CN103319339B - 一种紫檀芪琥珀酸钠的合成方法 - Google Patents

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张梅
赵金召
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Abstract

本发明涉及一种医药前体原料药紫檀芪琥珀酸钠的合成方法。以紫檀芪为原料，经酯化反应，成盐反应，获得紫檀芪琥珀酸钠晶体。此工艺具备路线简单、条件温和、能耗低的适合工业化生产等优点，且收率高，产品含量高，水溶性好。

Description

一种紫檀芪琥珀酸钠的合成方法
技术领域
本发明涉及紫檀芪琥珀酸钠的合成方法，属于化学医药制备技术领域。
背景技术
紫檀芪(Pterostilbene)，又名紫檀芪，化学名3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯，CAS NO.537-42-8，分子式为C16H16O3，分子量为256.30。类白色结晶状粉末，不溶于水，溶于乙醇，对空气敏感，熔点为89-92℃。紫檀芪为白黎芦醇的同系物，具有反式二苯乙烯骨架结构，是葡萄、蓝草莓、血竭制品及印度抗糖尿病草药“Bijasar”中的重要活性成分，在中国剑叶龙血树中也有存在，其药理作用与白黎芦醇有部分相似，是很好的抗氧化剂，具有抗炎、抗血栓、防癌、抗癌、抗高血脂症等多方面的活性。此外紫檀芪还具有较强的抗真菌活性、癌症化学预防活性、诱导MDR细胞凋亡活性、PPARα激动活性等，其降血脂活性优于环丙贝特、抗糖尿病活性与二甲双肌相当。紫檀芪的这些功效作用显示出了其重要的研究价值和良好的应用前景。
目前，紫檀芪还没有医药产品上市，这和紫檀芪本身水溶性差、生物利用度低、稳定性差等性质有关。为了解决上述问题，有人将紫檀芪制成糖苷类化合物、壳聚糖微球、脂质体、环糊精包合物等，以提高紫檀芪的生物利用度和药物稳定性。但是这些方法仍然存在以下不足：
(1)汪钢强等以稀碱氢氧化钠水溶液做缩合剂，四丁基溴化铵做相转移催化剂，使紫檀芪在氯仿-水体系中分别与糖基供体α-溴代乙酰葡萄糖、乳糖、麦芽糖进行糖苷化反应，制成一系列紫檀芪糖苷类化合物。这种方法合成紫檀芪收率较低，反应不完全，原料的残留影响终产物的分离纯化，原料使用量大，能耗高且不环保。
(2)张越等以大豆油为分散介质，SPAN-80为乳化剂，戊二醛为交联剂，采用乳化交联固化法制备了紫檀芪壳聚糖微球。虽然有很好的缓释控释作用，但此工艺复杂，工序繁琐，操作时间长，成本高，不经济，不适用于大规模工业生产。
(3)脂质体及环糊精包合物同样存在工序繁琐等问题，且其成品具备一定得生物毒性。
随着紫檀芪的功效日益为人们所熟知，让我们看到了其广阔的市场前景。鉴于此，国内外一些制药公司，纷纷从前药开发角度着手解决紫檀芪的水溶性和生物利用度问题。
紫檀芪琥珀酸钠属于紫檀芪的琥珀酸半酯盐类前药，在动物体内代谢可释放出紫檀芪，发挥疗效。琥珀酸半酯盐类前提药物具有水溶性好，合成工艺简单，细胞毒性小，生物利用度高等优点，在许多活性药物前提合成中，显现了其突出的作用，使得紫檀芪琥珀酸钠的开发逐步成为大家关注的焦点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、条件温和、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的紫檀芪琥珀酸钠的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
该紫檀芪琥珀酸钠合成方法包括以下步骤：
(1)酯化反应：在N2保护下，将紫檀芪、琥珀酸酐溶于醚类溶剂，降温条件下，滴加芳香胺或脂肪胺作催化剂，控温5-10℃下搅拌反应，薄层色谱点板跟踪确认反应终点。待反应结束，萃取反应液，收集有机相浓缩，加入丙酮结晶，过滤即得紫檀芪琥珀酸半酯粗品。
(2)成盐反应：用醇类溶剂溶解紫檀芪琥珀酸半酯，加入有机强碱或无机强碱，搅拌反应，减压浓缩，静置结晶，得到紫檀芪琥珀酸钠晶体。
本发明的优点是：
1、采用全新工艺路线，合成前体新药原料紫檀芪琥珀酸盐。所得产品晶形好，并且稳定性好，常态下，不易吸潮，不易变粘，水溶性好。
2、整个工艺所用原料廉价易得，环保安全，降低环境毒性。
3、工艺过程易于操作，条件温和，能耗低。
4、反应收率好，总收率可达85％，含量达99％以上。
附图说明
附图为紫檀芪琥珀酸钠的合成反应式。
具体实施方式
以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
(1)酯化反应：向250ml干燥的三口瓶中持续通入N2。在N2保护下，将紫檀芪20g(0.078mol)、琥珀酸酐10g(0.1mol)、150ml四氢呋喃投入反应瓶。室温搅拌至充分混合均匀，降温至5℃，缓慢滴加三正丁胺14.4g(0.078mol)，滴毕，控温5-10℃下搅拌反应，薄层色谱点板跟踪确认反应终点。待反应结束，控温于45℃，减压浓缩至无溶剂出，加入200ml二氯甲烷和200ml0.1％盐酸溶液萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，加入少量丙酮结晶，即得紫檀芪琥珀酸半酯粗品24.5g，收率为88.1％。
(2)成盐反应：在N2保护下，用200ml甲醇溶解甲醇钠4.3g(0.08mol)，加入紫檀芪琥珀酸半酯24.5g，室温搅拌反应2h，减压浓缩至剩余100ml甲醇，加入10ml水搅拌均匀，静置结晶，得到紫檀芪琥珀酸钠晶体25.1g，收率96.5％，含量99.1％，产品易溶于水。
实施例2：
(1)酯化反应：向250ml干燥的三口瓶中持续通入N2。在N2保护下，将紫檀芪20g(0.078mol)、琥珀酸酐10g(0.1mol)、150ml1，4-二氧六环投入反应瓶。室温搅拌至充分混合均匀，降温至5℃，缓慢滴加1，3-二环己基碳二亚胺16.1g(0.078mol)，滴毕，控温5-10℃下搅拌反应，薄层色谱点板跟踪确认反应终点。待反应结束，控温于45℃，减压浓缩至无溶剂出，加入200ml二氯甲烷和200ml0.1％盐酸溶液萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，加入少量丙酮结晶，即得紫檀芪琥珀酸半酯粗品20.5g，收率为73.7％。
(2)成盐反应：在N2保护下，用200ml乙醇溶解氢氧化钠3.2g(0.08mol)，加入紫檀芪琥珀酸半酯20.5g，室温搅拌反应2h，减压浓缩至剩余100ml甲醇，加入10ml水搅拌均匀，静置结晶，得到紫檀芪琥珀酸钠晶体20.8g，收率95.6％，含量95.0％，产品易溶于水。
实施例3：
(1)酯化反应：向250ml干燥的三口瓶中持续通入N2。在N2保护下，将紫檀芪20g(0.078mol)、琥珀酸酐10g(0.1mol)、150ml四氢呋喃投入反应瓶。室温搅拌至充分混合均匀，降温至5℃，缓慢滴加4-二甲氨基吡啶9.5g(0.078mol)，滴毕，控温5-10℃下搅拌反应，薄层色谱点板跟踪确认反应终点。待反应结束，控温于45℃，减压浓缩至无溶剂出，加入200ml二氯甲烷和200ml0.1％盐酸溶液萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，加入少量丙酮结晶，即得紫檀芪琥珀酸半酯粗品18.4g，收率为66.2％。
(2)成盐反应：在N2保护下，用200ml乙醇溶解甲醇钠4.3g(0.08mol)，加入紫檀芪琥珀酸半酯18.4g，室温搅拌反应2h，减压浓缩至剩余100ml甲醇，加入10ml水搅拌均匀，静置结晶，得到紫檀芪琥珀酸钠晶体18.8g，收率96.0％，含量90.8％，产品易溶于水。

Claims (2)

1.一种紫檀芪琥珀酸钠的合成方法，其特征在于：以紫檀芪为原料，在N2保护下，将紫檀芪、琥珀酸酐溶于醚类溶剂，降温条件下，滴加芳香胺或脂肪胺作催化剂，控温搅拌反应，所述温度为5-10℃；待反应结束，加入200ml二氯甲烷和200ml 10.1％盐酸溶液萃取反应液，收集有机相浓缩加入丙酮结晶，过滤得紫檀芪琥珀酸半酯粗品；用醇类溶剂溶解紫檀芪琥珀酸半酯，加入有机强碱或无机强碱，搅拌反应，反应时间为1-5h；减压浓缩，静置结晶，得到紫檀芪琥珀酸钠晶体；
所述醚类溶剂为四氢呋喃、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环中的一种或一种以上；
所述芳香胺或脂肪胺为三正丁胺，1，3-二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶中的一种或一种以上；
所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上；
所述有机强碱或无机强碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠中的一种或一种以上。
2.根据权利要求1所述的紫檀芪琥珀酸钠合成方法，其特征在于：所述紫檀芪、琥珀酸酐、芳香胺的摩尔比为1.0∶1.0-3.0∶0.1-1.5，醚类溶剂用量为紫檀芪质量的10-20倍；紫檀芪琥珀酸半酯与有机强碱或无机强碱的摩尔比为1.0∶1.0-1.5，醇类溶剂质量为有机强碱或无机强碱质量的40-60倍。
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