CN104144914B - 用于制备苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺的方法 - Google Patents

用于制备苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法其中R1、R2、和R3是如权利要求1中所定义的，该方法包括：a)在一种惰性有机溶剂的存在下，将一种具有化学式II的化合物添加至以下混合物中，该混合物包含具有化学式III(R4-O-N＝O(III))的有机亚硝酸盐，其中R4是C1-C8烷基，具有化学式IV的化合物，以及惰性有机溶剂；b)使所得的具有化学式V的化合物与H2N-O-CH3发生反应生成具有化学式VII的化合物，c)使具有化学式VII的化合物还原成具有化学式VIII的化合物d)并且使具有化学式VIII的化合物与具有化学式IX的化合物(其中R*是卤素、羟基或C1-6烷氧基)发生反应以生成具有化学式I的化合物

Description

用于制备苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺的方法
本发明涉及一种用于制备甲酰胺的方法，特别涉及苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺的制备。
苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺以及它们的杀微生物特性描述于例如WO2010/063700中。
从WO2010/063700已知的是：根据反应方案1从可商购的具有化学式Iva的2,4,6-三取代的苯甲酸制备苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺(Ia)。这种起始材料是非常昂贵的(特别是如果R表示氯时)，并且因此该已知的方法不太适用于3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺的大规模生产。该先前技术的方法的另一缺点是相当多的反应步骤数，使得该方法不经济。
具有化学式IIa的化合物的合成描述于方案1中，具有化学式IIa的化合物可以与对应的吡唑衍生物发生反应生成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺衍生物(Ia)。
所披露的反应步骤如下：
a)(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)和(IXa)；
b)(Va)、(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(Xa)和(IXa)；
c)(Va)、(XIa)、(XIIa)、(Xa)和(IXa)或
d)(Va)、(XIa)、(XIIa)、(VIIIa)和(IXa)。
反应方案1：先前技术的方法(R是有机取代基)：
因此本发明的目的是提供一种用于生产苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺的新颖方法，该方法避免了该已知方法的缺点并且使之有可能以经济上有利的方式用更少的反应步骤高产优质地制备所述化合物。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有化学式I的化合物的方法
其中
R1是氢、卤素或C1-C6烷基；
R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、卤代苯氧基、卤代苯基-C3-C6炔基、C(C1-C4烷基)＝NO-C1-C4烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代烯氧基；并且
R3是氢、卤素或C1-C6烷基；
该方法包括：
a)在一种惰性有机溶剂的存在下，将一种具有化学式II的化合物
其中R1、R2以及R3具有如在化学式I下所描述的含义，添加至以下混合物中，该混合物包含具有化学式III的有机亚硝酸盐
R4-O-N＝O(III)
，其中R4是C1-C8烷基，具有化学式IV的化合物
以及惰性有机溶剂；
b)使该所得具有化学式V的化合物，
其中R1、R2以及R3具有如在化学式I下所描述的含义，与具有化学式VI的O-甲基-羟胺发生反应；
H2N-O-CH3(VI)
生成具有化学式VII的化合物，
其中R1、R2以及R3具有如在化学式I下所描述的含义；
c)使具有化学式VII的化合物还原至具有化学式VIII的化合物
其中R1、R2和R3具有如在化学式I下所描述的含义
d)并且使该具有化学式VIII的化合物与具有化学式IX的化合物(其中R*是卤素、羟基或C1-6烷氧基)发生反应
以生成具有化学式I的化合物。
a)WO00/34229描述了用于制备具有化学式V的酮的方法，该制备是通过使具有化学式II的苯胺重氮化并且使所得重氮盐与具有化学式IV的乙酸异丙烯酯发生反应来进行。该方法的缺点是非常活泼的重氮盐在反应混合物中的积聚。总体上重氮盐对物理因素是敏感的，这些物理因素例如是可以导致快速的、不可控制的分解以及爆炸的热、光、冲击、静电以及脱水。
另外一个缺点是需要2个不同设备来进行这些反应。
根据本发明的方法使用容易可得的起始材料而无需对重氮盐进行分离或积聚，并且因此尤其适用于具有化学式I的化合物的大规模制备。
优选地具有化学式V的化合物可以通过一锅法制备，该一锅法是将具有化学式II的苯胺添加至具有化学式IV的乙酸异戊烯酯、一种具有化学式III的有机亚硝酸盐以及一种溶剂的混合物中来进行。在具有化学式III的优选化合物中，R4是C4-C7烷基。优选的亚硝酸盐是叔丁基亚硝酸盐以及叔戊基亚硝酸盐。
具有化学式IV的乙酸异戊烯酯、一种具有化学式III的有机亚硝酸盐以及一种溶剂的混合物可以另外包含一种铜化合物，该铜化合物可以有利于提高产物的产量和/或品质。优选的铜化合物是CuO、CuCl2或CuSO4。相对于具有化学式II的苯胺，这些铜化合物的量优选是1mol％-20mol％。对于该反应有利的温度是-10℃至50℃。对于该方法步骤不要求对重氮盐进行分离或积聚。有利的是使用相同的溶剂用于具有化学式II的苯胺，以及具有化学式IV的乙酸异戊烯酯与具有化学式III的有机亚硝酸盐的混合物中。适合的惰性有机溶剂例如是酮(例如丙酮、甲基乙基酮(MEK))或腈类(例如乙睛)。优选的溶剂是丙酮以及乙腈。不使用铜的反应在环境上可以是更有利的，这是因为可以避免铜废弃物。因此，该方法变体代表本发明的优选实施方案的其中之一。
具有化学式II和III的化合物是已知的或者可以根据本领域中熟知的方法制备。一些具有化学式II的化合物是可商购的，例如具有化学式II的化合物(其中R1、R2和R3是氯)。具有化学式IV的乙酸异戊烯酯也是可商购的。
b)优选地，具有化学式VII的化合物可以通过一锅法制备，该一锅法是将O-甲基-羟胺的盐(优选作为水性溶液的盐酸盐)添加至在一种惰性溶剂(例如甲醇或乙醇)中的具有化学式V的化合物中来进行。对于该反应有利的温度是10℃-90℃，优选40℃-60℃。具有化学式VII的化合物进而可以通过将其萃取入一种适合的溶剂(例如己烷、甲基环己烷或甲苯)中来纯化。
c)具有化学式VIII的化合物可以通过从具有化学式VII的化合物还原来得到，该还原是通过在一种适合的溶剂(例如像乙酸的有机酸，像甲醇、乙醇或异丙醇的有机醇)中、并且可任选地在一种强酸(例如盐酸或硫酸)的存在下用硼烷试剂处理来进行，该硼烷试剂例如氰基硼氢化钠、硼烷的复合物(例如硼烷与有机胺的复合物，如硼烷与三乙胺、三甲胺、吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶的复合物)。
具有化学式VII的化合物还可以通过在适合溶剂中在一种包含过渡金属(例如Pt)的催化剂的存在下、并且在一种适当的溶剂(例如有机醇，像甲醇或乙酸)中在至少1mol当量的强酸(例如盐酸或硫酸)的存在下使具有化学式VII的化合物发生氢化来制备。适合的温度包括-10℃至60℃、优选-10℃至30℃，并且氢气压力是0-0.1MPa、优选0.3-0.5MPa、特别是0.1-3MPa、优选0.2-1MPa。
d)具有化学式I的化合物是通过使具有化学式VII的化合物与过量的具有化学式IX的化合物(有利的是在1:1至1:1.2的比例内)发生反应来制备。R*优选是氯。该反应有利地在碱的存在下在惰性溶剂中进行。此类适合的溶剂例如是二氯甲烷、二甲苯、甲苯或乙酸乙酯，优选二甲苯。适合的碱例如是碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺或吡啶，尤其优选的碱是氢氧化钠以及三乙胺。
根据本发明的方法尤其适用于生产具有化学式I的化合物的，其中R1、R2以及R3中的至少一个与氢不同。根据本发明的方法尤其适用于制备具有化学式I的化合物的，其中R1、R2以及R3中的至少一个是卤素。
具有化学式I的另外的化合物可以有利地制备，其中R1、R2以及R3是卤素，尤其R1、R2以及R3是氯。
在表1中描述了具有化学式V的化合物，这种具有化学式V的化合物可以有利地制备为用于根据本发明的方法的中间体。
表1：具有化学式V的优选化合物
No. R1 R2 R3
1.01 Cl Cl Cl
1.02 Cl H Cl
1.03 Cl Cl H
1.04 Cl Br Cl
1.05 Br Br Br
1.06 H Cl H
1.07 H Br H
1.08 H CF3 H
制备实例：
实例P1：1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(化合物CAS1228284-86-3)的制备
向在氮气下环境温度中的配备有机械搅拌、冷却漏斗、滴液漏斗以及温度计的装有丙酮(240ml)的1.5l磺化烧瓶中添加乙酸异丙烯酯(66ml，0.60mol)、亚硝酸叔丁酯(40ml，0.30mol)以及五水合硫酸铜(2.5g，0.001mol)。将所得淡绿-蓝色悬浮液在环境温度下搅拌15min。经2小时的时间逐滴加入溶解于丙酮(320ml)中的2,4,6-三氯苯胺(40g，0.20mol)的溶液。在添加过程中，观察到了鼓泡，温度上升至30℃并且该混合物变为绿色。在添加1小时后，得到一种琥珀色溶液。将混合物搅拌6小时。通过GC-MS确认反应的完成。将粗混合物在减压下进行浓缩以除去大部分丙酮，并且将残余物溶解在乙酸乙酯(300ml)中并且用1M的盐酸(2x300ml)、水(2x300ml)、碳酸钾溶液(300ml)进行洗涤，之后用水(300ml)进行洗涤。将合并的碱性水溶液用乙酸乙酯(150ml)反萃取。将合并的有机物用硫酸钠进行干燥，并且将这些有机物在减压下进行浓缩以给出粗的呈深褐色油状物的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(53g)。将粗产物再溶解在乙酸乙酯(200ml)中并且用1M氢氧化钠(300ml)、1M盐酸(100ml)以及水(200ml)进行洗涤。将有机层进行干燥并且蒸发以给出49g呈深褐色油状物(结晶化)的粗的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ2.26(s,3H,CH3),4.05(s,2H,CH2),7.34(s,2H,Ar-H)
实例P2：1-(4-溴-2,6-二氯-苯基)-丙-2-酮的制备：
向在氮气下环境温度中的配备有机械搅拌、冷却漏斗、滴液漏斗以及温度计的装有乙腈(10ml)的50ml三颈烧瓶中添加氧化亚铜(1.5g，0.018mol)、乙酸异丙烯酯(13.6ml，0.125mol)以及亚硝酸叔丁酯(1.7ml，0.0125mol)。将所得红色悬浮液在环境温度下搅拌15min。经20分钟的时间逐滴加入溶解于乙睛(15ml)中的4-溴-2,6-二氯苯胺(2.0g，0.0083mol)的溶液。在添加过程中，观察到了鼓泡。将该混合物在40℃搅拌20小时。将该红色粗混合物通过硅藻土以除去固体颗粒并且在减压下进行浓缩以给出一种棕色固体。将残余物溶解于二氯甲烷(120ml)中并且用水(2x50ml)和盐水(40ml)进行洗涤。将有机物用硫酸钠进行干燥，并且在减压下进行浓缩以给出粗的呈深褐色油状物的1-(4-溴-2,6-二氯-苯基)-丙-2-酮(2.3g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ2.25(s,3H,CH3),4.06(s,2H,CH2),7.50(s,2H,Ar-H)
实例P3：1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮的制备
在氮气下环境温度中的配备有搅拌、冷却漏斗、滴液漏斗以及温度计的50ml三颈烧瓶中装入乙腈(20ml)、乙酸异丙烯酯(31g，0.31mol)以及亚硝酸叔戊酯(3.6g，0.031mol)。将所得悬浮液在环境温度下搅拌15min。经25分钟的时间逐滴加入溶解于乙睛(20ml)中的2,4,6-三氯苯胺(4.0g，0.020mol)的溶液。在放热的添加过程中，观察到了鼓泡。将该混合物在40℃搅拌1小时。挥发物在55℃和11毫巴下馏出。将该残余物用二氯甲烷(50ml)吸收并且用水(20ml)进行洗涤。将水相用另外部分的二氯甲烷(30ml)进行萃取。然后将合并的有机相在减压下进行浓缩以给出粗的呈深褐色油状物的1-(4-溴-2,6-二氯-苯基)-丙-2-酮(6.7g，34.8％GC；48％产率)。
实例P4：1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(化合物CAS1228284-89- 6)的制备：
向如实例P1中所述制备的粗的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(12g，0.050mol)于甲醇(100mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(6.8ml，0.084mol)，之后添加O-甲基-羟胺盐酸盐(6.70g，0.080mol)。将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。将甲醇在减压下除去，并且将残余物倾倒在1N盐酸(300ml)中，将其用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将有机物进行合并，用盐水进行洗涤，用硫酸钠进行干燥，进行过滤并在减压下进行蒸发以给出粗的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟E/Z-混合物(12.3g，92％)，吸收该混合物用于下一还原步骤中。
实例P5：1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(化合物CAS1228284-89- 6)的制备：
在环境温度下将1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(273g，1.118mol)悬浮在甲醇(544g)中。然后将所得悬浮液在搅拌下加热至50℃的温度(大部分的固体溶解)。然后在30-60min之内添加O-甲基-羟胺盐酸盐于水中的30％的溶液(358g，1.286mol)，将温度维持在50℃-52℃之间。在O-甲基-羟胺盐酸盐添加过程中，该反应物质转变为两相系统(液-液)。在添加O-甲基-羟胺盐酸盐结束时，通过缓慢添加30％NaOH(264g，1.981mol)将pH调整为4-5。然后将该混合物在50℃-52℃搅拌1-2小时以允许该反应完成。随后通过添加30％NaOH(8.5g，0.064mol)将pH调整至7-8。
将产物以大约95％的产率从反应物质分离而作为下部油层，产物为E/Z-异构体2:1的混合物。
可任选地该产物可以用适合的溶剂(例如己烷、甲基环己烷、甲苯)进行萃取。取决于品质要求，可以用水洗涤所得有机相以除去残余氯化钠。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.51(s,3H,次要异构体)，1.82(s,3H，主要异构体)，3.62(s,3H，主要异构体)，3.74(s,2H，主要异构体)，3.80(s,3H，次要异构体)，3.89(s,2H，次要异构体)，7.64(s,2H，主要异构体)，7.70(s,2H，次要异构体)。
实例P6：O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-羟胺(化合物CAS 1228284-78-3)的制备：
氰基硼氢化钠：
在12℃至15℃，向如实例P4中所述制备的粗1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(12.3g，0.046mol)于乙酸(120ml)中的搅拌的溶液中分部分添加氰基硼氢化钠(6.1g，0.097mol)。将反应物质在环境温度下搅拌18小时。TCL确认反应的完成，然后在减压下将该溶剂蒸发(用甲苯共蒸发两次)。将所得残余物倾倒入1N氢氧化钠溶液(150ml)中并且用二氯甲烷(2x100ml)萃取。在蒸发溶剂之前，将合并的有机层用水(2x100ml)进行洗涤之后用无水硫酸钠进行干燥以给出粗的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺(12.3g，100％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.91-0.93(d,3H),2.72-2.77(dd,1H),2.98-3.03(dd,1H),3.25-3.30(m,1H),3.93(s,3H),7.15(s,2H)。
b)三乙氨基硼烷。
向在甲醇(100g)中的如实例P4中所述制备的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(53.9g；测定99％；0.20mol)添加氯化氢气体(22.0g；0.60mol)，而通过外部冷却使内部温度维持在20℃-30℃。得到一种无色悬浮液。将该反应混合物冷却至15℃，并且经60min、在内部温度维持在15℃下将三乙基氨基硼烷(硼烷三乙胺复合物；27.6g；测定96％；0.23mol)配入其中。将反应物质再搅拌2小时允许将该混合物加温至环境温度。此后几乎没有起始材料可以被HPLC检测到。然后经30min将反应混合物添加至预热的(85℃)水(126g)中。稳定的气流放出；同时溶剂馏出。继续加热并将温度维持在85℃-90℃再持续1小时。最终气体不再产生。将所得混合物冷却至20℃-25℃。为了将pH成为7.2-7.7，小心添加氢氧化钠(30％水溶液；56.5g；0.42mol)。将所得混合物用甲基叔丁基醚(125ml)进行萃取。允许相分离。分离出(下层的)水相。将(上层的)有机相用水(2x100g)进行洗涤并进行蒸发。得到呈清澈油状物的粗的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺(53.9g；测定97.8％；产率98.0％)。
c)Pt/H2
向在乙酸(115g；1.92mol)中的如实例P3中所述制备的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(54.2g；测定98.4％；0.20mol)以可以使混合物保持在20℃-23℃的这样的速度添加硫酸(22.5g；测定96％；0.22mol)。添加铂炭(5.9g；EvonikF101N/W5％，水湿；测定2.32％Pt)。将所得混合物转移至高压釜中，然后将该高压釜密封并用氢气(0.8MPa)加压。启动该高压釜的搅拌器并且将氢气压维持在0.8MPa。当没有更多的氢气被消耗时(通常在5小时之后)，通过停止搅动来中断氢化作用。将压力释放并且将在高压釜中的气氛改变为氮气。为了除去异相催化剂将该氢化混合物进行过滤。向该滤液中添加水(220g)并且安装pH-探针。添加水性氢氧化钠(304g；测定30％；2.28mol)直到pH是9以上。将所得混合物用甲基叔丁基醚(300ml)进行萃取。允许相分离。分离并弃掉(下层的)水相。将有机相用水(2x250g)进行洗涤并且进行蒸发至干燥。得到呈清澈油状物的粗的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺(53.0g；测定93.7％；产率92.4％)。
实例P7：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯 苯基)-乙基]-酰胺(化合物CAS1228284-64-7)的制备：
变体a)：
向如实例P5a中所述制备的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺(12.3g，0.046mol)于二氯甲烷(120ml)中的溶液添加三乙胺(7.7ml，0.055mol)，之后在0℃逐滴添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(9.1g，0.046mol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。在完成酰基氯的添加后，将该混合物在环境温度搅拌5小时。当TLC确认反应完成时，在用硫酸钠进行干燥并将溶剂进行蒸发之前，将反应物质用1NHCl(100ml)、之后用1NNaOH(100ml)、然后用水(2x100ml)并且最终用盐水溶液(50ml)进行洗涤。将所得20.5g的呈粘的深褐色油状物的粗物质通过使用60-120μ目硅胶的柱层析来纯化，并且以己烷中为40％的乙酸乙酯作为洗脱液收集产物以给出呈灰白色固体状的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-酰胺(7.9g，41％)。m.p：110℃-112℃
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.38-1.39(d,3H),3.20-3.26(dd,1H),3.32-3.37(dd,1H),3.70(s,3H),3.97(s,3H),4.88-4.93(m,1H),7.02-7.29(t,1H),7.27(s,2H),7.81(s,1H)
MS[M+H]+426/428/430
变体b)：
向如实例P5a中所述制备的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺(12.3g，0.046mol)于二甲苯(90g)中的溶液添加三乙胺(5.6g，0.055mol)，之后经2小时在70℃添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(40.1g，0.046mol)。在完成酰基氯的添加后，将该混合物在70℃搅拌2小时。将溶液用水洗涤两次并且将挥发物在减压下从有机层除去。将所得23.6g的粗物质(呈粘的深褐色油状物)通过从16g二甲苯和36g甲基环己烯的混合中结晶来纯化以给出呈灰白色固体状的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-酰胺(17.0g，91.5％)。m.p：115℃-116℃。
变体c)：
经2小时在56℃向如实例P5a中所述制备的O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羟胺(3.92g，0.014mol)于二甲苯(30g)中的溶液添加氢氧化钠水溶液(30％，2.3g，0.017mol)，平行地添加溶解在二甲苯(10g)中的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(3.2g，0.046mol)。在完成酰基氯的添加后，将该混合物在56℃搅拌2小时。将溶液用水洗涤两次(10g和5g)并且将挥发物在减压下从有机层除去。将所得7.4g的粗物质(呈粘的深褐色油状物)通过从二甲苯(7g)和甲基环己烯(14g)的混合中结晶来纯化以给出呈灰白色固体状的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-酰胺(5.3g，87.8％)。m.p：115℃-116℃。

Claims (5)

1.一种用于制备具有以下化学式I的化合物的方法
其中
R1是氢、卤素或C1-C6烷基；
R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、卤代苯氧基、卤代苯基-C3-C6炔基、C(C1-C4烷基)＝NO-C1-C4烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代烯氧基；并且R3是氢、卤素或C1-C6烷基；
该方法包括：
a)在一种惰性有机溶剂的存在下，将一种具有化学式II的化合物
其中R1、R2和R3具有如在化学式I下所描述的含义，添加至以下混合物中，该混合物包含具有化学式III的有机亚硝酸盐
R4-O-N＝O(III)
其中R4是C1-C8烷基，具有化学式IV的化合物
以及一种惰性有机溶剂；
b)使该所得具有化学式V的化合物，
其中R1、R2和R3具有如在化学式I下所描述的含义，与具有化学式VI的O-甲基-羟胺发生反应
H2N-O-CH3(VI)
以生成具有化学式VII的化合物，
其中R1、R2和R3具有如在化学式I下所描述的含义
c)使该具有化学式VII的化合物还原至具有化学式VIII的化合物
其中R1、R2和R3具有如在化学式I下所描述的含义
d)并且使该具有化学式VIII的化合物与具有化学式IX的化合物，其中R*是卤素、羟基或C1-6烷氧基，
发生反应，以生成具有化学式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的用于制备具有化学式I的化合物的方法，其中R1、R2和R3中的至少一个与氢不同。
3.根据权利要求1所述的用于制备具有化学式I的化合物的方法，其中R1、R2和R3中的至少一个是卤素。
4.根据权利要求1所述的用于制备具有化学式I的化合物的方法，其中R1、R2和R3是氯。
5.根据权利要求1所述的用于制备具有化学式I的化合物的方法，其中R4是C4-C7烷基。
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