KR101558738B1 - 천연물 모라신 s의 신규 전합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아프리카 뽕나무에 소량 존재하며 항산화 및 항진균 활성을 나타내는 모라신 S의 신규 전합성 (new total synthesis) 방법에 관한 것으로서, 값싼 브로모레소시놀 (4-bromoresorcinol) 화합물로부터 위치선택적 아세틸화반응 (regioselective acetylation), 프로파길화 반응 (propargylation), 환원 반응 (reduction), 소노가시라 커플링 반응 (Sonogashira coupling), 물가속화 [3,3]-시그마결합 자리옮김반응 및 벤조푸란 형성 반응 (water-accelerated [3,3]-sigmatropic rearrangement and benzofuran formation), 가수분해 반응 (hydrolysis), 디메틸화 반응 (demethylation) 등의 총 7단계 반응으로 효율적으로 모라신 S를 합성하는 신규 합성방법의 개발을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

천연물 모라신 S의 신규 전합성 방법 {New total synthetic method of natural product moracin S}
본 발명은 아프리카 뽕나무에 소량 존재하며 항산화 및 항진균활성을 나타내는 모라신 S의 신규 전합성 방법에 관한 것으로서, 값싼 브로모레소시놀 (4-bromoresorcinol) 화합물로부터 위치선택적 아세틸화반응 (regioselective acetylation), 프로파길화 반응 (propargylation), 환원 반응 (reduction), 소노가시라 커플링 반응 (Sonogashira coupling), 물가속화 [3,3]-시그마결합 자리옮김반응 및 벤조푸란 형성 반응 (water-accelerated [3,3]-sigmatropic rearrangement and benzofuran formation), 가수분해 반응 (hydrolysis), 디메틸화 반응 (demethylation) 등의 총 7단계 반응으로 효율적으로 모라신 S를 합성하는 신규 전합성 (new total synthesis) 방법에 관한 것이다.
벤조푸란 천연물들 중 모라신 S (Moracin S)는 아프리카 뽕나무인 모러스 메소지기아 (Morus mesozygia)에서 추출할 수 있는 화합물이고 모라신 N과는 구조이성질체이다 [Kapache, G. D. W. F.; Fozing, C. D.; Donfack, J. H.; Fotso, G. W.; Amadou, D.; Tchana, A. N.; Bezabih, M.; Moundipa, P. F.; Ngadjui, B. T.; Abegaz, B. M. Phytochemistry 2009, 70, 216-221]. 모라신 S는 비타민 E와 유사한 항산화 효과 를 나타내며 [Phytochemistry 2009, 70, 216-221] 항진균 효과가 모라신 F, 모라신 G, 모라신 H에 비해 뛰어난 것으로 알려져 있으나 [Tetrahedron Lett. 1979, 48, 4675-4678] 기타 다른 생리활성 효과는 아직까지 보고된 바가 없다. 천연물 모라신 S는 아프리카 뽕나무 2.0kg에서 37mg의 소량만 얻을 수 있어 희소성과 함께 합성방법도 아직 전혀 보고되어 있지 않고, 활성에 대한 연구도 미흡하며 시약을 얻기도 어려워 효율적 합성방법의 개발이 절실하게 요구된다.
다음의 반응식 1은 상기 반응을 도식적으로 표시한 것이다.
반응식 1
Figure 112014017087259-pat00001
모라신 S의 합성은 상업적으로 싸게 구할 수 있는 브로모레소시놀 화합물 (화학식 1)을 위치선택적으로 아세틸화시키고 (화학식 2) 염화메틸부틴 (3-chloro-3-methylbutyne)과 프로파길화 반응 (propargylation) 시킨 후 (화학식 3) 환원반응 (reduction)으로 프레닐 에테르 (prenyl ether) 화합물 (화학식 4)을 합성한다. 여기에 아릴 아세틸렌 (aryl acetylene) 화합물과 소노가시라 커플링 반응 (Sonogashira coupling) 시킨 후 (화학식 5) 물가속화 [3,3]-시그마결합 자리옮김반응 및 벤조푸란 형성 반응 (water-accelerated [3,3]-sigmatropic rearrangement and benzofuran formation) (화학식 6), 가수분해 반응 (hydrolysis) 및 (화학식 6), 디메틸화 반응 (demethylation)을 하여 모라신 S (화학식 8)를 합성한다. 아직까지 모라신 S의 합성은 전혀 보고되고 있지 않아 생리활성 연구도 거의 알려지지 않고 있다.
따라서, 본 발명은 이러한 문제점을 해결하고자 위치선택적 아세틸화 반응, 프로파길화 반응 및 Pd(OAc)2/P( t Bu)3-HBF4을 이용한 소노가시라 커플링 반응을 개발하고 물가속화 [3,3]-시그마결합 자리옮김반응 및 벤조푸란 형성 반응이 동시에 일어나게 함으로써 반응이 진행될 수 있는 반응조건을 개발하여 모라신 S의 합성방법을 제공하려는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 브로모레소시놀 화합물을 먼저 위치선택적으로 아세틸화 시킨 후 프로파길화 및 환원반응으로 프레닐 에테르 화합물을 합성하고 여기에 소노가시라 커플링 (Sonogashira coupling) 반응시약을 Pd(OAc)2/P( t Bu)3-HBF4을 사용함으로써 반응이 진행될 수 있는 반응조건을 개발하였다. 여기에 물가속화 [3,3]-시그마결합 자리옮김반응을 시키면 벤조푸란 형성 반응까지 동시에반응이 진행될 수 있는 반응조건을 개발하였다. 따라서 효율적이며 경제적인 최초의 모라신 S의 화합물을 합성하는 방법을 개발하였다.
화학식 1의 화합물로부터 화학식 8의 모라신 S를 제조하는데 있어 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7을 거치는 7단계의 합성방법으로, 특히 화학식 4 화합물을 아릴 아세틸렌화합물과 소노가시라 커플링 반응시켜 화학식 5 화합물을 합성한 후 물가속화 [3,3]-시그마결합 자리옮김반응 (water-accelerated [3,3]-sigmatropic rearrangement)을 이용하여 한 플라스크 내에서 전위반응 (rearrangement) 및 벤조푸란 형성반응 (benzofuran formation)의 2단계 반응이 동시에 일어나게 하여 벤조푸란 화합물 (화학식 6)을 도입하는 신규한 모라신 S의 전합성 (total synthesis) 방법이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 브로모레소시놀은 하기 화학식 1로 표시된다:
화학식 1
Figure 112014017087259-pat00002
상기 식에서, 브로모레소시놀은 알드리치등의 시약회사에서 쉽게 구입할 수 있으며 에테르 용매에 녹여서 사용한다.
화학식 2
Figure 112014017087259-pat00003
상기 식에서 아세톡시브로모페놀 (5-acetoxy-2-bromophenol)은 화학식 1 화합물과 무수아세트산 (acetic anhydride) 및 황산과의 반응으로 얻어진다.
화학식 3
Figure 112014017087259-pat00004
상기 식에서 프로파길 에테르 (propargyl ether)는 화학식 2 화합물과 염화메틸부틴 (3-chloro-3-methylbutyne), CuCl2, DBU (1,8-diazabicycloundec-7-ene)을 이용한 프로파길화 반응 (propargylation) 반응 으로 얻어진다.
화학식 4
Figure 112014017087259-pat00005
상기 식에서 프레닐 에테르 (prenyl ether)는 린들라 촉매 (Lindlar catalyst)를 이용한 수소 환원반응 (reduction)으로 얻어진다.
화학식 5
Figure 112014017087259-pat00006
상기 식에서 디아릴 아세틸렌 (diaryl acetylene)는 화학식 4화합물과 에티닐디메톡시벤젠 (1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene)과 Pd(OAc)2/P( t Bu)3-HBF4을 이용한 소노가시라 커플링 (Sonogashira coupling) 반응으로 얻어진다.
화학식 6
Figure 112014017087259-pat00007
상기 식에서 벤조푸란 (benzofutran)은 화학식 5 화합물의 물가속화 [3,3]-시그마결합 자리옮김반응 및 벤조푸란 형성 (water-accelerated [3,3]-sigmatropic rearrangement and benzofuran formation) 반응으로 얻어진다.
화학식 7
Figure 112014017087259-pat00008
상기 식에서 프레닐벤조푸란 (prenylbenzofuran)은 화학식 6 화합물의 가수분해 (hydrolysis) 반응으로 얻어진다.
화학식 8
Figure 112014017087259-pat00009
상기 식에서 모라신 S는 화학식 7 화합물의 디메틸화 반응 (demethylation)으로 얻어진다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
브로모레소시놀 (화학식 1)으로부터 화학식 2의 합성방법
질소기류 하에 무수아세트산 (0.5mL, 5.28mmol) 와 황산 한방울을 넣어주고 10분간 교반시킨다. -20oC에서 브로모레소시놀 (4-bromoresorcinol) (1.0g, 5.28mmol)을 질소기류 하에 THF (10mL)에 녹여 천천히 넣어주고 7시간동안 교반시켜 준다. 물로 반응을 종결시켜준 후에, 감압증류하고, 에틸아세테이트 (EtOAc)로 3번 추출해준다. 포화염액을 이용하여 에틸아세테이트층을 씻어주고, Na2SO4로 건조시킨다. 여과 후 감압증류 하여 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:8)으로 분리하여 투명한 액체인 목적화합물 (화학식 2)을 얻었다.
수율:0.48g, 40%
Rf=0.31(EtOAc:Hex=1:3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.29 (1H, d, J =8.4Hz), 7.07 (1H, dd, J =8.4, 3Hz), 6.89 (1H, d, J =3Hz), 2.19 (3H, s).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) 166.31, 150.26, 149.16, 132.37, 118.65, 110.82, 108.14, 21.02.
실시예 2
화학식 2로부터 화학식 3의 합성방법
화학식 2의 화합물 (0.41g, 1.71mmol)에 DBU (1,8-diazabicycloundec-7-ene) (0.32ml, 2.07mmol)을 넣어주고 0 oC에서 30분간 교반시킨다. 이염화구리 (cupper(II) chloridedihydrate) (3mg, 0.02mmol)를 넣고 10분간 교반시킨 후 3-염화-3-메틸부틴 (3-chloro-3-methylbutyne_ (0.21mL, 1.81mmol) 를 천천히 넣어준다. 0 oC에서 5시간동안 교반 시켜준 후에, 감압증류로 용매를 날려준다. CH2Cl2로 3번 추출해주고, MgSO4를 이용하여 건조시킨다. 감압증류 후에 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:8)으로 분리하여 갈색 액체인 목적 화합물 (화학식 3)을 얻었다.
수율:0.33g, 65%
Rf=0.75(EtOAc:Hex=1:3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.09 (1H, d, J =8.4Hz), 6.87 ( 1H, dd, J =8.4, 3Hz), 6.78 (1H, d, J =3Hz), 2.12 (1H, s), 1.78 (3H, s), 1.19 (6H, s).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) 168.40, 157.76, 149.69, 133.93, 119.40, 112.97 110.23, 84.87, 74.82, 72.45, 29.56, 21.02.
실시예 3
화학식 4의 합성방법
화학식 3의 화합물 (0.30g, 1.03mmol), 무게비 5%의 Pd/CaCO3(15mg), quinolone(0.01ml, 0.01mmol)을 EtOH (2mL)에 수소를 채워준 후 실온에서 4시간동안 교반 시켜준다. 반응이 끝나면 Celite 545 에 MeOH 로 씻어서 걸러내 주고 용매를 감압증류 후 CH2Cl2로 추출한다. Na2SO4로 건조시켜 감압증류 후 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:6)로 분리하여 노란색 액체인 목적 화합물 (화학식 4)를 얻었다.
수율: 0.29g, 75%
Rf=0.81 (EtOAc:Hex=1:3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.29 (1H, d, J =8.7Hz), 7.00 (1H, dd, J =8.7, 3Hz), 6.65 (1H, d, J =3Hz), 6.08 (1H, dd, J =10.8, 10.8Hz) 4.99 (2H, dd, J =10.8, 10.8Hz), 2.32 (3H,s), 1.28 (6H, s)
13C NMR (300 MHz, CDCl3) 168.40, 157.65, 149.88, 143.41, 134.11, 119.41, 114.42, 111.14, 107.74, 81.17, 27.07, 21.02.
실시예 4
화학식 4 화합물로부터 화학식 5 화합물의 합성방법
화학식 4의 화합물 (0.25g, 0.83mmol)에 팔라듐 아세테이트 (palladium(II) acetate) (10mg, 0.41mmol), 요오드화 구리 (copper iodide) (8mg, 0.41mmol), 트리-터셔리부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate) (12mg, 0.06mmol), 에티닐디메톡시벤젠 (1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene) (0.18g, 1.08mmol) 을 넣고 질소기류 하에 디이소프로필아민 (diisopropylamine) (5mL) 을 넣고 40 oC에서 3일동안 교반시킨다. 교반시킨 물질을 Celite 545 를 이용하여 에테르로 충분히 녹인 후 걸러주고, 80 oC에서 감압증류 시킨다. 그 후에 에테르로 3번 추출한다. 추출한 물질을 포화염액으로 씻어주고, MgSO4로 건조한 후에, 감압증류하고 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:6) 로 분리하여 투명한 고체인 목적 화합물 (화학식 5)을 얻었다.
수율: 0.18g, 56%
Rf=0.43 (EtOAc:Hex=1:3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.25 (1H, d, J =8.9Hz), 6.82 (1H, dd, J =8.9, 2.8Hz), 6.74 (1H, d, J =2.8Hz), 6.69 (1H, d, J =2.3Hz), 6.36 (1H, t, J =2.3Hz), 6.03 (1H, dd, J =10.4, 10.4Hz), 4.91 (2H, dd, J =10.4, 10.4Hz), 3.43 (6H, s), 2.24 (3H, s), 1.38 (6H, s).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) 168.40, 163.97, 163.04, 149.72, 143.41, 134.76, 127.14, 117.37, 115.37, 114.42, 110.10, 108.02, 100.93, 98.38, 92.63, 82.43, 55.31, 27.53, 21.78.
실시예 5
화학식 5 화합물로부터 화학식 6 화합물의 합성방법
화학식 5의 화합물 (0.17g, 0.47mmol)을 EtOH/H2O(4/1,v/v)혼합용매 (4ml)에 녹여서 폐쇄용기 (bomb reactor)에 넣고 100 oC에서 9시간동안 반응시킨다. 반응이 종결되면 용매를 감압 증류하여 제거하고 EtOAc:Acetone=2:1 혼합용매로 추출한다. Na2SO4로 건조시켜 감압증류 후 컬럼크로마토그래피 (Acetone:Hexane=1:2)로 분리하여 연두색 고체인 목적 화합물 (화학식 6)을 얻었다.
수율: 0.055g, 31%
Rf=0.61(EtOAc:Hex=1:2)
Melting point : 195-198oC
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.35 (1H, d, J =8.7Hz), 7.29 (1H, s), (1H, d, J =8.7Hz), 7.06 (1H, d, J =2.7Hz), 6.37 (2H, d, J =2.4Hz), 6.30 (1H, t, J =2.4Hz), 5.24 (1H, m), 3.64 (6H, s), 3.51 (2H, d, J =7.4Hz), 2.35 (3H, s), 1.84 (6H, s).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) 169.07, 161.33, 155.78, 154.53, 153.55, 130.71, 128.65, 125.21, 124.12, 121.25, 119.36, 112.32, 105.37, 105.11, 99.83, 55.67, 25.53, 20.11, 20.02, 18.36.
실시예 6
화학식 6으로부터 화학식 7의 합성방법
화학식 6의 화합물 (55mg, 0.14mmol)을 넣은 후 컨덴서에 장착시키고 MeOH로 녹여준다. KOH (16mg, 0.29mmol) 를 물 (2mL)에 녹여 천천히 넣어주고 환류시키면서 5시간동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후 1N HCl로 반응종결시켜주고 감압증류 후 CH2Cl2로 3번 추출한다. 포화염액으로 씻어준 후에 Na2SO4로 건조시켜 감압증류 후 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:6)로 분리하여 노란색 고체인 목적 화합물 (화학식 7)을 얻었다.
수율: 0.025mg, 51%
Rf= 0.84 (EtOAc:Hex=1:1)
Melting point : 242-244oC
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.31 (1H, d, J=8.9Hz), 7.23 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.9Hz), 6.75 (2H, d, J=2.4Hz), 6.41 (1H, t, J=2.4Hz), 5.22 (1H, m), 3.41 (6H, s), 3.35 (1H, d, J=7.1Hz), 1.72 (6H, s)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) 172.52, 156.22, 155.64, 150.65, 135.29, 128.51, 122.21, 121.42, 119.26, 117.32, 108.12, 105.21, 103.67, 97.51, 53.55, 25.60, 20.73, 17.47.
실시예 7
화학식 7로부터 화학식 8 (모라신 S)의 합성방법
화학식 7의 화합물 (0.20mg, 0.059mmol)를 질소 기류 하에 CH2Cl2에 녹여주고, 0 oC에서 1M 보론트리브로마이드 (BBr3 in CH2Cl2) (0.23mL, 0.23mmol)을 천천히 넣어주고 1시간동안 교반시켜 준 후에 실온에서 19시간동안 교반시켰다. 반응 후에 MeOH를 0o C에서 천천히 첨가 시킨 후, 감압증류 하였다. Hexane과 EtOAc를 이용하여 결정화시켜 갈색 고체인 목적 화합물 모라신 S (화학식 8)을 얻었다.
수율: 0.003g, 17%
Rf=0.63 (EtOAc:Hexane=1:1);
m.p. 217-220 oC
1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) 7.27 (1H, , =8.4 Hz), 7.12 (1H, ), 6.85 (1H, , =8.4 Hz), 6.72 (2H, , =2.1 Hz), 6.39 (1H, , =2.1 Hz), 5.05 (1H, ), 3.66 (2H, , =7.2 Hz), 1.90 (3H, ), 1.69 (3H,
13C NMR (75 MHz, methanol-d 4) 160.12, 156.11, 155.02, 152.21, 133.41, 133.11, 124.43, 123.71, 119.01, 113.34, 113.12, 104.01, 103.74, 103.18, 26.54,24.01,17.96.

Claims (3)

  1. 화학식 1로 표시되는 브로모레소시놀로부터 화학식 8로 표시되는 모라신 S (Moracin S)을 합성하는 방법에 있어서,
    가) 화학식 4의 화합물과 에티닐디메톡시벤젠 (1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene), 팔라듐아세테이트 (palladium(II) acetate; Pd(OAc)2), 트리터셔리부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate; P( t Bu)3-HBF4), 요오드화구리 (CuI), 디이소프로필아민 (diisopropylamine)을 넣고 40 oC에서 교반하여 반응시키는 단계;
    나) 상기 가) 단계 반응 후 셀라이트 (celite) 545를 이용하여 디에틸 에테르 (diethyl ether)로 충분히 녹인 후 걸러주고 80 oC에서 감압증류 시킨 후 에테르로 추출 시키는 단계;
    다) 생성물 추출 후 물과 염액 (brine)으로 씻어 주고, 황산마그네슘 (MgSO4)을 가하여 건조시키는 단계; 및
    라) 건조 후 감압 증류하여 남은 물질을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 투명한 고체인 화학식 5로 표시되는 다이아릴 아세틸렌 (diaryl acetylene)을 얻는 단계;를 포함하는 모라신 S 합성방법.
    화학식 1
    Figure 112015074196760-pat00018

    화학식 4
    Figure 112015074196760-pat00019

    화학식 5
    Figure 112015074196760-pat00020

    화학식 8
    Figure 112015074196760-pat00021
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 브로모레소시놀로부터 화학식 8로 표시되는 모라신 S (Moracin S)를 합성하는 방법에 있어서,
    가) 화학식 5의 화합물과 에탄올/물 (EtOH/H2O, 4/1, v/v) 혼합용매 (4mL)에 녹여서 폐쇄용기 (bomb reactor)에 넣고 100 oC에서 9시간동안 반응시키는 단계;
    나) 상기 가) 단계 반응 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 에틸아세테이트:아세톤 (EtOAc:Acetone=2:1) 혼합용매로 추출 시키는 단계; 및
    다) 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조 후 감압 증류하여 남은 물질을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 연두색 고체인 화학식 6으로 표시되는 벤조푸란 (benzofuran)을 얻는 단계;를 포함하는 모라신 S 합성방법.
    화학식 6
    Figure 112015074196760-pat00022
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 브로모레소시놀로부터 화학식 8로 표시되는 모라신 S (Moracin S)를 합성하는 방법은 화학식 1로 표시되는 브로모레소시놀로부터 화학식 2 화합물을 제조하는 단계; 화학식 2 화합물로부터 화학식 3 화합물을 제조하는 단계; 화학식 3 화합물로부터 화학식 4 화합물을 제조하는 단계; 화학식 4 화합물로부터 화학식 5 화합물을 제조하는 단계; 화학식 5 화합물로부터 화학식 6 화합물을 제조하는 단계; 화학식 6 화합물로부터 화학식 7 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 7 화합물로부터 화학식 8로 표시되는 모라신 S를 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 모라신 S 합성방법.
    화학식 2
    Figure 112015074196760-pat00023


    화학식 3
    Figure 112015074196760-pat00024

    화학식 7
    Figure 112015074196760-pat00025
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J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4339-4346
J. Org. Chem. 2012, 77, 2798-2807

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