CN101522656A - 制备奈必洛尔的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备奈必洛尔的方法，更特别地，涉及在制备奈必洛尔中合成式(I)关键中间体的6－氟色满环氧化物的改进方法。

Description

制备奈必洛尔的方法
本发明涉及一种制备奈必洛尔的方法，更特别地，涉及一种合成在制备奈必洛尔中的关键中间体的下式的6-氟色满环氧化物的改进方法：
Figure A200780036951D00051
奈必洛尔(下文称NBV)，是等量的式(IA)的[2S[2R*[R[R*]]]]α，α′-[亚胺基-二(亚甲基)]二[6-氟-色满-2-甲醇](下文称d-NBV)
Figure A200780036951D00052
与其式(IB)的[2R[2S*[S[S*]]]]对映体(下文称1-NBV)
Figure A200780036951D00053
的混合物。
奈必洛尔的特征在于其β-肾上腺素能阻断性质，可以用于治疗原发性高血压。它具有基本的性质，可以通过用适当的酸处理而转变成其加成盐。其盐酸加成盐是市售的产品。
本领域已知，α，α′-[亚胺基-二(亚甲基)]二[色满-2-甲醇]分子结构的合成对于本领域技术人员是很有挑战性的，因为其4个不对称碳原子产生了16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况下)或10种立体异构体的混合物(在对称取代的情况下)。显而易见地，由于在奈必洛尔结构中存在对称，可以产生总共10种立体异构体。
文献报道了制备奈必洛尔的数种方法。
专利EP145067描述了一种制备NBV的方法，其包括根据下列合成流程图合成色满环氧化物衍生物的非对映体混合物：
Figure A200780036951D00061
用二氢二-(2-甲氧基乙氧基)-铝酸钠将由相应酸的酯化得到的6-氟色满甲酸乙酯还原成伯醇；产物与草酰氯反应，然后在-60℃下与三乙胺反应，得到相应的消旋醛，然后将其转化成作为(R，S)，(S，R)，(R，R)和(S，S)的混合物的环氧化物。所述环氧衍生物代表该方法的关键中间体。
专利EP334429主要描述了与前述专利所报道的相同合成方法，特别地，涉及NBV的单一旋光异构体(R，S，S，S)和(S，R，R，R)的制备。
在该情况下，通过用(+)-脱氢松香胺((+)-dehydroabiethylamine)处理将6-氟色满甲酸拆分成单一对映体。分别将所述单一对映体转化成它们相应的环氧化物，产生了两种非对映体的混合物。下面的合成流程图描述了，例如S-酸衍生物的转化。
Figure A200780036951D00062
此外，上述的两个合成方法在用于工业应用时有一些缺点。
特别地，用环氧化核转化色满酸或其酯衍生物包括形成相应的6-氟色满醛。该醛通常是在非常低的温度(-60℃)下，需要在生产车间中的特殊设备的条件下制备的。
本领域已知，这种中间体在化学不稳定方面有显著的问题，此外，已经显示出，它会导致不希望的合成水平的降解副产物。
根据国际专利申请WO2004/041805，由于分解问题，通过蒸馏得到的醛产物在室温下保持过夜后不可以用于该合成方法。
此外，外消旋醛是油的形式，其难以处理，具有很高的聚合倾向。
此外，通过使用基于6-氟色满甲酸底物的上述方法获得的色满环氧化物的收率是非常低的。
文献描述了制备1-NBV和d-NBV的立体选择方法以及一些可替代的全合成方法：参见例如，国际专利申请WO2004/041805，WO2006/016376和WO 2006/025070。
因此，6-氟-色满环氧化合物在制备NBV中的重要作用是已知的，需要研究制备消旋式或其单一立体异构体的式I的中间体的可替代方法，其使制备所述中间体时具有良好的收率，其可以在更适合工业应用的条件下使用。
现在，我们惊奇地发现合成6-氟-色满环氧化物，制备奈必洛尔的关键中间体的改进方法，其克服了现有技术所述方法的缺点。
因此，本发明的一个目的是一种制备下式的化合物的方法，
Figure A200780036951D00071
     (I)
其包括
a.在下式的化合物中，其中X是卤素；
Figure A200780036951D00072
   (II)
转变下式的化合物，
    (IV)
其中R是(C1-C6)-烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
b.还原式II的化合物以得到下式的化合物
Figure A200780036951D00074
  (III)
c.将式III的所述化合物与碱反应，得到式I的环氧化合物。
根据已知技术进行下式II的化合物的还原，得到下式III的化合物(步骤b)
一般地，在醇和醚溶剂中，用还原剂进行酮基的还原，所述还原剂是例如硼氢化钠或氢化铝锂和其衍生物，例如二-二甲氧基甲烷二三苯甲基硼氢化锂。还原剂例如硼烷和硼酸盐可以用于氯酮(chloroketones)的还原。
也可以通过任选在CTH的条件(催化转移氢化)下，在溶剂例如醇和它们的水性混合物中的催化氢化来进行酮基的还原，即通过由适当的底物例如甲酸铵、甲酸和环己二烯原位(in situ)产生氢。该转化的优选均相催化剂是铑、钌、铱和钯的络合物。
优选在与水任选混合的醇溶剂的存在下，通过将下式II的化合物与硼氢化钠反应来进行反应。优选溶剂是乙醇。
根据已知技术，在碱的存在下进行式III的化合物的反应，得到下式I的化合物(步骤c)。
形成环氧化核的适当的碱是，例如碱性氢氧化物或醇盐和胺，优选碱性氢氧化物或醇盐。
形成环氧化核的适当的溶剂是例如，醇或醚或它们的水性混合物。
优选在任选混合物的醇溶剂或醚存在下，将式III的化合物与碱性醇盐或氢氧化物反应来进行环氧化。
本发明的一个优选的实施方案是在异丙醇/THF混合物存在下，用碱例如叔丁醇钾来进行该反应。
可替代地，在异丙醇存在下，用碱例如氢氧化钠来进行该反应。
本发明的一个进一步优选的实施方案预见了根据上述的方法之一来将氯酮还原成氯醇，以及通过向还原混合物中加入适当的碱来进行一锅式环氧化。
在本发明中，术语卤素是指氟、氯、溴和碘原子。
X优选是氯原子。
在本发明中，R优选是(C1-C6)-烷基或任选取代的苯基。
制备式II的化合物2-卤素-色满乙酮，包括在相应的α-卤代酮中对色满核使用本领域已知的一些方法来进行羧酸或它们的衍生物，特别是酯的转化。
式IV的化合物在NBV的制备中是已知的中间体，在本领域广泛描述了其制备，参见例如上述引用的专利EP 145067。
将式IV的化合物转化为式II的化合物(步骤a)是可能的，例如，根据技术人员已知的方法，通过重氮化合物，通过卡宾体中间体，通过克莱森缩合或通过氧化锍叶立德来进行。
一般地，进行所述转化，即、将下式IV的化合物与氧化锍叶立德例如二甲基氧化锍甲基叶立德(dimethylsulfoxonium methylide)反应，得到相应的酮氧化锍叶立德，其通过与任选原位产生的无水卤化氢酸(halogenhydric acids)反应转化成式II的α-卤代酮。
优选由相应的氧化锍盐制备所述的氧化锍叶立德，即、在有机溶剂例如四氢呋喃、甲苯和DMF存在下，与适当的碱例如氢化钠、叔丁醇钾和叔戊醇钾(potassium t-amylate)反应。
优选地，在THF存在下，将下式IV的化合物与由三甲基氧化锍碘化物和叔丁醇钾制备的二甲基氧化锍甲基叶立德反应，得到下式的相应的酮氧化锍叶立德
Figure A200780036951D00091
   (V)
其通过与无水盐酸反应而转化为下式II的化合物，其中X是氯原子，其中所述盐酸是在THF存在下由氯化锂与甲磺酸的反应而原位产生的。
大体上，就酯的功能而言，将酯转化为α-卤代酮的方法应当是对α位具有手性中心的底物具有立体保守性。
因此，如何将本发明的方法用于对映体纯的底物例如色满酸核或其拆分酯是技术人员显而易见的，该方法导致了消旋式的环氧化物衍生物的形成，所述环氧衍生物包含两种非对映体的混合物。
Figure A200780036951D00092
如所已知，所述部分拆分的环氧衍生物代表制备NBV中的关键中间体。
本发明的一个进一步的目的是一种制备下式化合物的方法
Figure A200780036951D00101
   (II)
其中X是卤素；
其包括将下式的化合物
Figure A200780036951D00102
     (IV)
其中R是(C1-C6)-烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
与二甲基氧化锍甲基叶立德反应，得到下式的相应的酮氧化锍叶立德
   (V)
其通过与任选原位产生的无水卤化氢酸反应而转化为式II的化合物。
本发明的一个进一步的目的是一种合成奈必洛尔的方法，其特征在于制备下式的化合物
Figure A200780036951D00104
    (I)
包括
a.在下式的化合物中，其中X是卤素；
Figure A200780036951D00105
   (II)
转变下式的化合物，
Figure A200780036951D00111
   (IV)
其中R是(C1-C6)-烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
b.还原式II的化合物以得到下式的化合物
Figure A200780036951D00112
  (III)
c.将式III的所述化合物与碱反应，得到式I的环氧化合物。
本发明的方法使用易于在市场发现的底物，因此避免了使用羰二咪唑和昂贵的还原剂例如氢化二异丁基铝(DIBAL)。
此外，毫无疑问的是，与本发明的方法有关的最相关的发明的方面是找到了产生色满醛的途径；事实上，已知本领域所述的方法的最大缺点之一存在于络合物制备和所述醛中间体的处理中。
因此，如何将本发明的方法构成制备色满环氧化物中有效和经济的合成替代方法是显而易见的；此外，所使用的原料的可用性以及合成步骤的数目减少以及所获得的良好收率在方法的成本和效果方面给予了显著的益处。
本发明的进一步目的是式V的化合物：二甲基氧化锍-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-2-氧代乙基叶立德；作为在制备奈必洛尔中有用的中间体。
本发明的方法的实际的实施方案包括将式IV的6-氟色满甲酸酯经氧化锍叶立德转化成式II的α-卤代酮；在碱存在下将所述的式II的α-卤代酮还原成式III的卤代醇并环化成式I的环氧化物衍生物。
本发明的方法的优选的实际的实施方案包括通过将所述羧酸盐与任选原位制备的二甲基氧化锍甲基叶立德反应来将式IV的6-氟色满甲酸酯转化为相应的式II的α-卤代酮，以得到式V的相应酮氧化锍叶立德，接着其与也任选原位产生的无水盐酸反应；通过在醇溶剂存在下与硼氢化钠反应将所述的式II的α-卤代酮还原成式III的卤代醇并通过在任选混合的醇溶剂或醚存在下与碱的醇盐或氢氧化物反应来环化成式I的环氧衍生物。
为了更好地说明本发明，现在给出下面的实施例。
实施例1
6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-甲酸甲酯的合成。
在20℃和氮气下，将6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-甲酸(10.0g，51.0mmol，96.8A％)溶解于MeOH(50ml)中。向该搅拌后的溶液中加入H2SO4(0.51g，5.0mmol，96.0％)，在15分钟内将该混合物加热至60℃。在60℃下搅拌3小时后，在15分钟内将该反应冷却至25℃，并真空浓缩至一半体积(25ml)。将NaHCO3的5％水溶液(50ml)加入到残留物中，然后加入乙酸乙酯(100ml)。分离底层，在Na2SO4上干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到呈淡黄色油状的6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-甲酸甲酯(9.41g，87.9％收率，96.8A％)。
δH(400MHz；CDCl3)6.89-6.79(2H，m，Ar)，6.77-6.76-6.72(1H，m，Ar)，4.73-4.69(1H，m)，3.79(3H，s)，2.87-2.69(2H，m)，2.31-2.12(2H，m)。
实施例2
二甲基氧化锍-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-2-氧代乙基叶 立德的合成。
在25℃，氮气以及没有可见光下，以10分钟的间隔将1.0M叔丁醇钾的THF溶液(15ml，15.0mmol)加入到三甲基氧化锍碘化物(3.30g，15.0mmol)和THF(10ml)的混悬液中。然后将混悬液加热至70℃2小时，将反应混合物冷却至20℃。在30分钟内，通过使用注射泵使反应器中装载6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-甲酸甲酯(1.05g，4.14mmol，82.9A％)的THF(2ml)溶液。在加入完成后，用另外的THF(1ml)洗涤注射器。在20℃下搅拌3小时后，将软化水(10ml)加入到反应混合物中，然后将其在搅拌下再保持16小时。然后用软化水(10ml)稀释该反应混合物，在25-30℃下减压除去挥发性物质。将软化水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)加入到该残留物中，分离底层。然后用乙酸乙酯(2 x 20ml)萃取水层，然后用无水硫酸钠干燥收集的有机层，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体的粗硫叶立德(1.10g，96％收率，97.9A％)。
δH(400MHz；CDCl3)6.83-6.79(2H，m，Ar)，6.77-6.72(1H，m，Ar)，4.92(1H，bs)，4.45-4.39(1H，m)，3.48(6H，bs)，2.85-2.68(2H，m)，2.29-2.21(1H，m)，2.10-1.99(1H，m)；m/z(EI)270.072598(M+.C13H15FO3S要求是270.07252)。
bs＝宽单峰。
实施例3
6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-甲酸4-硝基苯基酯的合成。
室温下，在氮气大气下将6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-甲酸(10.0g，51.0mmol)，草酰氯(9.71g，76.5mmol)和二氯甲烷(24.9g)装入50ml rbf中。将该混合物在室温下搅拌17小时，然后在30℃下真空浓缩。将残留物溶解于甲苯(75ml)，并在室温下搅拌。在5分钟内将4-硝基苯酚(7.05g，51.02mmol)加入到反应混合物中，然后加入吡啶(5ml)。将该浆体加热至80℃，在该温度下搅拌3小时，然后冷却至25℃。过滤分离固体，用2M氢氧化钠水溶液(65g)、碳酸氢钠饱和溶液(2x51g)和软化水(53g)洗涤过滤后的溶液。真空浓缩分离的有机相，经共沸蒸馏得到呈玻璃体油状的6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-甲酸4-硝基苯基酯(7.71g，40.5％收率，85.0A％)。
δH(400MHz；CDCl3)8.31-8.26(2H，m，Ar)，7.33-7.28(2H，m，Ar)，6.94-6.76(3H，m，Ar)，5.02-4.98(1H，m)，2.98-2.81(2H，m)，2.49-2.31(2H，m)；m/z(EI)317.0698(M+.C16H12NO5F要求是317.069954)。
实施例4
二甲基氧化锍-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-2-氧代乙基叶 立德的合成。
25℃下，在氮气大气下用叔丁醇钾(2.12g，18.91mmol)，三甲基氧化锍碘化物(4.16g，18.91mmol)和THF(30ml)装入到100ml反应管中。用铝箔使该浆体避光，加热至70℃，并在该温度下搅拌2小时。将混合物冷却至20℃。分别制备6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-甲酸4-硝基苯基酯(2.0g，6.03mmol)的THF(3ml)溶液，然后在1小时里经注射泵加入到反应混合物中。再将浆体搅拌18小时，然后用软化水(14ml)停止反应。加入乙酸乙酯(40ml)，再用软化水(15ml)稀释混合物。过滤该浆体以分离悬浮的固体，分离过滤的液体层。用氯化钠的饱和溶液(51g)洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到呈玻璃体油状的粗二甲基氧化锍-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-2-氧代乙基叶立德(0.81g，48％收率)。
δH(400MHz；CDCl3)6.83-6.79(2H，m，Ar)，6.77-6.72(1H，m，Ar)，4.92(1H，bs)，4.45-4.39(1H，m)，3.48(6H，bs)，2.85-2.68(2H，m)，2.29-2.21(1H，m)，2.10-1.99(1H，m)；m/z(EI)270.072598(M+.C13H15FO3S要求是270.07252)。
实施例5
二甲基氧化锍-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-2-氧代乙基叶 立德的合成。
25℃下，在氮气大气下用叔丁醇钾(2.12g，18.91mmol)，三甲基氧化锍氯化物(2.43g，18.91mmol)和THF(30ml)装入到100ml反应管中。用铝箔使该浆体避光，加热至70℃，并在该温度下搅拌2小时。将混合物冷却至20℃。分别地制备6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-甲酸4-硝基苯基酯(2.0g，6.03mmol)的THF(3ml)溶液，然后在1小时加入到反应混合物中。再将浆体搅拌18小时，然后用软化水(14ml)停止反应。加入乙酸乙酯(25ml)，分离各层。用氯化钠的饱和溶液(分别为29g，30g，7g)洗涤有机相3次，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到呈玻璃体油状的粗二甲基氧化锍-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-1-氧代乙基叶立德(0.89g，52％收率)。
δH(400MHz；CDCl3)6.83-6.79(2H，m，Ar)，6.77-6.72(1H，m，Ar)，4.92(1H，bs)，4.45-4.39(1H，m)，3.48(6H，bs)，2.85-2.68(2H，m)，2.29-2.21(1H，m)，2.10-1.99(1H，m)；m/z(EI)270.072598(M+.C13H15FO3S要求是270.07252)。
实施例6
2-氯-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙酮的合成
在机械搅拌和氮气下，将二甲基氧化锍-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)-2-氧代乙基叶立德(0.90g，3.26mmol，97.9A％)的THF(12ml)溶液冷却至0℃，向其中加入氯化锂(0.179g，4.22mmol)。0℃下、以10分钟的间隔滴加甲磺酸(0.267ml，4.03mmol)。在10分钟内将反应混合物加热至20℃，然后以30分钟的间隔加热至70℃。在70℃下将反应搅拌下保持2小时，然后冷却至20℃。16小时后，加入NaHCO3(10ml)的饱和水溶液，然后分离底层。用甲苯(20ml)稀释有机相，减压浓缩得到干燥残留物(0.78g)。将该残留物再溶解于甲苯，用NaHCO3的饱和溶液(20ml)洗涤。再用软化水(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机相，然后真空干燥，得到呈棕色油状的粗2-氯-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙酮(0.66g，78％收率，88.4A％)。
δH(400MHz；CDCl3)6.86-6.83(2H，m，Ar)，6.80-6.75(1H，m，Ar)，4.69-4.65(1H，m)，4.63(1H，d，J 16.8)，4.47(1H，d，J16.8)，2.91-2.72(2H，m)，2.34-2.26(1H，m)，2.13-2.03(1H，m)；m/z(EI)228.035339(M+.C11H10ClFO2要求是228.03551)。
实施例7
2-氯-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇的合成
在氮气和搅拌下，将2-氯-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙酮(0.33g，1.28mmol，88.4A％)的乙醇溶液(2.5ml)冷却至0℃。将NaBH4(60.1mg，1.59mmol)加入至该溶液中，将反应混合物搅拌2小时。在通过GC检查起始物质已经消失后，用软化水(7ml)和二氯甲烷(7ml)稀释该混合物，分离各相。在无水硫酸钠下干燥有机底层，过滤，真空浓缩，得到呈非对映体54：46的混合物的2-氯-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇(0.30g，70％收率，67.9A％)。
δH(400MHz；CDCl3)6.83-6.70(6H，m，Ar)，4.21-4.16(1H，m)，4.02-3.96(1H，m)，3.94-3.88(3H，m)，3.86-3.77(2H，m)，3.74-3.68(1H，m)，2.97-2.74(4H，m)，2.30-2.21(2H，b，-OH)，2.29-2.22(1H，m)，2.02-1.96(2H，m)，1.89-1.78(1H，m)；m/z(EI)230.050989(M+。C11H12ClFO2要求是230.05067)。
实施例8
6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷(oxyran)-2-基)-2H-色烯的合成
在氮气下，将2-氯-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇(200mg，0.59mmol，67.9A％)溶解于i-PrOH(5ml)和THF(1ml)中，将该反应混合物冷却至16℃。加入t-BuOK(102mg，0.87mmol)，将反应搅拌3小时。然后用乙酸将pH调节至7，减压干燥混合物。用MTBE(12ml)稀释残留物，用NaHCO3的饱和溶液洗涤(3 x 1.5ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，真空干燥，得到呈非对映体54：46的混合物的6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(148mg，100％收率，77.3A％)。
Diast.RR，SS：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.72(3H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.89-2.76(4H，m)，2.1-2.00(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)；Diast.SR，SR：δH(400MHz；CDCl3)6.84-6.73(3H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.91-2.78(4H，m)，2.18-2.10(1H，m)，1.96-1.84(1H，m)。
实施例9
6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯的合成。
在氮气下，将2-氯-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基)乙醇(2.5g，9.20mmol，84.9A％)溶解于i-PrOH(25ml)中，将该反应混合物冷却至0℃。在5分钟内向该溶液中加入2M NaOH的水溶液(12.5ml)，将反应搅拌1小时30分钟。然后用甲苯(50ml)稀释反应混合物，用乙酸(0.92g)调节pH。再将甲苯(50ml)和软化水(10ml)加入到该混合物中，萃取后分离各相。然后用软化水(50ml)洗涤收集的有机相。然后通过共沸蒸馏无水干燥甲苯相，在蒸发器(rotavapor)中浓缩至干燥，得到呈非对映体52：48的混合物的6-氟-3，4-二氢-2-(环氧乙烷-2-基)-2H-色烯(2.0g，96％收率，86.1A％)。
Diast.RR，SS：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.72(3H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.89-2.76(4H，m)，2.1-2.00(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)；Diast.SR，SR：δH(400MHz；CDCl3)6.84-6.73(3H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.91-2.78(4H，m)，2.18-2.10(1H，m)，1.96-1.84(1H，m)。

Claims (10)

1.一种制备下式的化合物的方法，
Figure A200780036951C00021
其包括
a.在下式的化合物中，其中X是卤素；
Figure A200780036951C00022
转变下式的化合物，
其中R是(C1-C6)-烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
b.还原式II的化合物以得到下式的化合物
c.将式III的所述化合物与碱反应，得到式I的环氧化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中通过在任选与水混合的醇溶剂的存在下将式II的化合物与硼氢化钠反应来进行还原。
3.根据权利要求1的方法，其中通过在任选混合物的醇溶剂或醚的存在下将式III的化合物与碱性醇盐或氢氧化物反应反应来进行环氧化。
4.根据权利要求1的方法，其中通过将式IV的化合物与二甲基氧化锍甲基叶立德反应来进行所述转变，以得到相应的下式酮氧化锍叶立德
Figure A200780036951C00031
其通过与任选原位产生的无水卤化氢酸反应而转变成式II的化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中所述二甲基氧化锍甲基叶立德是通过在有机溶剂存在下由相应的氧化锍卤化物与碱反应而原位制备的。
6.根据权利要求4的方法，其中所述无水卤化氢酸是通过在THF存在下氯化锂与甲磺酸反应而原位产生的无水氢氯酸。
7.一种制备下式的化合物的方法，
Figure A200780036951C00032
其中X是卤素；
其包括将下式的化合物
Figure A200780036951C00033
其中R是(C1-C6)-烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
与二甲基氧化锍甲基叶立德反应，得到下式的相应的酮氧化锍叶立德，
Figure A200780036951C00034
其通过与任选原位产生的无水卤化氢酸反应而转变成式II的化合物。
8.一种合成奈必洛尔的方法，其特征在于制备下式的化合物
Figure A200780036951C00035
包括
a.在下式的化合物中，其中X是卤素；
转变下式的化合物，
其中R是(C1-C6)-烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
b.还原式II的化合物以得到下式的化合物
Figure A200780036951C00043
c.将式III的所述化合物与碱反应，得到式I的环氧化合物。
9.根据权利要求1～8的任一项所述的方法，其中X是氯原子。
10.结构式为二甲基氧化锍-2-(6-氟-3，4-二氢-2H-色满-2-基)-2-氧代乙基叶立德的化合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102127061A (zh) * 2010-01-15 2011-07-20 浙江华海药业股份有限公司 一种制备6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法
CN102190647A (zh) * 2010-03-12 2011-09-21 浙江海翔药业股份有限公司 一种奈比洛尔的中间体的制备方法
CN104016954A (zh) * 2014-06-06 2014-09-03 常州市第四制药厂有限公司 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20080547A1 (it) * 2008-03-31 2009-10-01 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
ATE533752T1 (de) 2008-09-08 2011-12-15 Cadila Pharmaceuticals Ltd Verbesserter herstellungsprozess für nebivolol- hydrocholorid
ES2523343T3 (es) 2008-09-24 2014-11-25 Zach System Procedimiento de preparación de nebivolol
IT1395354B1 (it) 2009-07-23 2012-09-14 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
DE102010005953A1 (de) 2010-01-27 2011-07-28 Corden PharmaChem GmbH, 68305 Verfahren zur Herstellung von Nebivolol
CN102180855B (zh) * 2011-03-01 2015-11-25 浙江华海药业股份有限公司 一种奈必洛尔中间体的提纯方法
ITRM20110418A1 (it) * 2011-08-02 2013-02-03 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo.
CN102408402A (zh) * 2011-12-27 2012-04-11 上海立科药物化学有限公司 (r)或(s)- 6-氟 -3 ,4-二 氢- 2h-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成方法
ITUB20160227A1 (it) 2016-01-21 2017-07-21 Menarini Int Operations Luxembourg Sa Processo per la sintesi di intermedi di Nebivololo

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337429C (en) * 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
CA1337432C (en) * 1988-03-23 1995-10-24 Raymond M. Xhonneux Method of lowering the blood pressure
US7349481B2 (en) 2002-07-01 2008-03-25 Qualcomm Incorporated Communication using audible tones
HU227236B1 (en) * 2002-11-06 2010-12-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag New process for the production of racemic and the pure [2s[2r*[r[r*]]]]-and [2r[2s*[s[s*]]]]-enantiomers of nebivolol
RU2378272C2 (ru) * 2004-07-30 2010-01-10 Торрент Фармасьютикалз Лимитед Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола
ES2341250T3 (es) 2004-08-11 2010-06-17 Hetero Drugs Limited Procedimiento novedoso de preparacion de intermediarios de nebivolol.
US7560575B2 (en) * 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102127061A (zh) * 2010-01-15 2011-07-20 浙江华海药业股份有限公司 一种制备6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法
CN102127061B (zh) * 2010-01-15 2016-02-17 浙江华海药业股份有限公司 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法
CN102190647A (zh) * 2010-03-12 2011-09-21 浙江海翔药业股份有限公司 一种奈比洛尔的中间体的制备方法
CN104016954A (zh) * 2014-06-06 2014-09-03 常州市第四制药厂有限公司 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法

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