DE60203142T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-[1-Hydroxy-4-(4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl)-butyl]-alpha, alpha-dimethylphenylessigsäure - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-alpha,alpha-dimethylbenzolessigsäure der Formel (7):
-
- STAND DER TECHNIK
- Eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von Fexofenadin (WO93/21156, WO97/22344, WO97/23213) sind bekannt. Alle diese Verfahren sind durch eine große Anzahl von Stufen charakterisiert. Keines dieser Verfahren enthält eine konvergente Annäherung, im Gegenteil das Endmolekül wird durch stufenweise Einführung der verschiedenen Funktionen, ausgehend von α,α-Dimethylbenzolessigsäure, erhalten.
- Es ist weiterhin ein Verfahren bekannt (J. Org. Chem. 1994, 59, 2620–2622), das in dem folgenden Schema 1 dargestellt wird:
- Schema 1
- Dieses Verfahren leidet an Nachteilen, die verhindern, dass es industriell angewendet werden kann: die Oxidation der Dreifachbindung zu dem Keton umfasst die Verwendung von Quecksilber(II)-oxid bei stark sauren Bedingungen, wodurch Dehydratisierungsnebenprodukte entstehen, deren Formeln im Folgenden dargestellt werden, und wobei es schwierig ist, die Nebenprodukte aus dem Endprodukt zu entfernen.
-
- BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die Erfindung betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Fexofenadin, wie in Anspruch 1 definiert und wie in dem folgenden Schema 2 dargestellt:
- Schema 2
- Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die Umsetzung einer Verbindung (1), worin R1 Halogen (Chlor, Brom, Iod) oder eine Alkyl- oder Arylsulfonatgruppe (Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl, p-Toluolsulfonyl und ähnliche) bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (2) unter Bildung der Verbindung der Formel (3).
- Die Reaktion kann in protischen Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol; aprotischen dipolaren Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid; Ethern, wie Tetrahydrofuran, Dibutylether, Dioxan; Estern, wie Ethylacetat, Butylacetat; aromatischen Lösungsmitteln, wie Toluol, Xylol, Benzol; chlorierten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Gemischen davon, in Anwesenheit einer anorganischen (Carbonate, Bicarbonate, Alkali- oder Erdalkalihydroxide) oder organischen Base (Triethylamin, Diisopropylethylamin, Azacyclonol und ähnlichen), bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
- Die Verbindung (3), die neu ist und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird dann mit der Verbindung (4) kondensiert, worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, und R3 Halogen (Chlor, Brom, Iod) oder Alkyl oder Arylsulfonat (Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl, p-Toluolsulfonyl und ähnliches) bedeutet, in Anwesenheit von Metallkatalysatoren auf der Grundlage von Kupfer(I) oder Gemischen aus Palladium(0) und Kupfer(I), in Anwesenheit einer Base.
- Der Cu(I)-Katalysator kann aus Kupfersalzen mit einem Oxidationszustand 1, wie Kupfer(I)-oxid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-acetat und ähnlichen, bestehen.
- Der Pd(0)-Katalysator umfasst Palladium mit einem Oxidationszustand 0, elementares Palladium (Metall, Cluster und ähnliche), Palladium auf Träger (beispielsweise auf Kohlenstoff), Palladium, komplexiert mit geeigneten Liganden, oder Palladium, erzeugt in situ durch Reduktion von Pd(II)-Salzen, wie Palladiumacetat, Palladiumchlorid und ähnliche. Geeignete Liganden sind beispielsweise Phosphor(III) oder Stickstoff-Derivate. Beispiele von Palladium-Komplexen umfassen:
Bis(triphenylphosphin)dichlor-Komplex
Bis(tributylphosphin)dichlor-Komplex
Diallyltriphenylphosphindichlor-Komplex
Tetrakis(triphenylphosphin)-Komplex
Triphenylphosphinpiperidindichlor-Komplex
Bis(triphenylphosphin)diacetat-Komplex
2,4-Pentandion-Komplex
1,2-Bis(diphenylphosphin)ethan-Komplex
Bisbenzonitrildichlor-Komplex - Die Reaktion wird bevorzugt bei gleichzeitiger Anwesenheit von Pd(0), einem Phosphinliganden und Cu(I)-Salzen, bevorzugt in 1:4:2 Pd:Ligand:Cu-Molverhältnissen, durchgeführt. Die molare Menge an Palladium liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 0,1, bezogen auf die Verbindung (3).
- Alternativ kann die Reaktion in Anwesenheit von Cu(I)-Salz und einem Phosphinliganden in 1:2 Cu-Ligand-Molverhältnissen durchgeführt werden. Die molare Kupfermenge liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 0,3, relativ zur Verbindung (3).
- Die Reaktion wird gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, ausgewählt aus wassermischbaren Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, 2-Methoxy-1-propanol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Gemischen davon, mit Wasser in Mengen im Bereich von 1 bis 5 Volumina, bezogen auf die Verbindung (3), bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C, bevorzugt von 60 bis 120°C.
- Geeignete Basen sind organische Aminbasen, wie Pyridin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Diisopropylethylamin, Triethylamin, n-Octylamin und ähnliche, bevorzugt Triethylamin, oder anorganische Basen, wie Carbonate, Bicarbonate, Alkali- oder Erdalkalioxide.
- Die Erfindung betrifft weiterhin die Transformation der Verbindung (5) in die entsprechende Verbindung (6), die die Vorstufe von Fexofenadin (7) (Schema 3) ist, gemäß einem Verfahren, durch das die Probleme, die in J. Org. Chem. 1994, 59, 2620–2622, beschrieben werden, gelöst werden, nämlich die Bildung von Dehydratisierungsprodukten, bedingt durch stark saure Bedingungen.
- Die Transformation der Verbindung (5) in eine Verbindung (6) wird bevorzugt bei neutralen Bedingungen in Anwesenheit eines Katalysators auf der Grundlage von Palladium(II), Platin(II), Ruthenium(III), gegebenenfalls in Anwesenheit von Liganden oder in komplexierter Form, durchgeführt. Geeignete Liganden sind Phosphor(III)-Derivate, wie Triphenylphosphin; Stickstoff-Derivate, wie Benzonitril, Acetonitril, EDTA, oder Carbonyl-Derivate, wie Kohlenmonoxid und ähnliche.
- Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit molarer Mengen des Katalysators im Bereich von 0,005 bis 0,1, bezogen auf die Verbindung (5), bevorzugter von 0,01 bis 0,05, durchgeführt.
- Die Reaktion kann in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, in Mengen im Bereich von 1 bis 5 Volumina, bezogen auf die Verbindung (5), bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C, bevorzugt 60 bis 120°C, durchgeführt werden.
- Die Verbindung (6) wird anschließend in Fexofenadin durch Hydrolyse des Esters und Reduktion mit Metallhydriden, bevorzugt Natriumborhydrid, nach an sich bekannten Verfahren, die in der Literatur beschrieben werden, umgewandelt.
- Schema 3
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in Einzelheiten.
- Beispiel 1: Herstellung der Verbindung (1) (R1 = OMs)
- Methansulfonylchlorid (57,3 g, 0,5 mol) wird unter Rühren in eine Lösung von 3-Butin-1-ol (35 g, 0,5 mol) und Triethylamin (55,6 g, 0,55 mol) in Methylenchlorid (175 ml) getropft, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wird. Eine Stunde nach der Zugabe wird Wasser (150 ml) zugegeben, die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit Wasser (100 ml) gewaschen und zur Trockene im Vakuum konzentriert, wobei 1-Methansulfonyl-3-butin (1) (R1 = OMs) als ölige Flüssigkeit erhalten wird (70,0 g, 94,6% Ausbeute).
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 2,06 (t, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,30 (t, 2H). - Beispiel 2: Herstellung der Verbindung (3)
- Azacyclonol (2) (56,1 g, 0,21 mol) wird zu einer Lösung von 1-Methansulfonyl-3-butin (1) (R1 = OMs) (14,8 g, 0,1 mol) in Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Diese Suspension wird am Rückfluss (68°C) unter Rühren 20 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, und der Azacyclonolmethansulfonat-Feststoff wird mit Tetrahydrofuran (2 × 50 ml) gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, wobei die gewünschte Verbindung (3) als viskose Flüssigkeit (30,5 g, 95,5% Ausbeute) erhalten wird.
1H-NMR (DMSO, TMS) δ (ppm): 1,18 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,90 (t, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,68 (t, 1H), 2,80 (m, 2H), 7,0–7,6 (aromatisch, 10H). - Beispiel 3: Herstellung der Verbindung (3)
- Azacyclonol (2) (56,1 g, 0,21 mol) wurde in eine Lösung von 1-Brom-3-butinol (1) (R1 = Br) (13,3 g, 0,1 mol) in Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Die Suspension wird am Rückfluss (68°C) unter Rühren für 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, und das feste Azacyclonolhydrobromid wird mit Tetrahydrofuran (2 × 50 ml) gewaschen. Die Lösung wird zu einem Rückstand konzentriert, wobei die gewünschte Verbindung (3) als eine viskose Flüssigkeit (30,7 g, 96,1% Ausbeute) erhalten wird.
1H-NMR (DMSO, TMS) δ (ppm): 1,18 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,90 (t, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,68 (t, 1H), 2,80 (m, 2H), 7,0–7,6 (aromatisch, 10H). - Beispiel 4: Herstellung von 4-[(4-Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-butinyl-α,α-dimethylbenzolessigsäuremethylester (5).
- Palladiumchlorid (17,7 mg, 0,1 mmol), Triphenylphosphin (105 mg, 0,4 mmol) und Kupfer(I)-iodid (38 mg, 0,2 mmol) werden nacheinander zu einer Lösung der Verbindung (3) (31,9 g, 0,1 mol) und α,α-Dimethyl-(4-bromphenyl)essigsäuremethylester (4) (R2 = Me, R3 = Br) (25,7 g, 0,1 mol) in Triethylamin (120 ml) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss 18 Stunden erhitzt. Die entstehende Masse wird im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und mit Methylenchlorid (300 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wird, der durch Silicagelchromatographie (Eluierungsmittel n-Heptan:Ethylacetat in einem 70:30-Verhältnis) gereinigt wird, wobei die gewünschte Verbindung (5) (40,0 g, 80,7% Ausbeute) erhalten wird.
1H-NMR (DMSO, TMS) δ (ppm): 1,20 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,90 (t, 3H), 2,30 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 7,0–7,9 (aromatisch, 14H). - Beispiel 5: Herstellung von 4-[(4-Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-butinyl-α,α-dimethylbenzolessigsäuremethylester (5).
- Palladiumchlorid (17,7 mg, 0,1 mmol), Triphenylphosphin (105 mg, 0,4 mmol) und Kupfer(I)-iodid (38 mg, 0,2 mmol) werden nacheinander zu einer Lösung von (3) (31,9 g, 0,1 mol) und α,α-Dimethyl-(4-trifluormetansulfonylphenyl)essigsäuremethylester (4) (R2 = Me, R3 = OSO2CF3) (31,0 g, 0,1 mol) in Triethylamin (120 ml) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss 18 Stunden erhitzt. Die entstehende Masse wird zu einem Rückstand im Vakuum konzentriert und mit Methylenchlorid (300 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wird, der durch Silicagelchromatographie (Eluierungsmittel n-Heptan:Ethylacetat 70:30-Verhältnis) gereinigt wird, wobei die gewünschte Verbindung (5) (35,7 g, 72,0% Ausbeute) erhalten wird.
1H-NMR (DMSO, TMS) δ (ppm): 1,20 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,90 (t, 3H), 2,30 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 7,0–7,9 (aromatisch, 14H). - Beispiel 6: Herstellung von 4-[(4-Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-butinyl-α,α-dimethylbenzolessigsäuremethylester (5)
- Kupfer(I)-iodid (190 mg, 1 mmol), Triphenylphosphin (524 mg, 2 mmol) und Kaliumcarbonat (27,6 g, 0,2 mmol) werden nacheinander zu einer Lösung von (3) (31,9 g, 0,1 mol) und α,α-Dimethyl-(4-bromphenyl)essigsäuremethylester (4) (R2 = Me, R3 = Br) (25,7 g, 0,1 mol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die entstehende Masse wird zu einem Rückstand im Vakuum konzentriert und mit Methylenchlorid (300 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wird, der durch Silicagelchromatographie (Eluierungsmittel n-Heptan:Ethylacetat 70:30-Verhältnis) gereinigt wird, wobei die gewünschte Verbindung (5) (41,1 g, 83% Ausbeute) erhalten wird.
1H-NMR (DMSO, TMS) δ (ppm): 1,20 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,90 (t, 3H), 2,30 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 7,0–7,9 (aromatisch, 14H). - Beispiel 7: Herstellung von 4-[1-Oxo-4-(4-hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-butyl-α,α-dimethylbenzolessigsäuremethylester (6)
- Platin(II)-chlorid (532 mg, 2,0 mmol) wird zu einer Lösung von (5) (49,5 g, 0,1 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann zu einem Rückstand im Vakuum konzentriert und mit Methylenchlorid (300 ml) und Wasser (150 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird zu einem Rückstand konzentriert, der durch Silicagelchromatographie (Eluierungsmittel Methylenchlorid:Methanol 15:1) gereinigt wird, wobei das gewünschte Produkt 6 (43,6 g, 85% Ausbeute) erhalten wird.
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ (ppm): 1,40 (m, 4H), 1,58 (s, 6H), 1,96 (m, 4H), 2,38 (t, 3H), 2,96 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 7,1–8,0 (aromatisch, 14H). - Beispiel 8: Herstellung von Fexofenadin (7)
- Natriumhydroxid (2,4 g, 0,06 mol) und Natriumborhydrid (0,8 g, 0,02 mol) werden zu einer Lösung der Verbindung (6) (20,5 g, 0,04 mol) in Methanol (100 ml) und Wasser (30 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf 50°C 4 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Aceton (5 ml) ersetzt. Nach 30 Minuten wird 36%ige Chlorwasserstoffsäure (12,4 g, 0,122 mol) zugegeben. Die entstehende Suspension wird auf 45°C zur vollständigen Auflösung erhitzt, dann langsam auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei Fexofenadinhydrochlorid (15,5 g, 72% Ausbeute) erhalten wird.
1H-NMR (CD3OD, TMS) δ (ppm): 1,52 (s, 6H), 1,78 (m, 8H), 2,90 (m, 5H), 3,48 (d, 2H), 4,62 (t, 1H), 7,1–7,6 (aromatisch, 14H).
Claims (10)
- Verfahren zur Herstellung von Fexofenadin (7)umfassend: a) Reaktion einer Verbindung der Formel (1):
worin R1 ein Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonatgruppe bedeutet, mit der Verbindung der Formel (2):
b) Kondensation der entstehenden Verbindung der Formel (3)
mit einer Verbindung der Formel (4):
worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und R3 ein Halogen oder ein Alkyl- oder Arylsulfonat bedeutet, in Anwesenheit von Metallkatalysatoren, beruhend auf Kupfer(I) oder Gemischen aus Palladium(0) und Kupfer(I) in Anwesenheit einer Base; c) Transformation der entstehenden Verbindung der Formel (5).
in die Verbindung (6):
durch Behandlung mit Wasser in Anwesenheit eines Katalysators auf der Grundlage von Palladium, Platin oder Ruthenium, gegebenenfalls in Anwesenheit von Liganden, und d) Umwandlung von Verbindung (6) in Fexofenadin (7) durch Reduktion mit Metallhydriden und Hydrolyse der Estergruppen.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion der Stufe a) durchgeführt wird in protischen Lösungsmitteln, dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, Ethern, Estern, aromatischen Lösungsmitteln, chlorierten Lösungsmitteln oder Gemischen davon, in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen im Bereich von 20°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Pd(0)-Katalysator, der bei der Stufe b) verwendet wird, umfasst: Palladium mit einem Oxidationszustand 0, elementares Palladium, Palladium auf Träger, Palladium, komplexiert mit geeigneten Liganden, oder Palladium, erzeugt in situ durch Reduktion von Pd(II)-Salzen.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Cu(I)-Katalysator ausgewählt wird aus Kupfer(I)-oxid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-iodid oder Kupfer(I)-acetat.
- Verfahren nach Anspruch 3, worin der Pd(0)-Komplex ausgewählt ist aus: Bis(triphenylphosphin)dichlor-Komplex, Bis(tributylphosphin)dichlor-Komplex, Diallyltriphenylphosphin-dichlor-Komplex, Tetrakis(triphenylphosphin)-Komplex, Triphenylphosphin-piperidin-dichlor-Komplex, Bis(triphenylphosphin)diacetat-Komplex, 2,4-Pentandion-Komplex, 1,2-Bis(diphenylphosphin)ethan-Komplex, Bis-benzonitril-dichlor-Komplex.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Pd:Ligand:Cu-Molverhältnisse 1:4:2 betragen und die molare Menge an Palladium, die verwendet wird, im Bereich von 0,01 bis 0,1, bezogen auf die Verbindung (3), liegt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei die Reaktion gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, ausgewählt aus Wassermischbarem Alkohol oder Gemischen davon mit Wasser, in Mengen im Bereich von 1 bis 5 Volumina, bezogen auf die Verbindung (3), bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C, bevorzugt von 60 bis 120°C.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin die Base ausgewählt ist aus Pyridin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Diisopropylethylamin, Triethylamin, n-Octylamin.
- verfahren nach Anspruch 7, worin die Base Triethylamin ist.
- Verbindung der Formel (3):
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