CN101279941A - 一种氟苯尼考丁二酸酯钠制备方法 - Google Patents

一种氟苯尼考丁二酸酯钠制备方法 Download PDF

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Abstract

一种氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，是氟苯尼考在有机溶剂中，用三乙胺作催化剂，反应温度为10－50℃，与丁二酸酐反应制得氟苯尼考丁二酸酯，氟苯尼考丁二酸酯在有机溶剂中，再与氢氧化钠反应，反应温度为5－10℃，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯钠，所用原料氟苯尼考、三乙胺和丁二酸酐的摩尔比为1∶2－4∶1.5－3。氟苯尼考丁二酸酯钠制剂，可以制成注射液、水溶液、冻干粉针。氟苯尼考丁二酸酯钠制剂，可用于畜禽类疾病的防治。

Description

一种氟苯尼考丁二酸酯钠制备方法
技术领域
本发明公开一种氟苯尼考丁二酸酯钠(化学名：氟甲砜霉素丁二酸酯钠)的制备方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
氟苯尼考(化学名：氟甲砜霉素)是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、安全高等特点，尤其是无潜在的致再生障碍性贫血、致癌和致突变作用，对敏感菌所致的动物疾病疗效显著，是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门杆菌引起的各种感染的首选药物，该药目前已在20多个国家上市，由于氯霉素有严重致再生障碍性贫血的不良反应，已禁用于食品动物，因此在食品动物疾病防治上，氟苯尼考具有广阔的应用前景。
在国内氟苯尼考已被批准用于猪、牛、禽、鱼多种动物，应用制剂主要为预混剂、注射剂和可溶性粉等。氟苯尼考预混剂、可溶性粉、注射剂对鸡肠杆菌病的有效率70％、90％、93.3％，氟苯尼考饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌病，预混剂可作为预防用药或早期轻度感染的治疗，可见氟苯尼考的水溶性会影响其生物利用度。研究人员从溶剂入手，推出了很多氟苯尼考注射剂及氟苯尼考专用溶剂，但在使用中仍存在一些问题。如溶解过程中若有水存在，氟苯尼考将会析出，溶液变混浊。低温下溶解速度较慢或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀，用有机溶剂助溶的氟苯尼考溶液在集团化养殖浓配时，常因析出造成饮水器阻塞，给规模化养殖带来极大不便。目前常用30％氟苯尼考注射液都以有机溶剂配制，常引起局部刺激及毒性反应，有机溶剂的添加还提高制剂成本，给养殖户增加了经济负担。
鉴于上述原因，开发性能优良的水溶性氟苯尼考一直是兽药领域研究的热点。文献报道的提高氟苯尼考水溶性的方法可分为两大类：一是物理方法包括加助溶剂微粉化、环糊精包合、羟丙β-环糊精包合等，此类方法的助溶效果普遍不理想，溶解速度慢、溶出度小、难以满足制剂和浓配使用的需求，另一是化学方法即将氟苯尼考制成无活性的前药进入动物体后代谢为氟苯尼考发挥作用其特征是水溶性远大于物理方法。
目前国内主要从改变药物剂型的角度改善氟苯尼考水溶性，而国外已着手对其结构进行修饰和改造，制成了氟苯尼考磷酸酯，极大改善了其水溶性，但该产品化学合成反应条件苛刻，价格昂贵，不易实现工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种氟苯尼考丁二酸酯钠(化学名：氟甲砜霉素丁二酸酯钠)的制备方法。本发明制备方法，可制成水溶性高的氟苯尼考丁二酸酯钠，提高了其在水中的溶解度，极大地提高了其制剂的生物利用度，可方便地制成注射液、水溶液、冻干粉针。且本发明制备方法简单，易于实现工业化生产。作为氟苯尼考的前药，对于畜禽类疾病的防治具有重要的意义。
本发明氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，是氟苯尼考在有机溶剂中，用三乙胺作催化剂，反应温度为10-50℃，与丁二酸酐反应制得氟苯尼考丁二酸酯，氟苯尼考丁二酸酯在有机溶剂中，再与氢氧化钠反应，反应温度为5-10℃，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯钠。
本发明氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，所用原料氟苯尼考、三乙胺和丁二酸酐的摩尔比为1∶2-4∶1.5-3。
本发明氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，氟苯尼考与丁二酸酐合成反应所用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿。
本发明氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，氟苯尼考丁二酸酯与氢氧化钠成盐反应所用的有机溶剂为甲醇、无水乙醇、丙醇和异丙醇。
本发明氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，所制备的氟苯尼考丁二酸酯钠经过红外、紫外、核磁、质谱等仪器检测，所得的图谱与结构相符。
本发明氟苯尼考丁二酸酯钠制剂，可以制成注射液、水溶液、冻干粉针等制剂。
本发明合成工艺路线如下：
Figure A20081001557100051
附图说明
图1氟苯尼考丁二酸酯钠注射后血浆中氟苯尼考的药代动力学曲线
具体实施方式
实施例1
将氟苯尼考7.16克(0.02摩尔)、三乙胺6.07克(0.06摩尔)、丁二酸酐4克(0.04摩尔)，加入到盛有二氯甲烷的带有干燥系统的园底烧瓶中，20℃下搅拌，G254薄层检测跟踪(展开剂为氯仿∶甲醇∶乙酸乙酯∶水＝15∶6∶15∶1产品的Rf＝0.32，氟苯尼考的Rf＝0.74)，约2小时反应完毕，以10％的盐酸洗涤有机层，再用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到氟苯尼考丁二酸单酯9克，收率为98.3％。
将所得的氟苯尼考丁二酸单酯9克溶解于无水乙醇中，10℃和氢氧化钠溶液进行反应，得到氟苯尼考丁二酸酯钠9.2克，收率为98％。
实施例2
将氟苯尼考7.16克(0.02摩尔)、三乙胺6.07克(0.06摩尔)、丁二酸酐4克(0.04摩尔)，加入到盛有氯仿的带有干燥系统的园底烧瓶中，20℃下搅拌约2小时，以10％的盐酸洗涤有机层，在用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到氟苯尼考丁二酸单酯8.5克。
将所得的氟苯尼考丁二酸单酯8.5克溶解于无水乙醇中，10℃和氢氧化钠溶液进行反应，得到氟苯尼考丁二酸酯钠8.7克，收率为98％。
实施例3
将氟苯尼考7.16克(0.02摩尔)、三乙胺6.07克(0.06摩尔)、丁二酸酐4克(0.04摩尔)，加入到盛有乙酸乙酯的带有干燥系统的园底烧瓶中，20℃下搅拌约2小时以10％的盐酸洗涤有机层，在用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到氟苯尼考丁二酸单酯8.8克。
将所得的氟苯尼考丁二酸单酯8.8克溶解于无水乙醇中，10℃和氢氧化钠溶液进行反应，得到氟苯尼考丁二酸酯钠9.0克，收率为98％。
实施例4
将按实施例1方法所得的氟苯尼考丁二酸酯钠10克溶解到100毫升蒸馏水中，无菌过滤、分装，制成注射液，注射给三头重为10-15公斤的猪，提供大约6.7毫克/公斤重的剂量。药物给药后收集血浆制品，并且测定氟苯尼考的浓度，由图中可见血浆中氟苯尼考的浓度迅速增加(图1)，这些数据表明，氟苯尼考丁二酸酯钠在进入血液后，迅速分解为氟苯尼考，从而发挥抗菌消炎作用，为临床上的使用提供理论根据。

Claims (5)

1、一种氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，其特征在于氟苯尼考在有机溶剂中，用三乙胺作催化剂，反应温度为10-50℃，与丁二酸酐反应制得氟苯尼考丁二酸酯，氟苯尼考丁二酸酯在有机溶剂中，再与氢氧化钠反应，反应温度为5-10℃，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯钠。
2、根据权利要求1所述氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，其特征在于氟苯尼考、三乙胺和丁二酸酐的摩尔比为1∶2-4∶1.5-3。
3、根据权利要求1所述氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，其特征在于氟苯尼考与丁二酸酐合成反应所用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿。
4、根据权利要求1所述氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，其特征在于氟苯尼考丁二酸酯与氢氧化钠反应所用的有机溶剂为甲醇、无水乙醇、丙醇和异丙醇。
5、氟苯尼考丁二酸酯钠制剂，其特征在于可以制成注射液、水溶液、冻干粉针。
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