KR100187779B1 - 피브리노겐 수용체 길항제를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 고효율적 합성방법이다.
상기식에서, R1은 1개 또는 2개의 헤테로원자 N을 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 6원 환이거나; R6이 H 또는 C1-10알킬인 NR6이고; m은 2 내지 6의 정수이며; R4는 아릴, C1-10 알킬 또는 C4-10아르알킬이다.

Description

[발명의 명칭]
피브리노겐 수용체 길항제를 제조하는 방법
[발명의 배경]
1991년 8월 30일에 출원된 미합중국 특허원 제750,647호에는 피브리노겐 수용체 길항제 및 본 발명의 방법에 따라 제조된 피브리노겐 수용체 길항제를 제조하는 방법들에 대해 기술되어 있다. 특히 화합물
은 에테르 형성을 위해 위험이 잠재하는 NaH/DMF 형성을 포함하며 크로마토그래피 정제를 필요로 하는 11-단계의 방법에 따라 제조한다.
싱어맨(Singerman) 등에 의한 문헌[참조 : J. Heterocyclo Chem. (1966), 3, 74]에는 6단계를 필요로 하는 4-(4-피리디닐)-부틸 클로라이드 제조방법에 대해 기술되어 있다. 이 발명의 방법은 이 화합물 제조를 위해 단지 1단계만을 필요로 한다.
솔라(Solar) 등에 의한 방법[참조 : J. Org. Chem. (1966), 31, 1966]에는 티로신의 O-알킬화 반응에 대해 기술되어 있다.
본 발명에 기술된 N-설포닐화 티로신의 선택적 O-알킬화 반응은 선례가 없다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(A)의 화합물을 제조하기 위한, 고도로 효율적인 합성방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 1개 또는 2개의 헤테로원자 N을 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 6원환이거나 R6이 H 또는 C1-10알킬인 NR6이고; m은 2 내지 6의 정수이며; R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C4-10아르알킬이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 a) 티로신 또는 티로신-유도체(1-1)를 아세토니트릴중에서 R4SO2Cl을 사용하여 비스트리메틸실릴 트리프루오르아세트 아미드(BSTFA) 매개된 설포닐화 반응에 적용시켜 상응하는 설폰아미드(1-2)를 수득하는 단계;
b) 메틸화 R1(1-3)를 nBuLi와 반응시킨 후, 한 말단에서는 Br을, 나머지 한 말단에서는 Cl을 갖는 직쇄 알킬 그룹으로칭시켜 R1(CH2)m(1-4)을 수득하는 단계 및
c) (1-2)를 (1-4)에 가하고 1, 3-디메틸-3, 4, 5, 6-테트라 하이드로-2-(1H)-피리미딘온(DMPU), 메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸-피롤리딘온(N-MP), 1, 3-디메틸-2-이미다졸리딘온(DMEU), 테트라메틸우레이(TMU) 또는 N, N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMPU 또는 DMSO와 같은, 보다 바람직하게는 DMSO와 같은 고도의 비양성자성 용매중에서, 바람직하게는 약 65℃에서 알칼리성 수산화물, 바람직하게는 3N KOH중에서 페놀성 O-알킬화 반응에 적용시키는 단계에 따라 하기 일반식(A)의 비브리노겐 수용체 길항제를 제조하는 방법이다.
상기식에서, R1은 1개 또는 2개의 헤테로원자 N을 함유하는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 6원환이거나; R6이 H 또는 C1-10알킬인 NR6이고; m은 2 내지 6의 정수이며; R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C4-0 아르알킬이다.
R1이 피리딘인 경우, 선택적 수소화 반응은 아세트산 중에서 Pd/C를 사용하여 성취한다.
바람직하게는, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 고도의 효율적 합성방법이다.
본 합성방법은 일시적 보호 그룹으로서 트리메틸실릴 그룹으로서 트리메틸실릴 그룹을 사용하여 선택적 설포닐화 반응이 L-티로신 자체를 사용하는 원-풋(one-pot) 합성방법으로 수행되도록 해준다.
본 합성방법은 바람직하게는
1) 보호 그룹의 필요성을 제거하는 잠재적 형태의 피페리딘으로서 4-피콜린의 사용, 및 4-피콜리리튬을 통한 3-브로모-1-클로로프로판에 의한 3-탄소 균질화 방법;
2) n-BuSO2Cl에 의한 선택적 N-설포닐화 반응을 제공하여 1단계로 라세미체화없이 고수율로 설폰아미드를 제공하는 BSTFA에 의한 (L)-티로신의 일시적 비스-O, O'-실릴화반응;
3) DMPU (1, 3-디메틸-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미딘온) 또는 DMSO중에서 간단한 시약 수성 알칼리성 염기(NaOH 또는 KOH; 바람직하게는 3N KOH)를 사용하는 선택적 고수율의 페닐 에테르 형성 반응; 및
4) 아세트산중에서 Pd/C를 사용하는 티로신환의 존재하에서의 피리딘환의 선택적 수호화 반응을 사용한다.
본 발명의 합성방법은 값이 비싸지 않은 출발물질을 사용하며, 에테르 형성을 유발시키기 위해 잠재적 위험성이 있는 NaH/DMF 혼합물을 사용하여 크로마토그래피 정제를 필요로 하는 선행기술의 공정단계를 배제한다. 본 발명의 합성방법은 이러한 크로마토그래피 정제를 필요로 하지 않는다.
[실시예 1]
본 발명의 방법에 따라, 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
4가지 단계가 하기와 같이 도시된다.
단계1
단계2
단계3
단계4
[단계 1]: N-n-BuSO2-(L)-티로신(2)
기계적 교반기, 응축기, 질소유입구, HCl 트랩, 가열장치 및 온도계 탐침이 장착된 50L들이 4구 환저 플라스크를 밤새도록 질소로 퍼징시킨 후, L-티로신( 1040g, 5.74mol), 1, CH3CN(20.8L), N, O-비스-트리메틸실릴-트리플루오로메틸-아세트아미드(3103g, 12.054mol)를 장전한다. 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 온화하게 환류되도록 가열시킨다.1H NMR에 의하면 주로 0,0'-비스-트리메틸실릴-(L)-티로신인 생성된 투명 용액을 40℃로 냉각시키고 피리딘(544.84g, 6.888mol) 및 n-BuSO2Cl (989.0g, 6314mol)을 30분간 걸쳐 서서히 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안, 실온에서 14시간 동안 시효 경과시킨다. 거의 모든 용매를 배취 농축기에서 제거하고 생성된 오일성 잔사를 15% KHSO4(20.8L)로 처리하고 1시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 혼합물을 i-프로필 아세테이트로 추출(3x6.2L)한다.
합한 유기층을 에코소르브(EcosorbTM) S-402 (3.12㎏)로 처리하고 밤새도록 실온에서 교반시킨다. 에코소르브를 여과제거하고 필터케이크를 i-프로필 아세테이트(4.2L)로 세척한다. 여액을 증발 건조시키고 생성된 황색오일을 뜨거운 EtOAc(45 내지 50℃, 1.25L)중에서 용해시킨다. 헥산(3.74L)을 교반용액에 서서히 가하고 슬러리를 밤새도록 실온에서 교반시킨다. 고체를 여과수집하고 필터케이크를 EtOAc(0.2L/1.89L)으로 세척한다. 진공하에 건조시킨후, 화합물 2 1457g(84%)을 백색고체로서 수득한다.
[단계 2] : 4-4(피리디닐)부틸 클로라이드 HCl염(4)
4-(4-피리디닐)부틸 클로라이드 제조에 있어서, 40℃에서 2시간 동안의 4-피콜린 및 n-BuLi의 가열이 완전한 n-BuLi소모를 위해 필수적이다. 가열시키지 않는 경우, 몇몇 미반응된 n-BuLi는 3-브로모-1-클로로프로판에 의해 트랜스-금속화되어 n-부틸 브로마이드를 제공할 것이며, 이는 이어서 4-피콜릴-리튬과 반응하여 4-펜틸리리딘을 제공한다. 65℃이하의 온도에서 3-브로모-1-클로로프로판에 대한 4-피콜릴리튬의 역부가는 비스-알킬화 생성물, 1,5-비스-(4-피리디닐)-펜탄 형성배제에 있어서 중요하다. THF는 HCl과 반응하여 4-클로로 부탄올을 생성시키는데, 이는 HCl염의 용해도를 증가시키고 이의 회수율을 저하시키며, 물이 존재하는 경우 이는 수화물의 검 특성으로 인해 HCl염의 여과가 상당히 어려워지기 때문에 THF 및 물의 완전 제거가 원활한 HCl염 형성을 위해 중요한 요소이다. 이들 예방책이 취해지는 경우, 4-(4-피리디닐)부틸 클로라이드 하이드로클로라이드 염(4)은 92% 수율 및 98% 순도로 제조된다.
기계적 교바기, 응축기, 가지가 있는 적하깔대기 및 온도계 탐침이 장착된 22L들이 4구 환전 플라스크를 밤새도록 질소로 퍼징시킨다. THF (4.1L) 및 4-피콜린(838.2g, 9.0mol)을 가하고 배취를 -70℃이하로 냉각시킨다. 헥산중 n-부틸리튬(1.41M의 7.02L)을 서서히 가하면서 내부온도를 -50℃ 이하로 유지시킨다.
약 1시간동안 부가하여 침전물이 약간 있는 오렌지색 용액을 수득한다. 반응을 0℃에서 수행하는 경우, 수율이 상당히 감소되고 불순물 형성이 증가된다.
드라이아이스욕을 제거하고 배취를 실온에서 가온한 후 40 내지 45℃에서 2시간 동안 가열시킨다.
4-피콜린을 분해없이 완전히 리튬화하기 위해 최적온도인 40 내지 45℃에서 가열시킨다. 이렇게 가열하지 않는 경우 미반응된 n-BuLi가 3-브로모-1-클로로프로판에 의해 트랜스 금속화되어 1-n-부틸 브로마이드를 제공한다. 이어서, 이들 4-피콜릴 리튬과 반응시켜 4-펜탈리리딘을 수득하며 이는 목적하는 생성물로부터 분리시킬 수 없다. 보다 높은 온도에서 가열하는 경우 심하게 분해된다.
THF(4.1L)를 가하여 4-피콜릴리튬 슬러리를 용해시켜 짙은 오랜지색 용액을 수득한다. 배취를 0℃로 냉각시킨 후, 기송관을 사용하여 폴리프로필렌 튜브를 통해 기계적 교반기, 질소 유입구/배출구 및 온도계 탐침이 장착된 무수 50L들이 3구 환전 플라그크내 THF(1.5L)중 3-브로모-1-클로로프로판의 -75℃용액에 조심스럽게 가하면서 내부온도를 -65℃ 이하로 유지시킨다.
4-피콜릴리튬 및 3-브로모-1-클로로프로판의 반응은 발열성이다. 내부온도를 -65℃미만으로 유지시켜 목적하는 생성물과 4-피콜릴리튬이 반응하여 1,5-비스-(4-피리디닐)펜탈을 제공하는 것을 배제시키는 것이 극히 중요하다. 부가는 약 2시간 동안 수행한다.
배취를 밤새도록 0℃로 점차 가온한 후 물 9L를 가하고 10분동안 교반시키고 층을 분리시키고 수성층을 i-프로필 아세테이트(5L)로 추출함으로써 후처리한다. 합한 유기층을 40℃에서 진공하에 용기와 하우스 백 라인 사이에 2개의 부가트랩이 장착된 배취 농축기에서 원래 용적의 1/3이 되도록 농축시킨 후 i-프로필 아세테이트(6L)를 가하고 다시 원래 용적의 1/3이 되도록 농축시킨다.
i-프로필 아세테이트 공비혼합물에 의해 THF 및 물을 완전히 제거하는 것이 원활한 HCl염 형성에 있어 중요한 요소이다. THF는 HCl과 반응하여 HCl염의 용해도를 증가시키고 이의 회수율을 저하시키는 4-클로로부탄올을 제공한다. 물이 존재하는 경우, 이는 HCl염의 여과를 상당히 어렵게하는 검 고체를 제공한다.
배취를 -10℃로 냉각시킨 후 i-프로필 아세테이트 3L중 9.0mol의 HCl 용액으로 처리한다.
i-프로필 아세테이트중 HCl은 전날(중량 기준으로) 9.1mol의 HCl이 축적될 때까지 HCl 기체를 -10℃에서 i-프로필 아세테이트로 버블링함으로써 제조하고 실온에서 보관한다.
HCl 손실률은 약 1%이다. HCl을 배취에 가하는 반응은 발열성이다. 온도가 +35℃로 상승된다.
1시간 동안 교반시킨 후, 생성된 슬러리를 기송관을 사용하여 폴리프로필렌 튜브를 통해 진공하에 위치한, 질소-충전된 밀폐 조필터 깔때기내로 이송시킨다. 고체를 THF(총 용적 4.5L)로 수회 세척하고 감압하에 질소 스트림으로 건조시켜 화합물 4 1710.4g(92%)을 백색 고체로서 수득한다.
HPLC 분석 : 98% 면적; 실온=2.40분; 조르박스 RX 컬럼, 4.6㎜x25㎝ 내경; 220㎚; 1.5mL/분; 0.1% 수성 H3PO4; 4-피콜린중 이소크래틱 50%/50% A/B, A=CH3CN, B=0.01M 데칸설폰산 나트륨염; 실온=1.7분.
융점 119 내지 120.5℃; MS(CI) m/z 169(M+-HCl).
[단계 3]페닐에테르 5 형성
KOH-조정된 커플링 반응에서, 우레아-염기 용매(DMPU, DMEU, TMU) 및 DMSO 는 가장 우수한 분석수율, 85 내지 96%를 제공한다. DMA 및 N-MP는 80%로 낮은 분석수율을 제공한다.
DMPU는 비스 알킬화 생성물 형성을 최소화(1%)하는데 최적인 용매로 밝혀진 반면, DMSO는 최대량의 비스-알킬화 생성물(2%)을 제공한다.
커플링된 생성물에 대한 직접적인 분리방법이 개발되어 추출을 위한 다량의 메틸렌 클로라이드 사용이 배제되었다.
수성-희석된 반응 혼합물을 에코소르브로 처리하고 여과한 후 pH를 이의 등전점(pH 4.8)으로 조정하는 경우 조생성물을 80% 수율에서 93 내지 95 A% 순도로 제공한다. 후속적으로 pH를 조정(pH 5.5)하고 10% AcOH/물 중에서 2회 스위싱하여 미반응된 n-BuSO2-Tyr 및 비스-불순물을 제거하는 경우 77% 분리된 수율로 99+A% 순수 베이지색 고체를 제공한다. 비스-불순물이 여전히 허용 불가능한 양(0.1 A%)으로 존재하는 경우, 10% AcOH/물 중에서 다시 스위싱하여야 한다. 또는, pH를 에코소르브 처리 및 여과후 4.8 이 아닌 5.5로 조정하여 생성물 침전 및 n-BuSO2-Tyr 제거를 1단계로 수행할수 있다. 이는 한 분리단계를 경감시킬 것이다.
[에테르 형성 및 정제]
[단계 3a]
기계적 교반기, 응축기, 질소 유입구 및 온도계 탐침이 장착된 50L들이 4구 환저 플라스크에 N-n-부탄-설포닐-(L)-티로신(1386.3g, 4.60mol), 4-(4-피리디닐)-부틸 클로라이드 HCl(1137.8g, 5.52mol 및 DMSO(16.56L)를 장전한다. 격렬하게 교반시키면서 3N 수성 KOH(5.52L, 16.56mol)를 15분에 걸쳐 가한다.
3N 수성 KOH를 나머지 물질과 혼합시키는 반응은 다소 발열성이다. 이 조작을 위해 냉각수를 사용하여 온도를 30 내지 40℃범위로 유지시킨다.
칼륨 요오다이드(7.64g, 46.0mol)를 가하고 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하고 12시간 동안 60℃에서(또는 HPLC 분석에 의해 95%가 완결된 것으로 판단될때까지)가열시킨다. 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 0.25N NaOH(46L)로 희석시키고, t-부틸 메틸 에테르(23L)로 1회 추출한다.
수성층을 에코소르브 S-402(2.0㎏) 및 누카르(Nuchar) SA(150g)으로 처리하고 생성된 혼합물(-67L)을 1시간 동안 기계적으로 교반시킨다. 혼합물을 조다공성 소결 깔때기를 통해 여과시키고 여과된 케이크를 69L 탈이온수로 세척한다. 합한 여액(-136L)을 pH 측정 탐침 및 기계적 교반기가 장착된 200L 들이 욕조에 위치시킨다. 격렬하게 교반시키면서, NaCl(2.5㎏)을 가하고, 30분 동안 교반시킨후, 50% 수성 아세트산(-4L)을 pH4.80이 될 때까지 가하고 계속해서 2 내지 3시간동안 교반시킨다.
초기 pH는 약 13.3이다. pH가 약 4.8이 되면 베이지색 고체와 함께 약간의 갈색 검 물질이 형성된다. 결정성 물질로 완전히 전환시키기 위해 교반을 연장시킬 필요가 있다. pH가 4.8미만인 경우, 묽은 NaOH를 가해야 한다.
생성된 슬러리를 조다공성 소결 깔때기를 통해 여과시키고 케이크를 23L 탈이온수로 세척한다. 조생성물을 40℃에서 하우스 진공하에 20시간동안 양의 질소압하에 건조시켜 중량 % 순도가 95%인 갈색 및 베이지색 고체 혼합물 1599g(80%)을 수득한다.
주요 불순물은 티로신 출발물질(0.75A%) 및 비스-알킬화 생성물(2.75A%)이다. 합한 세척물 및 모액은 LC분석에 의하면 생성물을 약 10% 함유한다.
HPLC 분석 : 생성물 5, 96% 면적; 실온=6.76분; 티로신 1, 실온=7.66분; 비스-알킬화 생성물, 실온=6.20분; 조르박스 RX-C8 컬럼, 4.6㎜x25㎝ 내경; 220㎚; 1.5mL/분; 10분에 걸친 선형구배 10 내지 90% A, A=CH3CN, B=0.1% 수성 N3PO4.
[단계 3b]
고체를 추가로 하기 방법에 따라 99.4A% 순도로 정제시킨다.
이 단계에서, 수소화된 비스-불순물 및 티로신 1은 제거가 극히 어렵기 때문에 물질을 수소화시키기 전에 불순물을 둘다 제거하는 것이 중요하다.
온도계 탐침 및 적하 깔때기가 장착된 50L들이 RB플라스크에 조 화합물 5(1.50㎏, 3.45mol) 및 0.25N NaOH (19.33L, 4.83mol)을 장전한다. 60 내지 70℃에서 수분동안 온화하게 가열하에 고체를 완전히 용해시킨후, 0.25N NaHCO3(4.83L, 1.21mol)을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 pH를 1N HCl(-2.65L)을 서서히 가하여 7로 조정한다. 추가로 용액을 0.5N HCl(-5.10L)을 서서히 pH 5.5로 강하시킨다.
1시간 동안 교반시킨 후, 슬러리를 샤크-스킨 페이퍼 시트 및 폴리프로피렌 패드(10㎛)가 삽입된 조 깔때기를 통해 여과시키고 케이크를 탈이온수(10L)로 세척한다. 고체를 하우스 진공하에 건조시키면서 질소를 일소시켜 베이지색 고체 1.42㎏을 수득한다.
이 처리에 의해서 대부분의 티로신 1이 제거된다. 이 단계에서 샘플은 0.1면적 % 이하의 티로신을1을 함유해야 한다.
후속적으로 10% AcOH/H2O중에서 스위싱하여 비스-알킬화 불순물을 제거한다. M-다공성 소결 유리 깔때기를 사용하여 고체 슬러리를 여과시키는 경우는 극히 낮은 유속으로 인해 추천할 만하지 못하다. C-다공성 소결 유리깔때기는 약간의 파손으로 인해 사용해서는 안된다.
고체를 물(1g/15mL)중 10% 아세트산중에서 현탁시키고 5분 동안 80℃에서 증가로 가열시킨 후 밤새도록 서서히 실온으로 냉각시킨다. 18시간 동안 교반시킨후, 고체를 샤크스킨 페이퍼 시트 및 폴리프로필렌 패드(10㎛)가 삽입된 조 깔때기에서 수집하고 탈이온수(20L)로 세척하고 수시간동안 질소로 스위핑(sweeping) 하면서 하우스 진공을 사용하여 부분 건조시킨다. 이 스위싱을 반복하고 고체를 탈이온수(20L), 메탄올(3x4L)로 세척하고 35℃에서 2일 동안 질소를 일소하면서 건조시킨다. 회백색 고체 1.16㎏(77% : 총괄 62%)을 수득한다.
후속되는 연구에 의해 메탄올 세척이 불필요한 것으로 나타났다. 이 조작에서 약 5%의 물질이 소실된다. 비스-알킬화 불순물의 농도가 0.1%보다 큰 경우, 또 다른 아세트산/물 스위싱을 수행해야 한다.
HPLC 분석 : 생성물 5, 99.8A% 면적; 실온=6.76분; 티로신 1, 실온=7.66분; 비스-알킬화 생성물, 실온=6.20분; 조르박스 RX-C8 컬럼, 4.6㎜x25㎝ 내경; 220㎚; 1.5mL/분; 10분에 걸친 선형구배 10 내지 90% A, A=CH3CN, B=0.1% 수성
[단계 4]수소화
최종적으로, 60℃에서 AcOH중 5중량%의 10% Pd/C를 사용하여 피리딘 환을 피페리딘 환으로 선택적 수소화하여 페놀성 환의 환원없이 완전하게 표적 생성물을 수득한다. 수소화는 수소의 이론적 흡수량에 근접할 때 HPLC 및1HNMR로 조심스럽게 모니터링한다. 출발물질이 완전히 소모되자마자 수소화를 종결시켜야 한다. 반응혼합물을 여과시키고 아세트산을 증발시킨후 6% AcOH/물로부터 생성물을 결정화하여 유리염기 6을 수득한다. 미량의 출발물질을 6% AcOH/물중에서 스위싱하여 제거한다. 유리염기를 i-프로필 아세테이트중 2.5용적%의 농HCl(2.1당량)으로 처리하는 경우, 백색 내지 회백색 고체로서의 5(하이드로클로라이드)1 수화물을 불순물 농도가 둘다 0.1A%인 99.7A% 이상의 순도 및 94%의 총괄 수율로 제공한다.
[단계 4a]
아세트산(14L)중 페닐 에테르 5(1.051㎏, 2.42mol) 및 10% Pd/C(53g, 5중량%)를 40psi 및 60℃에서 5갤런들이 스테인레스 스틸 옥조에서 수소화한다. 반응물을 종결점 부근에서 매시간 마다 샘플링하고 출발물질이 완전히 소모된 것으로 관찰되자 마자(5.5시간 소요)반응을 종결시킨다. 반응시간이 연장되는 경우 불순물을 형성시킨다.
1mL의 샘플을 얇은 솔카-플럭(Solka-Flock) 패드(아세트산으로 세척된것)를 통해 여과시키고 아세트산으로 세척하고 회전증발기에서 증발건조시킨다. 생성된 오일을 몇mL의 물로 처리하여 고체를 침전시킨 후 회전증발기에서 증발 건조시킨다. 생성된 백색 고체를1HNMR(CD3OD) 및 HPLC로 분석한다. 이러한 전 과정의 완결에 약 30분이 소요된다.
1HNMR(CD3OD)에 있어서, 7.32 및 8.40ppm에서 피리딘 피크가 완전히 사라지는데, 이는 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내준다. HPLC(상기 선형 구배 조건 사용)를 사용하여 실온 = -8.0분에서 불순물 양을 모니터링하고, 이 불순물은 수소화가 연장되는 경우 상당량으로 증가된다. 출발물질 및 생성물 피크는 서로 상당히 근접해있으며, 유지시간은 각각 6.76 및 6.80이다.
반응 혼합물을 솔카-플럭 패드(820g, 5L 아세트산으로 세척된 것)을 통해 여과시키고 아세트산(14L)으로 세척한다.
여액을 60℃에서 용기 및 하우스 진공 라인 사이에 2개의 부가 트랩이 장착된 배취 농축기에서 약 1㎏의 아세트산을 함유하는 농후한 오일로 농축시킨다(약 5시간 소요). 탈이온수(15L)를 가하여 물중 1g/15mL 6% 아세트산 농도를 수득하고, 생성된 슬러리를 18시간 동안 실온에서 교반시킨다. 고체를 샤크-스킨 페이퍼 시트 및 폴리프로필렌 패드(10㎛)가 내장된 부흐너 깔때기에서 수집하고 탈이온수(10L)로 세척하고 질소를 스위핑시키면서 진공하에 건조시켜 백색 고체 1.03㎏(97%)를 수득한다.
화합물 5의 양이 여전히 지시된 것보다 높은 경우, 물중 6% 아세트산(1g/15mL)중에서 다시 스위싱(6시간 이상 동안)하여야 한다. 전형적인 회수율은 92%정도이며, 화합물 5가 3배 감소된다.
HPLC 분석 : 생성물 6 유리염기, 99.5 면적%; 실온=6.94분; 생성물 5, 실온=6.72분, 실온=7.39분; 조르박스 RX-C8 컬럼, 4.6㎜x25㎝ 내경; 220㎚; 1.5mL/분; 12분에 걸친 선형구배 20 내지 70% A, A=CH3CN, B=0.1% 수성 H3PO4
[단계 4b]
기계적 교반기, 질소 유입구 및 적하깔때기가 장착된 22L들이 3구 RB 플라스크에 유리염기 6(316.3g, 0.717mol) 및 이소프로필 아세테이트(9.5L)를 장전한다. 혼합물을 실온(19℃)에서 10 내지 15분 동안 교반시킨 후, 농염산(120mL)을 적가한다.
부가는 약 40분 소요되며 온도는 부가 전과정동안 19℃로 유지시킨다. 이어서, 혼합물을 실온(19℃)에서 추가로 5시간 동안 교반시킨다. 생성물을 질소하에 여과 분리시킨다. 고체 생성물을 이소프로필 아세테이트(2x1L)로 세척하고 질소하에 밤새도록 흡인 건조시켜 HCl 일수화물 6(348g)을 98% 수율로 수득한다.
HPLC 분석 : 6, 99.8면적%; 실온=6.79분; 조르박스 RX-C8 컬럼, 4.6㎜x25㎝ 내경; 220㎚; 1.5mL/분; 10분에 걸친 선형구배 10 내지 90% A, A=CH3CN, B=0.1% 수성 H3PO4; 또는 L-700, 462, 99.8면적%; 실온=6.94분;5, 실온=6.72분; 1, 실온=7.39분; 조르박스 RX-C8 컬럼, 4.6㎜x25㎝ 내경; 220㎚; 1.5mL/분; 12분에 걸친 선형구배 10 내지 70% A, A=CH3CN, B=0.1% 수성 H3PO4
키랄성 HPLC : L-이성체, 99.9%; 실온=10분; D-이성체, 0.1%; 실온=8.5분; 칼럼 안전장치가 있는 ULTRON-ES-OVM 칼럼, 5.6㎜x25㎝, 5m; 220㎚; 0.7mL/분, 이소크래틱, 90% 완충액(포름산으로 pH 4.1로 조정한 6g의 암노늄 포르메이트), 10% MeOH.

Claims (8)

  1. a) 티로신 또는 티로신-유도체(1-1)를 R4SO2Cl을 사용하여 비스(트리메틸실릴)트리플루오르아세트아미드(BSTFA) 매개된 설포닐화 반응에 적용시켜 상응하는 설폰아미드(1-2)를 수득하는 단계; b) 메틸화 R1(1-3)을 nBuLi와 반응시킨 후, 한 말단에서는 Br을, 나머지 한 말단에서는 Cl을 갖는 직쇄 알킬 그룹으로칭시켜 R1(CH2)mCl(1-4)을 수득하는 단계 및 c) (1-2)를 (1-4)에 가하고 고도의 극성 비양성자성 용매중 수성 알칼리성 수산화물중에서 페놀성 O-알킬화 반응에 적용시키는 단계에 따라 하기 일반식(A)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 1개 또는 2개의 헤테로원자 N을 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 6원 환이거나; R6이 H 또는 C1-10알킬인 NR6이고; m은 2 내기 6의 정수이며; R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C4-10아르알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 4-메틸 피리딘이며,를 아세트산중에서 Pd/C를 사용하여 선택적으로 수소화하여를 형성시키는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 설포닐화 단계 a)가 아세토니트릴 중에서 수행되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 페놀성 O-알킬화 단계 c)가 약 65℃에서 3N KOH 1,3-디메틸-3, 4, 5, 6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온 또는 메틸 설폭사이드로부터 선택된 고도의 극성 비양성자성 용매중에서 수행되는 방법.
  5. 구조식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 염이 염산염인 화합물.
  7. 구조식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 선택적으로 수소화시킴을 포함하는, 구조식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 염이 염산염인 방법.
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