CN109305941A - 一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用，该类化合物是通过HDAC抑制剂(SAHA，CI‑994)和MDM2抑制剂(Nutlin‑3，RG7112)的功能性基团拼接而来。其优点表现在：(1)本发明不仅表现出良好的HDACs和MDM2酶抑制活性，而且具有一定广谱的体外抗肿瘤活性，能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于HDACs和MDM2介导的病理学特征的肿瘤疾病。(2)该类化合物作为首次报道的基于HDACs和MDM2的双靶点抗肿瘤药物，具有进一步的开发和研究价值。

Description

一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
p53蛋白是防止癌症发生中一种关键的肿瘤抑制蛋白，在正常细胞中，p53与MDM2蛋白通过负反馈的调节方式维持二者的精细平衡(Vogelstein,B.等人,Nature408,307-310 (2000))。肿瘤发生后，MDM2蛋白过度表达，使p53蛋白在肿瘤细胞中浓度降低，抑制肿瘤作用明显降低。针对抑癌蛋白p53和MDM2之间的调控机制，发现通过干扰两者的相互作用，肿瘤细胞的活性会明显减弱(Hainaut,P.等人,Adv.CancerRes,77,81-137(2000))。因此，抑制p53-MDM2蛋白相互作用可作为肿瘤治疗的新手段。其中p53-MDM2蛋白结合小分子抑制剂RG7112，RG7388和AMG232等目前已进入临床研究阶段。
近年来，成功设计合成了基于MDM2非肽类小分子抑制剂并进入临床研究，然而这些抑制剂仍然存在缺陷。研究证明患者在频繁服用该类抑制剂后易出现血小板减小症，因此临床上迫切需要活性更好的抑制剂，以避开因频繁给药所带来的副作用。
多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向，研究表明，多靶点单一实体药物的治疗效果优于单靶点药物且具有更小的副反应。
组蛋白乙酰化过程是表观遗传学研究的一个重要热点。在细胞正常生理状态下，组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶(HATs)互相调控达到一种平衡，癌细胞中的组蛋白去乙酰化酶过量表达造成的乙酰化失衡导致了肿瘤的发生，通过抑制HDACs活性可以很好地抑制肿瘤的生成。研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和MDM2抑制剂联合用药后具有抗肿瘤协同增效作用。基于以上研究基础，设计合成一类HDACs和MDM2双靶点抑制剂以期能够克服单靶点抑制剂的缺陷，并对该类双靶点的应用进行深入研究。
中国专利申请：CN105061438A公开了一种对酪氨酸激酶具有抑制活性的新型稠合嘧啶衍生物，以及包含所述衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物组合物。
中国专利申请：CN104744475A公开了用于与mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的mTOR激酶抑制剂。具体而言，本发明提供了具有如下结构(I)或(II)的杂芳基化合物(其中R1-R4如此处定义)、包含有效量的杂芳基化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、神经退行性疾病、糖尿病、肥胖、神经障碍、年龄相关性疾病或心血管疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的所述杂芳基化合物。。但是关于本发明一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点抑制剂及其制备方法和应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和 MDM2双靶点抑制剂。
本发明的第二个目的是针对现有技术的不足，提供一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和 MDM2双靶点抑制剂的制备方法。
本发明的第三个目的是针对现有技术的不足，提供一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和 MDM2双靶点抑制剂的应用。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点抑制剂，所述抑制剂是通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R为羟基或2-氨基苯基；
X为1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、苯基、杂环基团或以下链接基团之一：
其中n是1-3。
其中，优选的杂环基团为哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
作为本发明的一个优选实施方案，所述通式(I)化合物是如下化合物：
(1)N-(5-((2-氨基苯基)氨基)-5-氧戊基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(2)N-(6-((2-氨基苯基)氨基)-6-氧己基)-2(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5- 双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(3)N-(7-((2-氨基苯基)氨基)-7-氧代庚基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(4)N-(8-((2-氨基苯基)氨基)-8-氧辛基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(5)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧戊基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(6)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧己基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(7)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(8)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(8-(羟基氨基)-8-氧辛基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(9)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(10)2-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基乙酰胺、
(11)5-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基戊酰胺、
(12)6-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基己烷酰胺、
(13)7-(4，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5- 二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基-N-羟基庚酰胺、
(14)8-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基辛酰胺、
(15)4(-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪基)甲基-N-羟基苯甲酰胺、
(16)2-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺。
(17)2-(1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌啶-4-基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺、
(18)(E)-1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)-N-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代-1-烯基)苯基)哌啶-4-甲酰胺、
(19)1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺。
以上优选化合物，前面的括号内的编号是对应于下面反应路线及表1中的化合物结构的编号。
作为本实施例的一个优选实施方案，所述药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
本发明的化合物制备方法如下：
通法一：
化合物I与化合物II溶解在CH2Cl2中，加入Et3N，室温反应2小时得到化合物III。
化合物III在NaOH的作用下水解成羧酸,进一步与邻苯二胺溶于DMF，在缩合剂HBTU 作用下，加入DIPEA，缩合得到化合物IV。
化合物III与NH2OH的MeOH溶液反应得到化合物V。
通法二：
化合物I与化合物II溶于CH2Cl2，加入Et3N，室温反应2小时得到化合物III。
化合物III在NaOH的作用下水解成羧酸,进一步与邻苯二胺溶于DMF，在缩合剂HBTU 作用下，加入DIPEA，缩合得到化合物IV。
化合物III在NH2OH的MeOH中反应得到化合物V。
上述反应通法中的X同上所述；
其中HBTU为O-(1H-苯并三氮唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基异脲六氟磷酸盐，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，MeOH为甲醇，CH2Cl2为二氯甲烷，DMF为二甲基甲酰胺，以下含义类同。
化合物I参考文献的方法合成；化合物II参照文献的方法合成或通过商业渠道购买。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用；如上任一所述化合物在制备MDM2抑制剂中的应用；如上任一所述化合物在制备治疗与上述靶点有关的肿瘤疾病中的应用，所述肿瘤是：肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤。
作为本发明的一个优选实施方案，所述应用包括对肿瘤细胞的靶点活性抑制作用。
参考文献：
ProskurninaMV,etal.,RussianJournalofOrganicChemistry.2002,38,1149-1153；Shu L,etal.,OrganicProcessResearch&Development.2012,16,1866-1869
本发明优点在于：
1、本发明不仅表现出良好的HDACs和MDM2酶抑制活性，而且具有一定广谱的体外抗肿瘤活性，能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于HDACs和MDM2介导的病理学特征的肿瘤疾病。
2、该类化合物作为首次报道的基于HDACs和MDM2的双靶点抗肿瘤药物，具有进一步的开发和研究价值。
附图说明
附图1是化合物13对体内肿瘤模型治疗结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施例所涉化合物的1HNMR，13CNMR和MS数据详见表1。表1中序号1-19为化合物编号，不仅一一对应于表1中的序号，同时也对应下面的实施例1-19制备的具体化合物。
表1优选化合物1HNMR，13CNMR和MS数据
实施例1化合物(1)的制备(一)
化合物(1)N-(5-((2-氨基苯基)氨基)-5-氧戊基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-5-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基酰胺)戊酸酯的合成：
5-氨基戊酸甲酯(0.18g,1.35mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，依次加入2-(4-叔丁基-2- 乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基氯(0.60g,1.14mmol)和Et3N (0.32mL,2.28mmol)。室温搅拌1.5小时后，反应液用2NHCl(5mL)洗，10％NaHCO3(5mL)洗，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂，二氯甲烷/甲醇＝100/1)得白色固体0.63g，收率为85％。1HNMR(DMSO-d6,300MHz) δ:1.22-1.34(m,5H),1.33(s,9H),2.11(t,J＝6.75Hz,2H),2.21(t,J＝5.52Hz,2H),2.90-3.81(m,2H),3.56(s ,3H),4.12-4.24(m,1H),4.30-4.41(m,1H),5.31(s,1H),5.78(dd,J＝10.76Hz,6.52Hz,2H),7.02-7.13(m,4 H),7.15-7.19(m,6H),7.41(d,J＝6.28Hz,1H)。
(2)N-(5-((2-氨基苯基)氨基)-5-氧戊基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成：
甲基-5-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 羧基酰胺)戊酸酯(0.50g,0.80mmol)溶解到5mL甲醇，于0℃下加2NLiOH(2mL)水溶液并于室温下搅拌过夜。TLC点板检测反应完全后，将甲醇旋干，剩余水溶液用2NHCl调节PH＝2，析出白色固体并过滤，滤饼水洗3次得到含有羧酸结构的中间体。将羧酸中间体 (0.20g,0.33mmol)溶于DMF(5mL)，依次加入HBTU(0.19g,0.50mmol)，三乙胺(0.12mL,0.83mmol)后，室温搅拌10分钟，再次加入邻苯二胺(0.039g,0.036mmol)，反应液于室温下搅拌1小时。TLC点板检测反应完全，将反应液倒入饱和食盐水(100mL) 中，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后粗品经由硅胶柱层析纯化(洗脱剂，二氯甲烷：甲醇＝100：3)得白色固体粉末0.11g，收率78.9％。
实施例2化合物(2)的制备(二)
化合物(2)N-(6-((2-氨基苯基)氨基)-6-氧己基)-2(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5- 双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-6-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基酰胺)己酸酯的合成。
操作与投料同实施例1步骤(1)。
(2)N-(6-((2-氨基苯基)氨基)-6-氧己基)-2(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4- 氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例1步骤(2)，柱层析得到白色固体0.13g，收率69％。
实施例3化合物(3)的制备(三)
化合物(3)N-(7-((2-氨基苯基)氨基)-7-氧代庚基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基) -4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-7-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基酰胺)庚酸盐的合成：
操作与投料同实施例1步骤(1)。
(2)N-(7-((2-氨基苯基)氨基)-7-氧代庚基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例1步骤(2)，柱层析得到白色固体0.10g，收率70％。
实施例4化合物(4)的制备(四)
化合物(4)N-(8-((2-氨基苯基)氨基)-8-氧辛基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-8-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基酰胺)辛酸酯的合成。
操作与投料同实施例1步骤(1)。
(2)N-(8-((2-氨基苯基)氨基)-8-氧辛基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例1步骤(2)，柱层析得到白色固体0.12g，收率60％。
实施例5化合物(5)的制备(五)
化合物(5)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(5-(羟基氨基)-5- 氧戊基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-5-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基酰胺]戊酸酯的合成：
操作与投料同实施例1步骤(1)。
(2)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧戊基) -4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成：
盐酸羟胺(4.67g,67mmol)溶于甲醇(24mL)中，于0℃下加入氢氧化钾 (5.61g,100mmol)的甲醇(12mL)溶液，混合液保持0℃搅拌30分钟。反应结束后，将反应液过滤得到新鲜制备的羟胺甲醇滤液。将甲基-5-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基) -4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基酰胺)戊酸酯(0.1g,0.16mmol)溶于上述制备的羟胺溶液(10mL)，反应于室温下搅拌1小时，TCL点板检测反应完全，用2NHCl将反应液PH调至7，浓缩后析出固体并过滤，滤饼水洗3次得到粗产品，经由重结晶得到白色固体0.91g，收率90％。
实施例6化合物(6)的制备(六)
化合物(6)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(6-(羟基氨基)-6- 氧己基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-6-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基酰胺)己酸酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧己基) -4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.29g，收率89％。
实施例7化合物(7)的制备(七)
化合物(7)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7- 氧代庚基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-7-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基酰胺)庚酸盐的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.18g，收率81％。
实施例8化合物(8)的制备(八)
化合物(8)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(8-(羟基氨基)-8- 氧辛基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-8-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基酰胺)辛酸酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(8-(羟基氨基)-8-氧辛基) -4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.22g，收率85％。
实施例9化合物(9)的制备(九)
化合物(9)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-4-((2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羧基氨基)苯甲酸甲酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.24g，收率90％。
实施例10化合物(10)的制备(十)
化合物(10)2-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基乙酰胺的制备方法：
(1)乙基2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)2-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 羰基)哌嗪基)-N-羟基乙酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.17g，收率82％。
实施例11化合物(11)的制备(十一)
化合物(11)5-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基]哌嗪基)-N-羟基戊酰胺的制备方法：
(1)甲基-5-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基]戊酸酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)5-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 羰基)哌嗪基)-N-羟基戊酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.29g，收率91％。
实施例12化合物(12)的制备(十二)
化合物(12)6-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基己烷酰胺的制备方法：
(1)甲基-6-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)己酸甲酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)6-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 羰基)哌嗪基)-N-羟基己烷酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.26g，收率87％。
实施例13化合物(13)的制备(十三)
化合物(13)7-(4，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5- 二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基-N-羟基庚酰胺的制备方法：
(1)乙基-7-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑 -1-羰基)哌嗪-1-基庚酸酯的合成。
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)7-(4，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基-N-羟基庚酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.24g，收率86％。
实施例14化合物(14)的制备(十四)
化合物(14)8-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基辛酰胺的制备方法：
(1)甲基-8-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)辛酸酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)8-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 羰基)哌嗪基)-N-羟基辛酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.15g，收率88％。
实施例15化合物(15)的制备(十五)
化合物(15)4(-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪基)甲基-N-羟基苯甲酰胺的制备方法：
(1)(E)-甲基-3-(4-(1-((4S，5R)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4- 氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)4(-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 羰基)哌嗪基)甲基-N-羟基苯甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.31g，收率91％。
实施例16化合物(16)的制备(十六)
化合物(16)2-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺的制备方法：
(1)乙基-2-(4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)2-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 羰基)哌嗪基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺的合成。
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.25g，收率88％。
实施例17化合物(17)的制备(十七)
化合物(17)2-(1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌啶-4-基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺的制备方法：
(1)乙基-2-(1-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌啶-4-基)氨基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)2-(1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 羰基)哌啶-4-基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.18g，收率91％。
实施例18化合物(18)的制备(十八)
化合物(18)(E)-1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)-N-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代-1-烯基)苯基)哌啶-4-甲酰胺的制备方法：
(1)甲基-4-((4-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H- 咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基苯甲酸甲酯的合成。
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)(E)-1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1- 羰基)-N-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代-1-烯基)苯基)哌啶-4-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.22g，收率86％。
实施例19化合物(19)的制备(十九)
1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-N- 羟基哌啶-4-甲酰胺(19)
(1)甲基-1-(2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成：
操作与投料同实施例5步骤(1)。
(2)1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基) -N-羟基哌啶-4-甲酰胺的合成：
操作与投料同实施例5步骤(2)，重结晶得到白色固体0.30g，收率91％。
实施例20本发明化合物对HDACs抑制活性测试(IC50)
所合成的化合物用荧光共振能量转移(FRET)法测定对HDACs的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。HDACs通过纯化或直接购买试剂盒获得。
1方法
在反应孔中加入酶，对照孔中加入反应缓冲液，在反应孔中加入溶解在经缓冲液稀释 (原液用DMSO溶解)的样品，在每一个反应孔中加入荧光底物和胰酶轻摇震荡。37℃密封孵育1-2小时。使用Biotek-Synergy酶标仪检测荧光强度(激发光：490nm，发射光：520nm)。显色达到稳定后读取端点数值。使用GraphPadPrism5.0软件进行百分数(相对于DMSO对照组)以及半数抑制率的计算。
2结果
本发明化合物的IC50值如表2所示，绝大部分测试化合物表现出纳摩尔水平的抑酶活性活性，其中化合物13表现出中等的抑酶活性。
表2目标化合物HDAC1抑制活性
实施例21本发明化合物对MDM2抑制活性测试(Ki)
1方法
将5μL待测化合物(各稀释浓度)、MDM2(20nM)及PMDM6-F(20nM)(缓冲液： 100mM磷酸三钾，PH＝7.5；100μg/mLBGG；0.02％叠氮钠)加入96孔黑色平底酶标板至终体积115μL，室温孵育1小时后，用Biotek-Synergy酶标仪(激发光为485nM，发射光为528nM)读数荧光偏振值。
依据上述方法得到的荧光偏振值，用Origin9.0软件绘制曲线，计算得蛋白结合抑制常数(Ki)。
2实验结果
本发明化合物的Ki值如表3所示，测试化合物表现出中等到优秀的抑制活性，其中化合物13表现出较优的抑酶活性。
表3目标化合物p53-MDM2相互作用竞争性抑制活性
实施例22本发明化合物的体外抗肿瘤活性测试(IC50)
1方法
对本发明的化合物进行了三种肿瘤细胞增殖抑制能力测试，测试方法采用常规的CCK8 法。将对于对数生长期的肿瘤细胞(A549，HCT116和MCF-7)用胰酶消化，然后用培养基(DMEM+10％FBS或者PRMI1640+10％FBS)将细胞稀释悬浮成单细胞悬液，调整细胞密度为5×104个/mL，每孔加入100μL接种于96孔板中，置37℃、5％CO2培养箱内培养24小时，再分别加入不同浓度的化合物，每个浓度平行三个复孔，并设置实验组和对照组，继续孵育72小时后，向每孔加入10μLCCK8溶液，然后37℃下避光孵育1-4小时后，用Biotek-Synergy酶标仪测450nmOD值。计算半数抑制浓度IC50。
2实验结果
本发明化合物对肿瘤细胞半数抑制浓度IC50值如表4所示，测试结果显示这一系列化合物表现出中等到优秀的抗肿瘤活性，对A549和HCT116细胞株活性要优于对MCF-7细胞株，其中化合物13对A549和HCT116的抑制活性表现出最佳的IC50值。
表4目标化合物细胞对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μmol/L)
实施例23本发明化合物对人肺癌肿瘤模型治疗效果研究
1实验材料和方法
1.1实验材料
细胞系：人肺癌细胞(A549)。
实验动物：七周龄BALB/C雌性裸鼠购置上海斯莱克实验动物有限公司。
1.2实验方法
小鼠肿瘤模型建立、分组及给药：将A549细胞注射于小鼠前肢腋下，每只注射5×106 个细胞。肿瘤体积达到100mm3时开始给药，本实验小鼠共分为5组，每组5只。分别口服给予羧甲基纤维素(0.5％CMC)及生理盐水、SAHA(100mg/kg/day)、Nutlin-3 (100mg/kg/day)、化合物13(100mg/kg/day)和化合物13(150mg/kg/day)连续给药21 天。治疗过程中每3天监测肿瘤体积变化，肿瘤体积计算公式：(宽度2×长度)/2。
2实验结果
优选化合物体内肿瘤模型治疗效果如图1和表5所示，化合物13表现出较好的体内抗肿瘤活性，体内抑瘤率要优于阳性性药SAHA和Nutlin-3。
表5目标化合物对人体肺癌裸鼠移植瘤的疗效
与Control比较：*P<0.05，**P<0.01。
实施例24本发明化合物对人肠癌肿瘤模型治疗效果研究
1实验材料和方法
1.1实验材料
细胞系：人肠癌细胞。
实验动物：七周龄BALB/C雌性裸鼠购置上海斯莱克实验动物有限公司。
1.2实验方法
小鼠肿瘤模型建立、分组及给药：将人肠癌细胞注射于小鼠前肢腋下，每只注射5×106 个细胞。肿瘤体积达到100mm3时开始给药，本实验小鼠共分为5组，每组5只。分别口服给予羧甲基纤维素(0.5％CMC)及生理盐水、SAHA(100mg/kg/day)、Nutlin-3 (100mg/kg/day)、化合物13(100mg/kg/day)和化合物13(150mg/kg/day)连续给药21 天。治疗过程中每3天监测肿瘤体积变化，肿瘤体积计算公式：(宽度2×长度)/2。
2实验结果
优选化合物体内肿瘤模型治疗效果如表6所示，化合物12表现出较好的体内抗肿瘤活性，体内抑瘤率要优于阳性性药SAHA和Nutlin-3。
表6目标化合物对人体肠癌HCT116裸鼠移植瘤的疗效
与Control比较：*P<0.05，**P<0.01。
3实验结论
由上述实施例结果显示，本发明与其他药物相比，本发明抑瘤效果最优，本发明不仅表现出良好的HDACs和MDM2酶抑制活性，而且具有一定广谱的体外抗肿瘤活性，能够明显的延缓肿瘤生长，可以应用于HDACs和MDM2介导的病理学特征的肿瘤疾病，该类化合物作为首次报道的基于HDACs和MDM2的双靶点抗肿瘤药物，具有进一步的开发和研究价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一类抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R为羟基或2-氨基苯基；
X为1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链烃基、苯基、杂环基团或以下链接基团之一：
其中n是1-3。
其中，优选的杂环基团为哌嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
2.根据权利要求1所述一类抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点的化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物是如下化合物：
(1)N-(5-((2-氨基苯基)氨基)-5-氧戊基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(2)N-(6-((2-氨基苯基)氨基)-6-氧己基)-2(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(3)N-(7-((2-氨基苯基)氨基)-7-氧代庚基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(4)N-(8-((2-氨基苯基)氨基)-8-氧辛基)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(5)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧戊基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(6)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧己基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(7)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(8)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(8-(羟基氨基)-8-氧辛基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(9)2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺、
(10)2-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基乙酰胺、
(11)5-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基戊酰胺、
(12)6-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基己烷酰胺、
(13)7-(4，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-基-N-羟基庚酰胺、
(14)8-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基辛酰胺、
(15)4(-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)甲基-N-羟基苯甲酰胺、
(16)2-(4-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌嗪基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺。
(17)2-(1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)哌啶-4-基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺、
(18)(E)-1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-N-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代-1-烯基)苯基)哌啶-4-甲酰胺、
(19)1-(2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺。
3.根据权利要求1所述一类抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
4.根据权利要求1所述一类抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和MDM2双靶点的化合物，所述化合物制备方法如下：
通法一：
化合物I与化合物II溶解在CH2Cl2中，加入Et3N，室温反应2小时得到化合物III。
化合物III在NaOH的作用下水解成羧酸,进一步与邻苯二胺溶于DMF，在缩合剂HBTU作用下，加入DIPEA，缩合得到化合物IV。
化合物III与NH2OH的MeOH溶液反应得到化合物V。
通法二：
化合物I与化合物II溶于CH2Cl2，加入Et3N，室温反应2小时得到化合物III。
化合物III在NaOH的作用下水解成羧酸,进一步与邻苯二胺溶于DMF，在缩合剂HBTU作用下，加入DIPEA，缩合得到化合物IV。
化合物III在NH2OH的MeOH中反应得到化合物V。
上述反应通法中的X同上所述；
其中HBTU为O-(1H-苯并三氮唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基异脲六氟磷酸盐，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，MeOH为甲醇，CH2Cl2为二氯甲烷，DMF为二甲基甲酰胺，以下含义类同。化合物I参考文献的方法合成；化合物II参照文献的方法合成或通过商业渠道购买。
参考文献：
ProskurninaMV,etal.,RussianJournalofOrganicChemistry.2002,38,1149-1153；Shu L,etal.,OrganicProcessResearch&Development.2012,16,1866-1869。
5.权利要求1-4任一所述化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
6.权利要求1-4任一所述化合物在制备MDM2抑制剂中的应用。
7.权利要求1-4任一所述化合物在制备治疗与上述靶点有关的肿瘤疾病中的应用，所述肿瘤是：肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述应用包括对肿瘤细胞的靶点活性抑制作用。
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