CN101397297A - 氨基噻唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，它们作为药物，特别是作为抗病毒、抗菌药物的用途。氨基噻唑衍生物及其制备方法和用途。其中，各基团定义如说明书所述。
Description
技术领域
本发明涉及感染相关的药物领域，更确切地说，是涉及一类具有抗病毒、抗菌作用的氨基噻唑衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
在许多微生物体内都有一些酶可以从其它的糖中分解出N-乙酰基-神经氨酸(NANA)，也叫唾液酸。已经证明神经氨酸酶抑制剂可以防止或治疗由携带神经氨酸酶的病毒或细菌引起的疾病。许多文献和专利报道了多种结构神经氨酸酶抑制剂，如：苯甲酸类[US6509359]；二氢吡喃类[WO9636628]；环己烯类[Kim CU.et al，(1998)J.Med.Chem.41(14)，2451-2460.]；环戊烷类[Chand P.et al，(2001)J.Med.Chem.44(25)，4379-4392.]；吡咯烷类[Wang GT.et al，(2001)J.Med.Chem.44(8)，1192-1201；Hanessian S.et al，(2002)J.Am.Chem.Soc.124(17)，4716-4721]等等。目前，神经氨酸酶抑制剂是抗流感病毒的研究的新热点。
目前已经上市的两种神经氨酸酶抑制剂类抗流感药物有葛兰素公司的扎那米韦(zanamivir)和罗氏公司的奥司米韦(oseltamivir)，一方面，两种药物临床应用的疗效不能令人满意，另一方面长期用药容易引起病毒耐药，这就迫切需要不断寻找结构新颖、疗效好的药物。
细菌感染一直是人类面临的又一个严重的感染问题，近年来，由于抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，迫切需要研究新的抗菌药物。
发明内容
本发明的一个目的是针对现有技术的不足，寻找新结构的抗病毒药物或抗菌药物，提供了具有通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在预防和治疗敏感病毒、细菌引起的感染中的应用。
本发明涉及通式(I)的化合物具有下列结构：
其中：
R1：H、C1-C8烷基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基；
X：
(a)-(CH2)0～4-；
(b)
其中，
R2为H、R3、
其中，
R3为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、五元、六元杂环；
(c)
其中，
R4，R5同时或分别为H、R3、
其中R3同上述；
(d)
其中，
R6，R7同时或分别为H、R3
其中R3同上述；
(e)
环
为含氮的五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的含氮五元、六元杂环；
本发明涉及通式(I)结构优选的化合物包括：
R1：H、C1-C5烷基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷基；
X：
(a)-(CH2)0～2-；
(b)
其中，
R2为H、R3、
其中，
R3为C1-C5烷基、C5-C6环烷基、苯基、五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷基、C5-C6环烷基、苯基、五元、六元杂环；
(c)
其中，
R4，R5同时或分别为H、R3、
其中R3同上述；
(d)
其中，
R6，R7同时或分别为H、R3
其中R3同上述；
(e)
环
为含氮的五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的含氮五元、六元杂环；
本发明涉及通式(I)结构中更优选的化合物包括：
R1：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代：氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪；
X：
(a)-(CH2)0～1-；
(b)
其中，
R2为H、R3、
其中，
R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代：氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪；
(c)
其中，
R4，R5同时或分别为H、R3、
其中R3同上述；
(d)
其中，
R6，R7同时或分别为H、R3
其中R3同上述；
(e)
环
为咪唑、噁唑、吡唑、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、三氮唑，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代：氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪；
本发明涉及通式(I)结构中更优选的化合物及其代码为：
L1：2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-甲酸甲酯
L2：2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L3：2-(苯甲酰氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L4：2-(乙酰氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L5：2-(呋喃-2-甲酰氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L6：2-(甲烷磺酰氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L7：2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(对甲苯磺酰氧亚氨基)乙酸乙酯
L8：2-(羟基亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L9：2-(甲氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
L10：2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(2-苯基亚联氨基)乙酸乙酯
L11：2-(2-(4-硝基苯基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L12：2-(2-(2，4-二硝基苯基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L13：2-((二苯亚甲基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L14：2-(吗啉代亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
L15：2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(哌啶-1-基亚氨基)乙酸乙酯
L16：2-(2-乙氧基-2-氧代-1-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)亚乙基)肼基甲酸甲酯
L17：2-(甲氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
L18：2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-甲酸
L19：2-(羟基亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
L20：2-(2-(4-硝基苯基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
L21：2-(2-(2，4-二硝基苯基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
当X为-(CH2)0～4-时，按照路线1，由IIIa同氯乙酰氯反应制备IIa；IIa同硫氰酸盐反应制备Ia。
当X为C＝N-O-R2时，按照合成路线2，依据原料不同，可由IIlb同相应酰氯、磺酰氯或烷基化试剂反应制备IIb，IIb同硫氰酸盐反应制备Ib；也可由IIIb直接同氯乙酰氯反应制备IIb，IIb同硫氰酸盐反应制备Ib。
当X为
或者
时，按照合成路线3，由IIIc同相应肼、腙或氨基物反应制备IIc，IIc同硫氰酸盐反应制备Ic。
Ia、Ib、Ic也可在碱性条件下水解再酸化成羧酸，或进一步同碱性物质成盐。
Ia、Ib、Ic化合物中的胺基也可同各种无机酸或者有机酸成盐。
路线1
路线2
路线3
其中：X、R1、R2的定义同上文所述。
R为
其中R4、R5、R6、R7、
的定义同上文所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可以与各种无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等，但不仅限于此)生成盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂。
采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的稀释剂；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。
本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药，包括注射用水针，注射用粉针及小输液。
本发明的系列化合物实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。
本发明通式I化合物的生物活性通过以下方式测定：
1、抗病毒试验
取不同滴度实验病毒种原液，无菌分装冷冻保存。选取ICR种小鼠20只，随机分为4组，每组5只。将小鼠用乙醚麻醉后，分别滴鼻感染不同滴度的病毒原液，每鼠20ul。记录小鼠感染时间，出现肺炎症状的时间和感染后小鼠死亡的天数，选择引起小鼠90％左右死亡的病毒液用于正式试验感染。
取ICR种小鼠，体重15g左右，雌雄兼用，用上述筛选好的滴度滴鼻感染各组小鼠。于病毒接种24小时按体重平均分组，分别为阴性对照组、不同治疗组，剂量50mg/kg。给药途径为灌胃，每日一次，连续给药十天。观察14日内小鼠发病率和生存状况，以动物的死亡率和存活时间为评价指标。
2、抑菌试验：
菌种：标准肺炎克雷白杆菌CMCC 46117、标准金黄色葡萄球菌CMCC26003，购于中国药品生物制品检定所。
样品准备：精确称量各样品3.2mg，用少量DMSO溶解后，无菌生理盐水稀释到5ml(浓度为640μg/ml)；取1ml稀释到浓度为128μg/ml，再用直径0.22μm的微孔滤膜过滤后备用。
MIC的测定：用肉汤培养基配制好的化合物液进行倍比稀释，使终浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml。在96孔板的1孔、12孔分别加入200μl菌液和肉汤培养基对照；之后从2-11孔依次由高到低加入不同浓度药液100μl，之后再加入100μl的菌液，震荡均匀后置37℃恒温培养箱培养16—18小时，观察没有细菌生长的最小浓度(MIC)。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱(HPLC)、薄层色谱(TLC)和熔点(m.p.)进行检测，随后采用核磁共振(1H-NMR)进一步确证其结构。
实施例1
将9.48g2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯和10g三乙胺投入到100ml二氯甲烷中，冰浴下滴加8.00g氯乙酰氯，加完后升至室温，点板控制反应完全，有机相用水洗(10ml×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，无水乙醇精制，得5.20g白色固体。
将3.5g上述固体、1.5g硫氰酸钠、0.5g四正丁基碘化铵投入到150ml乙腈中，搅拌升温80℃，点板控制反应完全，减压蒸尽溶剂，加入250ml水搅拌过滤，滤饼用水洗(20ml×2)，干燥，得1.50g白色固体L1。
实施例2
参照实施例1的操作，以2-氨基噻唑-4-乙酸乙酯替代实施例1的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯反应，得到式化合物L2。
实施例3
将1.40g2-(2-(2-氯乙酰氨基)噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯投入到20ml四氢呋喃中，加入0.5g三乙胺，冰浴滴加0.80g苯甲酰氯，加完后升至室温，点板控制反应完全，倾入200ml水中，二氯甲烷萃取(50ml×3)，干燥，蒸干，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得1.20g白色固体。
将1.20g上述固体、0.4g硫氰酸钠、0.5g四正丁基碘化铵投入到50ml乙腈中，搅拌升温80℃，点板控制反应完全，减压蒸尽溶剂，加入250ml水搅拌过滤，滤饼用水洗(20ml×2)，干燥，得0.60g白色固体L3。
实施例4～9
参照实施例3的操作，以表中不同结构的酰氯或者磺酰氯替代实施例3的苯甲酰氯反应，得到下述式Ib化合物；也可用肟羟基已有取代基的IIIb参照实施例1同氯乙酰氯反应制备IIb，IIb同硫氰酸盐反应制备Ib。
实施例10
将2.77g2-(2-(2-氯乙酰氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯、1.10g苯肼投入到20ml四氢呋喃中，45℃搅拌反应，点板控制反应完全，减压蒸去四氢呋喃，得4.60g油状物。
将3.00g上述油状物、0.80g硫氰酸钠、1.00g四正丁基溴化铵、1.00g碘化钾投入到30ml乙腈中，50℃搅拌反应，点板控制反应完全，加入250ml水搅拌过滤，滤饼用水洗(20ml×2)，干燥，得桔红色固体，石油醚-乙酸乙酯精制，得1.50g桔红色固体L10。
实施例11～16
参照实施例10的操作，以表中不同结构的肼、腙或者氨基物替代实施例10的苯肼反应，得到下述式Ic化合物。
实施例17
将2.0gL9投入到15ml丙酮和3ml水的混合溶剂中，搅拌冰浴下滴加5ml15％的氢氧化钠水溶液，加完后室温搅拌反应，点板控制反应完全，减压蒸尽有机溶剂，出现固体，加水至溶清，冰浴下用稀盐酸调节pH值到3～4，搅拌出现固体和油状物，加入丙酮回流精制，冷藏析晶，过滤，滤饼用乙醇洗，干燥，得0.6g黄色固体L17。
实施例18～21
参照实施例17的操作，以表中不同结构的化合物替代实施例17的L9反应，同时可视情况改变碱的种类，得到下述式Ic化合物。
L1-L21熔点和1H-NMR如下：
| 代号 | 熔点/℃ | 1H-NMR |
| L1 | 237.8～239.1 | 3.806(s，3H，CH3)，4.012(s，2H，N-CH2-C＝O)，8.215(s，1H，Thiazole-H)，12.160(s，1H，NH) |
| L2 | 165.2～165.9 | 1.182(t，3H，CH3)，3.690(s，2H，CH2-C＝O)，3.959(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.100(m，2H，OCH2)，7.135(s，1H，Thiazole-H)，12.004(s，1H，NH) |
| L3 | 181.3～182.0 | 1.320(t，3H，CH3)，4.041(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.480(m，2H，OCH2)，7.610(t，2H，C6H5)，7.749(t，1H，C6H5)，7.940(t，2H，C6H5)，8.222(s，1H，Thiazole-H)，12.216(s，1H，NH) |
| L4 | 137.8～138.6 | 1.300(t，3H，CH3)，2.280(s，3H，CH3-C＝O)，4.041(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.480(d，2H，OCH2)，8.100(s，1H，Thiazole-H)，12.310(s，1H，NH) |
| L5 | 150.0分解 | 1.250(t，3H，CH3)，4.020(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.480(m，2H，OCH2)，6.790(t，1H，C4H3O)，7.385(d，1H，C4H3O)，8.112(t，1H，C4H3O)，8.206(s，1H，Thiazole-H)，12.213(s，1H，NH) |
| L6 | 158.5～159.4 | 1.292(t，3H，CH3)，3.410(s，3H，CH3-SO3)，4.055(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.420(m，2H，OCH2)，8.010(s，1H，Thiazole-H)，12.100(s，1H，NH) |
| L7 | 175分解 | 1.312(t，3H，CH3)，2.490(s，3H，Ar-CH3)，4.055(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.410(m，2H，OCH2)，7.500(d，2H，C6H4)，7.880(d，2H，C6H4)，8.049(s，1H，Thiazole-H)，12.290(s，1H，NH) |
| L8 | 198.4～199.1 | 1.271(t，3H，CH3)，3.994(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.300(m，2H，OCH2)，7.639(s，1H，Thiazole-H)，11.928(s，1H，NH)，12.107(s，1H，OH) |
| L9 | 207.0～207.8 | 3.830(s，3H，CH3)，3.925(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.000(s，3H，OCH3)，7.771(s，1H，Thiazole-H)，12.148(s，1H，NH) |
| L10 | 163分解 | 1.320(t，3H，CH3)，4.200(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.350(m，2H，OCH2)，7.000(t，1H，C6H5)，7.300～7.400(m，4H，C6H5)，7.779(s，1H，Thiazole-H)，10.942(s，1H，NH)，12.050(s，1H，N-NH) |
| L11 | >220 | 1.350(t，3H，CH3)，4.210(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.410(m，2H，OCH2)，7.520(d，2H，C6H4)，7.959(s，1H，Thiazole-H)，8.200(d，2H，C6H4)，10.744(s，1H，NH)，11.843(s，1H，N-NH) |
| L12 | >220 | 1.384(t，3H，CH3)，4.216(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.500(m，2H，OCH2)，8.150(d，2H，Thiazole-H，C6H3)，8.550(d，1H，C6H3)，8.920(s，1H，C6H3)，10.790(s，1H，NH)，13.850(s，1H，N-NH) |
| L13 | 178.9～ | 1.250(t，3H，CH3)，4.003(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.350(m，2H，OCH2)， |
| 179.6 | 7.300～7.560(m，10H，2C6H5)，7.674(s，1H，Thiazole-H)，12.125(s，1H，NH) | |
| L14 | 146.1～147.5 | 1.280(t，3H，CH3)，2.920(t，4H，C4H8NO)，3.680(t，4H，C4H8NO)，4.000(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.320(m，2H，OCH2)，7.740(s，1H，Thiazole-H)，12.083(s，1H，NH) |
| L15 | 169～170 | 1.190(t，3H，CH3)，1.560(m，6H，C5H10N)，3.095(t，4H，C5H10N)，3.980(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.120(m，2H，OCH2)，7.442(s，1H，Thiazole-H)，12.054(s，1H，NH) |
| L16 | 66分解 | 1.275(t，3H，CH3)，3.150(t，3H，OCH3)，3.991(s，2H，N-CH2-C＝O)，4.320(m，2H，OCH2)，7.632(s，1H，Thiazole-H)，11.130(s，1H，N-NH)，12.090(s，1H，NH) |
| L17 | >220 | 3.903(s，3H，OCH3)，4.039(s，2H，N-CH2-C＝O)，7.668(s，1H，Thiazole-H)，12.115(s，1H，NH)，13.893(s，1H，COOH) |
| L18 | >220 | 3.998(s，2H，N-CH2-C＝O)，8.110(s，1H，Thiazole-H)，12.152(s，1H，NH)，12.897(s，1H，COOH) |
| L19 | >220 | 3.994(s，2H，N-CH2-C＝O)，8.123(s，1H，Thiazole-H)，12.087(s，1H，N-OH)12.380(s，1H，NH)，13.197(s，1H，COOH) |
| L20 | >220 | 4.063(s，2H，N-CH2-C＝O)，7.560(d，2H，C6H4)，7.738(s，1H，Thiazole-H)，8.200(d，2H，C6H4)，12.026(s，2H，NH，N-NH)，12.100(s，1H，COOH) |
| L21 | 203分解 | 4.394(s，2H，N-CH2-C＝O)，7.585(s，1H，Thiazole-H)，8.269(d，1H，C6H3)，8.354(d，1H，C6H3)，8.900(s，1H，C6H3)，10.400(s，1H，NH)，11.200(s，1H，N-NH)，13.000(s，1H，COOH) |
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。
实施例22
片剂制备方法如下：
处方 1000片用量
L1-L3 80g
微晶纤维素 30g
预胶化淀粉 40g
乳糖 120g
羟丙甲纤维素 8g
羧甲基淀粉钠 12g
硬脂酸镁 qs
二氧化硅 qs
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入羟丙甲纤维素水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和二氧化硅与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用异型冲压片。
实施例23
胶囊的制备如下：
处方 1000粒胶囊用量
L6-L8 100g
微晶纤维素 20g
乳糖 120g
低取代羟丙纤维素 6g
10％淀粉浆 qs
硬脂酸镁 qs
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入聚维酮水溶液适量制软材，过20目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
实施例24
口服溶液剂的制备(每1000瓶量)
L17，L18 200g
甘露醇 100g
柠檬酸 20g
橙味香精 10g
阿斯巴甜 10g
尼泊金 qs
蒸馏水 50000ml
工艺：取蒸馏水10ml，称取处方量的柠檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、样品搅拌使溶解，加入防腐剂后，灌装于瓶中。
实施例25(分散片)(每1000片量)
L4-L5 50g
乳糖 120g
微晶纤维素 40g
交联聚为酮 内加10g外加10g
阿斯巴甜 5g
橘子香精 5g
2％羟丙甲纤维素 qs
二氧化硅 qs
硬脂酸镁 qs
工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒。最后加入润滑剂和剩余的交联聚为酮混合均匀压片。
实施例26(口崩片)(每1000片量)
L13-L19 70g
甘露醇 100g
微晶纤维素 40g
交联羧甲基纤维素钠、 20g
硬脂酸镁 qs
二氧化硅 qs
工艺：将主药与辅料分别过100筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒剂过18目筛整粒，最后加入润滑剂混合均匀压片。
实施例27(泡腾片)(每1000片量)
L8-L9 50g
酒石酸 100g
碳酸氢钠 80g
甲基纤维素 10g
麦芽糖醇 10g
柠檬香精 5g
硬脂酸镁 qs
制备工艺同实施例21。
实施例28(咀嚼片)(每1000片量)
L10-L12 200g
甘露醇 80g
山梨醇 30g
甜菊甙 5g
橙皮酊 5g
5％聚维酮水溶液 qs
硬脂酸 qs
制备工艺同实施例21。
实施例29(颗粒剂每1000袋)
L2-L4 300g
乳糖 600g
甘露醇 180g
糖精钠 5g
香精 5g
2％羟丙甲纤维素(水) qs
工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，16目筛整粒，测定袋重包装。
实施例30(肠溶片)(1000片量)
素片处方
L5-L7 75g
乳糖 180g
预胶化淀粉 60g
羧甲基纤维素钠 10g
羧甲基淀粉钠 10g
10％聚维酮水溶液 qs
硬脂酸镁 qs
制备工艺同实施例21。
包衣处方：
素片 80g
丙烯酸树脂L100-55 8.0g
滑石粉 2.0g
二氧化钛 1.6g
柠檬酸三乙酯 qs
95％醇 加至145ml
包衣工艺：
a、将处方量的丙烯酸树脂L100-55、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯溶于95％的乙醇中，充分混匀。
b、将处方量素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为40℃左右，用喷枪喷入肠溶衣，喷速为5ml/分钟，至肠溶衣喷完，干燥1h，分装即可。
实施例31
注射液的制备(1000支量)
L19 2.0g
磷酸二氢钠 1.0g
柠檬酸 0.5g
氯化钠 18g
注射用水 2000ml
工艺：取注射用水1000ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，补加水至全量，再用022μm精滤。按每安剖2毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
实施例32
冻干粉针的制备(1000支量)
L20 4.0g
甘露醇 150g
氯化钠 18g
注射用水 2000ml
工艺：取注射用水1000ml，称取处方量的甘露醇、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为3.0-6.0，加入0.15％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，补加水至全量，再用022μm精滤。按每安剖2毫升灌装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥15小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉针。
实施例33
小输液的制备(100支量)
L21 5g
磷酸二氢钠 15g
氯化钠 90g
注射用水 10000ml
工艺：取注射用水2000ml，称取处方量的磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-6.0，加入0.10％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，补水至10000ml，再用022μm精滤。按每安剖灌封每瓶100ml，灭菌，即得氯化钠注射液。
本发明涉及通式(I)化合物经药理测定具有一定抗流感病毒和抗菌生物活性。
Claims (10)
1、具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1：H、C1-C8烷基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基；
X：
(a)-(CH2)0～4-；
其中，
R2为H、R3、
其中，
R3为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、五元、六元杂环；
其中，
R4，R5同时或分别为H、R3、
其中R3同上述；
其中，
R6，R7同时或分别为H、R3
其中R3同上述；
环
为含氮的五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的含氮五元、六元杂环。
2.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，优先下列结构，其中，
R1：H、C1-C5烷基，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷基；
X：
(a)-(CH2)0～2-；
其中，
R2为H、R3、
其中，
R3为C1-C5烷基、C5-C6环烷基、苯基、五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的C1-C5烷基、C5-C6环烷基、苯基、五元、六元杂环；
其中，
R4，R5同时或分别为H、R3、
其中R3同上述；
其中，
R6，R7同时或分别为H、R3
其中R3同上述；
环为含氮的五元、六元杂环，以及被卤素、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、C1-C5烷基、C5-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰基、苯基、取代苯基、五元、六元杂环等基团单取代或多取代的含氮五元、六元杂环。
3.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，更优先下列结构，其中，
R1：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代：氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪；
X：
(a)-(CH2)0～1-；
其中，
R2为H、R3、
其中，
R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代：氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、呲咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、呲咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢吹喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪；
其中，
R4，R5同时或分别为H、R3、
其中R3同上述；
其中，
R6，R7同时或分别为H、R3
其中R3同上述；
环
为咪唑、噁唑、吡唑、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、三氮唑，它们可任意的被下列一个至三个基团所取代：氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪等等所取代的苯、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、吹喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪。
4.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自
2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-甲酸甲酯
2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(苯甲酰氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(乙酰氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(呋喃-2-甲酰氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(甲烷磺酰氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(对甲苯磺酰氧亚氨基)乙酸乙酯
2-(羟基亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(甲氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(2-苯基亚联氨基)乙酸乙酯
2-(2-(4-硝基苯基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(2-(2，4-二硝基苯基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-((二苯亚甲基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(吗啉代亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)-2-(哌啶-1-基亚氨基)乙酸乙酯
2-(2-乙氧基-2-氧代-1-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)亚乙基)肼基甲酸甲酯
2-(甲氧亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-甲酸
2-(羟基亚氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
2-(2-(4-硝基苯基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸
2-(2-(2，4-二硝基苯基)亚联氨基)-2-(2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷基)噻唑-4-基)乙酸。
5.合成权利要求1-4之一的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
当X为-(CH2)0～4-时，按照路线1，由IIIa同氯乙酰氯反应制备IIa；IIa同硫氰酸盐反应制备Ia。
当X为C＝N-O-R2时，按照合成路线2，依据原料不同，可由IIIb同相应酰氯、磺酰氯或烷基化试剂反应制备IIb，IIb同硫氰酸盐反应制备Ib；也可由IIIb直接同氯乙酰氯反应制备IIb，IIb同硫氰酸盐反应制备Ib。
当X为
或者
时，按照合成路线3，由IIIc同相应肼、腙或氨基物反应制备IIc，IIc同硫氰酸盐反应制备Ic。
Ia、Ib、Ic也可在碱性条件下水解再酸化成羧酸，或进一步同碱性物质成盐。
Ia、Ib、Ic化合物中的胺基也可同各种无机酸或者有机酸成盐。
路线1
路线2
路线3
其中：X、R1、R2的定义同上文所述。
R为
其中R4、R5、R6、R7、
的定义同上文所述。
6.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备感染药物方面的应用。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-4之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9、根据权利要求8所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂。
10、根据权利要求8所述非肠道给药形式为注射剂给药，包括注射用水针，注射用粉针及小输液。
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|---|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
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