CN1955153A - 一种紫檀芪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及紫檀芪的合成方法，该方法以3，5－二甲氧基氯苄与对羟基苯甲醛或以3，5－二甲氧基苯甲醛与对羟基苯甲醇(先保护后氯代)，经采用保护4’－羟基和制成膦酸酯试剂的办法，进行维悌希－霍纳尔(Wittig－Horner)反应，再经水解或裂解制得紫檀芪。
Description
发明领域
本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及植物雌激素紫檀芪的合成方法。
背景技术
紫檀芪(Pterostilene)，CAS：[537-42-8]，又名二甲醚白藜芦醇。
紫檀芪是从剑叶龙血树和葡萄等多种植物中提取的活性天然化合物。医药研究不断发现：紫檀芪不但具有抗氧化性，可以清除体内自由基，而且有很强的消炎抗肿瘤作用，也是具有多功能保健作用的白藜芦醇之前体。
卢文杰等人(药学学报33：755-758，1998)报道了从剑叶龙血树木材中提取紫檀芪；
Marinella Roberti等人(J.Med.Chem.46：3546-3554，2003)首次报道用3，5-二甲氧基溴苄与三苯基膦制成三苯基鏻溴代盐，用叔丁基二甲基氯硅(TBDMS)保护对羟基苯甲醛的4’-羟基，进行维悌希(Wittig)反应，再脱除保护基得到紫檀芪，但收率较低，立体选择性差；且叔丁基二甲基氯硅不稳定，在使用保存上带来困难，价格较贵，使得紫檀芪成本上升。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成紫檀芪的合成方法，该方法具有原料易得，转化率高，(E)-异构体选择性增加及成本较低等特点。
本发明采用亚磷酸三乙酯制成膦酸酯试剂及采用保护基保护4’-羟基，进行Wittig-Horner反应，然后水解或裂解制成目的化合物。
本发明内容之一：以3，5-二甲氧基氯(溴)苄和对羟基苯甲醛为原料，分别制成膦酸酯试剂及4’-羟基上保护基，然后进行Wittig-Horner反应，再经盐酸水解，即成紫檀芪：
其中：R1＝CH3OCH2-，C2H5OC2H4-，(CH3)2CH-，(CH3)3C-，(C2H5)2CH-，(CH3)3-CH2-CH-等。
本发明内容之二：以3，5-二甲氧基苯甲醛和对羟基苯甲醇为原料，先将4’-羟基上保护基和氯代，然后制成膦酸酯试剂，再进行Wittig-Horner反应。再经AlCl3和N，N-二甲基苄胺在二氯甲烷溶液中裂解苄氧基而得紫檀芪：
其中R2＝C6H5CH2-，(C6H5)2CH-，(C6H5)3C-和CH2＝CH-CH2-等。
膦酸酯试剂的制备按(药物合成反应，第二版；闻韧主编，207-213，化学工业出版社，北京，2003年)所述的Wittig-Horner反应条件进行；
保护基化合物的制备按(Protective Groups Organic Synthesis第二版；T.W.Greene和P.G.H.Wuts，New York N Y 1991)所述标准条件进行。
本发明的特点是所用原料均有市售，工艺过程较简便，反应条件温和，转化率较高；成本较低，有利于批量工业化生产；立体选择性高，主要产物是(E)-异构体，二步总收率55-65％，产品品质与天然品一致。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一
步骤A：将对羟基苯甲醛11.7g(0.11mol)溶于二氯甲烷100ml，加入N，N-二异丙基乙胺17.4ml(0.33mol)，接着滴加氯甲基甲醚18.8ml(0.22mol)，回流3.5小时，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯200ml与水200ml。三次分取乙酸乙酯，用饱和NaCl洗涤、干燥，蒸发溶剂得甲氧甲氧基苯甲醛粗品，用于下步反应。
步骤B：将3，5-二甲氧基氯苄21.8g(0.11mol)，亚磷酸三乙酯39g(0.24mol)加入反应器中，于140℃保温反应5小时，于105℃真空将过量的亚磷酸三乙酯蒸除。加入干燥的DMF120ml，再在冷却下加入12.5950％甲醇钠，于5℃反应2小时直到溶解，再将对甲氧甲氧基苯甲醛加入反应器内，室温反应2小时，升温至100℃，逐步降至室温，反应毕。
步骤C：将上述甲氧基甲醚化合物加入300ml 5％盐酸甲醇溶液中，室温反应3小时，蒸去溶剂得粗品23.2g。用丙酮-水重结晶，得精品16.7g，收率65.3％，含量(HPLC)：98.5％。产品经与天然提取品对照，质谱、红外光谱均一致。
实施例二
步骤A：用对羟基苯甲醇16.3g(0.12mol)和氯苄15.2g(0.12mol)进行缩合成醚，再通入氯气制得4’-苄氧基氯苄23.4g(0.1mol)，加入亚磷酸三乙酯39g(0.24mol)，于140℃反应6小时；冷却下加入120ml DMF和12.5g 50％甲醇钠于5℃反应2小时，直到溶解。
步骤B：在上述溶液中，加入3，5-二甲氧基苯甲醛17.4g(0.1mol)，室温反应1.5小时，然后升温至100℃反应1.5小时，室温反应10小时，经处理得苄醚化合物粗品33g，直接用于下步反应。
步骤C：在上述苄醚化合物中加入N，N-二甲基苯胺100ml，二氯甲烷33ml，于0℃下搅拌10分钟，加入无水三氯化铝40g，反应6小时，加入1.0M盐酸20ml，搅拌，将混合物用乙酸乙酯提取，真空浓缩，得粗品22.5g，经丙酮/水重结晶，得精品15.0g，收率58.5％，mp：87-89℃，含量(HPLC)：98.2％。产品经与天然品对照，质谱、红外光谱均一致。
Claims (4)
1、一种制备紫檀芪的方法之一，该方法以3，5-二甲氧基氯苄为原料，采用亚磷酸三乙酯制成膦酸酯试剂，与4’-保护基对羟基苯甲醛进行维悌希-霍纳尔(Wittig-Horner)反应和水解醚键而制成：
2、根据权利要求1的方法，其中R1为CH3OCH2-，C2H5OC2H4-，(CH3)2CH-，(CH3)3C-，(C2H5)2CH-，(CH3)3-CH2-CH-等，与之相应的化合物是氯甲醚、氯乙醚、2-氯丙烷、2-溴丙烷、叔丁基溴、异丁基溴、3-戊溴和异戊溴等化合物；
3、一种制备紫檀芪的方法之二，该方法以对羟基苯甲醇为原料，先在4’-位上保护基，接着进行醇羟基氯代，制成膦酸酯试剂，再与3，5-二甲氧基苯甲醛进行维悌希-霍纳尔(Wittig-Horner)反应和裂解醚键而成：
4、根据权利要求3的方法，其中R2为C6H5CH2-，(C6H5)2CH-，(C6H5)3C-和CH2＝CH-CH2-等，与之相应的化合物是氯苄、溴苄、二苯基氯甲烷、二苯基溴甲烷、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、氯丙稀和溴丙稀等化合物。
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