加入甲酸(146.40g，3.18mol，120.00mL，44.13eq)。将混合物加热至80℃并搅拌3小时。将混合物冷却至25℃，过滤，真空浓缩。将残余物倒入水(400mL)中，搅拌10分钟。然后将水溶液用NaOH固体调节至pH＝9。将溶液用DCM(200mL*9)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩得到化合物11-d。
步骤E：在25℃下，向化合物11-d(10.39g，70.13mmol，1.00eq)的AcOH(150.00mL)溶液中滴加液溴(16.81g，105.19mmol，5.42mL，1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在55℃下减压浓缩，残余物倒入水(200mL)中。将水相用固体Na2CO3调节至pH＝9，水相用乙酸乙酯(100mL酸乙)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～0/1)纯化得到化合物11-e。
步骤F：在氮气保护下，在25℃下向溶有NaH(1.32g，33.03mmol，60％纯度，3.00eq)的DMF(25.00mL)混合物中加入化合物11-e(2.50g，11.01mmol，1.00eq)。混合物在25℃下搅拌混合物30分钟，向混合物中加入碘甲烷(3.13g，22.02mmol，1.37mL，2.00eq)并搅拌16小时。将残余物倒入水(200mL)中并搅拌20分钟。水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，0/1)纯化得到化合物11-f。
步骤G：在氮气保护下，将化合物11-f(500.00mg，2.07mmol，1.00eq)，频哪醇双联硼酸酯(1.05g，4.14mmol，2.00eq)，KOAc(609.45mg，6.21mmol，3.00eq)，三环己基膦(232.20mg，828.00μmol，0.40eq)和Pd(OAc)2(92.95mg，414.00μmol，0.20eq)加入二恶烷(10.00mL)溶液中，然后在加热至90℃下搅拌18小时。将混合物冷却至20℃，在50℃下减压浓缩。残余物通过柱层析(石油∶乙酸乙酯＝10∶1～乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)纯化得到化合物11-g。
步骤H：在氮气保护下，将化合物1-g(500.00mg，1.01mmol，1.00eq)，化合物11-g(566.94mg，1.52mmol，1.50eq)，K3PO4(428.79mg，2.02mmol，2.00eq)和sPHOS-PD-G2(82.93mg，202.00，0.20eq)加入二恶烷(8.00mL)和水(1.60mL)的混合溶剂中，混合物升温至90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至20℃，在50℃下减压浓缩。将残余物倾入水(20mL)中并搅拌5分钟。水相用EA(10mL)萃取三次。合并的有机相用食盐水(10mL)洗涤两次，无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后的残余物用制备型HPLC(柱：Boston pH-lex 150mm*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：15％-45％)纯化，并进一步通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：45％-45％)纯化得到化合物11-I(保留时间3.199min)和化合物11-II(保留时间3.666min)。
11-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.16(s，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J＝2.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.27(m，3H)，6.72(s，1H)，4.01(td，J＝6.5，13.3Hz，1H)，3.91-3.79(m，6H)，3.45(s，3H)，1.33(br s，3H)，0.73-0.27(m，3H).MS(ESI)m/z：577.1(M+H)+.
11-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.16(s，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37-7.28(m，3H)，6.72(s，1H)，4.08-3.95(m，1H)，3.93-3.78(m，6H)，3.45(s，3H)，1.33(br s，3H)，0.44(br s，3H).MS(ESI)m/z：577.1(M+H)+.
实施例12
Figure GPA0000272088350000591
步骤A：根据实施例6步骤C和D的顺序，其中将化合物化合物6-b替换为化合物6-d，制备得到化合物12。
12：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.96(s，1H)，7.74(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.44-7.27(m，4H)，6.78(s，1H)，4.35(s，3H)，4.23-4.12(m，1H)，4.02-3.86(m，3H)，3.60-3.53(m，3H)，1.57-1.32(m，3H)，0.83-0.44(m，3H).MS(ESI)m/z：578.1(M+H)+.
实施例13
Figure GPA0000272088350000592
Figure GPA0000272088350000601
步骤A：在氮气保护下，向化合物13-1(5.00g，25.38mmol，1.00eq)的四氢呋喃(50.00mL)溶液中加入m-CPBA(9.02g，44.42mmol，85％纯度，1.75eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。反应混合物过滤，收集滤饼得到化合物13-a。
步骤B：向化合物13-a(4.00g，18.57mmol，1.00eq)的四氢呋喃(80.00mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷)胺(3.30g，20.43mmol，4.28mL，1.10eq)。将混合物冷却至5℃，逐滴滴加氯甲酸甲酯(7.50g，79.37mmol，6.15mL，4.27eq)。加完后将混合物在5℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(50mL)中，用EA(80mL)萃取产物。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产品通过柱层析法(PE∶EA＝1∶0～5∶1)纯化得到化合物13-b。
步骤C：在0℃下，向化合物13-b(300.00mg，1.30mmol，1.00eq)的DMF(6.00mL)溶液中加入NaH(104.00mg，2.60mmol，60％纯度，2.00eq)，然后加入碘甲烷(3.16g，22.26mmol，1.39mL，17.13eq)，将混合物升温至25℃搅拌2小时。将混合物用30mL水稀释，过滤悬浮液，收集滤饼并干燥得到化合物13-c。
步骤D：在0℃下，将金属钠(216.60mg，9.42mmol，7.22mL，11.11eq)加入到甲醇(5.00mL)中，将悬浮液在0℃下搅拌直至钠消失，然后加入化合物13-c(210.00mg，847.70μmol，1.00eq)。将所得混合物在微波115℃下搅拌1小时。冷却后将混合物用水(15mL)稀释并用2M稀盐酸中和至pH＝7。然后用EA(30mL*7)萃取溶液，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝8∶1)纯化得到化合物13-d。
步骤E：在氮气保护下，向化合物13-d(130.00mg，531.15mg向体，1.00eq)，频哪醇双联硼酸酯(269.76mg，1.06mmol，2.00eq)的二恶烷(4.00mL)溶液中加入KOAc(156.381.59mmol，3.00eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(86.75mg，106.23μmol，0.20eq)。将混合物升温至80℃下搅拌12小时。冷却后将混合物过滤，浓缩滤液。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝5∶1)纯化得到化合物13-e。
步骤F：在氮气保护下，向化合物1-g(50.00mg，100.77μmol，1.00eq)和化合物13-e(40.00mg，127.02μmol，1.26eq)的二恶烷(1.50mL)和水(400.00μL)混合溶液中加入K3PO4(42.78mg，201.54μmol，2.00eq)和Sphos G2-Pd(14.52mg，20.15μmol，0.20eq)。将混合物升温至85℃下搅拌2小时。冷却后将混合物浓缩，残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝0∶1)纯化得到粗产物。然后将粗产物通过制备型HPLC(柱：C18 150mm*25mm*10μm；条件：水(0.1％TFA)-ACN；ACN％：50％-80％)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，异丙醇]；[0.1％氨水，异丙醇]％：40％-40％)纯化，得到化合物13-I(保留时间3.605min)和13-II(保留时间4.281min)。
13-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.04(s，1H)，7.93(d，J＝2.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝3.4Hz，1H)，7.34(br d，J＝8.2Hz，2H)，6.73(s，1H)，6.47(d，J＝3.4Hz，1H)，4.07(td，J＝6.7，13.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.81(s，3H)，3.45(s，3H)，1.34(br d，J＝6.8Hz，3H)，0.50(br s，3H).MS(ESI)m/z：577.1(M+H)+.
13-II：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)：δ＝8.00(s，1H)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，7.58(d，J＝2.9Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.33(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝3.5Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.50(d，J＝3.5Hz，1H)，4.23(quin，J＝6.7Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.87(s，3H)，3.58(s，3H)，1.46(br d，J＝6.8Hz，3H)，0.66(br d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：577.1(M+H)+.
实施例14
Figure GPA0000272088350000611
步骤A：向化合物14-1(3.00g，21.56mmol，1.00eq)的四氢呋喃(60.00mL)溶液中加入CDI(3.85g，23.72mmol，1.10eq)。将混合物升温至80℃下搅拌2小时。冷却后减压除去溶剂，残余物加入EA(50mL)和H2O(30mL)分液。用稀盐酸(1M，40mLx2)洗涤有机相。合并有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物14-a。
步骤B：向化合物14-a(1.90g，11.50mmol，1.00eq)的DMF(20.00mL)溶液中加入NBS(2.05g，11.50mmol，1.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时后，将水(100mL)加入到该溶液中，将混合物过滤得到化合物14-b。
步骤C：向化合物14-b(2.80g，11.47mmol，1.00eq)的DMF(30.00mL)溶液中加入MeI(4.07g，28.68mmol，1.79mL，2.50eq)和K2CO3(4.76g，34.41mmol，3.00eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时后，将水(150mL)加入到该溶液中，将混合物过滤得到化合物14-c。
步骤D：根据实施例13步骤E和F的顺序，其中将化合物13-d替换为化合物14-c，得到粗品后，继续通过制备型HPLC(柱：Daiso 150mm*25mm5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：35％-60％)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：55％-55％)纯化得到化合物14-I(保留时间1.739min)和14-II(保留时间3.195min)。
14-I：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.37-7.27(m，3H)，7.11-7.08(m，1H)，6.76(s，1H)，4.21(br t，J＝7.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.62-3.53(m，3H)，3.49(s，3H)，1.55-1.35(m，3H)，0.65(br s，3H).MS(ESI)m/z：594.1(M+H)+.
14-II：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.37-7.27(m，3H)，7.11-7.08(m，1H)，6.76(s，1H)，4.21(br t，J＝7.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.62-3.53(m，3H)，3.49(s，3H)，1.55-1.35(m，3H)，0.65(br s，3H).MS(ESI)m/z：594.1(M+H)+.
实施例15
Figure GPA0000272088350000621
步骤A：根据实施例13步骤E和F的顺序，其中将13-d替换为5-溴-6-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑，制备得到化合物15。
15：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.21-8.11(m，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.44-7.27(m，5H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝6.4，13.4Hz，1H)，3.96-3.83(m，6H)，3.56(s，3H)，1.53-1.32(m，3H)，0.80-0.46(m，3H).MS(ESI)m/z：577.1(M+H)+.
实施例16
Figure GPA0000272088350000631
步骤A：在0℃氮气保护下，向化合物1-d(28.00g，69.71mmol，1.00eq)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入SOCl2(49.76g，418.26mmol，30.34mL，6.00eq)。将混合物升温至25℃，并在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(500mL)淬灭。将混合物用EA(300mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱纯化(PE∶EA＝8∶1～3∶1)得到化合物16-a。
步骤B：将化合物16-a(9.00g，21.42mmol，1.00eq)和氨水(12.85g，128.31mmol，661.14μL，5.99eq)溶在二氧六环(30.00mL)中，将反应液在100℃下密封搅拌4小时。冷却后向反应液中加水(60mL)，用EA(40mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1～1∶1)得到化合物16-b。
步骤C：将化合物16-b(8.86g，21.01mmol，1.00eq)和LiOH(2.01g，84.04mmol，4.00eq)溶在混合溶剂四氢呋喃(40.00mL)、乙醇(30.00mL)和水(30.00mL)中。将反应液在25℃下搅拌12小时。先将混合物减压浓缩除去EtOH和THF，然后用EA(80mL)萃取。水相用盐酸(3mol/L)调节pH至3，过滤收集固体并减压干燥得到化合物16-c。
步骤D：将化合物16-c(6.43g，15.52mmol，1.00eq)，HATU(8.85g，23.28mmol，1.50eq)和DIPEA(4.01g，31.04mmol，5.42mL，2.00eq)溶在DMF(60.00mL)中，将反应液在60℃下搅拌12小时。向反应液中加水(200mL)，用EA(80mL)萃取三次，合并的有机相用水(50mL)洗涤两次，盐水(50mL)洗涤一次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到化合物16-d。
步骤E：在氮气保护下，将化合物16-d(1.00g，2.82mmol，1.00eq)，化合物11-c(994.16mg，4.23mmol，1.50eq)，sPHOS-PD-G2(443.73mg，564.00μmol，0.20eq)和K3PO4(1.20g，5.64mmol，2.00eq)加入二恶烷(20.00mL)和水(10.00mL)混合溶液中。将混合物在80℃下搅拌12小时。冷却后将混合物用水(20mL)淬灭。混合物用EA(20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。将混合物过滤，在减压下浓缩滤液。残余物通过制备型TLC(EA)纯化得到化合物16-e。
步骤F：在氮气保护下，将化合物16-e(100.00mg，215.08μmol，1.00eq)，8-溴-6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(59.74mg，258.10μmol，1.20eq)，Pd2(dba)3(9.85mg，10.75μmol，0.05eq)，Xantphos(9.96mg，17.21μmol，0.08eq)和Cs2CO3(105.12mg，322.62μmol，1.50eq)加入二恶烷(3.00mL)中。将混合物升温至90℃下搅拌12小时。将混合物用水(5mL)淬灭，混合物用EtOAc(3mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩滤液。残余物通过制备型TLC(EA)纯化得到化合物16。
16：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，7.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.43-7.26(m，7H)，6.83(s，1H)，4.15-4.10(m，1H)，2.87-2.84(m，2H)，2.60-2.56(m，2H)，1.42-1.40(m，3H)，0.50-0.48(m，3H).MS(ESI)m/z：615.2(M+H)+.
实施例17
Figure GPA0000272088350000641
Figure GPA0000272088350000651
步骤A：在-70℃下，向化合物1-c(1.50g，5.74mmol，1.00eq)的四氢呋喃(10.00mL)溶液中逐滴加入LDA(2M，4.31mL)，加完后在-70℃下继续搅拌1.5小时。在-70℃下继续向反应液中逐滴加入5-氯噻吩-2-甲醛(1.10g，7.47mmol，1.30eq)的四氢呋喃(3.00mL)溶液，加完后搅拌30分钟。反应混合物用10％的NH4Cl水溶液(15mL)淬灭，然后用水(30mL)稀释，用EA(30mL)萃取两次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱柱(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到化合物17-a。
步骤B：在0℃下，向化合物17-a(2.50g，6.13mmol，1.00eq)的二氯甲烷(60.00mL)溶液中加入SOCl2(4.38g，36.78mmol，2.67mL，6.00eq)。加完后反应液升温至30℃并搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩得到化合物17-b。
步骤C：向化合物17-b(2.50g，5.87mmol，1.00eq)的乙腈(25.00mL)溶液中加入DIEA(3.03g，23.48mmol，4.10mL，4.00eq)和3-氨基-5-氯-1-甲基-吡啶-2-酮(930.34mg，5.87mmol，1.00eq)。反应液升温至80℃搅拌30小时。反应液冷却后用1M稀盐酸(30mL)稀释反应混合物后，用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机相用1mol/L稀盐酸(30mL)，食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到化合物17-c。
步骤D：向化合物17-c(2.60g，4.74mmol，1.00eq)的四氢呋喃(25.00mL)和甲醇(25.00mL)混合溶液中加入NaOH(2M，23.70mL，10.00eq)，将反应液在30℃下搅拌2小时。用1M稀盐酸(47mL)将反应混合物调节至pH为4左右，然后浓缩，再用水(30mL)稀释。溶液用DCM(50mL)萃取两次，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。将粗产物用EA(10mL)打浆过滤得到化合物17-d。
步骤E：向化合物17-d(1.70g，2.65mmol，1.00eq)的DMF(40.00mL)溶液中加入HATU(1.51g，3.97mmol，1.50eq)和DIEA(1.03g，7.94mmol，1.39mL，3.00eq)。反应液升温至80℃加热30小时。将反应混合物用H2O(200mL)稀释，用EA(100mL)萃取两次，将合并的有机相用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(EA)纯化得到化合物17-e。
步骤F：在N2保护下，将化合物14-d(544.66mg，1.78mmol，1.50eq)，化合物17-e(600.00mg，1.19mmol，1.00eq)，sPHOS-PD-G2(85.75mg，119.00μmol，0.10eq)和K3PO4(757.80mg，3.57mmol，3.00eq)加入水(1.3mL)和二恶烷(5.0mL)的混合溶液中。混合物升温至80℃下搅拌1小时。混合液冷却后加入EA(3mL)和水(3mL)分液。有机相浓缩后的残余物通过制备型HPLC和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，异丙醇]；[0.1％氨水，异丙醇]％：50％-50％)分离纯化得到化合物17-I(保留时间1.682min)和17-II(保留时间2.528min)。
17-I：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.82(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.07(s，1H)，6.89(d，J＝3.8Hz，1H)，4.28(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.69-3.56(m，3H)，3.49(s，3H)，1.49(br s，3H)，0.92(br s，3H).MS(ESI)m/z：600.1(M+H)+.
17-II：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.82(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.07(s，1H)，6.89(d，J＝3.8Hz，1H)，4.28(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.69-3.56(m，3H)，3.49(s，3H)，1.49(br s，3H)，0.92(br s，3H).MS(ESI)m/z：600.1(M+H)+.
实施例18
Figure GPA0000272088350000661
步骤A：在N2保护下，将化合物17-e(500.00mg，995.60μmol，1.00eq)，化合物7-c(430.32mg，1.49mmol，1.50eq)，K3PO4(422.67mg，1.99mmol，2.00eq)和sPHOS-PD-G2(81.74mg，199.12μmol，0.20eq)加入到二恶烷(10.0mL)和水(2.0mL)的混合溶液中。将混合物加热至80℃下搅拌12小时。将混合物冷却室温后在50℃下减压浓缩。残留物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250mm*50mm，10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：35％-60％)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，乙醇]；[0.1％氨水，乙醇]％：40％-40％)纯化得到化合物18I(保留时间3.004min)和18-II(保留时间3.979min)。
18-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.08-7.96(m，2H)，7.82(s，1H)，7.54(br d，J＝2.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.20(br d，J＝3.3Hz，1H)，7.02(s，2H)，4.06(s，4H)，3.89(brs，3H)，3.52-3.47(m，3H)，1.40(br d，J＝6.7Hz，3H)，0.71(br s，3H).MS(ESI)m/z：583.1(M+H)+.
18-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.06-7.99(m，2H)，7.82(s，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.20(d，J＝3.7Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，4.06(s，4H)，3.89(s，3H)，3.50(s，3H)，1.43-1.29(m，3H)，0.71(br s，3H).MS(ESI)m/z：583.1(M+H)+.
实施例19
Figure GPA0000272088350000671
步骤A：在氮气保护下，将化合物5-c(47.37mg，149.34μmol，1.50eq)，化合物17-e(50.00mg，99.56μmol，1.00eq)，K3PO4(63.40mg，298.68μmol，3.00eq)和sPHOS-PD-G2(35.87mg，49.78μmol，0.50eq)加入水(300.00μL)和二恶烷(1.00mL)的混合溶液中。将混合物升温至80℃下搅拌1小时。冷却后将混合物过滤，减压除去溶剂，得到残余物。残余物通过制备型TLC(EA∶MeOH＝15∶1)纯化得到19：
19：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)：δ＝7.82(d，J＝2.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.07(s，1H)，6.91-6.87(m，2H)，4.31(quin，J＝6.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.62(s，3H)，3.46(s，3H)，2.97-2.90(m，2H)，2.72-2.64(m，2H)，1.49(brd，J＝6.3Hz，3H)，1.01-0.86(m，3H).MS(ESI)m/z：612.1(M+H)+.
实施例20
Figure GPA0000272088350000672
Figure GPA0000272088350000681
步骤A：室温下，向溶有化合物20-1(3.00g，20.38mmol，1.00eq)的DMF(30.00mL)溶液中加入NaH(1.63g，40.76mmol，60％纯度，2.00eq)。将混合物在25℃下搅拌30分钟后加入MeI(5.79g，40.76mmol，2.54mL，2.00eq)。所得混合物在25℃下继续搅拌1小时。将溶液用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(50mLx2)萃取。将有机层合并，用盐水(30mLx2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物20-a，直接用于下一步。
步骤B：室温下，向化合物20-a(2.30g，14.27mmol，1.00eq)的甲醇(40.00mL)溶液中加入NaBH3CN(3.59g，57.08mmol，4.00eq)和甲酸(4.11g，85.62mmol，6.00eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(25mL*2)萃取分液。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25/1，5/1)，得到化合物20-b。
步骤C：在0℃下，向化合物20-b(1.10g，6.74mmol，1.00eq)的二氯甲烷(60.00mL)溶液中加入吡啶溴鎓盐(2.16g，6.74mmol，1.00eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。混合物用30mL水稀释，然后将所得溶液用DCM(40mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱层析(PE∶EA＝1∶0～15∶1)纯化得到化合物20-c。
步骤D：在15℃下，向化合物20-c(1.00g，3.67mmol，1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入MnO2(4.79g，55.05mmol，15.00eq)。然后将混合物在15℃下搅拌12小时。混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩。残余物通过柱层析(PE∶EA＝1∶0～20∶1)纯化，得到化合物20-d。
步骤E：在氮气保护下，向化合物20-d(100.00mg，405.25μmol，1.00eq)的二恶烷(2.50mL)溶液中加入频哪醇双联硼酸酯(154.36mg，607.88μmol，1.50eq)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(66.19mg，81.05μmol，0.20eq)和KOAc(119.31mg，1.22mmol，3.00eq)。将混合物升温至80℃下搅拌12小时。冷却后将混合物过滤，滤液浓缩。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝6∶1)纯化得到化合物20-e。
步骤F：在氮气保护下，向溶有化合物1-g(700.00mg，1.41mmol，1.00eq)和化合物20-e(907.16mg，2.78mmol，1.97eq)的二恶烷(15.0mL)和水(4mL)混合溶液中加入K3PO4(598.93mg，2.82mmol，2.00eq)和XPHOS-PD-G2(203.33mg，282.00μmol，0.20eq)。将混合物升温至80℃下搅拌12小时。冷却后将混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC(柱：LunaC18150mm*25mm，5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：47％-77％)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，异丙醇]；[0.1％氨水，异丙醇]％：40％-40％)纯化得到化合物20-I(保留时间3.727min)和20-II(保留时间4.155min)。
20-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝2.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.28(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.72(s，1H)，6.42(d，J＝3.1Hz，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.81(s，6H)，3.45(s，3H)，1.34(br s，3H)，0.41(br s，3H).MS(ESI)m/z：576.2(M+H)+.20-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝3.1Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.72(s，1H)，6.42(d，J＝3.0Hz，1H)，4.10-3.99(m，1H)，3.82(s，6H)，3.45(s，3H)，1.45-1.27(m，3H)，0.42(br s，3H).MS(ESI)m/z：576.2(M+H)+.
实施例21
Figure GPA0000272088350000691
Figure GPA0000272088350000701
步骤A：室温下，向化合物21-1(5.00g，28.38mmol，1.00eq)的乙醇(50.00mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(3.94g，56.76mmol，2.00eq)和K2CO3(7.84g，56.76mmol，2.00eq)。将混合物升温至60℃下搅拌12小时。冷却后将水(20mL)加入溶液中，并用EA(20mLx2)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物21-a。
步骤B：在氮气保护下，将PPA(1.00mL)和化合物21-a(2.00g，10.46mmol，1.00eq)的混合物升温至70℃下搅拌12小时。混合物冷却后加入NaOH水溶液(3M，5mL)。继续加入水(10mL)，用EA(20mL*2)萃取溶液。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物21-b。
步骤C：室温下，向化合物21-b(800.00mg，4.18mmol，1.00eq)的DMF(10.00mL)溶液中加入NBS(744.57mg，4.18mmol，1.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将水(20mL)加入到溶液中，溶液通过EA(20mLx2)萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物21-c。
步骤D：室温下，向化合物21-c(1.00g，3.70mmol，1.00eq)的DMF(10.00mL)溶液中加入K2CO3(1.53g，g，11.10mmol，3.00eq)。将混合物在20℃下搅拌40小时后，将水(50mL)加入到溶液中。混合物通过EA(20mL*2)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到化合物21-d。
步骤E：在氮气保护下，将化合物21-d(250.00mg，879.82μmol，1.00eq)，频哪醇双联硼酸酯(335.13mg，1.32mmol，1.50eq)，KOAc(259.04mg，2.64mmol，3.00eq)和Pd(dppf)Cl2(128.75mg，175.96μmol，0.20eq)加入二恶烷(5.00mL)中，然后将混合物升温至80℃下搅拌3小时。冷却后将混合物过滤并浓缩，残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝5∶1)纯化得到化合物21-e。
步骤F：在氮气保护下，将化合物21-e(1.00g，3.03mmol，1.50当量)，化合物1-g(1.00g，2.02mmol，1.00eq)，K3PO4(1.29g，6.06mmol，3.00eq)，XPHOS-PD-G2(232.90mg，323.20μmol，0.16当量)加入二恶烷(12.0mL)和水(4mL)的混合溶液中。然后将混合物升温至80℃下搅拌2小时。冷却后将混合物过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC(EA∶MeOH＝10∶1)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，异丙醇]；[0.1％氨水，异丙醇]％：40％-40％)纯化得到化合物21-I(保留时间0.971min)和21-II(保留时间1.783min)。
21-I：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.76-7.72(m，1H)，7.55(d，J＝2.7Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.35-7.26(m，3H)，7.11(s，1H)，6.74(s，1H)，4.23(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.56(s，3H)，3.41(s，3H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.39-2.29(m，2H)，2.26-2.11(m，2H)，1.44(br d，J＝6.4Hz，3H)，0.65(br s，3H).MS(ESI)m/z：620.2(M+H)+.
21-II：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.76-7.72(m，1H)，7.55(d，J＝2.7Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.35-7.26(m，3H)，7.11(s，1H)，6.74(s，1H)，4.23(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.56(s，3H)，3.41(s，3H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.39-2.29(m，2H)，2.26-2.11(m，2H)，1.44(br d，J＝6.4Hz，3H)，0.65(br s，3H).MS(ESI)m/z：620.2(M+H)+.
实施例22
Figure GPA0000272088350000711
步骤A：室温、氮气保护下，向化合物16-d(500mg，1.41mmol，1eq)和化合物7-c(600mg，2.08mmol，1.48eq)的二恶烷(9mL)和水(3mL)的混合溶液中分别加入K3PO4(449mg，2.12mmol，1.5eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(116mg，142.05umol，1.01e-1eq)，反应体系置换氮气3次并升温至85℃搅拌12小时，待反应体系冷却后过滤并浓缩。残余物经柱分离(PE∶EA＝1∶0-1∶1，DCM∶EA＝0∶1-4∶1)纯化分离得到化合物22-a。
步骤B：室温、氮气保护下，向化合物22-a(150mg，344.11umol，1eq)和5-碘-1，3-苯并二恶茂(135.00mg，544.32umol，1.58eq)的二恶烷(8mL)溶液中分别加入Cs2CO3(225.00mg，690.57μmol，2.01eq)，CuI(660.00mg，3.47mmol，10.07eq)和DMEDA(160mg，1.82mmol，195.36uL，5.27eq)，反应体系置换氮气3次并升温至75℃搅拌10小时。待反应体系冷却后过滤并浓缩。残余物经制备型TLC(EA∶MeOH＝10∶1)和SFC(柱：AD(250mm*50mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：45％-45％)纯化分离得到化合物22-I(保留时间3.288min)和化合物22-II(保留时间3.567min)。
22-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.01(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43-7.38(m，4H)，7.30(s，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.99(d，J＝0.6Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.06(s，3H)，4.00(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.38(dd，J＝6.1，14.1Hz，3H)，0.39(s，3H).MS(ESI)m/z：556.2(M+H)+.
22-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.01(s，1H)，7.78(s，1H)，7.42-7.38(m，4H)，7.30(s，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.99(s，1H)，5.96(s，1H)，4.05(s，3H)，4.03-3.94(m，1H)，3.86(s，3H)，1.38(s，3H)，0.36(s，3H).MS(ESI)m/z：556.2(M+H)+.
实施例23
Figure GPA0000272088350000721
步骤A：室温下，向化合物23-1(1.05g，6.99mmol，1eq)和化合物16-a(2.94g，6.99mmol，1eq)的乙腈(5mL)溶液中加入DIPEA(1.81g，13.99mmol，2.44mL，2eq)，反应体系升温至70℃搅拌12小时。待反应体系冷却后将水(15mL)加入反应液中，EA(10mL x 3)萃取。合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶色谱柱(PE∶EA＝2∶1-3∶1)纯化分离得到化合物23-a。
步骤B：在25℃下，向化合物23-a(1.6g，2.99mmol，1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入LiOH.H2O(627.69mg，14.96mmol，5eq)的乙醇(10mL)和水(5mL)溶液，搅拌12小时。反应液浓缩，残余物溶于1M盐酸(20mL)溶液，搅拌片刻有固体析出，过滤，滤饼用甲苯(10mL)溶解，减压浓缩得到化合物23-b。
步骤C：室温下，向化合物23-b(1.6g，3.13mmol，1eq)的DMF(20mL)溶液中分别加入HATU(1.78g，4.69mmol，1.5eq)和DIEA(807.93mg，6.25mmol，1.09mL，2eq)，反应体系升温至60℃搅拌12小时。待反应体系冷却后加入水(100mL)，搅拌片刻有固体析出，过滤，滤饼用水(10mL)洗涤后干燥得到化合物23-c。
步骤D：室温、氮气保护条件下，向化合物23-c(500mg，1.02mmol，1eq)和化合物7-c(383.21mg，1.33mmol，1.3eq)的二恶烷(10mL)和水(5mL)溶液中分别加入K3PO4(434.29mg，2.05mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(74.85mg，102.30umol，0.1eq)，反应体系用氮气置换三次并升温至90℃搅拌2小时。待反应液冷却，用硅藻土过滤，滤液用EA(20mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL x 2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗产物经硅胶色谱柱(PE∶EA＝1∶1-1∶2-0∶1)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，乙醇]；[0.1％氨水，乙醇]％：50％-50％)纯化分离得到化合物23-I(保留时间3.572min)和化合物23-II(保留时间4.175min)。
23-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.01(s，1H)，7.78(s，1H)，7.46-7.32(m，5H)，7.29(s，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.19(s，3H)，4.05(s，3H)，4.02-3.97(m，1H)，3.86(s，3H)，1.42-1.32(m，3H)，0.39(s，3H).MS(ESI)m/z：570.2(M+H)+.
23-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.01(s，1H)，7.78(s，1H)，7.62-7.32(m，5H)，7.29(s，1H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.19(s，3H)，4.05(s，3H)，4.02-3.97(m，1H)，3.86(s，3H)，1.42-1.27(m，3H)，0.39(s，3H).MS(ESI)m/z：570.2(M+H)+.
实施例24
Figure GPA0000272088350000731
Figure GPA0000272088350000741
步骤A：0℃、氮气保护下，向化合物24-1(2g，12.98mmol，1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入CDI(2.52g，15.57mmol，1.2eq)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应体系升温至25℃搅拌12小时。反应液浓缩，残余物用20mL水稀释后经1M盐酸水溶液调节pH至4时有沉淀析出，过滤，收集滤饼并干燥得到化合物24-a。
步骤B：室温、氮气保护下，向化合物24-a(1g，5.55mmol，1eq)的乙醇(5mL)和甲醇(15mL)溶液中加入Pd/C(100mg，60％纯度)，反应体系置换氢气3次于25℃、氢气(15psi)氛搅拌2小时。反应液过滤浓缩得到化合物24-b。
步骤C：根据实施例23步骤A、B、C和D的顺序，将化合物23-1替换为化合物24-b。残余物通过制备型TLC(PE∶EA＝0∶1)和SFC(柱：OD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：45％-45％)纯化分离得到化合物24-I(保留时间：2.058min)和化合物24-II(保留时间：2.398min)。
24-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.40(s，4H)，7.33-7.23(m，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.06(s，3H)，4.03-3.95(m，1H)，3.87(s，3H)，1.49-1.29(m，3H)，0.39(s，3H).MS(ESI)m/z：569.2(M+H)+.
24-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.08(s，1H)，7.85(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，4H)，7.38-7.29(m，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.12(s，3H)，4.09-4.02(m，1H)，3.93(s，3H)，1.46-1.41(m，3H)，0.43(s，3H).MS(ESI)m/z：569.2(M+H)+.
实施例25
Figure GPA0000272088350000742
Figure GPA0000272088350000751
步骤A：室温、氮气保护下，向化合物22-a(25mg，57.35umol，1eq)和化合物25-1(25mg，123.81umol，2.16eq)的四氢呋喃(4mL)溶液中分别加入醋酸铜(11mg，60.56umol，1.06eq)、4A分子筛(20mg)和三乙胺(15mg，148.24umol，20.63uL，2.58eq)，反应体系置换氧气3次并升温至50℃于氧气氛下搅拌12小时。待反应体系冷却后过滤并浓缩。残余物经制备型HPLC(柱：C18150*25*10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：48％-78％)纯化分离得到化合物25。
25：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.69(s，1H)，7.43(s，4H)，7.35(s，2H)，7.31(s，1H)，6.74(s，1H)，4.06(s，3H)，4.03-4.00(m，1H)，3.87(s，3H)，1.39(s，3H)，0.39(s，3H).MS(ESI)m/z：592.2(M+H)+.
实施例26
Figure GPA0000272088350000752
步骤A：室温下，向化合物26-1(1g，3.99mmol，1eq)的二甲亚砜(10.00mL)溶液中分别加入碳酸钾(1.66g，11.98mmol，3eq)和甲基肼水溶液(2.47g，21.44mmol，2.82mL，5.37eq)。将混合物升温至80℃搅拌12小时。冷却后将反应液滴加入水(50mL)中，过滤，滤饼用水洗得到化合物26-a。
步骤B：在氮气保护下，向溶有化合物26-a(380mg，1.57mmol，1eq)的二氧六环(5mL)溶液中加入频哪醇双联硼酸酯(518.21mg，2.04mmol，1.3eq)，醋酸钾(462.17mg，4.71mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(114.86mg，156.98umol，0.1eq)，混合物升温至80℃搅拌12小时。冷却后将混合物过滤并浓缩。残余物通过柱层析(PE∶EA＝3∶1)纯化，得到化合物26-b。
步骤C：根据实施例22步骤A和B的顺序，其中将化合物22-b替换为6-甲氧基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二硼氧-2-基)吲唑。残余物通过柱层析(PE∶EA＝0∶1)纯化和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，异丙醇]；[0.1％氨水，异丙醇]％：50％-50％)纯化得到化合物26-I(保留时间：0.916min)和化合物26-II(保留时间：1.447min)。
26-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.43-7.39(m，4H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，6.93-6.91(m，1H)，6.91-6.81(m，1H)，6.61(s，1H)，5.95(s，2H)，4.12(dt，J＝13.40，6.54Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.98(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，0.47(s，3H).MS(ESI)m/z：557.2(M+H)+.
26-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.43-7.39(m，4H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，6.93-6.91(m，1H)，6.91-6.81(m，1H)，6.61(s，1H)，5.95(s，2H)，4.12(dt，J＝13.40，6.54Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，0.47(s，3H).MS(ESI)m/z：557.2(M+H)+.
实施例27
Figure GPA0000272088350000761
步骤A：根据实施例17步骤C、D和E的顺序，其中将3-氨基-5-氯-1-甲基-吡啶-2-酮替换为胡椒胺，制备得到化合物27-a。
步骤B：在氮气保护下，将化合物27-a(0.4g，832.01umol，1eq)，化合物7-c(359.62mg，1.25mmol，1.5eq)，K3PO4(529.83mg，2.50mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(54.36mg，66.56umol，0.08eq)分别加入到二恶烷(5mL)和水(2mL)。然后将反应液温度升至80℃，搅拌12小时。反应液冷却至室温，用水(15mL)淬灭，EA(10mL x 3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化后，经SFC(柱：OD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：45％-45％)纯化得到化合物27-I(保留时间3.305min)和27-II(保留时间3.642min)。
27-I：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，6.85-6.84(m，2H)，6.72-6.64(m，4H)，5.99(s，1H)，5.87(s，2H)，4.15-4.11(m，1H)，4.01(s，3H)，3.82(s，3H)，1.37-1.34(m，3H)，0.77-0.72(m，3H).MS(ESI)m/z：562.1(M+H)+.
27-II：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，6.93-6.81(m，1H)，6.76-6.73(m，3H)，6.08(s，1H)，5.87(s，2H)，4.23-4.22(m，1H)，4.09(s，3H)，3.91(s，3H)，1.48-1.45(m，3H)，0.88-0.84(m，3H).MS(ESI)m/z：562.1(M+H)+.
实施例28
Figure GPA0000272088350000771
步骤A：室温下，向化合物17-b(17g，39.89mmol，1eq)的二恶烷(200.00mL)溶液中滴加氨水(23.97g，239.35mmol，26.34mL，6eq)，将反应液于25℃下搅拌12小时。反应液通过EtOAc(150mL x 3)萃取，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析(PE∶EA＝5∶1～3∶1)纯化分离得到化合物28-a。
步骤B：室温下，向化合物28-a(14g，34.42mmol，1eq)的四氢呋喃(100.00mL)、乙醇(100.00mL)和水(150mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(2.89g，68.84mmol，2eq)，反应液于25℃搅拌12小时。反应液经1M稀盐酸调节pH为6左右，减压浓缩有固体析出，过滤得到化合物28-b。
步骤C：室温下，向化合物28-b(12g，31.69mmol，1eq)的DMF(40.00mL)溶液中加入HATU(18.07g，47.53mmol，1.5eq)和DIPEA(8.19g，63.38mmol，11.04mL，2eq)，反应液升温至60℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温倒入水(500mL)中有固体析出，过滤得到化合物28-c。
步骤D：室温、氮气保护下，向化合物28-c(500mg，1.29mmol，1eq)和化合物26-b(447.39mg，1.55mmol，1.2eq)的二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中分别加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(105.30mg，128.95umol，0.1eq)和K3PO4(821.12mg，3.87mmol，3eq)，反应体系置换氮气3次并升温至90℃搅拌12小时。待反应体系冷却后过滤，滤液用水(30mL)稀释，EA(30mL*2)萃取。合并有机层，NaCl(10mL*2)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析(PE∶EtOAc＝0∶1，EA/MeOH＝20∶1)纯化得到化合物28-d。
步骤E：室温、氧气(15psi)保护下，向化合物28-d(300mg，677.32umol，1eq)和3，4-(亚甲基二氧基)苯硼酸(337.18mg，2.03mmol，3eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入醋酸铜(135.33mg，745.05umol，1.1eq)、吡啶(160.73mg，2.03mmol，164.01uL，3eq)、三乙胺(137.08mg，1.35mmol，188.55uL，2eq)和4A分子筛(400mg)，反应体系在氧气氛、30℃搅拌12小时。将混合物用硅藻土过滤，滤液用水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL*2)萃取。合并有机层，NaCl(10mL*2)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并缩。残余物通过柱层析(PE∶EtOAc＝0∶1)及SFC(柱：OD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[中性-MeOH]；MeOH％：55％-55％)纯化得到化合物28-I(保留时间：3.516min)和化合物28-II(保留时间：4.087min)。
28-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.41(s，1H)，8.31(s，1H)，7.32(s，1H)，7.13(s，1H)，6.98-6.95(m，3H)，6.90-6.87(m，1H)，6.01(s，2H)，4.14-4.08(m，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)，1.42(d，J＝5.6Hz，3H)，0.74(s，3H).MS(ESI)m/z：563.1(M+H)+.
28-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.32(s，1H)，8.10(s，1H)，7.30(s，1H)，7.14(s，1H)，7.13(s，2H)，6.98-6.88(m，2H)，6.01(s，2H)，4.14-4.08(m，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)，1.42(d，J＝5.6Hz，3H)，0.74(s，3H).MS(ESI)m/z：563.1(M+H)+.
实施例29
Figure GPA0000272088350000781
步骤A：室温下，向化合物27(0.8g，1.44mmol，1eq)和溴甲基甲基醚(1.80g，14.39mmol，1.18mL，10eq)的乙腈(8mL)溶液中加入碳酸钾(2.98g，21.58mmol，15eq)，反应液在20℃搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mLx2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物经制备板和SFC(柱：AD(250mm*50mm，10μm)；流动相：[中性-MeOH]；MeOH％：50％-50％)纯化分离得到化合物29-I(保留时间：2.562min)和化合物29-II(保留时间：3.204min)。29-I：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.13(m，3H)，6.78-6.72(m，1H)，6.44(s，1H)，6.36(d，J＝7.7Hz，1H)，5.98(s，2H)，4.63-4.61(m，1H)，4.69-4.61(m，2H)，4.10(s，3H)，3.94(s，3H)，1.28-1.15(m，3H)，0.98-0.78(m，3H).MS(ESI)m/z：586.2(M+H)+.
29-II：1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝7.91(s，1H)，7.80-7.68(m，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19-7.00(m，3H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，6.23(d，J＝7.3Hz，1H)，5.85(s，2H)，4.59-4.48(m，1H)，4.28-4.09(m，2H)，3.98(s，3H)，3.82(s，3H)，1.16-0.97(m，3H)，0.89-0.59(m，3H).MS(ESI)m/z：586.2(M+H)+.
实施例30
Figure GPA0000272088350000791
步骤A：0℃条件下，向化合物7-b(1g，4.15mmol，1eq)的乙酸酐(25mL)溶液中逐滴滴加硝酸(2.26g，23.31mmol，1.61mL，5.62eq)，升温至25℃并搅拌1小时。将反应液加入到150mL水中搅拌10分钟，过滤，收集滤饼得到化合物30-a。
步骤B：25℃，向化合物30-a(1.4g，4.89mmol，1eq)的乙醇(10mL)和水(2mL)溶液中加入氯化铵(1.31g，24.47mmol，855.46μL，5eq)和铁粉(1.37g，24.47mmol，5eq)，升温至90℃并搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩后加入水(20mL)，DCM(10mL*2)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并加压浓缩得到化合物30-b。
步骤C：0℃条件下，向化合物30-b(1.1g，4.30mmol，1eq)的氯化氢水溶液(4M，20mL)中分别加入亚硝酸钠水溶液(385.25mg，5.58mmol，1.3eq)和氯化亚铜(850.44mg，8.59mmol，2eq)，0℃搅拌2小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，EA(30mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(20mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物30-c。
步骤D：25℃，氮气氛条件下，向化合物30-c(700mg，2.54mmol，1eq)的二恶烷(10mL)溶液中分别加入KOAc(498.67mg，5.08mmol，2eq)、Pd(dppf)Cl2(185.89mg，254.06μmol，0.1eq)和频哪醇双联硼酸酯(774.17mg，3.05mmol，1.2eq)，反应体系转换氮气3次升温至100℃于氮气氛下搅拌0.5小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液经减压蒸馏浓缩后经柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到化合物30-d。
步骤E：25℃，氮气氛条件下，向化合物30-d(642.35mg，1.99mmol，4eq)和化合物17-e(250mg，0.5mmol，1eq)的二恶烷(4mL)和水(1mL)的混合液中加入K3PO4(317mg，1.49mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2，反应体系置换氮气3次后升温至100℃于氮气氛下搅拌2小时。待反应液冷却至室温后过滤，滤液经EA(10mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1)分离后再经HPLC(柱：C18150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；acn％：48％-78％，10min)和SFC(柱：AS(250mm*30mm，10um)；流动相：[中性-乙醇]；乙醇％：35％-35％)纯化分离后得到化合物30-I(保留时间：0.78min)和化合物30-II(保留时间：1.26min)。
30-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.01(d，J＝2.81Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.54(d，J＝2.81Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.20(d，J＝3.79Hz，1H)，6.97-7.05(m，2H)，4.00-4.12(m，4H)，3.90(s，3H)，3.49(s，3H)，1.39(br s，3H)，0.52-0.93(m，3H).MS(ESI)m/z：617.1(M+H)+.
30-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.01(d，J＝2.69Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.54(d，J＝2.69Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.20(d，J＝3.67Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H)，3.98-4.15(m，4H)，3.90(s，3H)，3.49(s，3H)，1.38(br s，3H)，0.55-0.86(m，3H).MS(ESI)m/z：617.1(M+H)+.
实施例31
Figure GPA0000272088350000801
步骤A：10℃条件下，向化合物31-1(5g，29.73mmol，1eq)的乙酸酐(50mL)溶液中加入液溴(5.23g，32.71mmol，1.1eq)，反应体系在该温度下搅拌12小时。将反应液倒入水(200mL)中，过滤，收集滤饼得到化合物31-a。
步骤B：25℃条件下，向化合物31-a(4g，16.19mmol，1eq)的DMSO(40mL)溶液中分别加入甲基肼(12.59g，109.31mmol，6.75eq)和碳酸钾(6.71g，48.57mmol，3eq)，反应体系升温至90℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温倒入水中(200mL)，过滤，收集滤饼，滤饼经柱层析分离纯化得到化合物31-b。
步骤C：25℃、氮气氛条件下，向化合物31-b(2g，7.84mmol，1eq)的二恶烷(20mL)溶液中分别加入频哪醇双联硼酸酯(2.99g，11.76mmol，1.5eq)、KOAc(2.31g，23.52mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(573.64mg，783.97μmol，0.1eq)，反应体系置换氮气3次，升温至100℃于氮气氛中搅拌2小时。待反应液冷却至室温后过滤，收集滤液，滤液经减压浓缩获得残余物，残余物经柱层析(PE∶EA＝5∶1)分离纯化得到化合物31-c。
步骤D：25℃、氮气氛条件下，向化合物31-c(902.53mg，2.99mmol，6eq)和化合物24-e(250mg，194.80μmol，1eq)的二恶烷(10mL)和水(3mL)的混合溶液中分别加入K3PO4(317mg，1.49mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(36.42mg，49.87mmol，0.1eq)，反应体系置换氮气3次，升温至100℃并于氮气氛下搅拌2小时。待反应液冷却至室温后过滤，滤液经EA(20mL*2)萃取，收集有机相，饱和食盐水(10mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝0∶1-EA∶MeOH＝10∶1)分离后再经HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150mm*30mm*4μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：45％-75％)、HPLC(柱：Luna C18150mm*25mm 5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：44％-64％)和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[中性-乙醇]；乙醇％：40乙醇(中性)％-40乙醇(中性)％)分离纯化后得到化合物31-I(保留时间：1.79min)和化合物31-II(保留时间：2.06min)。
31-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.01(d，J＝2.81Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.53(d，J＝2.69Hz，1H)，7.13-7.28(m，2H)，6.93-7.06(m，2H)，4.03-4.16(m，1H)，3.97(s，3H)，3.80-3.91(m，3H)，3.49(s，3H)，2.44(s，3H)，1.19-1.57(m，3H)，0.67(s，3H).MS(ESI)m/z：597.1(M+H)+.
31-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.00(s，1H)，7.79(s，1H)，7.53(s，1H)，7.12-7.28(m，2H)，7.01(s，2H)，4.04-4.19(m，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，3H)，3.49(s，3H)，2.44(s，3H)，1.40(s，3H)，0.68(s，3H).MS(ESI)m/z：597.1(M+H)+.
实施例32
Figure GPA0000272088350000811
步骤A：在0℃下，向化合物32-1(1g，5.98mmol，1.00eq)的DMF(30mL)溶液中加入NBS(1.17g，6.58mmol，1.10eq)，反应体系升温至15℃并搅拌1小时。反应液冷却到0℃，用饱和亚硫酸钠溶液(50mL)淬灭，盐酸调节pH到3。将其倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL*4)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL*4)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到化合物32-a。
步骤B：在-78℃、氮气氛下，向化合物32-a(1.4g，5.69mmol，1.00eq)的四氢呋喃溶液(10mL)中滴加四氢铝锂(431.85mg，11.38mmol，2.00eq)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应体系升温至0℃搅拌1小时，随后升温至15℃搅拌12小时。反应液用饱和的氯化铵溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到化合物32-b。
步骤C：0℃、氮气保护下，向化合物32-b(1.42g，5.51mmol，1.00eq)的四氢呋喃(40mL)溶液中滴加双(三氯甲基)碳酸酯(1.63g，5.51mmol，1.00eq)，反应体系在0℃、氮气氛下搅拌2小时。将反应液倒入水(50mL)中，碳酸钾调节至pH＝9，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相并用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经加压浓缩得到残余物，残余物经石油醚(50mL)打浆得到化合物32-c。
步骤D：在15℃条件下，向化合物32-c(500mg，1.94mmol，1.00eq)和Cs2CO3(1.26g，3.87mmol，2eq)的DMF(15mL)溶液中加入MeI(825.00mg，5.81mmol，361.84uL，3.00eq)，反应体系于15℃搅拌1小时。反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(PE∶EA＝1∶0-3∶2)纯化分离得到化合物32-d。
步骤E：在25℃、氮气保护条件下，向化合物32-d(0.307g，1.13mmol，1.00eq)的二氧六环溶液(4mL)中分别加入双联频哪醇硼酸酯(573.03mg，2.26mmol，2.00eq)、醋酸钾(221.46mg，2.26mmol，2.00eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(184.28mg，225.66umol，0.20eq)。反应体系升温至90℃于氮气氛搅拌12小时。待反应液冷却至室温过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝20∶1-0/1)纯化分离得到化合物32-e。
步骤F：根据实施例31步骤D，将化合物31-c替换为化合物32-e。后处理得到的残余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1-0∶1)纯化分离、制备型HPLC(柱：Luna C18 150mm*25mm 5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：45％-75％)纯化和SFC(柱：OJ(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；0.1％氨水，甲醇]％：40％-40％)拆分分离得到化合物32-I(保留时间：3.298min)和化合物32-II(保留时间：3.291min)。
32-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.93(d，J＝2.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37-7.27(m，3H)，6.88-6.66(m，2H)，5.23(s，2H)，4.04(td，J＝7.0，13.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.44(s，3H)，3.36(s，3H)，1.33(d，J＝6.7Hz，3H)，0.47(s，3H).MS(ESI)m/z：608.1(M+H)+.
32-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.93(d，J＝2.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35-7.28(m，3H)，6.83(s，1H)，6.71(s，1H)，5.23(s，2H)，4.04(td，J＝7.2，14.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.44(s，3H)，3.36(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，0.48(s，3H).MS(ESI)m/z：608.1(M+H)+.
实施例33
Figure GPA0000272088350000831
步骤A：在25℃条件下，向丙二酸二甲酯(20.14g，152.47mmol，17.52mL，2.2eq)的DMF(150mL))溶液中加入t-BuOK(17.11g，152.47mmol，2.2eq)和化合物33-1(13g，69.30mmol，1eq)，加完后将反应体系升温至100℃搅拌24小时。待反应体系冷却至室温用水溶液(100mL)淬灭反应，EtOAc(150mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0∶1～1∶10)分离纯化得到化合物33-a。
步骤B：在25℃条件下，向化合物33-a(13.5g，43.28mmol，1eq)的DMSO(100mL)溶液中加入氯化锂(5.50g，129.84mmol，2.66mL，3eq)，加完后将反应体系升温至100℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温用水溶液(150mL)淬灭反应，EtOAc(150mL*2)萃取，有机相合并后用水(50mL*2)洗，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0∶1～1∶10)分离纯化得到化合物33-b。
步骤C：在25℃条件下，向化合物33-b(2g，8.88mmol，1eq)的AcOH(15mL)溶液中加入铁粉(1.98g，35.52mmol，4eq)，反应体系升温至100℃搅拌1小时。待反应液冷却至室温用EtOAc(20mL)稀释，过滤，收集滤液并减压浓缩，残余物溶于EtOAc(30mL)后用1N HCl溶液(10mL*2)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到化合物33-c。
步骤D：在0℃条件下，向化合物33-c(1.3g，7.97mmol，1eq)的DMF(15mL)溶液中加入NBS(1.49g，8.37mmol，1.05eq)，加完后将混合物于0℃搅拌1小时。反应液用水(30mL)稀释，EtOAc(30mL*2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经真空浓缩得到残余物。残余物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0∶1～1∶1)分离纯化得到化合物33-d。
步骤E：在25℃、氮气保护下，将NaH(91mg，2.28mmol，60％纯度，1.1eq)的甲苯(9mL)溶液加入到化合物33-d(500mg，2.07mmol，1eq)的甲苯(3mL)溶液中，反应体系升温至100℃搅拌1小时。将硫酸二甲酯(200mg，1.59mmol，150.38uL，0.77eq)加入到反应液，反应液于100℃继续搅拌2小时。待反应液冷却至室温后用水(10mL)稀释反应，EtOAc(15mL*2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0∶1～1∶3)分离纯化得到化合物33-e。
步骤F：在25℃、氮气保护下，将化合物33-e(310mg，1.21mmol，1eq)，频哪醇硼酸酯(550mg，2.17mmol，1.79eq)，KOAc(356mg，3.63mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(198mg，242.46umol，0.2eq)加入到二恶烷(10mL)溶液中，反应体系升温至100℃搅拌12小时。待反应体系冷却至室温后过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0∶1～1∶5)分离纯化得到化合物33-f。
步骤G：根据实施例32步骤F，将化合物32-e替换为化合物33-f。后处理得到的残余物经柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝20∶1)分离纯化及制备SFC(柱：OJ(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：25％-25％)拆分分离得到化合物33-I(保留时间：2.148min)和化合物33-II(保留时间：2.374min)。
33-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50(d，J＝2.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.88(s，1H)，6.70(s，1H)，4.05(td，J＝6.7，13.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.53(s，2H)，3.44(s，3H)，3.19(s，3H)，1.33(d，J＝4.5Hz，3H)，0.46(s，3H).MS(ESI)m/z：592.1(M+H)+.
33-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(d，J＝2.9Hz，1H)，7.50(d，J＝2.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.88(s，1H)，6.70(s，1H)，4.05(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.53(s，2H)，3.44(s，3H)，3.19(s，3H)，1.33(d，J＝5.6Hz，3H)，0.47(s，3H).MS(ESI)m/z：592.1(M+H)+.
实施例34
Figure GPA0000272088350000841
步骤A：在-78℃、氮气氛下，向化合物34-1(4g，19.51mmol，1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加LDA(2.0M，19.51mL，2eq)的四氢呋喃(10mL)溶液，加毕搅拌1小时。然后在-78℃下滴加DMF(2.14g，29.26mmol，2.25mL，1.5eq)后搅拌1小时。向反应液中加入饱和NH4Cl水溶液(400mL)淬灭反应，EA(100mL*2)萃取，饱和食盐水(100mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到化合物34-a。
步骤B：在30℃下，向化合物34-a(4.2g，9.01mmol，1eq)的DME(20mL)溶液中分别加入甲氧胺盐酸呀(1.77g，21.19mmol，2.35eq)和碳酸钾(3.2g，23.15mmol，2.57eq)，反应体系搅拌12小时。反应液经减压浓缩后加入水合肼(30mL)和N，N-二甲基乙酰胺(30mL)，反应体系升温150℃搅拌2小时。待反应液冷却至室温，EA(50mL*2)萃取，饱和食盐水(50mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(PE∶EA＝20∶1至10∶1)纯化分离得到化合物34-b。
步骤C：在0℃下，向化合物34-b(1.4g，6.17mmol，1eq)的四氢呋喃(30mL)溶液中加分批加入NaH(739.90mg，18.50mmol，60％纯度，3eq)，反应液在0℃下搅拌0.5小时后加入碘甲烷(3.78g，26.63mmol，1.66mL，4.32eq)，反应体系升温至25℃搅拌2小时。向反应液中加入无水乙醇(15mL)淬灭反应，EA(30mL*2)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(PE∶EA＝20∶1至5∶1)纯化分离得到化合物34-c。
步骤D：在25℃、氮气氛条件下，向化合物34-c(590mg，2.45mmol，1eq)的1，4-二氧六环(35mL)溶液中分别加入双联频哪醇硼酸酯(1.24g，4.89mmol，2eq)、KOAc(720.54mg，7.34mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(358.14mg，489.46umol，0.2eq)，反应体系用氮气置换3次并升温至100℃于氮气氛搅拌12小时。待反应液冷却至室温后过滤，向滤液中加入水(40mL)，EA(30mL*2)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(PE∶EA＝20∶1至5∶1)纯化分离得到化合物34-d。
步骤E：根据实施例32步骤F，将化合物32-e替换为化合物34-d。后处理得到的残余物经HPLC(柱：Boston Green ODS 150mm*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：35％-65％)纯化分离和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：40％-40％)拆分分离得到化合物34-I(保留时间：2.790min)化合物34-II(保留时间：3.676min)。
34-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.46(s，1H)，7.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.31(m，4H)，6.73(s，1H)，4.17(s，3H)，4.10(d，J＝6.4Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.46(s，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，0.48(s，3H).MS(ESI)m/z：577.1(M+H)+.
34-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.46(s，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.31(m，4H)，6.73(s，1H)，4.17(s，3H)，4.10(d，J＝6.8Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.45(s，3H)，1.34(d，J＝5.5Hz，3H)，0.48(s，3H).MS(ESI)m/z：577.1(M+H)+.
实施例35
Figure GPA0000272088350000851
Figure GPA0000272088350000861
步骤A：在25℃下，向化合物35-1(0.6g，2.30mmol，1eq)的盐酸(12mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(5.19g，22.98mmol，10eq)，反应体系在25℃下搅拌0.5小时。反应液经NaOH(1M)溶液调节至pH＝9-10，EA(50mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(50mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩化合物35-a。
步骤B：在0℃下，向化合物35-a(0.5g，2.16mmol，1eq)的原乙酸三乙酯(2.35g，14.49mmol，2.66mL，6.70eq)溶液中加入对甲苯磺酸(27.33mg，143.68mmol，0.066eq)，反应体系搅拌5分钟。反应液经减压浓缩后加入水(10mL)，EA(20mL*2)萃取，饱和食盐水(20mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(PE∶EA＝3∶1至0∶1)纯化分离得到化合物35-b。
步骤C：在25℃、氮气氛条件下，向化合物35-b(190mg，744.77umol，1eq)的1，4-二氧六环(40mL)溶液中分别加入双联频哪醇硼酸酯(378.25mg，1.49mmol，2eq)，KOAc(219.28mg，2.23mmol，3eq)，三环己基膦(83.54mg，297.91umol，96.58uL，0.4eq)和Pd(OAc)2(33.44mg，148.95umol，0.2eq)，反应体系用氮气置换3次并升温至100℃于氮气氛搅拌3小时。待反应液冷却至室温后过滤，EA(50mL*2)萃取，饱和食盐水(50mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(PE∶EA＝3∶1至0∶1)纯化分离得到化合物35-c。
步骤D：根据实施例32步骤F，将化合物32-e替换为化合物35-c。后处理得到的残余物经HPLC(柱：Boston Green ODS 150mm*25mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：18％-48％)纯化和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：45％-45％)拆分纯化得到化合物35-I(保留时间：1.814min)和化合物35-II(保留时间：2.749min)。
35-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.92(s，1H)，7.50(d，J＝3.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.72(s，1H)，4.00(d，J＝6.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，3.45(s，3H)，2.54-2.53(m，3H)，1.33(s，3H)，0.42(s，3H).MS(ESI)m/z：591.2(M+H)+.
35-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.72(s，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，3.45(s，3H)，2.53(s，3H)，1.34(d，J＝13.0Hz，3H)，0.41(s，3H).MS(ESI)m/z：591.2(M+H)+.
实施例36
Figure GPA0000272088350000871
步骤A：0℃，向NaH(70.00mg，1.75mmol，60％纯度，4.24eq)的DMF(3mL)溶液中加入化合物36-1(100mg，413.11umol，1eq)的DMF(3mL)溶液，然后向混合液中加CH3I(264mg，1.86mmol，115.79uL，4.5eq)。反应体系升温至20℃搅拌1小时。向混合液中加入5mL水，EtOAc(10mL*2)萃取，合并有机相，水洗(8mL*2)，饱和食盐水(10mL)洗，Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝1∶0-3∶1)分离纯化得到化合物36-a。
步骤B：在25℃、氮气保护条件下，向溶有化合物36-a(100mg，351.93umol，1eq)的二恶烷(5mL)溶液中分别加入双联频哪醇硼酸酯(180mg，708.84umol，2.01eq)、KOAc(108mg，1.10mmol，3.13eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(60mg，73.47umol，0.2eq)，反应体系升温至100-110℃于氮气氛搅拌24小时。待反应液冷却至室温过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝1∶1)分离纯化得到化合物36-b。
步骤C：根据实施例32步骤F，将化合物32-e替换为化合物36-b。后处理得到残余物经柱层析(EA∶MeOH＝1∶0-20∶1)分离纯化、HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-70％)分离纯化和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，异丙醇]；[0.1％氨水，异丙醇]％：35％-35％)拆分分离纯化得到化合物36-I(保留时间：0.710min)和化合物36-II(保留时间：1.108min)。
36-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.72(s，1H)，4.07(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.45(s，3H)，3.22(s，3H)，1.34(s，J＝6.1Hz，3H)，1.27(d，J＝7.9Hz，6H)，0.48(s，3H).MS(ESI)m/z：620.2(M+H)+.
36-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.31(br d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.72(s，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.84(s，3H)，3.45(s，3H)，3.22(s，3H)，1.34(s，J＝6.0Hz，3H)，1.27(d，J＝7.8Hz，6H)，0.48(s，3H).MS(ESI)m/z：620.2(M+H)+.
实施例37
Figure GPA0000272088350000881
步骤A：在0℃下，向化合物37-1(340mg，1.50mmol，1eq)的四氢呋喃(6mL)溶液中加分批加入NaH(179.67mg，4.49mmol，60％纯度，3eq)后搅拌0.5小时，然后加入MeI(0.72g，5.07mmol，315.79uL，3.39eq)，反应体系升温至25℃并搅拌2小时。向反应液中加入无水乙醇(10mL)淬灭反应，EA(15mL*2)萃取，收集有机相，饱和食盐水(15mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝20∶1至5∶1)纯化分离得到化合物37-a。
步骤B：在25℃、氮气氛条件下，向化合物37-a(220.00mg，912.54umol，1eq)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中分别加入双联频哪醇硼酸酯(463.46mg，1.83mmol，2eq)，Pd(dppf)Cl2(133.54mg，182.51umol，0.2eq)和KOAc(268.67mg，2.74mmol，3eq)。反应体系用氮气置换3次并升温至100℃于氮气氛搅拌12小时。待反应液冷却至室温后过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝2∶1)纯化分离得到化合物37-b。
步骤C：根据实施例32步骤F，将化合物32-e替换为化合物37-b。处理后的残余物经柱层析(EA∶MeOH＝50∶1)纯化分离和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，乙醇]；[0.1％氨水，乙醇]％：35％-35％)纯化拆分得到化合物37-I(保留时间：2.046min)和化合物37-II(保留时间：2.230min)。
37-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.83(s，1H)，7.92(d，J＝2.7Hz，1H)，7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37-7.28(m，3H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.19(s，3H)，4.17-4.11(m，1H)，4.08(s，3H)，3.67-3.57(m，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，0.48(s，3H).MS(ESI)m/z：577.1(M+H)+.
37-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.83(s，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.19(s，3H)，4.15-4.11(m，1H)，4.08(s，3H)，3.57-3.54(m，3H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，0.48(s，3H).MS(ESI)m/z：577.1(M+H)+.
实施例38
Figure GPA0000272088350000891
步骤A：根据实施例17步骤F，将化合物14-d替换为化合物32-e。后处理得到残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-70％)分离纯化和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，乙醇]；[0.1％氨水，乙醇]％：50％-50％)拆分分离得到化合物38-I(保留时间：1.342min)和化合物38-II(保留时间：2.923min)。
38-I：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.00(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.19(d，J＝3.9Hz，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.84(s，1H)，5.23(s，2H)，4.11(td，J＝6.7，13.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.48(s，3H)，3.37(s，3H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，0.75(d，J＝5.7Hz，3H).MS(ESI)m/z：614.1(M+H)+.
38-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.00(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.84(s，1H)，5.23(s，2H)，4.11(td，J＝6.7，13.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.48(s，3H)，3.37(s，3H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)，0.75(d，J＝5.5Hz，3H).MS(ESI)m/z：614.1(M+H)+.
实施例39
Figure GPA0000272088350000892
步骤A：根据实施例17步骤F，将化合物14-d替换为化合物33-f。后处理得到的残余物依次用柱层析(EA∶MeOH＝10∶1)分离纯化、制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：35％-65％)分离纯化和SFC(柱：AD(250mm*50mm，10um)；流动相：[中性-甲醇]；甲醇％：40％-40％)拆分分离得到化合物39-I(0.937min)和化合物39-II(保留时间：1.609min)。
39-I：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)：δ＝7.70(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.99(d，J＝3.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.79-6.74(m，2H)，4.18(td，J＝6.7，13.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.50(s，3H)，3.19(s，3H)，1.44-1.33(d，3H)，0.79(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)m/z：598.1(M+H)+.
39-II：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)：δ＝7.70(d，J＝2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.99(d，J＝3.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.79-6.73(m，2H)，4.24-4.13(m，1H)，3.81(s，3H)，3.50(s，3H)，3.19(s，3H)，1.43-1.31(d，3H)，0.80(d，3H).MS(ESI)m/z：598.1(M+H)+.
实施例40
Figure GPA0000272088350000901
步骤A：在25℃，氮气氛下，向化合物34-d(320mg，1.11mmol，1.5eq)的1，4-二氧六环(30mL)和水(3mL)的混合溶液中分别加入化合物17-e(371.82mg，740.36umol，1eq)、K3PO4(314.31mg，1.48mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(108.34mg，148.07umol，0.2eq)。反应体系置换氮气3次并升温至100℃于氮气氛搅拌2小时。待反应液冷却室温后过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。后处理得到的残余物经HPLC(柱：Boston Green ODS 150mm*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：42％-62％)纯化分离和SFC(柱：AD(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：50％-50％)拆分分离得到化合物40-I(保留时间：1.925min)和化合物40-II(保留时间：2.244min)。
40-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.47(s，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.20(d，J＝3.8Hz，1H)，7.02(d，J＝3.8Hz，2H)，4.19(s，3H)，4.16-4.08(m，1H)，4.07(s，3H)，3.50(s，3H)，1.39(d，J＝4.6Hz，3H)，0.75(s，3H).MS(ESI)m/z：583.2(M+H)+.
40-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.47(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.20(d，J＝3.8Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，4.19(s，3H)，4.17-4.08(m，1H)，4.07(s，3H)，3.50(s，3H)，1.56-1.31(m，3H)，0.75(s，3H).MS(ESI)m/z：583.2(M+H)+.
实施例41
Figure GPA0000272088350000911
步骤A：20℃条件下，向化合物7-1(1g，4.29mmol，1eq)的DMF(16mL)溶液中分别加入碳酸钾(1.78g，12.87mmol，3eq)和水合肼(1.01g，17.16mmol，4eq)，反应体系升温至60℃并搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，EA(50mL*2)萃取，收集有机相，饱和食盐水(100mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析分离纯化得到化合物41-a。
步骤B：25℃、氮气氛下，向化合物41-a(500mg，2.2mmol，1eq)和频哪醇联硼酸酯(1.12g，4.4mmol，2eq)的二恶烷(25mL)溶液中分别加入醋酸钾(432.2mg，4.4mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(359.6mg，0.44mmol，0.2eq)，反应体系升温至80℃于氮气氛下搅拌12小时，待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝3∶1-1∶1)分离纯化得到化合物41-b。
步骤C：根据实施例40步骤A，将化合物34-d替换为化合物41-b。经过后处理残余物经过柱层析(EA∶MeOH＝20∶1-10∶1)纯化和SFC(柱：AD(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％氨水乙醇]；[0.1％氨水乙醇]％：50％-50％)拆分纯化得到化合物41-I(保留时间：3.101min)和化合物41-II(保留时间：3.797min)。
41-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.08(s，1H)，8.03(s，1H)，7.99(d，J＝2.76Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.51(d，J＝2.76Hz，1H)，7.18(d，J＝3.51Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.99(d，J＝3.64Hz，2H)，4.14-3.98(m，1H)，3.89-3.77(m，3H)，3.47(s，3H)，1.45-1.30(m，3H)，0.67(s，3H).MS(ESI)m/z：569.1(M+H)+.
41-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.08(s，1H)，8.03(s，1H)，7.99(d，J＝2.76Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.51(d，J＝2.89Hz，1H)，7.18(d，J＝3.76Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.99(d，J＝3.64Hz，2H)，4.12-4.00(m，1H)，3.83(s，3H)，3.47(s，3H)，1.44-1.30(m，3H)，0.67(s，3H).MS(ESI)m/z：569.1(M+H)+.
实施例42
Figure GPA0000272088350000912
Figure GPA0000272088350000921
步骤A：在25℃下，向化合物7-c(1g，3.47mmol，1eq)的乙腈(15mL)溶液中加入Select F试剂(1.48g，4.16mmol，1.2eq)，反应体系搅拌4小时。反应液经饱和NH4Cl水溶液(20mL)洗涤，EtOAc(20mL*2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(20mL*2)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经真空浓缩得到残余物。残余物经柱层析(EtOAc/PE＝1∶3～1∶1)分离纯化得到化合物42-a。
步骤B：根据实施例40步骤A，将化合物34-d替换为化合物42-a。后处理得到的残余物通过柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)分离纯化和SFC(柱：AD(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：60％-60％)拆分分离得到化合物42-I(保留时间0.571min)和化合物42-II(保留时间1.621min)。
42-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.76(d，J＝4.89Hz，3H)1.37(d，J＝6.24Hz，3H)3.83(s，3H)4.13(s，1H)4.19(s，3H)6.91-7.09(m，2H)7.18(d，J＝2.93Hz，1H)7.53(s，1H)7.73(s，1H)7.98(s，1H)8.15(s，1H).MS(ESI)m/z：601.1(M+H)+.
42-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.76(d，J＝6.11Hz，3H)1.37(d，J＝6.48Hz，3H)3.47-3.52(m，3H)3.83(s，3H)4.10-4.17(m，1H)4.19(s，3H)7.01(d，J＝3.79Hz，1H)7.04(s，1H)7.19(d，J＝3.79Hz，1H)7.54(d，J＝2.81Hz，1H)7.74(s，1H)8.00(d，J＝2.69Hz，1H)8.15(d，J＝2.20Hz，1H).MS(ESI)m/z：601.1(M+H)+.
实施例43
Figure GPA0000272088350000922
步骤A：在0℃下，向化合物7-b(400mg，1.65mmol，1eq)的乙酸酐(2mL)溶液中加入浓硝酸(345.71mg，3.29mmol，246.93uL，2eq)。反应体系于0℃搅拌1小时，将反应液倒入EtOAc(15mL)中，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL*2)洗涤，饱和食盐水(10mL*2)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经真空浓缩得到化合物43-a。
步骤B：在25℃、氮气保护下，将化合物43-a(400mg，1.40mmol，1eq)、频哪醇双联硼酸酯(532.58mg，2.10mmol，1.5eq)、KOAc(411.67mg，4.19mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(102.31mg，139.82umol，0.1eq)加入二恶烷(8.00mL)溶液中，反应体系升温至90℃下搅拌12小时。待反应液冷却至室温减压浓缩。将残余物倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并的有机相，饱和食盐水(20mL*2)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经真空浓缩得到。残余物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)分离纯化得到化合物43-b。
步骤C：根据实施例40步骤a，将化合物34-d替换为化合物43-b。后处理得到残余物通过柱层析(EtOAc∶MeOH＝20∶1)分离纯化后得到化合物43-c。
步骤D：在25℃下，将化合物43-c(180mg，286.40umol，1eq)、铁粉(47.98mg，859.21umol，3eq)和NH4Cl(45.96mg，859.21umol，30.04uL，3eq)加入EtOH(2mL)和H2O(0.5mL)的混合溶液，反应液升温至80℃并搅拌6小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液经真空浓缩得到残余物。将残余物倒入水(10mL)中，二氯甲烷10mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL*2)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经真空浓缩得到残余物。残余物用制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*305u；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-67％)分离纯化和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，乙醇]；[0.1％氨水，乙醇]％：50％-50％)拆分分离得到化合物43-I(保留时间3.441min)和化合物43-II(保留时间4.283min)。
43-I：1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.46-1.01(m，3H)1.38(s，3H)3.45-3.51(m，3H)3.74(s，3H)3.84(s，3H)4.01-4.16(m，1H)5.49(s，2H)6.92-7.04(m，3H)7.19(d，J＝3.76Hz，1H)7.53(d，J＝2.76Hz，1H)7.75(s，1H)7.93-8.06(m，1H).MS(ESI)m/z：598.1(M+H)+.
43-II：1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.53-0.91(m，3H)1.26-1.49(m，3H)3.49(s，3H)3.74(s，3H)3.99-4.17(m，1H)5.49(s，2H)6.93-7.07(m，3H)7.19(br d，J＝3.51Hz，1H)7.53(d，J＝2.76Hz，1H)7.76(s，1H)8.00(d，J＝2.76Hz，1H).MS(ESI)m/z：598.1(M+H)+.
实施例44
Figure GPA0000272088350000931
Figure GPA0000272088350000941
步骤A：在0℃下，向化合物41-a(1.4g，6.17mmol，1eq)的四氢呋喃(3mL)溶液中加NaH(616.52mg，15.41mmol，60％纯度，2.5eq)，反应液搅拌0.5小时。向反应液中加入碘乙烷(1.92g，12.33mmol，986.31uL，2eq)，在30℃下搅拌2小时。反应液经减压浓缩得到残余物。残余物通过柱层析(PE∶EA＝5∶1)纯化分离得到化合物44-a。
步骤B：在25℃下，向化合物44-a(600mg，2.35mmol，1eq)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中分别加入双联频哪醇硼酸酯(1.19g，4.70mmol，2eq)，KOAc(692.47mg，7.06mmol，3eq)，和Pd(dppf)Cl2(344.18mg，470.38umol，0.2eq)，反应体系用氮气置换三次并升温至100℃于氮气氛搅拌3小时。反应液冷却至室温后，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝3∶1)纯化分离得到化合物44-b。
步骤C：在25℃、氮气氛下，向化合物44-b(300mg，992.80umol，1.5eq)的1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中分别加入化合物17-e(332.40mg，661.87umol，1eq)、sPHOS-PD-G(95.39mg，132.37umol，0.2eq)和K3PO4(280.98mg，1.32mmol，2eq)，反应体系置换氮气三次并升温至80℃于氮气氛搅拌3小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝0∶1)分离和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：40％-40％)纯化拆分得到化合物44-I(保留时间：2.617min)和化合物44-II(保留时间：3.409min)。
44-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.03(s，1H)，8.00(d，J＝2.89Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.53(d，J＝2.89Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.20(d，J＝3.51Hz，1H)，7.01(d，J＝3.39Hz，2H)，4.46(q，J＝6.99Hz，2H)，4.11-4.03(m，1H)，3.88(s，3H)，3.49(s，3H)，1.46-1.30(m，6H)，0.70(s，3H).MS(ESI)m/z：597.1(M+H)+.
44-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.04(s，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.20(d，J＝3.8Hz，1H)，7.05-6.99(m，2H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，4.09(td，J＝6.3，13.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.50(s，3H)，1.52-1.38(m，6H)，0.90-0.77(m，3H).MS(ESI)m/z：597.1(M+H)+.
实施例45
Figure GPA0000272088350000942
Figure GPA0000272088350000951
步骤A：在-15℃下，向化合物7-1(5g，32.44mmol，1eq)的浓硫酸(50mL)溶液中滴加浓硝酸(4.43g，42.17mmol，3.16mL，1.3eq)，反应液在-15℃下搅拌2小时。反应液滴加至水中(200mL)，过滤，收集滤饼得到化合物45-a。
步骤B：在25℃下，向化合物45-a(5.5g，27.62mmol，1eq)的二甲亚砜(50mL)溶液中分别加入水合肼(4.88g，82.86mmol，4.74mL，3eq)和碳酸钾(7.63g，55.24mmol，2eq)，反应液升温至80℃搅拌2小时。反应液滴加至水中(200mL)，过滤，收集滤饼得到化合物45-b。
步骤C：在25℃下，向化合物45-b(3g，15.53mmol，1eq)和2-碘-1，1，1-三氟乙烷的DMF(30mL)溶液中加入碳酸钾(6.44g，46.59mmol，3eq)，反应体系升温至80℃下搅拌12小时。反应液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝5∶1)纯化分离得到化合物45-c。
步骤D：在25℃下，向化合物45-c(1.68g，6.11mmol，1eq)的EtOH(20mL)和H2O(2mL)溶液中分别加入铁粉(1.70g，30.53mmol，5eq)和氯化铵(1.63g，30.53mmol，1.07mL，5eq)，反应体系升温至80℃下搅拌2小时。反应液经减压浓缩得到化合物45-d。
步骤E：在0℃下，向化合物45-d(600mg，2.45mmol，1eq)的MeOH(5mL)溶液中分别滴加盐酸溶液(3M，2.45mL，3eq)和亚硝酸钠(202.60mg，2.94mmol，1.20eq)的水(1.5mL)溶液，反应体系搅拌1小时。随后将频哪醇双联硼酸酯(1.86g，7.34mmol，3eq)的甲醇(5mL)溶液加入并升温至25℃下搅拌12小时。反应液经减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(PE∶EA＝5∶1)纯化分离得到化合物45-e。
步骤F：根据实施例40步骤A，将化合物34-d替换为化合物45-e。后处理得到的残余物经柱层析(PE∶EA＝1∶2)纯化分离和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：45％-45％)纯化拆分得到化合物45-I(保留时间：1.764min)和化合物45-II(保留时间：2.277min)。
45-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.20(s，1H)，8.00(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20(br d，J＝3.3Hz，1H)，7.04-7.00(m，2H)，5.47(q，J＝9.0Hz，2H)，4.14-4.03(m，1H)，3.88(s，3H)，3.50(s，3H)，1.39(br s，3H)，0.73(br s，3H).MS(ESI)m/z：651.1(M+H)+.
45-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.19(s，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(d，J＝3.7Hz，1H)，7.03-7.01(m，2H)，5.47(q，J＝9.2Hz，2H)，4.12-4.05(m，1H)，3.88(s，3H)，3.50(s，3H)，1.49-1.34(m，3H)，0.73(brs，3H).MS(ESI)m/z：651.1(M+H)+.
实施例46
Figure GPA0000272088350000961
步骤A：在0℃下，向化合物7-b(500mg，2.07mmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三溴化硼(1.56g，6.22mmol，599.51uL，3eq)，反应体系置换氮气三次于氮气氛搅拌0.5小时后升温至25℃搅拌16小时。25℃下，向反应液中加入甲醇(20mL)搅拌15分钟淬灭反应，反应液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1；PE∶MeOH＝50∶1)纯化分离得到化合物46-a。
步骤B：在25℃下，向化合物46-a(850mg，2.06mmol，1eq)的水(0.5mL)和DMF(5mL)溶液中分别加入碳酸钾(1.42g，10.29mmol，5eq)和二氟氯乙酸钠(1.57g，10.29mmol，5eq)，反应体系置换氮气3次并升温至110℃于氮气氛搅拌12小时。反应冷却至25℃后加入至水(20mL)中搅拌5分钟，EA(20mL*4)萃取，收集有机相，饱和食盐水(20mL*4)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化分离得到化合物46-b。
步骤C：在25℃、氮气氛下，向化合物46-b(241mg，869.83umol，1eq)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中分别加入双联频哪醇硼酸酯(265.06mg，1.04mmol，1.2eq)，KOAc(170.73mg，1.74mmol，2eq)，和Pd(dppf)Cl2(63.65mg，86.98umol，0.1eq)，反应体系置换氮气3次并升温至90℃于氮气氛搅拌12小时。待反应液冷却至室温后过滤，EA(20mL)冲洗滤饼，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经HPLC(柱：Boston Green ODS 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％，10.5min)纯化分离得到化合物46-c。
步骤D：根据实施例40步骤A，将化合物34-d替换为化合物46-c。后处理得到残余物经柱层析(PE∶EA＝2∶1)分离纯化、制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：55％-85％)纯化和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：50％-50％)拆分分离得到化合物46-I(保留时间：2.306min)和化合物46-II(保留时间：2.942min)。
46-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57-7.49(m，1H)，7.33(s，1H)，7.23-7.12(m，1H)，7.05(s，1H)，7.00(d，J＝3.8Hz，1H)，4.17-4.08(m，4H)，3.49(s，3H)，1.39-1.33(m，3H)，0.78(d，J＝5.4Hz，3H).MS(ESI)m/z：619.1(M+H)+.
46-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.34(s，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.06(s，1H)，7.01(d，J＝3.8Hz，1H)，4.19-4.07(m，5H)，3.50(s，3H)，1.43-1.33(m，3H)，0.78(d，J＝5.6Hz，3H).MS(ESI)m/z：619.1(M+H)+.
实施例47
Figure GPA0000272088350000971
步骤A：在15℃下，向化合物47-1(3.8g，13.24mmol，1eq)、铁粉(7.39g，132.35mmol，10eq)和氯化铵(7.08g，132.35mmol，4.63mL，10eq)的异丙醇(80mL)溶液中加入甲酸(97.60g，2.12mol，80mL，160.22eq)，反应体系升温至70℃搅拌2小时。待反应液冷却至室温，将反应液缓慢加入到氢氧化钾的水溶液(150mL)中并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并有机相，饱和食盐水(100mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩滤液得到化合物47-a。
步骤B：在25℃、氮气保护下，向三口瓶中加入化合物47-a(0.5g，1.87mmol，1eq)、双频哪醇硼酸酯(950.64mg，3.74mmol，2eq)、醋酸钾(551.11mg，5.62mmol，3eq)、醋酸钯(84.05mg，374.36umol，0.2eq)和配体PCy3(209.96mg，748.72umol，242.73uL，0.4eq)，随后加入二氧六环溶液(8mL)，反应体系升温至80℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温过滤，滤液经减压浓缩滤液得到残余物。残余物经HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：0％-30％，10.5min)纯化得到化合物47-b。
步骤C：根据实施例40步骤A，将化合物34-d替换为化合物47-b。后处理得到的残余物分别通过柱层析(EA∶MeOH＝7∶1)纯化分离、HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：35％-59％，10.5min)分离纯化和SFC(柱：OJ(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：50％-50％)拆分分离得到化合物47-I(保留时间：1.228min)和化合物47-II(保留时间：2.372min)。
47-I：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.20(s，1H)，7.81(d，J＝2.64Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.60(d，J＝2.64Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，J＝3.76Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.87(d，J＝3.76Hz，1H)，4.24(d，J＝7.78Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.60-3.51(m，2H)，1.67-1.36(m，3H)，1.24(d，J＝6.90Hz，2H)，1.13(s，2H)，0.97-0.68(m，3H).MS(ESI)m/z：609.1(M+H)+.
47-II：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.21(s，1H)，7.80(d，J＝2.76Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J＝2.51Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，J＝3.76Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.87(d，J＝3.89Hz，1H)，4.24(br s，1H)，3.94(s，3H)，3.66-3.48(m，4H)，1.48(dd，J＝9.54，7.03Hz，3H)，1.24(d，J＝6.65Hz，2H)，1.12(s，2H)，1.01-0.75(m，3H).MS(ESI)m/z：609.1(M+H)+.
实施例48
Figure GPA0000272088350000981
步骤A：根据实施例40步骤A，将化合物34-d替换为化合物11-g。后处理得到的残余物通过柱层析(PE∶EA＝10∶1-EA∶MeOH＝5∶1)HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：21％-51％)分离纯化和SFC(柱：AS(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：30％-30％)拆分分离得到化合物48-I(保留时间：2.147min)和化合物48-II(保留时间：2.396min)。
48-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.17(s，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.19(d，J＝3.6Hz，1H)，7.01(d，J＝2.3Hz，2H)，4.16-4.02(m，1H)，3.90-3.81(m，6H)，3.49(s，3H)，1.38(s，3H)，0.90-0.52(m，3H).MS(ESI)m/z：583.1(M+H)+.
48-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.18(s，1H)，8.00(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.01(d，J＝2.3Hz，2H)，4.16-4.00(m，1H)，3.92-3.79(m，6H)，3.49(s，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71(s，3H).MS(ESI)m/z：583.1(M+H)+.
实施例49
Figure GPA0000272088350000991
步骤A：-70℃、氮气氛下，向化合物18(140mg，0.24mmol，1eq)的四氢呋喃溶液(2mL)中逐滴加入KHMDS(1M，1.20mL，5eq)溶液，滴加完毕反应体系于-70℃、氮气氛下搅拌30分钟。随后向反应液中滴加溴甲基甲基醚(89.95mg，0.72mmol，3eq)，滴加完毕，反应体系于-70℃、氮气氛下搅拌30分钟。反应体系升温至20℃搅拌12小时。向反应体系中加入氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，EA(10mL*3)萃取，收集有机相，饱和食盐水(10mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析分离(EA∶MeOH＝10∶1)、HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-70％，10.5min)纯化以及SFC(柱：OD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：30％-30％)拆分得到化合物49-I(保留时间：2.826min)和化合物49-II(保留时间：3.014min)。
49-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.29(s，1H)，7.05(d，J＝3.7Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.82(s，1H)，4.36(s，1H)，4.17-4.02(m，5H)，3.86(s，3H)，3.43(s，2H)，3.33-3.32(m，3H)，1.23(s，1H)，1.16-1.07(m，3H)，1.02-0.92(m，3H).MS(ESI)m/z：627.1(M+H)+.
49-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.29(s，1H)，7.05(d，J＝3.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.81(s，1H)，4.29(s，1H)，4.18-4.01(m，5H)，3.86(s，3H)，3.43(s，3H)，3.32(s，3H)，1.15-0.92(m，6H).MS(ESI)m/z：627.1(M+H)+.
实施例50
Figure GPA0000272088350000992
Figure GPA0000272088350001001
步骤A：在-78℃、氮气保护条件下，向KHMDS(1M，488.44uL，2eq)中逐滴加入化合物18的四氢呋喃(2mL)溶液，反应体系升温至0℃下搅拌30分钟。反应液冷却至-78℃，滴加MeI(103.99mg，732.66umol，45.61uL，3eq)并搅拌30分钟。反应体系升温至20℃搅拌1小时。向反应液中加入NH4Cl水溶液(10mL)，乙酸乙酯(20mL*4)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：38％-68％，10.5min)分离纯化和SFC(柱：OD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，乙醇]；[0.1％氨水，乙醇]％：40％-40％)拆分分离得到化合物50-I(保留时间：2.787min)和化合物50-II(保留时间：3.038min)。
50-I：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.01(s，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.18(s，1H)，7.14-7.03(m，1H)，6.95(d，J＝3.9Hz，1H)，6.86-6.70(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.08(s，3H)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，2.12-1.97(m，3H)，1.40-1.26(m，3H)，1.17(m，3H).MS(ESI)m/z：597.1(M+H)+.
50-II：1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.02(s，1H)，7.94(d，J＝2.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.19(s，1H)，7.14-7.03(m，1H)，6.96(d，J＝3.8Hz，1H)，6.87-6.68(m，1H)，4.28(td，J＝6.8，13.7Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，2.06(s，3H)，1.37-1.27(m，3H)，1.23-1.14(m，3H).MS(ESI)m/z：597.1(M+H)+.
实施例51
Figure GPA0000272088350001002
Figure GPA0000272088350001011
步骤A：20℃条件下，向化合物51-1(10g，64.88mmol，1eq)的DMF(150mL)溶液中分别加入碳酸钾(27g，195.36mmol，3.01eq)和碘甲烷(18.24g，128.51mmol，8mL，1.98eq)，反应体系搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩后溶于二氯甲烷(200mL)，过滤，滤液经减压浓缩得到化合物51-a。
步骤B：25℃条件下，向化合物51-a(4g，23.79mmol，1eq)的乙醇(80mL)和水(8mL)的混合溶液中分别加入铁粉(13.28g，237.88mmol，10eq)和氯化铵(7.63g，142.73mmol，6eq)，反应体系升温至100℃搅拌12小时。待反应体系冷却至室温后过滤，滤饼经EA(40mL)洗，收集滤液，饱和食盐水洗(20mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE∶EA＝1∶0-0∶1)分离纯化得到化合物51-b。
步骤C：根据实施例16步骤C、D的顺序，将化合物3-氨基-5-氯-1-甲基-吡啶-2-酮替换为化合物51-b。后处理的得到化合物51-c。
步骤D：25℃、氮气氛下，向化合物51-c(500mg，1.04mmol，1eq)和26-b(390mg，1.35mmol，1.3eq)的二恶烷(20mL)和水(5mL)的混合溶液中分别加入磷酸钾(440mg，2.07mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(76mg，103.9mmol，0.1eq)，反应体系升温至100℃于氮气氛下搅拌12小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤饼经EA(15mL)洗，收集滤液减压浓缩得到残余物。残余物经经柱层析(PE∶EA＝1∶0-0∶1)分析纯化、HPLC(柱：Luna C18 150mm*25mm5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：45％-65％)分离及SFC(柱：DAICEL CHIRALPAKAD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，乙醇]；[0.1％氨水，乙醇]％：50％-50％)分离纯化得到化合物51-I(保留时间：0.543min)和化合物51-II(保留时间：1.499min)。
51-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.34(s，1H)，8.10(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝3.7Hz，1H)，7.00(s，2H)，4.13(td，J＝6.7，13.4Hz，1H)，4.02(d，J＝6.7Hz，6H)，3.47(s，3H)，2.02(s，3H)，1.39(d，J＝6.2Hz，3H)，0.77(d，J＝4.3Hz，3H).MS(ESI)m/z：564.2(M+H)+.
51-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.34(s，1H)，8.10(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(s，2H)，4.17-4.09(m，1H)，4.02(d，J＝6.2Hz，6H)，3.47(s，3H)，2.02(s，3H)，1.39(d，J＝5.0Hz，3H)，0.77(s，3H).MS(ESI)m/z：564.2(M+H)+.
实施例52
Figure GPA0000272088350001021
步骤A：在0℃下，向化合物52-1(7.5g，47.44mmol，1eq)的DMF(40mL)溶液中加K2CO3(13.11g，94.88mmol，2eq)和CH3I(13.02g，91.73mmol，5.71mL，1.93eq)，反应体系升温至30℃搅拌12小时。将反应体系加入到水中(200mL)，乙酸乙酯(100mL*2)萃取，饱和食盐水(100mL*2)洗次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到化合物52-a。
步骤B：在25℃下，向化合物52-a(6g，34.86mmol，1eq)的乙醇(100mL)和水(10mL)溶液中分别加入还原铁粉(5.84g，104.58mmol，3eq)和NH4Cl(5.59g，104.58mmol，3.66mL，3eq)，反应体系升温至80℃搅拌2小时。待反应液冷却至室温后，乙酸乙酯(30mL进行稀释，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物通过柱层析(PE∶EA＝5∶1至1∶1)纯化分离得到化合物52-b。
步骤C：根据实施例16步骤C和D的顺序，将化合物3-氨基-5-氯-1-甲基-吡啶-2-酮替换为化合物52-b。后处理得到化合物52-c。
步骤D：根据实施例51步骤，将化合物51-d替换为化合物52-c。后处理得到的残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150mm*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：42％-62％)分离纯化和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：30％-30％)拆分分离得到化合物52-I(保留时间：2.630min)和化合物52-II(保留时间：2.842min)。
52-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.34(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.65(dd，J＝3.3，8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝3.9Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.02(d，J＝3.8Hz，1H)，4.21-4.09(m，1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.49(s，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，0.78(d，J＝5.9Hz，3H).MS(ESI)m/z：568.1(M+H)+.
52-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.34(s，1H)，8.10(s，1H)，7.97(dd，J＝3.5，4.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝3.3，8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝3.9Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.02(d，J＝3.8Hz，1H)，4.20-4.10(m，1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.49(s，3H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)，0.78(d，J＝5.9Hz，3H).MS(ESI)m/z：568.1(M+H)+.
实施例53
Figure GPA0000272088350001031
步骤A：20℃条件下，向化合物53-1(1g，3.91mmol，1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入NaH(313.15mg，7.83mmol，60％纯度，2eq)，反应体系搅拌0.5小时后加入SEM-Cl(979.02mg，5.87mmol，1.04mL，1.5eq)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应体系搅拌11.5小时。混合液倒入(100mL)水中，EtOAc(80mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(PE/EA＝3∶1)分离纯化得到53-a。
步骤B：在80℃、氮气保护下，向化合物28-c(1.5g，4.16mmol，1eq)和化合物5-c(1.44g，4.99mmol，1.2eq)的二恶烷(20mL)和水(6mL)的混合液中分别加入K3PO4(1.32g，6.24mmol，1.5eq)和Pd(dppf)Cl2(243.46mg，332.73umol，0.08eq)，反应体系升温至80℃于氮气氛下搅拌24小时。待反应体系冷却至室温，将混合液倒入150m水，EtOAc(100mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐100mL洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(EA)纯化分离得到化合物53-b。
步骤C：在25℃、氮气保护下，将化合物53-b(0.2g，407.30umol，1eq)、化合物53-a(188.52mg，488.76umol，1.2eq)、Xantphos(23.57mg，40.73umol，0.1eq)、Cs2CO3(199.06mg，610.95umol，1.5eq)和Pd2(dba)3(29.84mg，32.58umol，0.08eq)溶于二恶烷(2mL)溶液，反应体系升温至80℃于氮气氛下搅拌12小时。待反应液冷却至室温加入5mL水，EtOAc(5mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(3mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤滤液经减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(EA)纯化分离得到化合物53-c。
步骤D：在20℃条件下，向化合物53-c(0.07g，100.04umol，1eq)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(22.81mg，200.08umol，14.81uL，2eq)，反应体系在20℃搅拌24小时。反应液经减压浓缩得到残余物。残余物经制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：30％-60％)分离纯化和SFC(柱：AD(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，异丙醇]；[0.1％氨水，异丙醇]％：60％-60％)拆分分离得到化合物53-I(保留时间：2.423min)和化合物53-II(保留时间：2.497min)。
53-I：1H NMR 400MHz，CDCl3)：δ＝7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.33(s，1H)，7.17(s，1H)，7.02(s，1H)，6.81(s，1H)，7.76(s，1H)，6.75(s，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.10(s，3H)，3.91(s，3H)，0.90-0.82(m，6H).MS(ESI)m/z：569.1(M+H)+.
53-II：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.33(s，1H)，7.17(s，1H)，7.02(s，1H)，6.81(s，1H)，7.76(s，1H)，6.75(s，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.10(s，3H)，3.91(s，3H)，0.90-0.82(m，6H).MS(ESI)m/z：569.1(M+H)+.
实施例54
Figure GPA0000272088350001041
步骤A：20℃条件下，向溶有化合物54-1(1g，3.91mmol，1eq)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.08g，7.81mmol，2.00eq)和2-溴乙醇(740.00mg，5.92mmol，420.45uL，1.51eq)，反应体系于25℃搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL)，EtOAc(50mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物。残余物通过柱层析(SiO2，PE∶EA＝1∶0-5∶1-1∶1)分离纯化得到化合物54-a。
步骤B：根据实施例53步骤C，将化合物53-a替换为化合物54-a。后处理的残余物采用制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：30％-60％)分离纯化和SFC(柱：OD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％氨水，甲醇]；[0.1％氨水，甲醇]％：35％-35％)分离得到化合物54。
54：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(s，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.55(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.33(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，J＝3.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.07(s，1H)，7.01(d，J＝3.8Hz，1H)，4.10(br s，1H)，4.06(s，3H)，4.02(s，2H)，3.89(s，3H)，3.64(s，2H)，1.38(s，3H)，0.92-0.59(m，3H).MS(ESI)m/z：613.1(M+H)+.
实施例55
Figure GPA0000272088350001051
步骤A：在0C、氮气保护下，向溶有化合物54-1(200mg，782.96umol，1eq)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(50mg，1.25mmol，60％纯度，1.60eq)和2-溴乙基甲基醚(164mg，1.18mmol，110.81uL，1.51eq)，反应体系升温至20℃搅拌12小时。向混合液中加入5mL水，EtOAc(8mL*2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(5mL*2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。残余物采用柱层析(SiO2，PE∶EA＝1∶0-10∶1)分离纯化得到化合物55-a。
步骤B：根据实施例53步骤C，将化合物53-a替换为化合物55-a。后处理得到的残余物采用柱层析(EA∶MeOH＝20∶1)分离纯化、制备型HPLC(柱：Gemini 150*25 5u；流动相：[水(0.04％NH3H2O)-ACN]；ACN％：45％-72％)纯化得到化合物55。
55：1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d，)：δ＝7.96(d，J＝0.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.71(d，J＝2.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝3.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.23-4.14(m，2H)，4.08(s，3H)，4.07-4.02(m，1H)，3.90(s，3H)，3.65(t，J＝4.9Hz，2H)，3.33(s，3H)，1.42(s，3H)，0.92-0.85(m，3H).MS(ESI)m/z：627.1(M+H)+.
实施例56
Figure GPA0000272088350001061
步骤A：将6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-胺(5.00g，29.56mmol，1.00当量)和NBS(5.52g，31.04mmol，1.05当量)的DMF(100.00mL)混合物在25℃下搅拌12小时。用水(500mL)淬灭混合物，固体沉淀通过过滤收集，得到5-溴-6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-胺。
步骤B：5-溴-6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-胺(3.80g，15.32mmol，1.00当量)和NaH(919.24mg，22.98mmol，60％纯度，1.50当量))的DMF(30.00mL)溶液在25℃下搅拌0.5小时。然后将MeI(2.28g，16.09mmol，1.00mL，1.05当量)加入到混合物中。混合物在25℃下继续搅拌0.5小时，用水(500mL)淬灭混合物。固体沉淀通过过滤收集，得到5-溴-6-甲氧基-N-甲基-3-硝基-吡啶-2-胺。
步骤C：将5-溴-6-甲氧基-N-甲基-3-硝基-吡啶-2-胺(1.00g，3.82mmol，1.00当量)和铁粉(2.13g，38.20mmol，10.00当量)的HCOOH(10.00mL)和i-PrOH(10.00mL)混合物在80℃下搅拌12小时。过滤混合物，滤液用NaOH水溶液调节pH到8。用EA(5mL X 3)萃取混合物，用盐水(15mL)洗涤合并的有机层。有机层减压浓缩后得到5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶。
步骤D：将5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶(900.00mg，5.52mmol，1.00当量)和NBS(1.03g，5.80mmol，1.05当量)的DMF(5.00mL)混合物在25℃下搅拌12小时。用水(25mL)淬灭混合物，固体沉淀通过过滤收集。通过硅胶色谱法(PE/EA＝3∶1～1∶1)纯化粗品，得到6-溴-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶。
步骤E：将6-溴-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶(400.00mg，1.65mmol，1.00当量)，Pd(dppf)Cl2(120.73mg，165.00μmol，0.10当量)，KOAc(323.86mg，3.30mmol，2.00当量)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(628.50mg，2.47mmol，1.50当量)的二恶烷(10.00mL)溶液用氮气置换3次，将混合物在80℃搅拌12小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，用EA(20mLx3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：0％-10％)，得到(5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)硼酸。
步骤F：将2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，4-d]咪唑(10.00mg，20.15umol，1.00当量)，(5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)硼酸(4.59mg，22.16umol，1.10当量)的二氧六环(300.00μL)和水(100.00μL)混合物中加入S-Phos(413.61μg，1.01μmol，0.05当量)和K3PO4(6.42mg，30.22μmol，1.50当量)，氮气置换3次。在氮气保护下，将混合物在85℃下搅拌12h。过滤混合物，滤液用水(1mL)淬灭。用EA(1mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。残余物用TLC制备板(EA)纯化，得到化合物56。
56：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.39-8.22(m，1H)，8.14(s，1H)，7.75(d，J＝2.6Hz，1H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，6.78(s，1H)，4.21(td，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.96-3.91(m，4H)，3.58(s，3H)，1.51-1.43(m，3H)，1.38-1.29(m，7H)，0.68(br d，J＝4.0Hz，3H).MS(ESI)m/z：578.2(M+H)+.
实施例57
Figure GPA0000272088350001071
步骤A：在氮气保护下，将化合物57-1(50mg，157μmol，1.50eq)，化合物1-g(51.00mg，105μmol，1.00eq)，XPHOS-PD-G2(42mg，54μmol，0.50eq)，和K3PO4(68.45mg，322μmol，3.00eq)加入二恶烷(1mL)和水(300.00μL)的混合溶剂中。然后将所得混合物升温至80℃下搅拌2小时。冷却后将混合物过滤并浓缩，残余物经柱层析(PE∶EA＝0∶1～EA∶MeOH＝10∶1)分离后得到化合物57。
57：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.09(s，1H)，7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.26(m，3H)，4.24(q，J＝6.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.45(s，3H)，2.97-2.88(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，1.45(br d，J＝6.7Hz，3H)，0.67(br s，3H).MS(ESI)m/z：607.2(M+H)+.
实施例58
Figure GPA0000272088350001081
步骤A：向化合物35-b(40.00mg，84.39umol，1.05当量)和1-g(40.00mg，80.61umol，1.00当量)的dioxane(1.50mL)和H2O(400.00uL)溶液中加入K3PO4(34.22mg，161.22umol，2.00当量)和XPHOS-PD-G2(11.62mg，16.12umol，0.20当量)，反应体系在氮气保护下在80℃搅拌3.5小时。反应液经减压浓缩得到残余物。残余物经TLC制备板(EA)分离纯化和SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；[0.1％NH3H2O IPA]％：45％-45％)拆分分离得到化合物58-I(保留时间：1.573min)和化合物58-II(保留时间：2.34min)。
58-I：1H NMR 400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.43(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.34(br d，J＝6.7Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.07-3.93(m，7H)，3.44(br s，3H)，1.33(br d，J＝4.8Hz，3H)，0.49(br s，3H).MS(ESI)m/z：578.2(M+H)+.
58-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(br d，J＝8.0Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.10-4.04(m，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)，3.44(s，3H)，1.33(br d，J＝6.5Hz，3H)，0.49(br s，3H).MS(ESI)m/z：578.2(M+H)+.
实施例59
Figure GPA0000272088350001082
Figure GPA0000272088350001091
步骤A：在0℃下，向2-氨基苯酚(10.00g，91.63mmol，1.00当量)的氯仿(100.00mL)溶液中加入TEBACl(8.51g，45.82mmol，7.95mL，0.50当量)，NaHCO3(30.79g，366.52mmol，14.25mL，4.00当量)和2-氯乙酰氯(15.52克，137.45毫摩尔，10.93毫升，1.50当量)。然后将反应混合物在60℃下加热60小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩获得粗产物。粗产物通过DCM/PE＝2/1(100mL)重结晶，得到化合物4H-1，4-苯并恶嗪-3-酮。
步骤B：向四氢-1，4-苯并恶嗪-3-酮(5.00g，33.52mmol，1.00当量)的TFA(200.00mL)溶液中加入PIFA(17.30g，40.22mmol，1.20当量)，然后在80℃下加热0.5小时。将反应混合物倒入冰水(600mL)中，然后过滤得到有机相。水层用EA(200mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩得到残余物。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到化合物6-羟基-4H-1，4-苯并恶嗪-3-酮(粗品直接用于下一步)。
步骤C：向6-羟基-4H-1，4-苯并恶嗪-3-酮(1.00克，6.06毫摩尔，1.00当量)的DMF(10.00毫升)溶液中加入t-BuOK(2.04克，18.18毫摩尔，3.00当量)和MeI(3.75g，26.42mmol，1.64mL，4.36当量)，然后在10℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，然后用EA(30mL×2)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩得到粗产物。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物，获化合物6-甲氧基-4-甲基-1，4-苯并恶嗪-3-酮。
步骤D：向6-甲氧基-4-甲基-1，4-苯并恶嗪-3-酮(900.00mg，4.66mmol，1.00当量)的DCM(10.00mL)溶液中加入吡啶溴鎓盐(1.49g，1.00当量)，然后在10℃搅拌12小时。反应混合物用水(30mL)稀释，然后用DCM(30mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩获得残余物。通过硅胶色谱法(PE/EA＝2/1)纯化残余物，获得化合物7-溴-6-甲氧基-4-甲基-1，4-苯并恶嗪-3-酮。
步骤E：向7-溴-6-甲氧基-4-甲基-1，4-苯并恶嗪-3-酮(150.00mg，551.29umol，1.00当量)的二恶烷(5.00mL)混合物中加入4，4，5，5(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(209.99mg，826.94μmol，1.50当量)，KOAc(115.99mg，1.65mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2(40.34mg，55.13umol，0.10当量)，然后用氮气置换3次。将混合物在80℃下加热12小时，过滤反应混合物，浓缩得到粗产物。通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化粗产物以获得化合物6-甲氧基-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，4-苯并恶嗪-3-酮(粗品直接用于下一步)。
步骤F：向2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，4-d](80.00mg，161.23umol，1.00当量)的二恶烷(3.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入6-甲氧基-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，4-苯并恶嗪-3-酮(102.92mg，322.46μmol，2.00当量)，K3PO4(136.90mg，644.93μmol，4.00当量)和[2-(2)-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，4-苯并恶嗪-3-酮-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二甲氧基苯基)苯基]磷烷(11.62mg，16.12umol，0.10当量)，氮气置换3次，然后在80℃加热12小时。将反应混合物过滤，用水(15mL)稀释，然后用EA(15mL×2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩以获得粗产物。通过制备型TLC(PE/EA＝10/1)将粗产物纯化两次，得到化合物59。
59：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(br d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.91(s，1H)，6.70(s，1H)，4.66(s，2H)，4.11-3.99(m，1H)，3.81(s，3H)，3.44(s，3H)，1.34(br d，J＝6.5Hz，3H)，0.49(br d，J＝5.8Hz，3H).MS(ESI)m/z：608.2(M+H)+.
实施例60
Figure GPA0000272088350001101
步骤A：在氮气保护下，将化合物60-1(200mg，700μmol，1.50eq)，化合物1-g(227mg，467μmol，1.00eq)，XPHOS-PD-G2(187.74mg，241.38μmol，0.50eq)，和K3PO4(306mg，1439μmol，3.00eq)加入二恶烷(5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中。然后将所得混合物升温至80℃下搅拌2小时。冷却后将混合物过滤并浓缩，残余物经柱层析(PE∶EA＝0∶1～EA∶MeOH＝10∶1)分离后得到化合物60。
60：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.81(d，J＝4.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.16(s，1H)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.45(m，2H)，7.40(m，2H)，6.80(s，1H)，4.24(q，J＝6.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.58(s，3H)，1.47(brs，3H)，0.66(br s，3H).MS(ESI)m/z：574.2(M+H)+.
实施例61
Figure GPA0000272088350001111
步骤A：向1-溴-2，4-二氟-5-硝基-苯(500.00mg，2.10mmol，1.00当量)和K2CO3(290.37mg，2.10mmol，1.00当量)的THF(6.00mL)混合物中加入丙-2-胺(124.19mg，2.10mmol，179.99uL，1.00当量)的THF(4.00mL)溶液。然后将该混合物在0℃下搅拌10分钟并升温至15℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到4-溴-5-氟-N-异丙基-2-硝基-苯胺。
步骤B：将KOH(1M，25.00mL，12.32当量)水溶液滴加到搅拌着的4-溴-5-氟-N-异丙基-2-硝基-苯胺(563.00mg，2.03mmol，1.00当量)的MeOH(5.00mL)和THF(5.00mL)溶液中，直至出现黄色沉淀。混合物在15℃下继续搅拌30分钟。过滤混合物，得到黄色固体。通过硅胶色谱(100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100/1～50/1)纯化残余物，得到4-溴-N-异丙基-5-甲氧基-2-硝基-苯胺。
步骤C：在15℃下，向4-溴-N-异丙基-5-甲氧基-2-硝基-苯胺(200.00mg，691.73umol，1.00当量)的盐酸(8.00mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(3.12g，13.83毫摩尔，1.15毫升，20.00当量)。将反应混合物在15℃搅拌30分钟。在0℃下，通过KOH(1M)水溶液将混合物调节至pH＝9-10。将水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的4-溴-N-异丙基-5-甲氧基-苯-1，2-二胺(粗品直接用于下一步)。
步骤D：将4-溴-N-异丙基-5-甲氧基-苯-1，2-二胺(0.344g，663.73umol，1.00当量)溶于二乙氧基甲氧基乙烷(2.50mL)中。向混合物中加入TsOH.H2O(12.63mg，66.37umol，0.10当量)并在15℃搅拌30分钟。将该混合物在50℃减压浓缩。通过硅胶色谱法(100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～0/1)纯化残余物，得到5-溴-1-异丙基-6-甲氧基-苯并咪唑。
步骤E：将5-溴-1-异丙基-6-甲氧基-苯并咪唑(0.213g，648.96umol，1.00当量)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(329.59mg，1.30mmol，2.00当量)，KOAc(191.07mg，1.95mmol，3.00当量)，三环己基磷烷(145.59mg，519.17umol，167.35uL，0.8当量)和Pd(OAc)2(58.28mg，259.59umol，0.4当量)的二恶烷(5mL)混合物置换氮气，然后加热至90℃搅拌12小时。将该混合物冷却至15℃并在50℃减压浓缩。通过硅胶色谱(100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，0/1)纯化残余物，得到1-异丙基-6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并咪唑。
步骤F：将2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，4-d]咪唑-6-(40mg，80.62umol，1当量)，1-异丙基-6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并咪唑(93.26mg，120.92umol，1.5当量)，SPhos(33.09mg，80.62umol，1当量)和K3PO4(17.11mg，80.62umol，1当量)在dioxane(2mL)和H2O(0.4mL)的混合溶液置换氮气，然后加热至100℃，搅拌12小时。将该混合物冷却至15℃并在50℃减压浓缩，残余物通过TLC制备板(EA)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％28％-58％)纯化，得到化合物61。
61：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，6.72(s，1H)，4.91-4.73(m，1H)，4.02(br d，J＝6.4Hz，1H)，3.89-3.79(m，3H)，3.45(s，3H)，1.56(br d，J＝6.5Hz，6H)，1.34(br s，3H)，0.44(br s，3H).MS(ESI)m/z：605.2(M+H)+.
实施例62
Figure GPA0000272088350001121
步骤A：与实施例72制备方法相同，仅在实施例61步骤A中将异丙胺替换为乙胺。粗品通过柱层析(PE∶EA＝1∶0～0∶1)制备板(EA)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150mm*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：36％-47％)纯化，得到化合物62。
62：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.25(s，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39-7.31(m，3H)，6.73(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04(td，J＝6.5，13.2Hz，1H)，3.85(br s，3H)，3.46(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，1.38-1.28(m，3H)，0.44(br s，3H).MS(ESI)m/z：591.2(M+H)+.
实施例63
Figure GPA0000272088350001131
步骤A：2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(5-氯-2-噻吩基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，4-d]咪唑-6-酮(0.4g，796.48umol，1当量)，6-甲氧基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并三唑(454.52mg，1.19mmol，1.5eq)，[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[2-(2，6-二甲氧基苯基)苯基]磷烷(114.79mg，159.30umol，0.2eq)和K3PO4(338.14mg，1.59mmol，2当量)在二恶烷(8mL)和H2O(1.6mL)中的混合物置换氮气，然后在氮气保护下加热至80℃并搅拌12小时。将该混合物冷却至15℃并通过硅藻土垫过滤，滤饼用EA(10mL)洗涤。将合并的滤液在45℃减压浓缩。残余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1～5∶1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：35％-65％)分离纯化，再经SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；[0.1％NH3H2O MeOH]％：40％-40％)拆分后得到化合物63-I(保留时间：2.923min)和化合物63-II(保留时间：3.518min)。
63-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.14(s，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.54(s，2H)，7.20(d，J＝3.8Hz，1H)，7.08-6.96(m，2H)，4.32(s，3H)，4.16-4.00(m，1H)，3.92(s，3H)，3.50(s，3H)，1.40(br d，J＝6.8Hz，3H)，0.75(br s，3H).MS(ESI)m/z：584.1(M+H)+.
63-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.14(s，1H)，8.00(d，J＝2.6Hz，1H)，7.54(s，2H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.05-6.99(m，2H)，4.32(s，3H)，4.06(td，J＝6.7，13.3Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.50(s，3H)，1.40(br d，J＝6.8Hz，3H)，0.90-0.63(m，3H).MS(ESI)m/z：584.1(M+H)+.
实施例64
Figure GPA0000272088350001141
步骤A：向2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(5-氯-2-噻吩基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，2-4-d]咪唑-6-酮(420mg，836.30umol，1当量)的二恶烷(8mL)和水(4mL)溶液中加入6-甲氧基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(460毫克，1.10毫摩尔，1.31当量)，K3PO4(355.04毫克，1.67毫摩尔，2当量)和S-phos(120.53mg，167.26μmol，0.2当量)。然后将混合物用氮气置换三次并在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至15℃并过滤。然后浓缩滤液。残余物经柱层析(PE∶EA＝1∶3～0∶1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-70％)分离纯化，再经SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；[0.1％NH3H2O IPA]％：60IPA(NH4OH)％-60IPA(NH4OH)％)拆分后得到化合物64-I(保留时间：0.767min)和化合物64-II(保留时间：1.433min)。
64-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(d，J＝2.9Hz，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝3.9Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，4.14(td，J＝6.6，13.5Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.50(s，3H)，1.43-1.36(m，3H)，0.77(br d，J＝5.3Hz，3H).MS(ESI)m/z：584.1(M+H)+.
64-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.6Hz，1H)，7.21(d，J＝3.8Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，4.14(td，J＝6.7，13.5Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.50(s，3H)，1.43-1.35(m，3H)，0.77(br d，J＝5.0Hz，3H).MS(ESI)m/z：584.1(M+H)+.
实施例65
Figure GPA0000272088350001142
Figure GPA0000272088350001151
步骤A：在-78℃下，向4-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(150mg，746.20umol，1当量)，硼酸三异丙酯(168.41mg，895.45umol，205.88uL，1.2当量)的THF(5mL)溶液中加入逐滴滴加n-BuLi(2.5M，447.72uL，1.5当量)，搅拌3小时。然后升温至0℃，用2M盐酸将溶液酸化至pH为2，然后用2M NaOH水溶液中和至pH为7。反应混合物用EA(10mL×2)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩得到粗产物1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基硼酸(粗品直接用于下一步)。
步骤B：向2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(5-氯-2-噻吩基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，2-4-d]咪唑-6-酮(50mg，99.56umol，5.18uL，1当量)在二恶烷(3mL)和水(0.6mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(7.28mg，9.96umol，0.1当量)，K3PO4(63.40mg，298.68umol，3当量)和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基硼酸(33.04mg，199.12umol，2当量)，然后脱气3次，然后在80℃下加热1.5小时。过滤反应混合物，然后浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱法(PE/EA＝0/1)纯化，得到化合物65。
65：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.00(d，J＝2.9Hz，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.5，6.5Hz，1H)，7.06-6.96(m，4H)，6.10(d，J＝5.9Hz，2H)，4.40(q，J＝6.8Hz，1H)，3.48(s，3H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI)m/z：543.1(M+H)+.
实施例66
Figure GPA0000272088350001152
步骤A：将2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，4-d]咪唑(270mg，544.15umol，1当量)，1-环丙基-6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并咪唑(205.16mg，652.98μmol，1.2当量)，S-phos(78.43mg，108.83umol，0.2当量)，K3PO4(231.01mg，1.09mmol，2当量)在二恶烷(7mL)和H2O(1.4mL)中的混合物置换氮气3次，然后在氮气气氛下将混合物在80℃搅拌12小时。将混合物真空浓缩得到粗产物。残余物经柱层析(EA∶MeOH＝7∶1)和制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150mm×30mm×4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：32％-62％)分离纯化，再经SFC(柱：AD(250mm×30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；[0.1％NH3H2OEtOH]％：50％-50％)拆分后得到化合物66-I(保留时间：1.52min)和化合物66-II(保留时间：2.228min)。
66-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.20(s，1H)，7.92(d，J＝2.76Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.50(d，J＝2.76Hz，1H)，7.43(d，J＝8.53Hz，2H)，7.33(br d，J＝8.16Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.72(s，1H)，4.01(br d，J＝7.65Hz，1H)，3.86(br s，3H)，3.52(br d，J＝3.39Hz，1H)，3.44(s，3H)，1.40-1.26(m，3H)，1.15-1.05(m，4H)，0.43(br s，3H).MS(ESI)m/z：603.2(M+H)+.
66-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.76Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.51(d，J＝2.76Hz，1H)，7.43(d，J＝8.53Hz，2H)，7.34(br d，J＝8.03Hz，2H)，7.28(s，1H)，6.72(s，1H)，4.11-3.96(m，1H)，3.87(br s，3H)，3.59-3.50(m，1H)，3.45(s，3H)，3.31(br s，3H)，1.42-1.26(m，3H)，1.18-1.05(m，4H)，0.43(br s，3H).MS(ESI)m/z：603.2(M+H)+.
实施例67
Figure GPA0000272088350001161
步骤A：合成过程见实施例43-c。粗品经柱层析((PE/EA＝0/1和DCM/MeOH＝10/1))纯化后得到化合物67。
67：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.16(s，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝3.7Hz，1H)，7.07-6.99(m，2H)，4.24(s，3H)，4.08(td，J＝6.5，13.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.49(s，3H)，1.51-1.28(m，3H)，0.89-0.53(m，3H).MS(ESI)m/z：628.1(M+H)+.
实施例68
Figure GPA0000272088350001171
步骤A：在-70℃氮气保护下，向实施例化合物18(200mg，329.06umol，1当量)的THF(3mL)溶液中加入逐滴加入KHMDS(1M，987.17uL，3eq)，历时5分钟滴加完。混合物在-70℃下搅拌30分钟。然后在-70℃下向混合物中加入3-溴丙-1-烯(398.08mg，3.29mmol，10当量)并搅拌30分钟。将混合物升温至20℃并搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。将水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法(EA∶MeOH＝1/0～30/1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm×30mm×4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-70％)纯化，得到化合物68。
68：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.82(br s，1H)，7.28(s，1H)，7.24-7.01(m，2H)，6.75(br s，1H)，5.93-5.74(m，1H)，5.21(br s，1H)，5.10(br s，1H)，4.20-4.01(m，4H)，3.83(br s，3H)，3.42(br s，4H)，3.25-3.15(m，1H)，1.22-0.77(m，6H).MS(ESI)m/z：623.1(M+H)+.
实施例69
Figure GPA0000272088350001172
Figure GPA0000272088350001181
步骤A：向2-溴-5-[氯-(4-氯苯基)甲基]-1-异丙基-咪唑-4-甲酸乙酯(1.04g，2.48mmol，1当量)和3-甲氧基苯胺(304.86mg，2.48mmol，277.14uL，1当量)的MeCN(10mL)溶液中加入DIEA(1.04g，8.04mmol，1.4mL，3.25当量)。将该混合物在85℃下搅拌12小时后将混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱(PE∶EA＝1∶0～1∶1)过柱纯化，得到(2-溴-5-[(4-氯苯基)-(3-甲氧基苯胺基)甲基]咪唑-4-羧酸乙酯。
步骤B：向2-溴-5-[(4-氯苯基)-(3-甲氧基苯胺基)甲基]-1-异丙基-咪唑-4-甲酸乙酯(1.12g，2.21mmol，1当量)的THF(10mL)溶液中加入溶有LiOH.H2O(463.67mg，11.05mmol，5当量)的EtOH(8mL)和H2O(5mL)混合溶液。将该混合物在25℃下搅拌12小时，反应液在真空中浓缩。残余物用1M稀盐酸调节至pH＝5，搅拌并过滤，滤饼溶于甲苯(8mL)并真空浓缩，得到所需产物为2-溴-5-[(4-氯苯基)-(3-甲氧基苯胺基)甲基]-1-异丙基-咪唑-4-羧酸。
步骤C：将2-溴-5-[(4-氯苯基)-(3-甲氧基苯胺基)甲基]-1-异丙基-咪唑-4-羧酸(0.65g，1.36mmol，1当量)，HATU(774.33mg，2.0当量，1.5当量)的DMF(10mL)溶液中加入DIEA(350.94mg，2.72mmol，472.96uL，2当量)。混合物用氮气置换3次，然后将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃并用水(80mL)淬灭，然后过滤混合物，滤饼用水(10mL)洗涤并真空干燥，得到2-溴-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-5-(3-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[3，4-d]咪唑-6-酮。
步骤D：向2-溴-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-5-(3-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[3，4-d]咪唑-6-酮(300mg，651.11umol，1当量)的二恶烷(10mL)和水(4mL)溶液中加入6-甲氧基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑(244mg，846.78umol，1.30当量)，K3PO4(277mg，1.30mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(60mg，82.00umol，0.126当量)。然后将混合物用氮气置换并在氮气气氛下于100℃搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃并通过硅藻土垫过滤，然后浓缩滤液。残余物经柱层析(PE∶EA＝1∶0～0∶1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-70％)分离纯化，再经SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2OEtOH]；[0.1％NH3H2O EtOH]％：45％-45％)拆分后得到化合物69-I(保留时间：2.082min)和化合物69-II(保留时间：2.282min)。
69-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42(s，4H)，7.30(s，1H)，7.18(d，J＝2.9Hz，3H)，6.74(s，1H)，6.66-6.61(m，1H)，4.06(s，3H)，4.03-3.96(m，1H)，3.87(br s，3H)，3.73(s，3H)，1.49-1.31(m，3H)，0.40(br s，3H).MS(ESI)m/z：542.2(M+H)+.
69-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42(s，4H)，7.30(s，1H)，7.23-7.14(m，3H)，6.74(s，1H)，6.64(br dd，J＝2.8，6.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.03-3.96(m，1H)，3.87(br s，3H)，3.73(s，3H)，1.40(br d，J＝6.7Hz，3H)，0.40(br s，3H).MS(ESI)m/z：542.2(M+H)+.
实施例70
Figure GPA0000272088350001191
步骤A：同实施例69制备步骤A至步骤D，仅在实施例69步骤A中将3-甲氧基苯胺替换为3，4-二甲氧基苯胺。在步骤D中粗品通过柱层析(PE∶EA＝1∶0～0∶1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150mm*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：40％-70％)纯化，再经SFC(柱：OD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；[0.1％NH3H2O MeOH]％：40％-40％.)拆分后得到化合物70-I(保留时间：3.270min)和化合物70-II(保留时间：3.579min)。
70-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.40(br s，4H)，7.30(s，1H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.08-3.96(m，4H)，3.87(br s，3H)，3.71(d，J＝15.9Hz，6H)，1.45-1.29(m，3H)，0.39(br s，3H).MS(ESI)m/z：572.2(M+H)+.
70-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44-7.38(m，4H)，7.30(s，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.08-3.98(m，4H)，3.87(br s，3H)，3.71(d，J＝15.9Hz，6H)，1.44-1.33(m，3H)，0.39(br s，3H).MS(ESI)m/z：572.2(M+H)+.
实施例71
Figure GPA0000272088350001201
步骤A：向2，6-二氯吡啶-3-羧酸(10g，78.13mmol，1.5当量)的DMF(120毫升)中加入DIEA(20.19克，156.25毫摩尔，27.22毫升，3当量)，HATU(29.71克，52.2毫摩尔，1当量)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(5.33g，54.69mmol，1.05当量)，然后在20℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(500mL)中，然后用EA萃取，用水(300ml×2)洗涤合并的有机层。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱法(PE∶EA＝10∶1)纯化，得到2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺。
步骤B：向2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺(6g，25.52mmol，1当量)的MeOH(60mL)溶液中加入甲醇钠(2.07g，38.29mmol，1.5当量)，然后在80℃下搅拌12小时。将混合物用水(30mL)稀释，然后用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤浓缩。粗品通过硅胶色谱法(PE∶EA＝5∶1)纯化，得到化合物2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺。
步骤C：在20℃下，向2，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(2.5g，10.84mmol，1当量)的THF(30mL)溶液中加入MeMgBr(3.0M，4.70mL，1.3当量)，然后搅拌12小时。将反应液倒入NH4Cl水溶液(100mL)中，然后用EA(80mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到化合物1-(2-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)乙酮。
步骤D：向1-(2-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)乙酮(1.3g，7.00mmol，1当量)的EtOH(10mL)溶液中加入甲基肼(25.89g，168.59mmol，29.59mL，24.07当量)，然后在90℃下加热12小时。浓缩得到残余物。用水(20mL)稀释残余物，然后用EA(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到化合物6-甲氧基-1，3-二甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶。
步骤E：向6-甲氧基-1，3-二甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.1g，6.21mmol，1当量)的MeCN(10mL)溶液中加入NBS(2.21g，12.42mmol，2当量)，然后在20℃下搅拌1小时。用饱和Na2SO3水溶液(40mL)稀释，然后用EA(40mL×2)萃取。合并的有机层用水(40mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物5-溴-6-甲氧基-1，3-二甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶。
步骤F：向5-溴-6-甲氧基-1，3-二甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.5g，5.86mmol，1当量)的二恶烷(30mL)溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.97g，11.71mmol，2当量)，AcOK(1.72g，17.57mmol，3当量)，Pd(dppf)Cl2(428.57mg，585.71μmol，0.1当量)，氮气置换3次，然后在100℃下加热搅拌12小时。混合物用水(50mL)稀释，用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(PE∶EA＝20∶1)纯化，得到化合物6-甲氧基-1，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(粗品直接用于下一步)。
步骤G：向2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(5-氯-2-噻吩基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]咪唑-6-酮(500mg，995.60umol，1当量)在二恶烷(10mL)和水(2mL)的混合液中加入6-甲氧基-1，3-二甲基-5--(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(905.48毫克，2.99毫摩尔，3当量)，K3PO4(633.99毫克，2.99毫摩尔，3当量)，Pd(dppf)Cl2(72.85mg，99.56umol，0.1当量)，用氮气置换3次，然后在氮气保护下在100℃加热1小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用水稀释(20mL)，然后用EA(20mL×2)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱(EA∶MeOH＝10∶1～5∶1)和制备型HPLC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；[0.1％NH3H2O EtOH]％：40％-40％)纯化，得到化合物71
71：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，8.00(d，J＝2.76Hz，1H)，7.53(d，J＝2.89Hz，1H)，7.20(d，J＝3.89Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，4.14(dt，J＝13.55，6.78Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，3.49(s，3H)，2.46(s，3H)，1.39(br d，J＝6.27Hz，3H)，0.76(br s，3H).MS(ESI)m/z：598.1(M+H)+.
实施例72
Figure GPA0000272088350001211
Figure GPA0000272088350001221
步骤A：向5-溴-6-甲氧基-1-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.5g，6.20mmol，1当量)的MeCN(2mL)溶液中加入NCS(910.18mg，6.82mmol，1.1当量)，AcOH(372.11mg，6.20mmol，354.39uL，1当量)，然后用氮气置换3次，然后在80℃加热2小时。将反应液倒入饱和Na2SO3水溶液(60mL)中，然后过滤得到5-溴-3-氯-6-甲氧基-1-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(粗品直接用于下一步)。
步骤B：向5-溴-3-氯-6-甲氧基-1-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.6g，5.79mmol，1当量)的二恶烷(30mL)溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.20g，8.68mmol，1.5当量)，AcOK(1.70g，17.36mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(423.39mg，578.63μmol，0.1当量)，然后用氮气置换3次，然后在100℃下加热搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤，然后减压浓缩滤液，得到粗品3-氯-6-甲氧基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氢--二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(粗品直接用于下一步)。
步骤C：向2-溴-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-4-(5-氯-2-噻吩基)-3-异丙基-4H-吡咯并[3，4-d]咪唑-6-酮(500mg，995.60umol，1当量)的二恶烷(10mL)and水(2mL)混合液中加入3-氯-6-甲氧基-1-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑并[1，2-a]吡啶-4-基]咪唑-6-酮((1.61克，4.98毫摩尔，5当量)，K3PO4(634.01毫克，2.99毫摩尔，3当量)和Pd(dppf)Cl2(72.85mg，99.56umol，0.1当量)，用氮气置换3次，然后在100℃加热搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后用水(30mL)稀释并用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用30mL水(30mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。粗品通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10/1)将残余物纯化至获得所需的原油产品。然后通过制备型TLC(EA/MeOH＝20/1)纯化，得到粗产物。残余物经柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150mm*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；ACN％：55％-85％)分离纯化，再经SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；[0.1％NH3H2O IPA]％：45％-45％)拆分后得到化合物72-I(保留时间：0.789min)和化合物72-II(保留时间：1.457min)。
72-I：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.33(s，1H)，8.01(br s，1H)，7.54(d，J＝2.32Hz，1H)，7.20(br d，J＝3.42Hz，1H)，7.02(s，2H)，4.08-4.21(m，1H)，4.01(br d，J＝9.17Hz，7H)，3.49(s，3H)，1.39(br d，J＝5.87Hz，3H)，0.77(br s，3H).MS(ESI)m/z：618.1(M+H)+.
72-II：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.33(s，1H)，8.01(d，J＝2.69Hz，1H)，7.54(d，J＝2.69Hz，1H)，7.20(d，J＝3.79Hz，1H)，6.94-7.09(m，2H)，4.14(dt，J＝13.42，6.56Hz，1H)，3.95-4.03(m，1H)，3.49(s，3H)，1.30-1.44(m，3H)，0.77(br d，J＝5.50Hz，3H).MS(ESI)m/z：618.1(M+H)+.
效果实施例1：化合物酶水平活性测
本发明中应用MDM2/p53蛋白蛋白结合实验采用TR-FRET方法检测。具体步骤如下：用Echo移液器(Labcyte)对受试化合物进行3.162倍梯度稀释，每个化合物稀释11个浓度并分别转移250nL到384孔板中，每个化合物浓度设两复孔。设置加阳性化合物(100％抑制)的孔作为阳性对照，只加DMSO的孔作为阴性对照。用缓冲液(125mM NaCl，1mM DTT，0.01％Gelatin(动物明胶)，0.1％Pluronic f-127(聚醚)，1PBS)将GST-MDM2蛋白(R&D-E3-202-050)稀释至0.625nM并加20μL到384孔板中。离心，震荡后将384孔板放入23℃温箱中孵育20min。用缓冲液将His-p53蛋白(R&D-SP-450-020)稀释至12.5nM并加20μL到384孔板中。离心，震荡后将384孔板放入23℃温箱中孵育60min。用缓冲液稀释Eu2+anti-GST抗体(Cisbio-61GSTKLB)和XL665 anti-His抗体(Cisbio-61HISXLB)，稀释得到的混合物中包含0.3nM的Eu2+anti-GST抗体和9nM的XL665 anti-His抗体。加10μL两种抗体的混合物到384孔板中。离心，震荡后将384孔板放入23℃温箱中孵育20h。在Envision多功能酶标仪(PerkinElmer)上读数(激发光340nm，发射光665nm、615nm)。Ratio＝Signal665nm/Signal615nm X 10000，用Ratio值计算得到抑制率，公式如下：抑制率＝(加化合物孔Ratio-阴性对照Ratio)/(阳性对照Ratio-阴性对照Ratio)*100％，各化合物的IC50值示于下表1中。
效果实施例2：化合物细胞水平活性测定
SJSA-1细胞增殖实验采用碘化丙啶染色检测。碘化丙啶无法通过活细胞的细胞膜，却可以透过凋亡细胞的细胞膜，从而对细胞进行染色。具体步骤如下：分离细胞培养瓶中处于对数生长期的SJSA-1细胞(来自药明康德生物部细胞库)，计数。用添加了10％FBS、1％双抗和1％L-谷氨酰胺的RPMI1640细胞培养基将SJSA-1细胞稀释到1X105个细胞每毫升。向384孔板的最外围一圈孔中加入100μL PBS，向第二列孔中加入25μL RPMI1640细胞培养基作为阳性对照，向其它孔中加入25μL细胞悬液(2500个细胞每孔)。室温静置20min后，将细胞板放入细胞培养箱中过夜培养。第二天用Echo移液器(Labcyte)对受试化合物进行3.162倍梯度稀释，每个化合物稀释10个浓度并分别转移300nL到化合物板中，每个化合物浓度设两复孔。第24列不加化合物作为阴性对照。向化合物板除最外围一圈孔的所有孔中加30μL RPMI1640细胞培养基，离心，震荡。然后从化合物板中转移25μL化合物到细胞板中。将细胞板放入细胞培养箱中培养。72h后，向细胞板除最外围一圈孔的所有孔中加10μL15uM YO-PRO-1(Invitrogen-Y3603)染料。离心，室温避光震荡20min后在Envision多功能酶标仪(PerkinElmer)上读数(激发光485nm，发射光535nm)。再向细胞板除最外围一圈孔的所有孔中加20μL细胞裂解液(150mM NaCl，2mM Tris pH 7.5，1mM EDTA，1mM EGTA，1％Triton X-100，ddH2O)。离心，室温避光震荡20min后在Envision多功能酶标仪上读数。
用第二次读数得到的信号值减去第一次读数的信号值得到活细胞的信号值，按以下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：抑制率＝(加化合物孔信号-阴性对照信号)/(阳性对照信号-阴性对照信号)*100％。各化合物对SJSA-1细胞的抗增殖活性(IC50值)示于下表1中：
表1 本发明化合物体外筛选试验结果
Figure GPA0000272088350001241
Figure GPA0000272088350001251
Figure GPA0000272088350001261
结论：本发明化合物在与MDM2蛋白靶点的结合和抑制SJSA-1肿瘤细胞生长方面表现出良好的活性。
效果实施例3：药代动力学研究
1.摘要
以雌性Balb/c小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了小鼠尾部静脉注射和口服盒式给药法(cassette dosing)同时给予阳性参照化合物NVP-HDM201、实施例17-II和18-II后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
2.试验方案
2.1实验药品：NVP-HDM201，实施例17-II和18-II化合物。
2.2试验动物
健康幼年雌性Balb/c小鼠20-30g，总共6只。
2.3药物配制
称取适量样品，将NVP-HDM201和本发明化合物17-II和18-II配制成0.2mg/mL in5％DMSO/40％PEG400/55％水的澄清溶液用于静脉注射和口服组。
2.4给药
雌性Balb/c小鼠6只，禁食一夜后3只尾端静脉注射给药，剂量为0.5mg/kg；另外3只口服给药，剂量为2mg/kg。
3.操作
于给药前及给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时采血，置于肝素化抗凝试管中，7000rpm(5204g)、4℃下离心，分离血浆，于-80℃保存。给药后4小时进食。
用LC/MS/MS法测定iv和口服给药给药后小鼠血浆中的待测化合物含量。血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4.药代动力学参数结果
表2
Figure GPA0000272088350001271
5.结论
与NVP-HDM201比较，在小鼠口服给药剂量为2mg/kg水平时，本发明化合物17-II和18-II血浆暴露量更大，口服生物利用度更高，具有更优的药代动力学性质。

Claims (23)

1.式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003573823230000011
其中，
环A选自苯基、吡咯基、吡啶基；
环B选自苯基和5～7元杂环基；
R1选自任选被1、2或3个R取代的：5元杂芳基、苯基或6～10元杂环基；
R2选自任选被1、2或3个卤素取代的：苯基或5～6元杂芳基；
R3、R4、R5和R7分别独立地选自H、卤素、OH、CN、NH2、NO2，或者分别独立地选自任选被1、2或3个卤素取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基；且R3、R4、R5和R7分别独立地位于环A或环B上；
R6选自H、CH3、
Figure FDA0003573823230000012
或CH2OH；
R选自卤素、OH、CN、NH2、CH3O，或者选自任选被1个R’取代的：C1-3烷基；
R’选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O；
所述5～6元杂芳基之“杂”表示杂原子，分别独立地选自N、-O-和-S-；
所述5～7元杂环基、5元杂芳基、6～10元杂环基之“杂”表示杂原子或杂原子团，分别独立地选自N、-NH-、-N(R)-、-O-、和-C(＝O)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、CH3O。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003573823230000013
选自：
Figure FDA0003573823230000014
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自：1,3-二氧环戊基、1,3-二氧环戊烯基、苯基、异恶唑基、恶唑基、嘧啶-4(1H)-酮基、咪唑基、吡嗪基、吡咯基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、吡唑基、恶唑-2(3H)-酮基、嘧啶基、4,5-二氢-1H-氮杂卓-2(3H)-酮基、吡啶基、1H-吡咯-2(3H)-酮基、吡咯烷-2-酮基、1,3-恶嗪-2-酮基、3,6-二氢-2H-1,3-嗪-2-酮基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003573823230000021
选自：
Figure FDA0003573823230000022
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003573823230000023
选自：
Figure FDA0003573823230000024
Figure FDA0003573823230000031
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自任选被1、2或3个R取代的：噻唑基、苯基、吲哚基、吲唑基、异吲唑基、[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶基、2-吡啶酮基、咪唑并(1,2-a)吡啶基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-苯并二氢[b][1,4]二氧六环基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure FDA0003573823230000032
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自：
Figure FDA0003573823230000033
Figure FDA0003573823230000041
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自任选被1、2或3个卤素取代的：噻吩基、噻唑基、苯基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自任选被1、2或3个卤素取代的：
Figure FDA0003573823230000042
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自：
Figure FDA0003573823230000043
Figure FDA0003573823230000044
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3、R4、R5和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2，或者分别独立地选自任选被1、2或3个卤素取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、环丙基、环丁基。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3、R4、R5和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2，或者分别独立地选自任选被1、2或3个卤素取代的：CH3、
Figure FDA0003573823230000045
Figure FDA0003573823230000046
环丙基。
15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3、R4、R5和R7分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CHF2O、CH2FO、
Figure FDA0003573823230000047
Figure FDA0003573823230000051
环丙基。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003573823230000052
选自：
Figure FDA0003573823230000053
Figure FDA0003573823230000061
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003573823230000062
选自：
Figure FDA0003573823230000063
Figure FDA0003573823230000071
18.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自：
Figure FDA0003573823230000072
Figure FDA0003573823230000081
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R如权利要求1所定义。
19.化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自：
Figure FDA0003573823230000091
Figure FDA0003573823230000101
Figure FDA0003573823230000111
Figure FDA0003573823230000121
20.化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
Figure FDA0003573823230000122
Figure FDA0003573823230000131
Figure FDA0003573823230000141
Figure FDA0003573823230000151
Figure FDA0003573823230000161
Figure FDA0003573823230000171
21.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～19任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
22.根据权利要求1～19任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症、细菌感染、病毒感染的药物上的应用。
23.根据权利要求21所述的药物组合物在制备治疗癌症、细菌感染、病毒感染的药物上的应用。
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