CN102603717A - 吡咯酮类化合物及其作为药物的用途 - Google Patents
吡咯酮类化合物及其作为药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102603717A CN102603717A CN2012100055611A CN201210005561A CN102603717A CN 102603717 A CN102603717 A CN 102603717A CN 2012100055611 A CN2012100055611 A CN 2012100055611A CN 201210005561 A CN201210005561 A CN 201210005561A CN 102603717 A CN102603717 A CN 102603717A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrroles
- ketone
- benzoyl
- imidazoles
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HSUNNVDOVRYXJK-UHFFFAOYSA-N OC(C(N(CCCCl)C1c(cc2)ccc2Br)=O)=C1C(c1ccccc1)=O Chemical compound OC(C(N(CCCCl)C1c(cc2)ccc2Br)=O)=C1C(c1ccccc1)=O HSUNNVDOVRYXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLBMUOAPIQRCZ-UHFFFAOYSA-N OC(C(N(CCCCl)C1c(cc2)ccc2Cl)=O)=C1C(c1ccccc1)=O Chemical compound OC(C(N(CCCCl)C1c(cc2)ccc2Cl)=O)=C1C(c1ccccc1)=O NBLBMUOAPIQRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXAUTUVASJMDC-UHFFFAOYSA-N OC(C(N(CCC[n]1cncc1)C1C(C(Cl)=C2)=CCC2Cl)=O)=C1C(c1ccccc1)=O Chemical compound OC(C(N(CCC[n]1cncc1)C1C(C(Cl)=C2)=CCC2Cl)=O)=C1C(c1ccccc1)=O SEXAUTUVASJMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMXAZBFBZCHPT-UHFFFAOYSA-N OC(C(N(CCC[n]1cncc1)C1c2ccc[s]2)=O)=C1C(c1ccccc1)=O Chemical compound OC(C(N(CCC[n]1cncc1)C1c2ccc[s]2)=O)=C1C(c1ccccc1)=O PTMXAZBFBZCHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTTXTZHXAQGQK-UHFFFAOYSA-N OC(C(N(CCC[n]1cncc1)C1c2cccc(O)c2)=O)=C1C(c1cccc(O)c1)=O Chemical compound OC(C(N(CCC[n]1cncc1)C1c2cccc(O)c2)=O)=C1C(c1cccc(O)c1)=O COTTXTZHXAQGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEANIMFIXAEFJF-UHFFFAOYSA-N OC(C(N(Cc1cnccc1)C1c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=O)=C1C(c1ccccc1)=O Chemical compound OC(C(N(Cc1cnccc1)C1c2ccc(C(F)(F)F)cc2)=O)=C1C(c1ccccc1)=O FEANIMFIXAEFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBYJOPBRITFFC-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)ccc1C(C(C(c1ccccc1Br)N(CCC[n]1cncc1)C1=O)=C1O)=O)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)ccc1C(C(C(c1ccccc1Br)N(CCC[n]1cncc1)C1=O)=C1O)=O)=O HFBYJOPBRITFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种吡咯酮类化合物及其作为药物的用途。本发明化合物结构如式(I)所示，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐。本发明的化合物可作为p53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制剂，可制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的说，是吡咯酮类化合物及其作为药物的用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
p53蛋白是一种抑癌蛋白，它的失活与50％～60％的癌症发生密切相关。其原因可能是p53抑癌蛋白的转录激活结构域连接有细胞癌蛋白，如最早在小鼠细胞系的双微染色体基因扩增中发现的一个基因(murine double minute 2，MDM2)，在鼠和人(同源基因为HDM2)的多处组织都有表达。(Michael S C，etal.Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress[J].MvtaRes，2000，462：179-188.)
近年来p53抑癌基因的发现极大的促进了肿瘤发病机制以及抗肿瘤药物的研究，大量的研究证明：编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导细胞凋亡等方面均具有关键性作用，癌症病人出现p53基因的功能缺失性突变，是导致肿瘤细胞的迅速生长的主要原因，重组人p53腺病毒注射液在我国的上市充分说明了p53是有效的抗肿瘤药物靶点，使得以p53为作用靶点的抗肿瘤药物研究成为一个热点。分子生物学研究表明细胞中存在的MDM2(MurineDouble Minute 2)蛋白是p53主要的负性调节子之一，p53能激活MDM2转录，MDM2反过来又能抑制p53活性，形成自动调节反馈环，以保持正常情况下p53和MDM2都处于低水平状态。肿瘤细胞内MDM2的异常表达会导致p53因其泛素化而快速降解，从而影响了p53对肿瘤细胞的抑制。(U.M.Moll，O.Petrenko.The MDM2-p53 Interaction.Molecular Cancer Research.2003，1：1001-1008)p53-MDM2复合物的晶体结构阐明了p53与MDM2的作用模式，p53的关键性氨基酸Phe19、Trp23和Leu26插入MDM2的活性腔形成三个疏水性作用力。(P.H.Kussie，S.Gorina，V.Marechal，and et al.Structure of the MDM2oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain.Science.1996，274：948-953)这一发现使得以p53-MDM2结合为靶标的抗肿瘤药物研究成为近年来的一个主要领域，早期的小分子抑制剂的研究主要集中在多肽及其类似物，合成的八肽AP和天然产物环九肽chlorofusin都具有优异的抑制活性，但由于肽类化合物的细胞渗透能力差致使抗肿瘤活性并不理想。(C.Garcia-Echeverria，P.Chene and M.JJ Blommers.Discovery of potent antagonistsof the interaction between human double minute 2and tumor suppressor p53.Journal Medicinal Chemistry.2000，43：3205-3208)
近年来非肽类小分子p53-MDM2结合抑制剂成为抗肿瘤药物研究的热点，国内外研究者采用虚拟高通量筛选先后获得多种结构类型的小分子抑制剂，主要包括顺式咪唑啉类(Nutlins)、螺吲哚满酮类(Spiro-oxindoles)、1，4-苯并二氮卓-2，5-二酮类(Benzodiazepinediones)三大结构类型，其中Roche公司的未公开化合物RO5045337目前处于I期临床(Melissa Millard，Divya Pathania，FedoraGrande，Shili Xu，and Nouri Neamati*.Small-Molecule Inhibitors of p53-MDM2Interaction：the 2006-2010 Update.Current Pharmaceutical Design，2011，17，536-559)。这些小分子抑制剂在体内外较肽类化合物都表现出了较优的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的非肽类小分子p53-MDM2结合抑制剂，具体为吡咯酮类化合物。本发明的另一目的提供该吡咯酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，该类化合物可提高p53-MDM2/X蛋白相互作用抑制活性。
本发明通过对商业数据库的虚拟筛选得到全新结构的小分子抑制剂，通过结构改造改进其性质，进一步提高其抑制活性。
本发明的具体技术方案如下：
作为本发明的第一方面，一种吡咯酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(I)；
其中，R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烷基、三唑环、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、芳烷基或杂芳基烷基；
优选R1是芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、芳烷基或杂芳基烷基；更佳地，R1是苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对硝基苯基、对羟基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻碘苯基、邻硝基苯基、邻羟基苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、间硝基苯基、间羟基苯基、间甲氧基苯基、二氯苯基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烷基、三唑环、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、芳烷基或杂芳基烷基；
优选R2是芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、芳烷基或杂芳基烷基；更佳地，R2是苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对硝基苯基、对羟基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、萘基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻碘苯基、邻硝基苯基、邻羟基苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、间硝基苯基、间羟基苯基、间甲氧基苯基、二甲基苯基、二氯苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、邻氯吡啶基；
R3是氢、低级烷基、卤素、类卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、叠氮基、羧基或烷氧基羰基、羟基、氟取代低级烷氧基、酰胺基、低级酰胺基烷基、羟基亚胺烷基、-NHRa，其中Ra是氢、低级烷基、低级卤代烷、邻间对位取代或二取代芳基、邻间对位取代或二取代芳胺基、饱和或部分不饱和杂环、邻间对位取代或二取代芳烷基或杂芳基烷基；
优选R3是羟基、低级烷氧基、酰胺基、低级酰胺基烷基、-NHRa，其中Ra是氢、低级烷基、低级卤代烷、羧基或烷氧基羰基、邻间对位取代或二取代芳基、饱和或部分不饱和杂环、邻间对位取代或二取代芳胺基、邻间对位取代或二取代芳烷基或杂芳基烷基；更佳地，R3是苯胺基、对氟苯胺基、对氯苯胺基、对溴苯胺基、对碘苯胺基、对甲基苯胺基、对乙基苯胺基、对三氟甲氧基苯胺基、邻溴苯胺基、间溴苯胺基、二氯苯胺基、R-苄胺基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环己氧基、2-氟乙氧基、甲氧基乙氧基、苄氧基；
n为1至6之间的整数；优选n为1至3之间的整数；
R4是氢、羟基、氨基、任选取代的胺基、低级烷基、卤素、类卤素、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、羟基亚胺烷基、三唑环、邻间对位取代或二取代的芳基、邻间对位取代或二取代的杂芳基、邻间对位取代或二取代的饱和或部分不饱和杂环；
优选R4是低级烷基、卤素、类卤素、邻间对位取代或二取代芳基、邻间对位取代或二取代杂芳基、邻间对位取代或二取代饱和或部分不饱和杂环；更佳地，R4是氯、溴、咪唑基、吡啶基；
X、Y是独立地氧或硫原子；
所述低级烷基为含1至6个碳原子直链或支链烷基；低级烷氧基为含1至6个碳原子直链或支链烷氧基；低级卤代烷基为含1至3个卤原子取代的低级烷基。
在本文中，与烷基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基，与术语链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团，例如：乙烯基、烯丙基、异烯丙基、戊烯基、己烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语卤代烷基为含1至3个卤原子取代的低级烷基。术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。术语卤素指氯、溴、碘或氟。术语类卤素是指氰基、三氟甲基、三氟甲氧基。
式(I)化合物选自以下化合物：
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(6-氯吡啶基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-噻吩)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-萘基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-羟基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(5-羟基-2-硝基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-硝基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-吡啶)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3，5-二甲基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-吡啶)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-噻吩)-3-羟基-1H-吡咯-2(5v-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-羟基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-呋喃)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1-(3-溴丙基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-1-(3-氯丙基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1-(3-氯丙基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-1-(3-氯丙基)-3-羟基-5-对甲苯基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(3-羟基苯甲酰基)-5-(3-羟基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-3-羟基-5-(2-萘基)-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(3，5-二甲基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-3-羟基--5-(3-羟基苯基)1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
4-苯甲酰基-5-(2-溴苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-氨基-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
(E/Z)-1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-((羟胺基)苯基)甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-异丙胺基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-乙氧基苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-溴苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(3-溴苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-溴苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氯苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-3-苄胺-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-((R)-1-苯乙胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮(非对映异构体)
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-苯胺-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-异丙氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-戊氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-丁氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-环己氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-苄氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-丙氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-氟乙氧基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
本发明化合物的吡咯环的5位含有一个非对称碳原子，有R和S两种构型。其外消旋体可通过引入R-α-苯乙胺进行拆分得到光学纯的非对映体，或者可通过手性制备分离得到单一光学纯化合物。本发明包括这些对映体构型和它们的各种结合，以及外消旋化合物。
作为本发明的第二方面，本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明的化合物可用以下方法制备得到：
第一步，通过各种2-羟基-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯、相应的醛与相应的胺在1，4-二氧六环中进行三组分反应得到吡咯酮基本母核；
第二步，通过微波或Mitsunobu反应得到苯胺基或烷氧基取代的吡咯酮；
第三步，通过R-苯乙胺拆分或手性制备得到光学异构体。
上述任一化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步，所述用途是在作为p53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制剂的药物用途。
经体外抗肿瘤活性研究，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，它们可用于制备抗肿瘤药物，肿瘤涉及食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
本发明的有益效果：
本发明化合物可用在制备抑制p53-MDM2蛋白相互作用的药物方面。
本发明化合物还可用在制备抑制p53-MDMX蛋白相互作用的药物方面。
本发明化合物及其盐类具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物高于阳性对照药nutlin-3a，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如《分子克隆：实验室手册》(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件或厂商提供的条件进行。
实施例1：2-羟基-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯的制备
将29.2g(0.2mol)草酸二乙酯、12.0g(0.1mol)苯乙酮混合液缓慢滴入2mol/L的甲醇钠/甲醇溶液中，溶液慢慢变成黄色，有固体析出。滴毕，机械搅拌下，70℃加热2-3小时，停止加热，冷却至室温，将反应液倒入2L水中，充分溶解后滤除不溶物。滤液用浓盐酸调节pH至3-4，冰水浴下搅拌1-2小时，析出大量淡黄色固体，抽滤、用清水洗净得到淡黄色固体，冷冻干燥得纯品15.0g，收率72.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：14.83(bar，1H)，8.06(d，2H，J＝7.5Hz)，7.70(t，1H，J＝7.1Hz)，7.57(d，2H，J＝7.5Hz)，7.11(s，1H)，3.85(s，3H).ESI-MS(m/z)：207.29[M+1]+.
实施例2：2-(3-(1H-咪唑)丙基)异吲哚-1，3-二酮的制备
将2.0g 60％的氢化钠与2.7g咪唑投入25mL茄形瓶中，加入50mL DMF40℃搅拌1.5小时后将5.4g 2-(3-溴丙基)异吲哚-1，3-二酮加入反应瓶中，搅拌30分钟后加热至80℃，反应过夜，TLC显示反应完全，停止反应，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相。快速制备色谱分离(CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1)得到白色固体1.18g，收率24.7％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.86(m，4H)，7.62(s，1H)，7.18(s，1H)，6.86(s，1H)，4.00(t，2H，J＝7.1Hz)，3.53(t，1H，J＝6.8Hz)，2.01(m，2H).ESI-MS(m/z)：255.27[M+1]+.
实施例3：3-(1H-咪唑)丙胺的制备
将1.0g 2-(3-(1H-咪唑)丙基)异吲哚-1，3-二酮与0.50g 80％的水合肼加入60mL乙醇中，加热回流12小时，冷却，滤除析出的白色固体，再将滤液浓缩至20mL后加入4mol/L的盐酸10mL，然后加热至50℃30分钟，滤除析出的白色固体，将滤液冷却至0℃，加KOH固体至溶液pH 10-12，有固体析出，加水溶解析出的固体后用二氯甲烷萃取，干燥有机相，蒸干得到无色液体220mg，收率44.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.48(s，1H)，7.05(s，1H)，6.92(s，1H)，4.00(t，2H，J＝6.9Hz)，2.70(t，1H，J＝6.8Hz)，1.90(m，2H).ESI-MS(m/z)：126.35[M+1]+.
实施例4：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
将1.24g对氟苯甲醛与1.25g 3-(1H-咪唑)丙胺加入10mL 1，4-二氧六环中，室温搅拌30分钟后将2.06g用5mL 1，4-二氧六环溶解的2-羟基-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯缓慢滴入反应瓶中，慢慢的有少量固体析出，滴毕，室温反应24小时。反应液变成粘稠状，加水稀释后有大量固体产生，抽滤得到淡黄色固体，用甲醇重结晶得到白色固体2.62g，收率64.6％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.17(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.6Hz)，7.49(t，1H，J＝7.1Hz)，7.33-7.40(m，5H)，7.23(m，3H)，5.48(s，1H)，4.15(m，2H)，3.52(m，1H)，2.66(m，1H)，1.93(m，1H)，1.81(m，1H).ESI-MS(m/z)：406.83[M+1]+.
实施例5：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用2，4-二甲基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.52g，收率62.7％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.98(s，1H)，7.70(d，2H，J＝7.8Hz)，7.49(t，1H，J＝6.9Hz)，7.39(m，2H)，7.24(s，1H)，7.03(s，1H)，6.88-6.95(m，3H)，5.68(s，1H)，4.01(m，2H)，3.42(m，1H)，2.66(m，1H)，2.03(s，6H)，1.84(m，1H)，1.77(m，1H).ESI-MS(m/z)：416.78[M+1]+.
实施例6：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(6-氯吡啶基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用6-氯吡啶甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.12g，收率14.2％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.46(d，2H，J＝6.7Hz)，7.49(m，3H)，7.45(m，3H)，7.34(m，2H)，7.26(s，1H)，5.48(s，1H)，4.08(m，2H)，3.52(m，1H)，2.66(m，1H)，1.98(m，1H)，1.84(m，1H).ESI-MS(m/z)：423.55[M+1]+.
实施例7：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用4-甲氧基苯甲醛代替对氟苯甲醛，用甲醇-乙醚重结晶得到白色固体0.20g，收率23.8％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.98(s，1H)，7.71(d，2H，J＝7.3Hz)，7.50(t，1H，J＝7.1Hz)，7.40(t，2H，J＝7.6Hz)，7.25(m，3H)，7.03(s，1H)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，5.43(s，1H)，3.99(m，2H)，3.69(s，3H)，3.50(m，1H)，2.69(m，1H)，1.89(m，1H)，1.79(m，1H).ESI-MS(m/z)：418.55[M+1]+.
实施例8：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-噻吩)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用3-噻吩甲醛代替对氟苯甲醛，得到淡黄色固体0.48g，收率60.1％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.11(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.3Hz)，7.58(s，1H)，7.51(m，1H)，7.42(m，3H)，7.31(s，1H)，7.08(s，1H)，6.99(m，2H)，5.61(s，1H)，3.99(m，2H)，3.56(m，1H)，2.78(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H).ESI-MS(m/z)：394.55[M+1]+.
实施例9：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-萘基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用2-萘甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.35g，收率79.5％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.09(s，1H)，7.90-7.96(m，2H)，7.85(m，2H)，7.72(d，2H，J＝7.5Hz)，7.47(m，3H)，7.37(m，3H)，7.29(s，1H)，7.05(s，1H)，5.64(s，1H)，4.04(m，2H)，3.57(m，1H)，2.70(m，1H)，1.95(m，1H)，1.80(m，1H).ESI-MS(m/z)：438.81[M+1]+.
实施例10：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-羟基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用3-羟基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到淡黄色固体0.10g，收率24.8％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.09(s，1H)，7.71(d，2H，J＝7.6Hz)，7.49(m，1H)，7.40(m，2H)，7.30(s，1H)，7.31(s，1H)，7.08(m，2H)，6.74(m，2H)，6.64(d，1H，J＝8.0Hz)，5.39(s，1H)，3.99(m，2H)，3.50(m，1H)，2.71(m，1H)，1.91(m，1H)，1.80(m，1H).ESI-MS(m/z)：404.66[M+1]+.
实施例11：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(5-羟基-2-硝基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用5-羟基-2-硝基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到黄色固体0.52g，收率58.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.10(s，1H)，7.91-7.94(m，2H)，7.65-7.85(m，6H)，7.30(s，1H)，7.08(s，1H)，5.58(s，1H)，4.10(m，2H)，3.56(m，1H)，2.69(m，1H)，1.99(m，1H)，1.81(m，1H).ESI-MS(m/z)：449.56[M+1]+.
实施例12：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-硝基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用3-硝基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到黄固体0.46g，收率53.5％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s，1H)，8.20(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.2Hz)，7.78(m，3H)，7.46(m，1H)，7.26-7.36(m，5H)，5.61(s，1H)，4.06(m，2H)，3.56(m，1H)，2.63(m，1H)，2.00(m，1H)，1.84(m，1H).ESI-MS(m/z)：433.63[M+1]+.
实施例13：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用2，4-二氯苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.61g，收率67.0％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.41(s，1H)，7.76(d，2H，J＝7.7Hz)，7.73(m，1H)，7.46(s，1H)，7.25-7.59(m，7H)，7.25(m，2H)，5.84(s，1H)，4.08(m，2H)，3.42(m，1H)，2.65(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H).ESI-MS(m/z)：455.30[M-1]-.
实施例14：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-吡啶)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用2-吡啶甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.22g，收率28.2％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，8.19(s，1H)，7.72(m，3H)，7.49(m，2H)，7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，7.26(m，1H)，7.12(s，1H)，5.55(s，1H)，4.04(m，2H)，3.50(m，1H)，2.65(m，1H)，1.91(m，1H)，1.77(m，1H).ESI-MS(m/z)：389.48[M+1]+.
实施例15：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3，5-二甲基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用3，5-二甲基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.70g，收率84.3％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.04(s，1H)，7.72(d，2H，J＝7.4Hz)，7.49(t，1H，J＝7.4Hz)，7.40(t，1H，J＝7.8Hz)，7.29(s，1H)，7.06(s，1H)，6.90(s，2H)，6.86(s，1H)，5.37(s，1H)，4.01(m，2H)，3.50(m，1H)，2.66(m，1H)，2.21(s，6H)，1.90(m，1H)，1.82(m，1H).ESI-MS(m/z)：416.78[M+1]+.
实施例16：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-吡啶)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用3-吡啶甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.45g，收率56.3％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，8.45(m，2H)，7.75(d，2H，J＝7.4Hz)，7.68(d，1H，J＝7.9Hz)，7.45(m，2H)，7.31-7.38(m，3H)，7.22(s，1H)，5.49(s，1H)，4.24(m，2H)，3.55(m，1H)，2.66(m，1H)，1.99(m，1H)，1.81(m，1H).ESI-MS(m/z)：389.86[M+1]+.
实施例17：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用4-叔丁基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.65g，收率73.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.94(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.2Hz)，7.52(t，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，2H，J＝7.6Hz)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(m，3H)，7.02(s，2H)，5.42(s，1H)，3.95(m，2H)，3.52(m，1H)，2.68(m，1H)，1.86(m，1H)，1.77(m，1H)，1.22(s，9H).ESI-MS(m/z)：444.97[M+1]+.
实施例18：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用4-三氟甲基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.39g，收率42.9％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.45(s，1H)，7.74(d，2H，J＝7.2Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.57(d，2H，J＝8.0Hz)，7.45(m，2H)，7.36(m，2H)，7.22(s，1H)，5.55(s，1H)，4.07(m，2H)，3.53(m，1H)，2.64(m，1H)，1.99(m，1H)，1.80(m，1H).ESI-MS(m/z)：456.82[M+1]+.
实施例19：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用2-溴苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.33g，收率35.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.25(s，1H)，7.76(d，2H，J＝7.4Hz)，7.60(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(m，1H)，7.38(m，4H)，7.29(m，1H)，7.23(m，1H)，7.17(m，1H)，5.87(s，1H)，4.04(m，2H)，3.56(m，1H)，2.68(m，1H)，1.95(m，1H)，1.81(m，1H).ESI-MS(m/z)：468.70[M+1]+.
实施例20：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-噻吩)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用2-噻吩甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.15g，收率19.1％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.29(s，1H)，7.74(d，2H，J＝7.2Hz)，7.49(m，1H)，7.38-7.42(m，4H)，7.23(m，1H)，7.18(s，1H)，6.94(m，1H)，5.82(s，1H)，4.05(m，2H)，3.52(m，1H)，2.80(m，1H)，1.96(m，1H)，1.85(m，1H).ESI-MS(m/z)：394.48[M+1]+.
实施例21：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用4-硝基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到黄色固体0.51g，收率59.0％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.53(s，1H)，8.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.73(d，2H，J＝7.2Hz)，7.60(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45(m，2H)，7.35(m，2H)，7.27(s，1H)，5.58(s，1H)，4.10(m，3H)，2.62(m，1H)，1.99(m，1H)，1.82(m，1H).ESI-MS(m/z)：433.72[M+1]+.
实施例22：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-羟基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用2-羟基苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到微黄色固体0.13g，收率17.3％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.26(bar，1H)，7.97(s，1H)，7.72(d，2H，J＝7.5Hz)，7.51(t，1H，J＝7.1Hz)，7.40(m，2H)，7.26(s，1H)，7.08(m，2H)，6.80(s，1H)，6.73(m，1H)，5.90(s，1H)，4.00(m，2H)，3.50(m，1H)，2.70(m，1H)，1.90(m，2H).ESI-MS(m/z)：404.99[M+1]+.
实施例23：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-呋喃)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用糠醛代替对氟苯甲醛，得到类白色固体0.29g，收率28.5％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.33(s，1H)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(s，1H)，7.49(m，1H)，7.42(m，3H)，7.18(s，1H)，6.45(s，1H)，6.37(q，1H)，5.60(s，1H)，4.03(m，2H)，3.45(m，1H)，2.89(m，1H)，1.90(m，1H)，1.74(m，1H).ESI-MS(m/z)：378.24[M+1]+.
实施例24：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
将0.25g对氟苯甲醛与0.26g 3-(1H-咪唑)丙胺加入5mL 1，4-二氧六环中，室温搅拌30分钟后将0.45g用2mL 1，4-二氧六环溶解的2-羟基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯(制备方法同实施例1)缓慢滴入反应瓶中，慢慢的有少量固体析出，滴毕，室温反应24小时。反应液变成粘稠状，加水稀释后有大量固体产生，抽滤得到黄色固体，用甲醇重结晶得到白色固体0.51g，收率60.3％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.50(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(m，3H)，7.29(m，3H)，5.41(s，1H)，3.96-4.06(m，2H)，3.52(m，1H)，2.63(m，1H)，1.81-1.97(m，2H).ESI-MS(m/z)：424.62[M-1]-.
实施例25：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用4-溴苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体12.0g，收率64.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.20(s，1H)，7.70(d，2H，J＝6.9Hz)，7.46(m，3H)，7.36(m，3H)，7.30(m，2H)，7.15(s，1H)，5.46(s，1H)，3.95(m，2H)，3.51(m，1H)，2.61(m，1H)，1.83(m，2H).ESI-MS(m/z)：468.92[M+1]+.
实施例26：4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1-(3-溴丙基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例25的方法，用3-溴丙胺代替3-(1H-咪唑)丙胺，得到白色固体3.5g，收率73.4％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.93(bar，1H)，7.67(d，2H，J＝7.2Hz)，7.55(m，3H)，7.44(m，2H)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，5.52(s，1H)，3.55(m，3H)，2.85(m，1H)，1.92(m，2H).ESI-MS(m/z)：478.92[M-1]-.
实施例27：4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-1-(3-氯丙基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例26的方法，用3-氯丙胺代替3-溴丙胺，对氯苯甲醛代替对溴苯甲醛，得到白色固体1.30g，收率33.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.80(bar，1H)，7.68(d，2H，J＝7.4Hz)，7.55(m，3H)，7.40(m，6H)，5.54(s，1H)，3.60(m，3H)，2.85(m，1H)，1.85(m，2H).ESI-MS(m/z)：388.69[M-1]-.
实施例28：4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1-(3-氯丙基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例27的方法，用对溴苯甲醛代替对氯苯甲醛，得到白色固体2.86g，收率65.7％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.82(bar，1H)，7.67(m，2H)，7.55(m，3H)，7.44(m，2H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，5.52(s，1H)，3.56(m，3H)，2.85(m，1H)，1.85(m，2H).ESI-MS(m/z)：434.63[M-1]-.
实施例29：4-苯甲酰基-1-(3-氯丙基)-3-羟基-5-对甲苯基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例27的方法，用对甲基苯甲醛代替对氯苯甲醛，得到白色固体2.12g，收率52.9％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.75(bar，1H)，7.68(d，2H，J＝7.4Hz)，7.55(m，1H)，7.53(t，2H，J＝7.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝7.8Hz)，5.52(s，1H)，3.62(m，3H)，2.83(m，1H)，2.22(s，1H)，1.85(m，2H).ESI-MS(m/z)：368.72[M-1]-.
实施例30：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用4-氯苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.65g，收率77.2％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.26(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.46(t，1H，J＝7.2Hz)，7.36(m，3H)，7.15(s，1H)，5.46(s，1H)，3.95(m，2H)，3.51(m，1H)，2.61(m，1H)，1.83(m，2H).ESI-MS(m/z)：420.57[M-1]-.
实施例31：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
将0.37g对溴苯甲醛与0.26g 3-(1H-咪唑)丙胺加入5mL 1，4-二氧六环中，室温搅拌30分钟后将0.56g用2mL 1，4-二氧六环溶解的2-羟基-4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯(制备方法同实施例1)缓慢滴入反应瓶中，慢慢的有少量固体析出，滴毕，室温反应24小时。反应液变成粘稠状，加水稀释后有大量固体产生，抽滤得到深黄色固体，用甲醇重结晶得到白色固体0.70g，收率64.5％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.46(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(m，3H)，7.27(m，3H)，5.39(s，1H)，3.95-4.06(m，2H)，3.48(m，1H)，2.62(m，1H)，1.81-1.97(m，2H).ESI-MS(m/z)：546.61[M+1]+.
实施例32：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例31的方法，用2-羟基-4-(4-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯代替2-羟基-4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，得到黄色固体0.26g，收率51.0％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.72(s，1H)，8.16(d，2H，J＝8.5Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.2Hz)，5.34(s，1H)，4.00-4.09(m，2H)，3.56(m，1H)，2.58(m，1H)，1.82-1.99(m，2H).ESI-MS(m/z)：513.93[M+1]+.
实施例33：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例31的方法，用2-羟基-4-(2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯代替2-羟基-4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，得到黄色固体0.20g，收率39.2％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.85(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.66(m，1H)，7.60(s，1H)，7.50-7.56(m，3H)，7.35(s，1H)，7.24-7.30(m，3H)，5.32(s，1H)，3.96-4.06(m，2H)，3.41(m，1H)，2.59(m，1H)，1.99(m，1H)，1.82(m，1H).ESI-MS(m/z)：510.01[M-1]-.
实施例34：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例31的方法，用2-羟基-4-(2-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯代替2-羟基-4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，得到白色固体0.30g，收率60.1％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.78(s，1H)，7.75-7.84(m，2H)，7.58(s，1H)，7.51-7.59(m，3H)，7.24-7.36(m，4H)，5.35(s，1H)，3.96-4.05(m，2H)，3.52(m，1H)，2.57(m，1H)，1.99(m，1H)，1.82(m，1H).ESI-MS(m/z)：502.94[M+1]+.
实施例35：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例31的方法，用2-羟基-4-(4-氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯代替2-羟基-4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，得到白色固体0.40g，收率80.1％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.49(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48(m，3H)，7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.28(m，3H)，5.39(s，1H)，3.97-4.05(m，2H)，3.49(m，1H)，2.62(m，1H)，1.97(m，1H)，1.80(m，1H).ESI-MS(m/z)：501.10[M+1]+.
实施例36：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例31的方法，用2-羟基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯代替2-羟基-4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，得到白色固体0.27g，收率55.9％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.44(s，1H)，7.83(m，2H)，7.48(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44(s，1H)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(s，1H)，7.18(m，2H)，5.41(s，1H)，3.94-4.06(m，2H)，3.50(m，1H)，2.62(m，1H)，1.78-1.97(m，2H).ESI-MS(m/z)：484.64[M+1]+.
实施例37：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例31的方法，用2-羟基-4-(4-氟苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯代替2-羟基-4-(4-溴苯基)-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，得到白色固体0.31g，收率52.5％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.42(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43-7.48(m，3H)，7.27(m，3H)，5.39(s，1H)，3.95-4.06(m，2H)，3.50(m，1H)，2.62(m，1H)，1.79-1.98(m，2H).ESI-MS(m/z)：594.41[M+1]+.
实施例38：4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例31的方法，得到白色固体0.14g，收率27.0％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.70(d，2H，J＝7.2Hz)，7.46(d，2H，J＝7.5Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，3.62(m，2H)，3.31(m，4H)，2.26(m，2H)，2.20(m，4H)，1.69(m，2H).ESI-MS(m/z)：519.41[M+1]+.
实施例39：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例32的方法，用对氟苯甲醛代替对溴苯甲醛，得到黄色固体0.28g，收率62.2％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.70(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.5Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(s，1H)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40(s，1H)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，5.30(s，1H)，4.00-4.08(m，2H)，3.57(m，1H)，2.58(m，1H)，1.82-1.99(m，2H).ESI-MS(m/z)：451.63[M+1]+.
实施例40：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，用对三氟甲基苯甲醛代替对溴苯甲醛，得到白色固体0.15g，收率37.0％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s，1H)，7.84(m，2H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.56(d，2H，J＝8.0Hz)，7.48(s，1H)，7.29(s，1H)，7.17(m，2H)，5.51(s，1H)，3.98-4.08(m，2H)，3.52(m，1H)，2.61(m，1H)，1.79-1.98(m，2H).ESI-MS(m/z)：472.55[M-1]-.
实施例41：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用2-氟苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.19g，收率46.9％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.11(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.3Hz)，7.49(m，1H)，7.39(m，2H)，7.28(m，2H)，7.10-7.16(m，3H)，5.71(s，1H)，3.92-4.05(m，2H)，3.52(m，1H)，2.69(m，1H)，1.83-1.98(m，2H).ESI-MS(m/z)：406.88[M-1]-.
实施例42：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(3-羟基苯甲酰基)-5-(3-羟基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.09g，收率21.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.26(bar，1H)，7.97(s，1H)，7.72(d，2H，J＝7.5Hz)，7.51(t，1H，J＝7.1Hz)，7.40(m，2H)，7.26(s，1H)，7.08(m，2H)，6.80(s，1H)，6.73(m，1H)，5.90(s，1H)，4.00(m，2H)，3.50(m，1H)，2.70(m，1H)，1.90(m，2H).ESI-MS(m/z)：404.99[M+1]+.
实施例43：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，用3-溴苯甲醛代替对氟苯甲醛，得到白色固体0.37g，收率79.7％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.30(s，1H)，7.74(d，2H，J＝7.6Hz)，7.56(s，1H)，7.36-7.45(m，5H)，7.27(m，2H)，7.18(s，1H)，5.45(s，1H)，4.04(m，2H)，3.53(m，1H)，2.65(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H).ESI-MS(m/z)：468.86[M+1]+.
实施例44：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到黄色固体0.26g，收率51.0％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.58(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(m，3H)，7.35(s，1H)，5.51(s，1H)，3.98-4.09(m，2H)，3.52(m，1H)，2.60(m，1H)，1.82-1.99(m，2H).ESI-MS(m/z)：513.83[M+1]+.
实施例45：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到黄色固体0.20g，收率44.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.52(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.0Hz)，7.84(d，2H，J＝7.9Hz)，7.60(d，2H，J＝7.9Hz)，7.32(s，1H)，7.17(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.0Hz)，5.54(s，1H)，4.05(m，2H)，3.40(m，1H)，2.61(m，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，1H).ESI-MS(m/z)：449.89[M-1]-.
实施例46：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到黄色固体0.32g，收率71.7％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.18(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60-7.66(m，4H)，7.16-7.40(m，4H)，5.59(s，1H)，3.96-4.03(m，2H)，3.52(m，1H)，2.62(m，1H)，2.32(s，3H)，1.82-1.99(m，2H).ESI-MS(m/z)：447.82[M+1]+.
实施例47：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到黄色固体0.35g，收率75.1％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.65(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.7Hz)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(s，1H)，7.39(m，3H)，5.52(s，1H)，3.99-4.10(m，2H)，3.52(m，1H)，2.60(m，1H)，1.82-1.99(m，2H).ESI-MS(m/z)：467.58[M+1]+.
实施例48：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到黄色固体0.33g，收率71.3％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.18(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.7Hz)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(s，1H)，7.13(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，5.61(s，1H)，3.94-4.04(m，2H)，3.54(m，1H)，2.64(m，1H)，1.82-1.94(m，2H).ESI-MS(m/z)：463.82[M+1]+.
实施例49：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到棕色固体0.19g，收率34.1％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.67(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(m，3H)，7.38(s，1H)，5.52(s，1H)，3.98-4.12(m，2H)，3.55(m，1H)，2.61(m，1H)，1.82-2.03(m，2H).ESI-MS(m/z)：559.37[M+1]+.
实施例50：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到棕黄色固体0.27g，收率56.6％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.69(s，1H)，8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.3Hz)，7.44(s，1H)，5.44(s，1H)，4.08(m，2H)，3.56(m，1H)，2.55(m，1H)，1.99(m，1H)，1.88(m，1H).ESI-MS(m/z)：478.53[M+1]+.
实施例51：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到黄色固体0.13g，收率25.5％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.78(s，1H)，8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58(m，2H)，7.44(s，1H)，7.28(m，1H)，7.17(m，2H)，5.78(s，1H)，4.10(m，2H)，3.40(m，1H)，2.54(m，1H)，1.98(m，1H)，1.88(m，1H).ESI-MS(m/z)：511.92[M+1]+.
实施例52：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.35g，收率73.1％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.20(s，1H)，7.18-7.67(m，10H)，5.88(s，1H)，4.01(m，2H)，3.57(m，1H)，2.68(m，1H)，2.34(s，3H)，1.81-1.93(m，2H).ESI-MS(m/z)：480.80[M+1]+
实施例53：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.29g，收率53.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.11(s，1H)，7.09-7.67(m，10H)，5.76(s，1H)，3.97(m，2H)，3.19(m，1H)，2.63(m，1H)，1.83-1.89(m，2H).ESI-MS(m/z)：546.69[M+1]+.
实施例54：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.31g，收率62.0％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.11(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.57(m，1H)，7.38(d，2H，J＝7.2Hz)，7.31(s，1H)，7.26(m，1H)，7.14(m，3H)，5.77(s，1H)，3.98(m，2H)，3.17(m，1H)，2.63(m，1H)，1.98(m，2H).ESI-MS(m/z)：503.35[M+1]+.
实施例55：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.26g，收率48.8％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.83(s，1H)，8.09(s，1H)，7.56-7.71(m，4H)，7.44(s，1H)，7.13-7.28(m，3H)，5.77(s，1H)，4.00-4.13(m，2H)，3.42(m，1H)，2.63(m，1H)，2.01(m，1H)，1.82(m，1H).ESI-MS(m/z)：534.66[M+1]+.
实施例56：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.33g，收率66.7％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.13(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.59(m，1H)，7.17-7.29(m，4H)，7.09(s，1H)，6.95(m，2H)，5.90(s，1H)，4.02(m，2H)，3.83(s，3H)，3.45(m，1H)，2.69(m，1H)，1.92(m，2H).ESI-MS(m/z)：496.90[M+1]+.
实施例57：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.30g，收率60.7％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.18(s，1H)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.01-7.37(m，9H)，5.84(s，1H)，3.94-4.04(m，2H)，3.75(s，3H)，3.56(m，1H)，2.65(m，1H)，1.98(m，1H)，1.82(m，1H).ESI-MS(m/z)：496.83[M+1]+.
实施例58：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.14g，收率28.1％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.68(s，1H)，7.58(d，2H，J＝7.8Hz)，7.49(s，1H)，7.29(s，1H)，7.21-7.35(m，6H)，7.16(m，3H)，5.76(s，1H)，3.95-4.10(m，2H)，3.39(m，1H)，2.62(m，1H)，1.79-1.99(m，2H).ESI-MS(m/z)：502.59[M+1]+.
实施例59：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到黄色固体0.10g，收率19.6％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.82(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.65(m，1H)，7.56(m，3H)，7.19-7.36(m，3H)，7.12(s，1H)，7.10(m，1H)，5.73(s，1H)，3.95-4.11(m，2H)，3.38(m，1H)，2.62(m，1H)，2.01(m，1H)，1.79(m，1H).ESI-MS(m/z)：513.18[M+1]+.
实施例60：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.34g，收率70.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.60(s，1H)，7.90(m，2H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(s，1H)，7.17-7.29(m，6H)，5.85(s，1H)，3.96-4.10(m，2H)，3.42(m，1H)，2.65(m，1H)，1.99(m，1H)，1.80(m，1H).ESI-MS(m/z)：487.10[M+1]+.
实施例61：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例36的方法，得到白色固体0.17g，收率28.8％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.32(s，1H)，7.78(d，2H，J＝7.6Hz)，7.53(m，3H)，7.39(s，1H)，7.16-7.27(m，4H)，5.80(s，1H)，4.03(m，2H)，3.05(m，1H)，2.63(m，1H)，1.93(m，1H)，1.84(m，1H).ESI-MS(m/z)：594.89[M+1]+.
实施例62：4-苯甲酰基-5-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例4的方法，将0.16g 4-叔丁基苯甲醛与0.11g 3-氨甲基吡啶加入2mL 1，4-二氧六环中，室温搅拌30分钟后将0.21g用2mL 1，4-二氧六环溶解的2-羟基-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯缓慢滴入反应瓶中，慢慢的有少量固体析出，滴毕，室温反应24小时。反应液变成粘稠状，加水稀释后有大量固体产生，抽滤得到类白色固体，用甲醇重结晶得到白色固体0.39g，收率90.7％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.80(bar，1H)，8.42(d，1H，J＝3.8Hz)，8.26(s，1H)，7.72(d，2H，J＝7.3Hz)，7.55(m，1H)，7.44(m，3H)，7.26(m，3H)，7.19(d，2H，J＝8.2Hz)，5.35(s，1H)，4.71(d，1H，J＝15.5Hz)，4.07(d，1H，J＝15.5Hz)，1.21(s，9H).ESI-MS(m/z)：426.28[M-1]-.
实施例63：4-苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.22g，收率56.5％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.98(bar，1H)，8.45(d，1H，J＝4.7Hz)，8.28(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(m，7H)，7.07(m，2H)，5.38(s，1H)，4.74(d，1H，J＝15.5Hz)，4.10(d，1H，J＝15.5Hz).ESI-MS(m/z)：388.05[M-1]-.
实施例64：4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.30g，收率66.9％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.11(bar，1H)，8.45(d，1H，J＝4.6Hz)，8.30(s，1H)，7.70(d，2H，J＝7.5Hz)，7.41-7.54(m，5H)，7.30(m，3H)，5.35(s，1H)，4.76(d，1H，J＝15.5Hz)，4.08(d，1H，J＝15.5Hz).ESI-MS(m/z)：451.65[M+1]+.
实施例65：4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.25g，收率61.9％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.10(bar，1H)，8.45(d，1H，J＝3.7Hz)，8.29(s，1H)，7.70(d，2H，J＝7.3Hz)，7.30-7.56(m，4H)，7.28(m，5H)，5.37(s，1H)，4.76(d，1H，J＝15.5Hz)，4.09(d，1H，J＝15.5Hz).ESI-MS(m/z)：403.77[M-1]-.
实施例66：4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到黄色固体0.29g，收率69.9％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.30(bar，1H)，8.43(d，1H，J＝3.9Hz)，8.29(s，1H)，8.09(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70(d，2H，J＝7.2Hz)，7.51-7.58(m，4H)，7.26-7.43(m，3H)，5.53(s，1H)，4.74(d，1H，J＝15.5Hz)，4.18(d，1H，J＝15.5Hz).ESI-MS(m/z)：387.84[M+1]+.
实施例67：4-苯甲酰基-3-羟基-5-(2-萘基)-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.30g，收率71.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.85(bar，1H)，8.43(d，1H，J＝3.8Hz)，8.29(s，1H)，7.90(s，2H)，7.81(m，2H)，7.71(d，2H，J＝7.5Hz)，7.31-7.53(m，7H)，5.52(s，1H)，4.84(d，1H，J＝15.5Hz)，4.04(d，1H，J＝15.5Hz).ESI-MS(m/z)：422.44[M+1]+.
实施例68：4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.27g，收率67.3％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.78(bar，1H)，8.46(d，1H，J＝4.7Hz)，8.29(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.31-7.55(m，5H)，7.19(d，2H，J＝8.6Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，5.29(s，1H)，4.76(d，1H，J＝15.5Hz)，3.99(d，1H，J＝15.5Hz)，3.33(s，3H).ESI-MS(m/z)：401.72[M+1]+.
实施例69：4-苯甲酰基-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.36g，收率82.2％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.10(bar，1H)，8.42(m，1H)，8.29(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48-7.54(m，4H)，7.41-7.44(m，3H)，5.49(s，1H)，4.73(d，1H，J＝15.5Hz)，4.15(d，1H，J＝15.5Hz).ESI-MS(m/z)：439.63[M+1]+.
实施例70：4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.29g，收率72.9％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.85(bar，1H)，8.45(d，1H，J＝4.7Hz)，8.26(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33-7.54(m，5H)，6.92(m，3H)，5.51(s，1H)，4.83(d，1H，J＝15.5Hz)，3.80(d，1H，J＝15.5Hz)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H).ESI-MS(m/z)：399.73[M+1]+.
实施例71：4-苯甲酰基-5-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.11g，收率25.1％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.30(bar，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.32(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.7Hz)，7.42-7.56(m，5H)，7.24-7.34(m，3H)，5.82(s，1H)，4.73(d，1H，J＝15.5Hz)，4.11(d，1H，J＝15.5Hz).ESI-MS(m/z)：440.14[M+1]+.
实施例72：4-苯甲酰基-5-(3，5-二甲基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.28g，收率70.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.90(bar，1H)，8.45(d，1H，J＝4.7Hz)，8.28(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31-7.55(m，5H)，6.85(m，3H)，5.26(s，1H)，4.74(d，1H，J＝15.5Hz)，4.03(d，1H，J＝15.5Hz)，2.18(s，6H).ESI-MS(m/z)：399.73[M+1]+.
实施例73：4-苯甲酰基-3-羟基--5-(3-羟基苯基)1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到淡黄色固体0.20g，收率51.8％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.10(bar，1H)，9.42(s，1H)，8.42(m，1H)，8.30(s，1H)，7.69(d，2H，J＝7.1Hz)，7.31-7.55(m，6H)，7.41-7.44(m，3H)，5.23(s，1H)，4.80(d，1H，J＝15.5Hz)，3.96(d，1H，J＝15.5Hz).ESI-MS(m/z)：387.84[M+1]+.
实施例74：4-苯甲酰基-5-(2-溴苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例62的方法，得到白色固体0.15g，收率33.4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.11(bar，1H)，8.43(d，1H，J＝4.7Hz)，8.31(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.3Hz)，7.43-7.57(m，5H)，7.15-7.30(m，3H)，5.88(s，1H)，4.75(d，1H，J＝15.5Hz)，4.09(d，1H，J＝15.5Hz).ESI-MS(m/z)：451.65[M+1]+.
实施例75：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-氨基-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
将实施例25所得产品1.00g 1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、0.50g甲酸铵溶解在10mL乙二醇单甲醚中，微波150℃反应1小时，快速制备色谱分离(CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1)得到淡黄色固体0.32g，收率32.0％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.05(s，1H)，8.76(s，1H)，7.57(s，1H)，7.42(m，1H)，7.30-7.33(m，4H)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.10(s，1H)，6.85(s，1H)，6.63(d，2H，J＝7.9Hz)，5.41(s，1H)，3.81-3.94(m，2H)，3.47(m，1H)，2.55(m，1H)，1.77-1.82(m，2H).ESI-MS(m/z)：465.09[M+1]+.
实施例76：(E/Z)-1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-((羟胺基)苯基)甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
将实施例25所得产品1.00g 1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、1.00g盐酸羟胺溶解在5mL乙醇中，微波120℃反应10分钟，快速制备色谱分离(CH2Cl2∶CH3OH＝100∶2)得到白色固体0.16g，收率15.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.48(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41-7.49(m，5H)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(s，1H)，6.81(s，1H)，4.68(d，1H，J＝3.3Hz)，3.79(m，2H)，3.32(m，1H)，2.45(m，1H)，1.65-1.74(m，2H).ESI-MS(m/z)：483.92[M+1]+.
实施例77：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-异丙胺基-1H-吡咯-2(5H)-酮
将实施例25中化合物1mmol、1.5mmol三苯基膦溶解在20mL无水四氢呋喃中，氮气保护下冷却到零度，将DIAD 1.5mmol缓慢滴加到反应液中，搅拌15min后加入1.5mmol异丙基胺，滴毕升至室温，反应12小时后，快速制备色谱分离(CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1)得到淡黄色固体0.13g，收率23.9％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.70(m，2H)，7.58-7.61(m，2H)，7.50-7.52(m，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.30-7.32(m，2H)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，5.56(s，1H)，5.47(m，1H)，3.91(m，2H)，3.52(m，1H)，2.68(m，1H)，1.86(m，2H)，1.15(d，3H，J＝6.1Hz)，1.01(d，3H，J＝6.1Hz).ESI-MS(m/z)：508.13[M+1]+.
实施例78：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
将实施例25所得产品0.60g 1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、0.60g对甲基苯胺溶解在10mL醋酸中，微波120℃反应2小时，快速制备色谱分离(CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1)得到深黄色固体0.40g，收率55.9％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.04(s，1H)，7.59(s，1H)，7.30-7.39(m，6H)，7.06-7.20(m，5H)，6.78-6.85(m，4H)，5.61(s，1H)，3.94(m，2H)，3.54(m，1H)，2.49(m，1H)，2.11(s，3H)，1.82(m，2H).ESI-MS(m/z)：621.15[M+1]+.
实施例79：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用对氟苯胺代替对甲基苯胺，得到黄色固体0.25g，收率41.9％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34(t，3H，J＝9.1Hz)，7.21(d，2H，J＝7.7Hz)，7.15(m，3H)，6.99(m，3H)，6.81(t，2H，J＝8.7Hz)，5.60(s，1H)，3.98(m，2H)，3.58(m，1H)，2.75(m，1H)，1.91(m，2H).ESI-MS(m/z)：560.50[M+1]+.
实施例80：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-乙氧基苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用对乙氧基苯胺代替对甲基苯胺，得到黄色固体0.20g，收率31.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.04(s，1H)，7.59(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(m，3H)，7.17(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(m，3H)，6.56(d，2H，J＝9.0Hz)，5.59(s，1H)，3.93(m，2H)，3.86(q，2H)，3.56(m，1H)，2.70(m，1H)，1.86(m，2H)，1.22(m，3H).ESI-MS(m/z)：586.40[M+1]+.
实施例81：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用对碘苯胺代替对甲基苯胺，得到黄色固体0.17g，收率23.5％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.10(s，1H)，7.72(s，1H)，7.34-7.41(m，12H)，6.93(m，1H)，6.71(m，2H)，5.63(s，1H)，3.96(m，2H)，3.57(m，1H)，2.73(m，1H)，1.91(m，2H).ESI-MS(m/z)：668.40[M+1]+.
实施例82：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-溴苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用对溴基苯胺代替对甲基苯胺，得到黄色固体0.29g，收率43.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.11(s，1H)，7.59(s，1H)，7.34-7.41(m，5H)，7.21(d，2H，J＝6.9Hz)，7.13(m，5H)，7.10(m，3H)，5.61(s，1H)，3.93(m，2H)，3.56(m，1H)，2.71(m，1H)，1.85(m，2H).ESI-MS(m/z)：621.15[M+1]+.
实施例83：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用对氯基苯胺代替对甲基苯胺，得到黄色固体0.27g，收率43.6％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(m，3H)，7.10-7.30(m，5H)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz)，6.84(m，3H)，5.60(s，1H)，3.97(m，2H)，3.56(m，1H)，3.03(m，1H)，1.90(m，2H).ESI-MS(m/z)：577.75[M+1]+.
实施例84：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用对三氟甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，得到黄色固体0.12g，收率17.9％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.05(s，1H)，7.58(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(m，3H)，7.14(m，5H)，6.93(m，4H)，6.84(s，1H)，5.59(s，1H)，3.96(m，2H)，3.57(m，1H)，2.75(m，1H)，1.87(m，2H).ESI-MS(m/z)：627.82[M+1]+.
实施例85：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(3-溴苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用间溴苯胺代替对甲基苯胺，得到黄色固体0.28g，收率42.0％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.05(s，1H)，7.61(s，1H)，7.44(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(m，3H)，7.18(m，5H)，6.91(m，5H)，5.63(s，1H)，3.96(m，2H)，3.58(m，1H)，2.74(m，1H)，1.86(m，2H).ESI-MS(m/z)：620.70[M-1]-.
实施例86：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-溴苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用邻溴苯胺代替对甲基苯胺，得到黄色固体0.31g，收率47.1％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：8.81(s，1H)，7.63(s，1H)，7.35-7.40(m，5H)，7.21(m，2H)，7.10-7.18(m，5H)，6.88(m，2H)，5.69(s，1H)，3.95(m，2H)，3.55(m，1H)，2.71(m，1H)，1.89(m，2H).ESI-MS(m/z)：621.15[M+1]+.
实施例87：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氯苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用间溴苯胺代替对甲基苯胺，得到黄色固体0.12g，收率18.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.94(s，1H)，7.76(s，1H)，7.32-7.54(m，8H)，7.10-7.25(m，6H)，5.67(s，1H)，3.96(m，2H)，3.53(m，1H)，2.72(m，1H)，1.88(m，2H).ESI-MS(m/z)：611.80[M+1]+.
实施例88：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-3-苄胺-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用苄胺代替对甲基苯胺，得到淡色固体0.21g，收率36.0％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.58(s，1H)，7.34-7.39(m，8H)，7.24-7.29(m，5H)，7.11(s，1H)，6.87(s，1H)，6.76(d，2H，J＝8.4Hz)，5.61(s，1H)，5.03(s，1H)，3.94(m，2H)，3.48(m，2H)，3.39(m，1H)，2.60(m，1H)，1.85(m，2H).ESI-MS(m/z)：557.48[M+1]+.
实施例89：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-((R)-1-苯乙胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例78的方法，用R-甲基苄胺代替对甲基苯胺，得到淡黄色一对非对映异构体，收率分别为6.93％和10.3％。
异构体1：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.53(s，1H)，7.34-7.39(m，7H)，7.24-7.29(m，5H)，7.06(s，1H)，6.83(s，1H)，6.77(d，2H，J＝8.1Hz)，6.01(bar，1H)，5.63(s，1H)，3.90(m，2H)，3.47(m，1H)，2.57(m，1H)，1.82(m，1H)，1.79(m，2H)，1.59(d，3H，J＝6.9Hz).ESI-MS(m/z)：569.15[M+1]+.[α]D＝-298.9°(c＝0.540in CH3OH)
异构体2：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.99(s，1H)，7.21-7.33(m，13H)，7.00(s，1H)，6.72(m，2H)，6.77(d，2H，J＝8.1Hz)，5.87(bar，1H)，5.64(s，1H)，3.99(m，2H)，3.39(m，1H)，2.50(m，1H)，2.07(m，1H)，1.85(m，2H)，1.53(d，3H，J＝6.9Hz).ESI-MS(m/z)：569.15[M+1]+.[α]D＝-45.93°(c＝0.540inCH3OH)
实施例90：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-苯胺-1H-吡咯-2(5H)-酮
将实施例25所得产品0.50g 1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、0.50g苯胺溶解在10mL醋酸中，微波120℃反应2小时，快速制备色谱分离(CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1)得到深黄色固体0.30g，收率52.1％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.04(s，1H)，7.61(s，1H)，7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(m，3H)，7.11-7.17(m，5H)，6.77-6.98(m，6H)，5.63(s，1H)，3.96(m，2H)，3.58(m，1H)，2.74(m，1H)，1.90(m，2H).ESI-MS(m/z)：543.57[M+1]+.
实施例91：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例77方法，用乙醇代替异丙基胺，得到类白色固体0.18g，收率33.9％
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.72(m，2H)，7.60(m，2H)，7.51(m，2H)，7.47(m，2H)，7.32(m，2H)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，5.55(s，1H)，4.49(m，1H)，4.41(m，1H)，3.92(m，2H)，3.52(m，1H)，2.68(m，1H)，1.86(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.1Hz).ESI-MS(m/z)：494.19[M+1]+.
实施例92：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-异丙氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例77方法，用异丙醇代替异丙基胺，得到类白色固体0.22g，收率40.3％
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.67(s，1H)，7.66(m，1H)，7.59(m，2H)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(t，2H，J＝7.7Hz)，7.31(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，5.56(s，1H)，5.47(m，1H)，3.95(m，2H)，3.52(m，1H)，2.69(m，1H)，1.89(m，2H)，1.15(d，3H，J＝6.1Hz)，1.01(d，3H，J＝6.1Hz).ESI-MS(m/z)：508.15[M+1]+.
实施例93：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-戊氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例77方法，用正戊醇代替异丙基胺，得到类白色固体0.20g，收率34.7％
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.70(m，2H)，7.61(t，2H，J＝8.2Hz)，7.52(d，2H，J＝7.2Hz)，7.46(t，2H，J＝7.8Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，5.56(s，1H)，4.42(m，2H)，3.95(m，2H)，3.55(m，1H)，2.69(m，1H)，1.88(m，2H)，1.42(m，2H)，1.16(m，2H)，1.00(m，2H)，0.74(t，3H，J＝7.3Hz).ESI-MS(m/z)：536.29[M+1]+.
实施例94：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-丁氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例77方法，用正丁醇代替异丙基胺，得到类白色固体0.38g，收率67.6％
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.70(m，2H)，7.61(m，2H)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46(t，2H，J＝7.8Hz)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，5.55(s，1H)，4.38(m，2H)，3.96(m，2H)，3.53(m，1H)，2.69(m，1H)，1.89(m，2H)，1.41(m，2H)，1.07(m，2H)，0.73(t，3H，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：522.26[M+1]+.
实施例95：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-环己氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例77方法，用环己醇代替异丙基胺，得到类白色固体0.31g，收率52.5％
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.68(m，2H)，7.59(m，2H)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(t，2H，J＝7.7Hz)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(s，1H)，6.86(s，1H)，5.58(s，1H)，5.52(m，1H)，3.93(m，2H)，3.53(m，1H)，2.69(m，1H)，1.88(m，2H)，1.78(m，2H)，1.60(m，2H)，1.31(m，6H).ESI-MS(m/z)：548.17[M+1]+.
实施例96：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-苄氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例77方法，用苯甲醇代替异丙基胺，得到类白色固体0.24g，收率40.1％
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.68(m，2H)，7.59(m，2H)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，7.42(t，2H，J＝7.8Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.27(m，3H)，7.13(s，1H)，7.10(m，2H)，6.87(s，1H)，5.59(s，1H)，5.53(m，2H)，3.95(m，2H)，3.57(m，1H)，2.72(m，1H)，1.89(m，2H).ESI-MS(m/z)：556.19[M+1]+.
实施例97：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例77方法，用乙二醇单甲醚代替异丙基胺，得到类白色固体0.12g，收率21.3％
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.70(m，2H)，7.61(m，2H)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.47(t，2H，J＝7.8Hz)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.14(s，1H)，6.87(s，1H)，5.56(s，1H)，4.68(m，1H)，4.54(m，1H)，3.96(m，2H)，3.54(m，1H)，3.44(m，1H)，3.38(m，1H)，2.69(m，1H)，1.88(m，2H).ESI-MS(m/z)：524.20[M+1]+.
实施例98：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-丙氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例77方法，用正丙醇代替异丙基胺，得到类白色固体0.35g，收率64.1％
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.71(m，2H)，7.61(t，2H，J＝7.7Hz)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47(t，2H，J＝7.8Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，5.56(s，1H)，4.39(m，2H)，3.96(m，2H)，3.54(m，1H)，2.70(m，1H)，1.90(m，2H)，1.45(m，2H)，0.64(t，3H，J＝7.4Hz).ESI-MS(m/z)：508.42[M+1]+.
实施例99：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-氟乙氧基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
按照实施例77方法，用2-氟乙醇代替异丙基胺，得到类白色固体0.21g，收率38.2％
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：7.74(d，1H，J＝7.1Hz)，7.71(d，1H，J＝7.1Hz)，7.60(m，2H)，7.51(m，2H)，7.46(m，2H)，7.34(d，2H，J＝9.1Hz)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，5.56(d，1H，J＝15.7Hz)，4.77(m，1H)，4.53(m，1H)，4.38(m，1H)，3.93(m，2H)，3.52(m，1H)，2.70(m，1H)，1.88(m，2H)，1.45(m，1H).ESI-MS(m/z)：510.23[M-1]-.
以上外消旋体可通过手性制备得到光学异构体，具体实验方法如下：Chiralcel AD-H column 25cm×0.46cm(CH3OH，2.5mL/min，UV detection at 220nm)。(如：陈德妙等，《分析化学》2007年第01期：75-78)
实施例100：荧光偏振法测定p53-MDM2蛋白结合抑制活性
用与MDM2残基1-118结合的p53来测定MDM2的抑制活性。这种复合物的已公开的晶体结构(Kussie等，Science 274：948-953(1996))证实含有p53结合位点的片断，并且我们已经解析了p53肽类似物MPRFMDYWEGLN的X-衍射结构(Bottger等，J.Mol.Biol.269：744-756(1997)).本实例使用5-FAM-(β-A)-(β-A)-FM-Aib-pY-(6-Cl-DL-Trp)-E-Ac3c-LN-NH2(PMDM6-F)，其Kd达到了1nM。
将5μL试验化合物、MDM2(10nM)与PMDM6-F(10nM)(buffer：100mM磷酸三钾，pH 7.5；100μg/mL BGG；0.02％叠氮钠)加入96孔黑色平底酶标板中至终体积125μL，室温孵育2小时后，用Biotek-Synergy 2读取荧光偏振值。用Graphpad Prism绘制曲线，计算得蛋白结合抑制常数(Ki)。本发明化合物其范围在0.015μM至＞100μM不等。
将高活性的化合物nutlin-3a(Sigma)以同样的条件配成阳性对照品溶液。
试验结果见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的吡咯酮类化合物(例如实施例4即：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮)。
表1测试化合物对p53-MDM2蛋白相互作用抑制常数Ki(单位：μM)
以上实验结果表明，本发明的大多数化合物具有较好的p53-MDM2蛋白相互作用抑制活性，多个化合物优于或相当于阳性对照药nutlin-3a。
实施例101：荧光偏振法测定p53-MDMX蛋白结合抑制活性
用与MDMX残基1-117结合的p53来测定MDMX的抑制活性。同测定MDM2抑制活性类似，本实例使用5-FAM-(β-A)-(β-A)-FM-Aib-pY-(6-Cl-DL-Trp)-E-Ac3c-LN-NH2(PMDM6-F)，其Kd为1.233μM。将5μL试验化合物、MDMX(120nM)与PMDM6-F(10nM)(buffer：100mM磷酸三钾，pH 7.5；100μg/mL BGG；0.02％叠氮钠)加入96孔黑色平底酶标板中至终体积125μL，室温孵育2小时后，用Biotek-Synergy 2读取荧光偏振值。用Graphpad Prism绘制曲线，计算得蛋白结合抑制常数(Ki)。本发明化合物其范围在2.398μM至＞100μM不等。
将化合物nutlin-3a以同样的条件配成阳性对照品溶液。
试验结果见表2，其中，样品是指相应实施例中制备的吡咯酮类化合物(例如实施例4即：1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮)。
表2测试化合物对p53-MDMX蛋白相互作用抑制常数Ki(单位：μM)
以上实验结果表明，本发明的部分化合物具有良好的p53-MDMX蛋白相互作用抑制活性，并且部分化合物优于阳性对照药nutlin-3a，有良好的开发前景。
实施例101：肿瘤细胞增殖抑制试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，化学工业出版社，2007：242-243)。
细胞株选用天然表达野生型p53的U-2OS(人成骨肉瘤细胞)、和天然p53缺失的Saos-2(人骨肉瘤细胞)进行对照实验，由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代。培养液为DMEM+10％FBS+双抗。
MTT溶液配制：称取MTT 0.5克，溶于100ml的磷酸缓冲液(PBS)或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4℃避光保存。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。
将高活性的化合物nutlin-3a以同样的条件配成阳性对照品溶液。MTT法。96孔板每孔加入浓度为5-6×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。计算半数抑制浓度IC50。
试验结果见表3，其中，样品是指相应实施例中制备的吡咯酮类化合物(例如实施例4即1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮。)
表3测试化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μg/ml)
以上实验结果表明，本发明的大多数化合物具有良好抗肿瘤活性，多个化合物高于阳性对照药nutlin-3a，可作为良好的抗肿瘤剂。
综上，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备p53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制剂。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (10)
1.一种吡咯酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体或其药用盐，结构如式(I)所示：
其中，R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烷基、三唑环、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、芳烷基或杂芳基烷基；
R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烷基、三唑环、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、芳烷基或杂芳基烷基；
R3是氢、低级烷基、卤素、类卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、叠氮基、羧基或烷氧基羰基、羟基、氟取代低级烷氧基、酰胺基、低级酰胺基烷基、羟基亚胺烷基、-NHRa，其中Ra是氢、低级烷基、低级卤代烷、邻间对位取代或二取代芳基、邻间对位取代或二取代芳胺基、饱和或部分不饱和杂环、邻间对位取代或二取代芳烷基或杂芳基烷基；
R4是氢、羟基、氨基、任选取代的胺基、低级烷基、卤素、类卤素、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、羟基亚胺烷基、三唑环、邻间对位取代或二取代的芳基、邻间对位取代或二取代的杂芳基、邻间对位取代或二取代的饱和或部分不饱和杂环；
n为1、2、3、4、5或6；
X、Y是氧或硫原子；
所述的低级烷基为含1至6个碳原子直链或支链烷基；低级烷氧基为含1至6个碳原子直链或支链烷氧基；低级卤代烷基为含1至3个卤原子取代的低级烷基。
2.根据权利要求1所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的R1是苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对硝基苯基、对羟基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻碘苯基、邻硝基苯基、邻羟基苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、间硝基苯基、间羟基苯基、间甲氧基苯基或二氯苯基。
3.根据权利要求1或2所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的R2是苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对硝基苯基、对羟基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、萘基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻碘苯基、邻硝基苯基、邻羟基苯基、邻甲氧基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间溴苯基、间碘苯基、间硝基苯基、间羟基苯基、间甲氧基苯基、二甲基苯基、二氯苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或邻氯吡啶基。
4.根据权利要求1或2所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的R3是苯胺基、对氟苯胺基、对氯苯胺基、对溴苯胺基、对碘苯胺基、对甲基苯胺基、对乙基苯胺基、对三氟甲氧基苯胺基、邻溴苯胺基、间溴苯胺基、二氯苯胺基、R-苄胺基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、环己氧基、2-氟乙氧基、甲氧基乙氧基或苄氧基。
5.根据权利要求1或2所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的R4是氯、溴、咪唑基或吡啶基。
6.根据权利要求1或2所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，其中的n为1、2或3。
7.根据权利要求1所述的一种吡咯酮类化合物，其特征在于，化合物选自：
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(6-氯吡啶基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-噻吩)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-萘基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-羟基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(5-羟基-2-硝基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-硝基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-吡啶)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3，5-二甲基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-吡啶)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-三氟甲基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-噻吩)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-羟基苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-呋喃)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1-(3-溴丙基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-1-(3-氯丙基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1-(3-氯丙基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-1-(3-氯丙基)-3-羟基-5-对甲苯基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(3-吗啉丙基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(3-羟基苯甲酰基)-5-(3-羟基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(3-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羟基-4-(4-碘苯甲酰基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-氟苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-氯苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-硝基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-3-羟基-5-(2-萘基)-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(2，4-二甲基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(3，5-二甲基苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-3-羟基--5-(3-羟基苯基)1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
4-苯甲酰基-5-(2-溴苯基)-3-羟基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-3-氨基-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
(E/Z)-1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羟基-4-((羟胺基)苯基)甲基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-异丙胺基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-乙氧基苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-溴苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(3-溴苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-溴苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氯苯胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-3-苄胺-5-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-((R)-1-苯乙胺)-1H-吡咯-2(5H)-酮(非对映异构体)、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-苯胺-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-乙氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-异丙氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-戊氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-丁氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-环己氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-苄氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯-2(5H)-酮、
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-丙氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮，或
1-(3-(1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-氟乙氧基)-1H-吡咯-2(5H)-酮。
8.一种如根据权利要求1所述的吡咯酮类化合物的制备方法，步骤如下：
第一步，通过各种2-羟基-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯、相应的醛与相应的胺在1，4-二氧六环中进行三组分反应得到吡咯酮基本母核；
第二步，通过微波或Mitsunobu反应得到苯胺基或烷氧基取代的吡咯酮；
第三步，通过R-苯乙胺拆分或手性制备得到光学异构体。
9.一种如权利要求1至7任一所述的吡咯酮类化合物在制备p53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制剂中的用途。
10.一种如权利要求1至7任一所述的吡咯酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100055611A CN102603717A (zh) | 2012-01-09 | 2012-01-09 | 吡咯酮类化合物及其作为药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100055611A CN102603717A (zh) | 2012-01-09 | 2012-01-09 | 吡咯酮类化合物及其作为药物的用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102603717A true CN102603717A (zh) | 2012-07-25 |
Family
ID=46521549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012100055611A Pending CN102603717A (zh) | 2012-01-09 | 2012-01-09 | 吡咯酮类化合物及其作为药物的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102603717A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103450090A (zh) * | 2013-08-14 | 2013-12-18 | 盐城工学院 | 一种制备n-(3-氨丙基)咪唑的方法 |
| CN103819476A (zh) * | 2013-03-05 | 2014-05-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 吡咯酮并吡唑类化合物及其作为药物的用途 |
| WO2015004610A1 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Adamed Sp. Z O.O. | 1,5-dihydropyrrol-2-one derivatives as inhibitors of p53-mdm2/mdm4 protein-protein interaction |
| WO2015192343A1 (en) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | P53 activator small molecules |
| CN108409625A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-08-17 | 宁波大学 | 一种2-吡咯烷酮类化合物的制备方法 |
| WO2018161871A1 (zh) * | 2017-03-06 | 2018-09-13 | 罗欣生物科技（上海）有限公司 | 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物 |
| CN109305941A (zh) * | 2018-07-05 | 2019-02-05 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2208725A1 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-21 | Hybrigenics S.A. | Novel specific inhibitors of ubiquitin specific protease 7, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications |
| WO2011092505A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Cancer Research Technology Limited | S100 protein binding interaction inhibitors |
-
2012
- 2012-01-09 CN CN2012100055611A patent/CN102603717A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2208725A1 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-21 | Hybrigenics S.A. | Novel specific inhibitors of ubiquitin specific protease 7, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications |
| WO2011092505A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Cancer Research Technology Limited | S100 protein binding interaction inhibitors |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103819476A (zh) * | 2013-03-05 | 2014-05-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 吡咯酮并吡唑类化合物及其作为药物的用途 |
| WO2014134968A1 (zh) * | 2013-03-05 | 2014-09-12 | 中国人民解放军第二军医大学 | 吡咯酮并吡唑类化合物及其作为药物的用途 |
| CN103819476B (zh) * | 2013-03-05 | 2016-08-17 | 中国人民解放军第二军医大学 | 吡咯酮并吡唑类化合物及其作为药物的用途 |
| WO2015004610A1 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Adamed Sp. Z O.O. | 1,5-dihydropyrrol-2-one derivatives as inhibitors of p53-mdm2/mdm4 protein-protein interaction |
| CN103450090A (zh) * | 2013-08-14 | 2013-12-18 | 盐城工学院 | 一种制备n-(3-氨丙基)咪唑的方法 |
| WO2015192343A1 (en) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | P53 activator small molecules |
| WO2018161871A1 (zh) * | 2017-03-06 | 2018-09-13 | 罗欣生物科技（上海）有限公司 | 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物 |
| CN108409625A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-08-17 | 宁波大学 | 一种2-吡咯烷酮类化合物的制备方法 |
| CN108409625B (zh) * | 2018-02-07 | 2021-02-02 | 宁波大学 | 一种2-吡咯烷酮类化合物的制备方法 |
| CN109305941A (zh) * | 2018-07-05 | 2019-02-05 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN109305941B (zh) * | 2018-07-05 | 2021-11-09 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102603717A (zh) | 吡咯酮类化合物及其作为药物的用途 | |
| Rew et al. | Discovery of AM-7209, a potent and selective 4-amidobenzoic acid inhibitor of the MDM2–p53 interaction | |
| WO2012008564A1 (ja) | 含窒素芳香族複素環誘導体 | |
| TW201139400A (en) | Process for the synthesis of ketobenzofuran derivatives | |
| CN101143845B (zh) | 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| WO2007036131A1 (fr) | Dérivés de carzole sulfamide et leur procédé de préparation | |
| CN102300845A (zh) | 用于治疗癌症的新型邻氨基酰胺类 | |
| CN105283443A (zh) | 杂环衍生物及其用途 | |
| Wang et al. | Enantioselective synthesis of chiral α, β-unsaturated γ-substituted butyrolactams by organocatalyzed direct asymmetric vinylogous Michael addition of α, β-unsaturated γ-butyrolactam to 2-enoylpyridines | |
| JP2010527915A (ja) | 多重環化合物及びその用途 | |
| CN102803246A (zh) | Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用 | |
| Chen et al. | Practical asymmetric hydrogenation-based synthesis of a class-selective histone deacetylase inhibitor | |
| JP5319299B2 (ja) | グルココルチコイド受容体との相互作用による医薬効果を有する化合物 | |
| EA016594B1 (ru) | Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов | |
| Das et al. | Organocatalytic synthesis of (Het) biaryl scaffolds via photoinduced intra/intermolecular C (sp 2)–H arylation by 2-pyridone derivatives | |
| AU2015247575C1 (en) | Polycyclic hERG activators | |
| CN104016898B (zh) | 3，4-二取代吡咯化合物及其制备方法和应用 | |
| Lehmann et al. | Isochromanone-based urotensin-II receptor agonists | |
| CN104876936A (zh) | 吡咯酮并吡唑类化合物的制备及作为药物的用途 | |
| JP6021148B2 (ja) | Ｌｓｔ−１及び／又はｌｓｔ−２によって輸送される化合物 | |
| JP2007511570A (ja) | 不適切なａｌｋ５に関連する疾患を治療するための１−アミノ−イソキノリン誘導体 | |
| KR101584731B1 (ko) | 신규 튜불린 중합 저해제 및 그 합성방법 | |
| KR101286617B1 (ko) | ［1,2,3］-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 ［1,2,5］-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 유도체의 제조방법 | |
| KR20070120195A (ko) | 스티릴설폰아미드, 그 제조 및 약학적 제제로서의 용도 | |
| CN103819476A (zh) | 吡咯酮并吡唑类化合物及其作为药物的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120725 |