KR900002052B1

KR900002052B1 - 피페리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900002052B1
Application number: KR1019870000857A
Authority: KR
Inventors: 이기정; 박호군; 김중협; 엄현숙
Original assignee: 한국과학기술원; 이정오
Priority date: 1987-02-03
Filing date: 1987-02-03
Publication date: 1990-03-31
Also published as: KR880009927A

Abstract

내용 없음.

Description

피페리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 피페리딘 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것으로, 이 화합물은 탁월한 항히스타민 효과를 가지고 있다.

상기 구조식(I)의 화합물을 제조하는데 있어서, 공지의 방법을 대별하여 다음과 같이 두가지로 구분할 수 있다.

(1) 다음 구조식(II)의 피페리딘메탄올을 다음 구조식(III)의 클로로부탄올과 축합하는 방법은 독일공개특허 제2,303,305호; 영국공개특허 제1,412,605호에 공지되어 있고, (2) 다음 구조식(II)의 피페리딘메탄올을 다음 구조식(IV)의 클로로부티로페논과 축합후 환원하는 방법은 미국공개특허 제3,862,173호;독일공개특허 제2,303,245호;영국공개특허 제1,413,140호 및 일본공개특허 제76-15,036호에 공지되어 있다.

이들 공지의 제조방법에 있어서 몇가지 문제점을 지적하면 중요한 중간체인 상기 구조식(II) 및 (III)의 화합물을 용이하게 얻을 수 없다는 점이다. 다시 말하면 구조식(II)의 화합물은 4-벤조일피리딘이나 4-카르보에톡시피리딘을 페닐 마그네슘브로마이드나 페닐리튬과 반응시켜 얻은 -디페닐-4-피리딘메탄올을 촉매 존재하에서 수소환원(3-4 기압)[J. Org. Chem. 26,4084(1961)] 시킴으로써 얻어지기 때문에 장치의 복잡성과 조작상의 위험이 따르게 된다. 상기 구조식(III)의 화합물도 구조식(IV)의 화합물에서 수소 환원반응에 의하여 얻어지기 때문에 역시 문제가 있다. 또한 가장 큰 단점은 구조식(II)의 화합물을 구조식(III) 또는 구조식(IV)의 화합물과의 축합반응에서 수율(24%)이 매우 저조하다는 사실이다[Arzneim. Forsch. Drug Res. 32(II), 1157(1982)].

본 발명자들은 공지방법에서 내포하고 있는 여러가지 문제점을 해결하고자 부단히 연구하던 차 새로운 제조방법을 터득하게 되었는 바, 본 발명은 이들 공지의 방법과는 달리, 신규 화합물인 다음 구조식(V)의 피페리딜부타논과 다음 구조식(VI)의 피페리딜부탄올 중간체를 높은 수율로 합성하고 구조식(VI) 피페리딜부탄올을 페닐화반응시켜 구조식(I)의 피페리딘 유도체를 제조하는 간편한 제조방법이다.

본 발명의 제조방법을 보다 자세히 설명하면 다음 구조식(VII)로 표시되는 에틸이소니페코테이트와 구조식(IV)로 표시되는 클로로부티로페논을 염기와 유기용매 존재하에 용매의 끓는 점에서, 축합반응을하여 구조식(V)의 피페리딜부타논을 제조한 후, 구조식(V)의 피페리딜부타논을 금속환원제 존재하에 환원하여 구조식(VI)의 피페리딘부탄올을 제조하고 이를 페닐화하여 원하는 구조식(I)의 피페리딘 유도체를 제조하는 것이다.

구조식(V)의 피페리딜부타논을 제조하기 위한 축합반응에서 사용할 수 있는 유기용매로는 톨루엔 또는 크실렌중에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하고, 한편, 염기로는 탄산수소칼륨 또는 탄산수소나트륨중에서 선택하여 사용할 수 있다. 구조식(VI)의 피페리딜부탄올을 합성하기 위한 금속환원제로 나트륨보로하이드라이드 또는 칼륨보로하이드라이드이며, 구조식(I)의 화합물을 합성하기 위한 페닐화반응에 사용할 수 있는 시약으로는 페닐마그네슘브로마이드 및 페닐리튬 등이 있다.

이와 같이, 본 발명은 용이하게 입수할 수 있는 기초 원료물질로부터 구조식(V)의 피페리딜부타논과 구조식(VI)의 피페리딜부탄올 신규화합물들을 제조하고, 구조식(VI)의 피페리딜부탄올을 페닐화함으로써 높은 수율(63% 이상)로 구조식(I)의 피페리딘 유도체를 얻는 방법이다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 출발물질로부터 최종물질까지의 제조과정을 그림으로 표시하면 다음과 같다.

다음의 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 그러나 본 발명이 실시예에만 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 보호범위내에서 본 기술분야의 숙련자들에 의한 수정 및 변경이 가능하다는 사실을 이해하여야 한다.

[실시예 1]

4-(4'-카르보에톡시-1'-피페리딜)-1-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]부타논(V)의 제조

에틸이소니페코테이트 37.7g(0.24몰), 탄산수소칼륨 35.0g(0.35몰), 4-클로로-p-t-부틸부티로페논(IV) 52.5g(0.22몰)을 톨루엔 800ml와 촉매량의 요오드화칼리를 넣은 후 24시간 동안 환류 교반반응 시킨다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 물 300ml를 가하여 유기층을 분리하고, 물층은 톨루엔 300ml로 1회 추출하여 유기층에 합친 후, 무수망초로 건조하고 과량의 톨루엔을 감압제거한 후, 잔유물에 디에틸에테르를 가하여 녹인 후 염산가스를 통과시키면 흰색의 고체(V)의 염산염 67.0g(77%)을 얻는다.

융점 152-154℃;¹H NMR δ(CDCl₃) 1.2(t, 3H), 1.3(s, 9H), 1.8-3.8(m, 15H), 4.2(q, 2H), 7.6(m, 4H), 9.8(bs, 1H)

[실시예 2]

에틸이소니페코테이트 37.7g(0.24몰), 탄산수소칼륨 35.0g(0.35몰), 4-클로로-p-t-부틸부티로페논(IV) 52.5g(0.22몰)을 크실렌 800ml와 촉매량의 요오드화칼리를 넣은 후 24시간 동안 환류교반반응 시킨다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 물 300ml를 가하여 유기층을 분리하고, 물층은 크실렌 300ml로 1회 추출하여 유기층에 합친 후, 무수망초로 건조하고 과량의 크실렌을 감압제거한 후, 잔유물에 디에틸에테르를 가하여 녹인 후 염산가스를 통과시키면 흰색의 고체(V)의 염산염 67.0g(77%)을 얻는다.

[실시예 3]

4-(4'-카르보에톡시-1'-피페리딜)-1-[4-(2,2-디메틸에틸)페닐]부탄올(VI)의 제조

에탄올 400ml에 가성소오다 6.0g(0.15몰)을 가하여 녹이고 용액을 얼음물로 냉각한 후, (V)의 염산염 50.1g(0.13몰)을 가하고 30분간 교반시킨다. 다음에 나트륨보로하이드라이드 5.3g(0.14몰)을 소량씩 가한 후 얼음물을 제거하고 상온에서 2시간 교반반응시킨다. 에탄올을 감압하에 제거하고 200ml의 물을 가하여 1시간가량 교반하면 고체가 석출하고, 이를 여과하여 흰색의 고체를 얻은 후, 물층은 디클로메탄 200ml로 2회 추출한다. 디클로메탄 추출액에 여과된 고체를 녹이고 무수망초로 건조한 후 디클로로메탄을 감압하에 제거하고 잔유물에 석유에텔을 가하여 결정화하면 흰색의 고체 40.6g(86%)을 얻는다.

융점 68-70℃;¹H NMR (CDCl₃) 1.24(t, 3H), 1.30(s, 9H), 1.66-2.36(m, 12H), 2.42(t, 2H), 2.93(dd, 2H), 4.12(q, 2H), 4.65(m, 1H), 7.26-7.37(m, 4H)

[실시예 4]

4-(4'-카르보에톡시-1'-피페리딜)-1-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]부탄올(VI)의 제조

에탄올 400ml에 가성소오다 6.0g(0.15몰)을 가하여 녹이고 용액을 얼음물로 냉각한 후, V의 염산염 50.1g(0.13몰)을 가하고 30분간 교반시킨다. 다음에 칼륨보로하이드라이드 7.6g(0.14몰)을 소량씩 가한 후 얼음물을 제거하고 상온에서 2시간 교반반응시킨다. 에탄올을 감압하에 제거하고 200ml의 물을 가하여 1시간가량 교반하면 고체가 석출하고, 이를 여과하여 흰색의 고체를 얻은 후, 물층은 디클로메탄 200ml로 2회 추출한다. 디클로메탄 추출액에 여과된 고체를 녹이고 무수망초로 건조한 후 디클로로메탄을 감압하에 제거하고 잔유물에 석유에텔을 가하여 결정화하면 흰색의 고체 40.6g(86%)을 얻는다.

[실시예 5]

1-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-[4'-(히드록시디페닐메틸)-1'-피페리딜]부탄올(I)의 제조

마그네슘 금속 2.7g(0.11몰), 건조한 에틸에테르 200ml, 촉매량의 요오드를 가한 후 브로모벤젠 17.2g(0.11몰)과 50ml의 에틸에테르 혼합액을 서서히 적하한다. 브로모벤젠을 모두 가한 후 마그네슘 금속이 대부분 녹을때까지 환류한 후, 얼음물로 반응용액을 냉각하고 구조식(VI)의 화합물10.0g(0.028몰)을 건조된 테트라 히드로푸란 100ml에 녹인 용액을 서서히 적하한다. 적하가 끝나면 얼음물은 제거하고 8시간 환류한 후 얼음물로 반응물을 냉각하고 포화 염화암모늄 수용액 또는 염산을 가하여 1시간 가량 교반한 후, 유기층을 분리하고 물층은 에틸아세테이트로 1회 추출하여 유기층에 합친 후 무수망초로 건조시킨다. 과량의 용매를 감압하에 제거하고 잔유물에 아세톤과 에틸에테르를 넣고 결정화하면 흰색의 고체 8.5g(65%)을 얻는다.

융점 146-148℃;¹H NMR δ(CDCl₃) 1.29(s, 9H), 1.40-2.04(m, 10H), 2.36(t, 2H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.70(s, 1H), 3.02(dd, 2H), 4.53-4.58(m, 1H), 7.14-7.51(m, 14H);¹³C NMR δ(CDCl₃) 25.1, 26.9, 27.0, 32.4, 40.6, 45.2, 54.3, 55.7, 59.8, 74.4, 80.3, 125.9, 126.4, 126.7, 127.4, 129.1, 143.7, 147.1(두개의 peak), 150.4

[실시예 6]

리튬금속 0.76g(0.11몰), 건조한 디에틸에테르 200ml를 가한 후 브로모벤젠 17.2g(0.11몰)과 50ml의 디에틸에테르 혼합액을 서서히 적하한다. 브로모벤젠을 모두 가한 후, 브로모벤젠 17.2g(0.11몰)과 50ml의 디에틸에테르 혼합액을 서서히 적하한다. 브로모벤젠을 모두 가한 후, 리튬금속이 대부분 녹을때까지 환류한 후, 얼음물로, 반응용액을 냉각하고 구조식(VI) 화합물 10.0g(0.028몰)을 건조된 테트라히드로푸란 100ml에 녹인 용액을 서서히 적하한다. 적하가 끝나면 얼음물을 제거하고 8시간 환류한 후 얼음물로 반응물을 냉각하고 포화염화암모늄 수용액 또는 묽은 염산을 가하여 1시간가량 교반 후, 유기층을 분리하고 물층은 에틸아세테이트로 1회 추출하여 유기층에 합친 후 무수망초로 건조시킨다. 과량의 용매를 감압하에 제거하고 잔유물에 아세톤과 디에틸에테르를 넣고 결정화하면 흰색의 고체 8.4g(63%)을 얻는다.

Claims

다음 구조식(VII)의 에틸이소니페코테이트와 다음 구조식(IV)의 클로로부티로페논을 염기존재하에 유기용매의 끓는점에서 축합반응시켜 다음 구조식(V)의 피페리딜부타논을 제조하는 제1공정과 다음 구조식(V)의 피페리딜부타논을 금속환원제로 환원하여 다음 구조식(VI)의 피페리딜부탄올을 제조하는 제2공정 및 다음 구조식(VI)의 피페리딜부탄올을 페닐화하여 다음 구조식(I)의 피페리딘 유도체를 제조하는 제3공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 피페리딘 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 제1공정의 유기용매가 톨루엔 또는 크실렌중에서 선택되는 것이 특징인 구조식(I)의 피페리딘 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 제2공정의 환원제가 나트륨보로하이드라이드 또는 칼륨보로하이드라이드 중에서 선택되는 것이 특징인 구조식(I)의 피페리딘 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 제3공정의 페닐화에 사용되는 시약이 페닐마그네슘브로마이드 또는 페닐리튬중에서 선택되는 것이 특징인 구조식(I)의 피페리딘 유도체의 제조방법.