CZ295949B6

CZ295949B6 - Způsob výroby fexofenadinu

Info

Publication number: CZ295949B6
Application number: CZ20021726A
Authority: CZ
Inventors: Graziano Castaldi; Giuseppe Barreca; Domenico Magrone
Original assignee: Dinamite Dipharma (Dipharma S. P. A.)
Priority date: 2001-05-17
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2005-12-14
Also published as: DE60203142T2; EP1260505A1; SI1260505T1; US6815549B2; ITRM20010260A0; JP2003026658A; US20020198233A1; EP1260505B1; HUP0201673A2; HU0201673D0; ITRM20010260A1; PT1260505E; DE60203142D1; CZ20021726A3; ES2237631T3; PL353977A1; HUP0201673A3; CA2386452A1; ATE290528T1

Abstract

Způsob výroby kyseliny 4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-butyl]-.alfa.,.alfa.-dimethylbenzenoctové, vzorce I, neboli fexofenadinu.

Description

(57) Anotace:

Způsob výroby kyseliny 4-[l-hydroxy-4-[4(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-butyl]-a,adimethylbenzenoctové, vzorce I, neboli fexofenadinu.

Ph'

Ph

COOH

Způsob výroby fexofenadinu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby kyseliny 4-[l-hydroxy-4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-butyl]-alfa,alfa-dimethylbenzenoctové vzorce 7:

(Ό.

Dosavadní stav techniky

Je známa řada způsobů výroby fexofenadinu (WO 93/21 156, WO 97/22 344 WO 97/23 213).

Všechny známé způsoby se vyznačují velkým počtem kroků. Žádný ze způsobů nepoužívá konvergentního přístupu, ale naopak hotová molekula se získává postupným zaváděním různých 15 funkčních skupin, přičemž se vychází z kyseliny a,a-dimethylbenzeneoctové.

Je také znám způsob (J. Org. Chem. 1994, 59, 2 620 - 2 622), který je uveden v následujícím schématu 1:

- 1 CZ 295949 B6

Schéma 1

COOH

Tento způsob trpí některými nevýhodami, které zabraňují jeho průmyslovému použití. Oxidace trojné vazby na keton zahrnuje použití oxidu rtuťnatého za silně kyselých podmínek, čímž vznikají vedlejší produkty dehydratace, jejichž vzorce jsou uvedeny v následujícím textu, přičemž tyto vedlejší produkty mohou být jen velmi obtížně odstraněny z hotového výrobku.

-2CZ 295949 B6

Podstata vynálezu

Nyní byl nalezen výhodný způsob výroby fexofenadinu, který je znázorněn na následujícím schématu 2:

Ph

OH

Ph

-3CZ 295949 B6

Způsob výroby podle předkládaného vynálezu zahrnuje reakci sloučeniny 1, kde R¹ je halogen (chlor, brom, jod), nebo alkyl- nebo arylsulfonátová skupina (methansulfonyl, trifluormethansulfonyl, p-toluensulfonyl apod.), se sloučeninou vzorce 2, za poskytnutí sloučeniny 3.

Reakce se provádí v protických rozpouštědlech jako je voda, z methanol, ethanol, izopropanol; aprotických dipolárních rozpouštědlech jako je acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid; etherech jako je tetrahydrofuran, dibutylether, dioxan; esterech jako je ethylacetát, butylacetát; aromatických rozpouštědlech jako je toluen, xylen, benzen; chlorovaných rozpouštědlech jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, nebo jejich směsích v přítomnosti anorganické báze (uhličitany, hydrogenuhličitany, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin), nebo organické báze z (triethylamin, diizopropylethylamin, azacyklonol, apod.), při teplotách v rozmezích od 20 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučenina 3, která je nová a tvoří další předmět vynálezu, se potom kondenzuje se sloučeninou 4, ve které R² je atom vodíku nebo Ci-C₄-alkyl, a R³ je halogen (chlor, brom, jod) nebo alkyl nebo arylsulfonát (methansulfonyl, trifluormethansulfonyl, p-toluensulfonyl apod.) v přítomnosti kovových katalyzátorů na bázi jednomocné mědi nebo směsí palladia(O) ajednomocné mědi, v přítomnosti báze.

Katalyzátor na bázi jednomocné mědi Cu(I) se může skládat ze solí mědi v oxidačním stavu 1, jako je oxid měďný, chlorid měďný, bromid měďný, jodid měďný, octan měďný apod.

Katalyzátor na bázi Pd(0) obsahuje palladium v oxidačním stavu 0, elementární palladium (kov, cluster apod.), palladium na nosiči (například na uhlí), palladium v komplexu s vhodnými ligandy nebo palladium vytvořené in šitu redukcí palladnatých solí, jako je octan palladnatý, chlorid palladnatý apod. Vhodné ligandy jsou například deriváty trojmocného fosforu nebo dusíku. Příklady komplexů palladia zahrnují:

komplex dichlor-bis-(trifenylfosfín) komplex dichlor-bis-(tributylfosfín) komplex dichlor-di-allyltrifenylfosfín komplex tetrakis-(trifenylfosfin) komplex dichlor-trifenylfosfm-piperidin komplex diacetát-bis-(trifenylfosfín) komplex 2,4-pentandion komplex ethan-1,2-bis-(difenylfosfín) komplex dichlor-bis-benzonitril.

Reakce se s výhodou provádí za současné přítomnosti Pd(0), fosfínového ligandu a měďných solí, s výhodou v molárních poměrech 1 : 4 : 2 Pd : ligand : Cu. Molární množství palladia se obvykle pohybuje od 0,01 do 0,1, vztaženo na sloučeninu 3.

Reakce se může alternativně provádět v přítomnosti měďné soli a fosfínového ligandu v molárních poměrech 1:2 Cu: ligand. Molární množství mědi se obvykle pohybuje od 0,01 do 0,3, vztaženo na sloučeninu 3.

Reakce se alternativně provádí v přítomnosti rozpouštědla zvoleného z alkoholů mísitelných s vodou, jako je methanol, ethanol, 1 izopropanol, 2-methoxy-l-propanol, N,N-dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, acetonitril nebo jejich směsích s vodou, v množstvích od 1 do 5 objemů vzhledem ke sloučenině 3, při teplotě v rozmezí od 20 do 150 °C, s výhodou od 60 do 120 °C.

-4CZ 295949 B6

Vhodnými bázemi jsou aminové organické báze jako je pyridin, piperidin, piperazin, morfolin, diizopropylethylamin, triethylamin, n-oktylamin, apod., s výhodou triethylamin, nebo anorganické báze jako jsou uhličitany, hydrogenuhličitany, oxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je převedení sloučeniny 5 na odpovídající sloučeninu 6, která je prekurzorem fexofenadinu 7 (schéma 3), způsobem, který řeší problémy popisované v J. Org. Chem. 1994, 59, 2 620 - 2 622, totiž tvorbu dehydratačních produktů v důsledku silně kyselých podmínek.

Převedení sloučeniny 5 na sloučeninu 6 se provádí za neutrálních podmínek v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia(II) (dvojmocného palladia), platiny(II), ruthenia(III), popřípadě v přítomnosti ligandu, nebo v komplexní formě. Vhodné ligandy jsou deriváty fosforite (fosfor(III)), jako je trifenylfosfín; dusíkaté deriváty jako je benzonitril, acetonitril, EDTA nebo karbonylové deriváty jako je oxid uhelnatý apod.

Reakce se provádí v přítomnosti molárních množství katalyzátoru v rozmezí od 0,005 do 0,1, vztaženo na sloučeninu 5, s výhodou v rozmezí od 0,01 do 0,05.

Reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla mísitelného s z vodou, jako je methanol, ethanol, izopropanol, tetrahydrofuran, N,N—dimethylformamid, acetonitril, dimethylsulfoxid v množstvích od 1 do 5 objemů vzhledem ke sloučenině 5, při teplotě v rozmezí od 20 do 150 °C, s výhodou 60 až 120 °C.

Sloučenina 6 se potom převede na fexofenadin hydrolýzou esteru a redukcí borohydridem sodným za běžných podmínek popsaných v literatuře.

Schéma 3

Vynález budou podrobněji ilustrovat následující příklady.

-5CZ 295949 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Příprava sloučeniny 1 (R’=OMs)

Methansulfonylchlorid (57,3 g; 0,5 mol) se přikapává zamíchání do roztoku 3-butin-l-olu (35 g; 0,5 mol) a triethylaminu (55,6 g; 0,55 mol) v methylenchloridu (175 ml) při udržování teploty pod 30 °C. Po dokončení přidávání se přidá voda (150 ml), fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou (100 ml) a zakoncentruje do sucha ve vakuu za získání l-methansulfonyl-3-butinu 1 (R*=OMs) jako olejovité kapaliny (70,0 g; 94,6 % výtěžek).

‘H NMR(CDC1₃, TMS) 8 (ppm): 2,06 (t, 1H); 2,65 (m, 2H); 3,05 (s,3H);4,30 (t,2H).

Příklad 2: Příprava sloučeniny 3

Azacyklonol 2 (56,1 g; 0,21 mol) se přidá k roztoku l-methansulfonyl-3-butinu 1 (R’=OMs) (14,8 g; 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml). Suspenze se vaří pod zpětným chladičem (68 °C) za míchání 20 hod. Směs se potom ochladí na laboratorní teplotu, zfiltruje a pevná látka methansulfonátu azacyklonolu se promyje tetrahydrofuranem (2 x 50 ml). Roztok se zakoncentruje ve vakuu za získání požadované sloučeniny 3 jako viskózní kapaliny (30,5 g; 95,5 % výtěžek).

Ή NMR(DMSO, TMS) δ (ppm): 1,18 (m, 2H); 1,41 (m. 2H); 1,90 (t, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,42 (m, 3H); 2,68 (t, 1H); 2,80 (m, 2H); 7,0-7,6 (aromát., 10H).

Příklad 3: Příprava sloučeniny 3

Azacyklonol 2 (56,1 g; 0,21 mol) se přidá k roztoku l-brom-3-butmolu 1 (R’=Br) (13,3 g; 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml). Suspenze se vaří pod zpětným chladičem (68 °C) za míchání 20 hod. Reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu a zfiltruje a pevný hydrobromid azacyklonolu se promyje tetrahydrofuranem (2 x 50 ml). Roztok se zakoncentruje za získání požadované sloučeniny 3 jako viskózní kapaliny (30,7 g; 96,1 % výtěžek).

Ή NMR(DMSO, TMS) δ (ppm): 1,18 (m, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,90 (t, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,4 (m, 3H); 2,68 (t, 1H); 2,80 (m, 2H); 7,0-7,6 (aromát., 10H).

Příklad 4: Příprava methylesteru kyseliny 4-[(4-hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-lbutinyl]-a,a-dimethylbenzenoctové 5

Chlorid palladnatý (17,7 mg; 0,1 mmol), trifenylfosfin (105 mg; 0,4 mmol) a jodid měďný (38 mg; 0,2 mmol) se postupně přidají k roztoku sloučeniny 3 (31,9 g; 0,1 mol) a methylesteru kyseliny a,a-dimethyl-(4-bromfenyl)octové 4 (R²=Me, R³=Br) (25,7 g; 0,1 mol) v triethylaminu (120 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem 18 hod. Získaný materiál se zakoncentruje ve vakuu a zředí methylenchloridem (300 ml) a vodou (100 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se zakoncentruje za získání pevné látky, která se čistí chromatografíí na silikagelu (eluent n-heptan : ethylacetát v poměru 70 : 30) za získání požadované sloučeniny 5 (40,0 g; 80,7 % výtěžek).

'H NMR(DMSO, TMS) δ (ppm): 1,20 (m, 2H); 1,22 (s, 6H); 1,44 (m, 2H); 1,90 (t, 3H); 2,30 (m, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,84 (m, 2H); 3,56 (m, 3H); 7,0-7,9 (aromát., 14H).

-6CZ 295949 B6

Příklad 5: Příprava methylesteru kyseliny 4-[(4—hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-lbutinyl]-a,a-dimethylbenzenoctové 5

Chlorid palladnatý (17,7 mg; 0,1 mmol), trifenylfosfm (105 mg; 0,4 mmol) a jodid měďný (38 mg; 0,2 mmol) se přidají postupně k roztoku sloučeniny 3 (31,9 g; 0,1 mol) a methylesteru kyseliny a,a-dimethyl-(4-trifluormetansulfonylfenyl)octové 4 (R²=Me, R³=OS₂CF₃) (31,0 g; 0,1 mol) v triethylaminu (120 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem 18 hod. Získaná směs se zakoncentruje ve vakuu a zředí methylenchloridem (300 ml) a vodou (100 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se zakoncentruje na zbytek za získání pevné látky, která se čistí chromatografíí na silikagelu (eluent n-heptan: ethylacetát poměr 70 : 30) Za získání požadované sloučeniny 5 (35,7 g; 72,0 % výtěžek).

*H NMR(DMSO, TMS) δ (ppm): 1,20 (m, 2H); 1,22 (s, 6H); 1,44 (m, 2H); 1,90 (t. 3H); 2,30 (m, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,84 (m, 2H); 3,56 (m, 3H); 7,0-7,9 (aromát., 14H).

Příklad 6: Příprava methylesteru kyseliny 4-[(4-hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinyl]-lbutinyl]-a,a-dimethylbenzenoctové 5

Jodid měďný (190 mg; 1 mmol), trifenylfosfm (524 mg; 2 mmol) a uhličitan draselný (27,6 g; 0,2 mmol) se postupně přidají k roztoku 3 (31,9 g; 0,1 mol) a methylesteru kyseliny a,a-dimethyl-(4-bromfenyl)octové 4 (R²-Me, R³=Br) (25,7 g; 0,1 mol) v N,N-dimethylformamidu (lOOml). Směs se vaří pod zpětným chladičem 10 hod. Získaná hmota se zakoncentruje ve vakuu a zředí methylenchloridem (300 ml) a vodou (100 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se zakoncentruje na zbytek za získání pevné látky, která se čistí chromatografíí na silikagelu (eluent n-hepta : ethylacetát poměr 70 : 30) za získání požadované sloučeniny 5 (41,1 g; 83 % výtěžek).

Ή NMR(DMSO, TMS) δ (ppm): 1,20 (m, 2H); 1,22 (s, 6H); 1,44 (m, 2H); 1,90 (t, 3H); 2,30 (m, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,84 (m, 2H); 3,56 (m, 3H); 7,0-7,9 (aromát., 14H).

Příklad 7: Příprava methylesteru kyseliny 4-[l-oxo-4-[4-hydroxy-difenylmethyl)-l-pipendinyl]butyl]-a,a-dimethylbenzenoctové 6

Chlorid platnatý (532 mg; 2,0 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 5 (49,5 g; 0,1 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a vodě (10 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem 12 hod, potom se zakoncentruje ve vakuu a zředí methylenchloridem (300 ml) a vodou (150 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se zakoncentruje na zbytek, který se čistí chromatografíí na silikagelu (eluent methylenchlorid : methanol = 15 : 1) za získání požadovaného produktu 6 (43,6 g; 85 % výtěžek).

Ή NMR(CDC1₃, TMS) δ (ppm): 1,40 (m, 4H); 1,58 (s, 6H); 1,96 (m, 4H); 2,38 (t, 3H); 2,96 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 7,1-8,0 (aromát., 14H).

Příklad 8: Příprava fexofenadinu (7)

Hydroxid sodný (2,4 g, 0,06 mol) a borohydrid sodný (0,8 g; 0,02 mol) se přidají k roztoku sloučeniny 6 (20,5 g; 0,04 mol) v methanolu (100 ml) a vodě (30 ml). Směs se zahřívá na 50 °C 4 hod, potom se ochladí na laboratorní teplotu a přidá se aceton (5 ml). Po 30 min se přidá 36 % kyselina chlorovodíková (12,4 g; 0,122 mol). Získaná suspenze se zahřeje na 45 °C pro dokončení rozpouštění a potom se pomalu ochladí na 0 °C. Získaná pevná látka se zfíltruje, promyje

-7CZ 295949 B6 vodou (2 x 30 ml) a suší ve vakuu při 60 °C za získání hydrochloridu fexofenadinu (15,5 g; 72 % výtěžek).

Ή NMR(CD₃OD, TMS) δ (ppm): 1,52 (s, 6H); 1,78 (m, 8H); 2,90 (m, 5H); 3,48 (d, 2H); 4,62 (t, 1H); 7,1-7,6 (aromát., 14H).

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Způsob výroby fexofenadinu vzorce 7, vyznačující se tím, že

a) reaguje sloučenina obecného vzorce 1 kde R¹ znamená halogen nebo alkyl-nebo arylsulfonátovou skupinu, se sloučeninou vzorce 2

OH i:

Ph (2), kde Ph znamená fenyl,

-8CZ 295949 B6

b) provede se kondenzace získané sloučeniny vzorce 3 (4),

5 kde R² je atom vodíku nebo Ci-C4-alkyl, a R³ znamená halogen nebo alkyl- nebo arylsulfonát, v přítomnosti kovového katalyzátoru na bázi jednomocné mědi nebo směsí palladia(O) a jednomocné mědi v přítomnosti báze;

c) provede se transformace získané sloučeniny vzorce 5

OH na sloučeninu vzorce 6

-9CZ 295949 B6 působením vody v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, platiny nebo ruthenia, popřípadě v přítomnosti ligandů, a sloučenina vzorce 6 se převede na fexofenadin vzorce 7 redukcí kovovými hydridy a hydrolýzou esterových skupin.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakční krok a) se provádí v protických rozpouštědlech, dipolárních aprotických rozpouštědlech, etherech, esterech, aromatických rozpouštědlech, chlorovaných rozpouštědlech nebo jejich směsích v přítomnosti anorganické nebo organické báze při teplotách v rozmezí od 20 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že katalyzátor Pd(0) použitý v kroku b) obsahuje paládium v oxidačním stavu 0, elementární palladium, palladium na nosiči, palladium v komplexu s vhodnými ligandy nebo paládium vytvořené in šitu redukcí palladnatých solí.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že katalyzátor na bázi jednomocné mědi je zvolen z oxidu měďného, chloridu měďného, bromidu měďného, jodidu měďného a octanu měďného.
5. Způsob podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m , že komplex Pd(0) je zvolen ze skupiny:

komplex dichlor-bis-(trifenylfosfín), komplex dichlor-bis-(tributylfosfm), komplex dichlor-di-allyltrifenylfosfin, komplex tetrakis-(trifenylfosfin) komplex dichlor-trifenylfosfin-piperidin, komplex diacetát-bis-(trifenylfosfín), komplex 2,4-pentandion, komplex ethan-1,2-bis-(difenylfosfin), komplex dichlor-bis-benzonitril.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že molární poměry Pd : ligand : Cu jsou 1:4:2 a molární poměr použitého palladia vzhledem ke sloučenině 3 je 0,01 : 0,1,
7. Způsob podle některého z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že reakce se případně provádí v přítomnosti rozpouštědla zvoleného z alkoholů mísitelných s vodou nebo jejich směsí s vodou v množstvích v rozmezí od 1 do 5 objemů vzhledem ke sloučenině 3, při teplotě v rozmezí od 20 do 150 °C, s výhodou od 60 do 120 °C.
8. Způsob podle některého z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že báze se volí ze skupiny pyridin, piperidin, piperazin, morfolin, diizopropylethylamin, triethylamin a n-oktylamin.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že báze je triethylamin.