SK281250B6 - Spôsob výroby látok antagonizujúcich receptory fibrinogénu a látky antagonizujúce receptory fibrinogénu - Google Patents

Spôsob výroby látok antagonizujúcich receptory fibrinogénu a látky antagonizujúce receptory fibrinogénu Download PDF

Info

Publication number
SK281250B6
SK281250B6 SK1022-94A SK102294A SK281250B6 SK 281250 B6 SK281250 B6 SK 281250B6 SK 102294 A SK102294 A SK 102294A SK 281250 B6 SK281250 B6 SK 281250B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
minutes
acetic acid
alkyl
Prior art date
Application number
SK1022-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK102294A3 (en
Inventor
John Y.L. Chung
David L. Hughes
Dalian Zhao
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK102294A3 publication Critical patent/SK102294A3/sk
Publication of SK281250B6 publication Critical patent/SK281250B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Vysoko účinný spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh s obsahom jedného alebo dvoch atómov dusíka ako heteroatómu alebo skupinu NR6, v ktorej R6 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, m znamená celé číslo 2 až 6 a R4 znamená aryl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo aralkyl so 4 až 10 atómami uhlíka. Tyrozín alebo tyrozínový derivát sa podrobí sulfonylácii sprostredkovanej N,O-bis-trimetylsilyltrifluórmetylacetamidom BSTFA s použitím R4SO2Cl v acetonitrile za vzniku zodpovedajúceho sulfónamidu vzorca 1-2, v stupni b) sa zlúčenina 1-4 uvedie do styku so zlúčeninou 1-2 za súčasnej O-alkylácie fenolovej skupiny v hydroxide alkalického kovu a v polárnom aprotickom rozpúšťadle. Ak v zlúčenine vzorca (I) R1 znamená šesťčlenný nenasýtený heterocyklický kruh, konvertuje sa táto zlúčenina selektívnou hydrogenáciou s použitím paládia na aktívnom uhlí v kyseline octovej na zlúčenine všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh. Ďalej je opísaná zlúčenina vzorca (5) a jej farmaceuticky prijateľné soli.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby zlúčenín, schopných antagonizovať receptory fibrinogénu.
podrobí tyrozín alebo tyrozínový derivát vzorca (1-1) sulfonylácii, sprostredkovanej N,O-bis-trimetylsilyltrifluórmetylacetamidom BSTFA s použitím R4SO2C1 v acetonitrile za vzniku zodpovedajúceho sulfónamidu vzorca (1-2), v stupni
Doterajší stav techniky
V US patentovej prihláške číslo 750 647, podanej 30. augusta 1991 sa opisujú látky, antagonizujúce receptory fibrinogénu a spôsoby výroby týchto látok. Ide najmä o zlúčeninu vzorca
b)
co2h (1-2)
R’íCHDnpl (1-4) hydroxid alk. kovu
rozpúšťadlo
COjH ,NHSO2R‘ pripravenú jedenásťstupňovým postupom, ktorý zahŕňa aj tvorbu potenciálne nebezpečnej zmesi NaH/DMF (dimetylformamid) pri tvorbe éteru, ktorý potom vyžaduje chromatografícké čistenie.
V publikácii Singerman a ďalší, J. Heterocyclic Chem., 1966, 3, 74 sa opisuje spôsob výroby 4-(4-pyridinyl)butylchloridu v šiestich stupňoch.
V publikácii Solar a ďalší, J. Org. Chem., 1966, 31, 1966 sa opisuje O-alkylácia lyrozínu.
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť jednoduchší spôsob výroby uvedených látok, vykonávaný v menšom počte stupňov. Najmä by bolo žiaduce uskutočniť selektívnu O-alkyláciu N-sulfonylového tyrozínu.
zlúčenina 1-2 uvedie do styku so zlúčeninou 1-4 za súčasnej O-alkylácie fenolovej skupiny v hydroxide alkalického kovu, výhodne 3 N KOH, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v 1,3-dimetylsulfoxide DMSO, N-metylpyrolidinóne N-MP, Ν,Ν-dimetylacetamide DMA, výhodne vo vysoko aprotickom rozpúšťadle, ako 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinón DMPU alebo DMSO, zvlášť DMSO, výhodne pri teplote približne 65 °C.
Zlúčenina 1-4 sa môže pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie metylovaný substituent R1 vzorca (1-3) sn-BuLi a potom sa pridá zlúčenina obsahujúca alkylovú skupinu s priamym reťazcom, nesúcim na jednej strane atóm chlóru a na druhej strane atóm brómu.
1) nBuLi
R -CH3 1
2) BríCHD^Cl r’íchDhPI (1-3) (1-4)
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí nový spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I)
V prípade, že R1 znamená pyridín, je možné dosiahnuť selektívnu hydrogenáciu s použitím paládia na aktívnom uhlí v kyseline octovej podľa schémy
R’-( CH2) m-O—
CC^H {|) kde
R1 znamená šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh s obsahom jedného alebo dvoch heteroatómov, zo skupiny atómov dusíka alebo skupinu NR6, kde R6 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, m znamená celé číslo 2 až 6 a
R4 znamená aryl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo aralkyl so 4 až 10 atómami uhlíka.
Spôsob podľa vynálezu na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé symboly majú uvedený význam, spočíva v tom, že sa v stupni a)
1) K2. Pd/C, ÄcOH
COaH HC1
2) HC1
Výhodne tvorí podstatu vynálezu vysoko účinný spôsob výroby zlúčeniny vzorca (1), ktorou je zlúčenina vzorca (6).
(1-1)
1) BSTFA
2) pyr/R‘S02Cl
3) vod. KHSOt
(1-2)
Pri syntéze sa používajú trimetylsilylové skupiny na dočasnú ochranu, čo umožní selektívnu sulfonyláciu pri syntéze v jedinej reakčnej nádobe s použitím L-tyrozínu samého osebe.
Syntéza sa výhodne vykonáva tak, že sa
1. ako latentná forma piperidínu použije 4-pikolín, čo odstráni nutnosť použitia ochranných skupín pri homologácii na uhlíkovom atóme v polohe 3 s použitím 3-bróm-l-chlórpropánu cez 4-pikolyllítium,
2. použije dočasná bis-O,O'-silylácia (L)-tyrozínu pomocou BSTFA, čím dôjde k selektívnej N-sulfonylácii pôso2
SK 281250 Β6 bením n-BuSO2Cl za vzniku sulfónamidu vo vysokom výťažku bez racemizácie v jedinom stupni,
3. fenyléter tvorí selektívne vo vysokom výťažku s použitím vodného hydroxidu alkalického kovu ako jediného reakčného činidla, použije sa NaOH alebo KOH, výhodne 3 N KOH v l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu DMPU alebo DMSO a
4. uskutoční selektívna hydrogenácia pyridínového kruhu v prítomnosti tyrozínového kruhu s použitím paládia na aktívnom uhlí v kyseline octovej.
Pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu sa používajú lacné východiskové látky a reakčné činidlá a je možné sa vyhnúť skôr používaného spracovania použitím potenciálne nebezpečných zmesí NaH/DMF pri tvorbe éteru s následnou nutnosťou chromatografického čistenia. Pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu nie je chromatografické čistenie nutné.
Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsobom podľa vynálezu bola pripravená zlúčenina vzorca (I), ktorou je zlúčenina vzorca (6)
Ďalej budú schematicky znázornené štyri stupne použitého postupu:
stupeň 1
stupeň 2
stupeň 3
1) 3N KOH, DM5O 65°C 1 + 3 2) kryštalizácia
80% X 77%
stupeň 4
1) H;Pd/C, AcOH
2) w=d-HCl
Stupeň 1: N-n-BuSO2-(L)-tyrozín (2)
Banka s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov so štyrmi hrdlami, opatrená mechanickým miešadlom, spätným chladičom, prívodom na dusík a prístrojom na zachytávanie 1φseliny chlorovodíkovej, zahrievacím zariadením a teploirierom sa cez noc preplachuje dusíkom a potom sa do nej vloží 1040 g, 5,74 molov L-tyrozínu 1, 20,8 litrov CH3CN, 3103 g, 12,054 molu N,O-bis-trimetylsilyltrifluórmetylacetamidu. Suspenzia sa zohreje za 2 hodiny na teplotu 85 °C pod spätným chladičom. Výsledný číry roztok, ktorý podľa *H-NMR obsahuje najmä O,O'-bis-trimetylsilyl-(E)-tyrozín sa ochladí na 40 “C a v priebehu 30 minút sa pomaly pridá 544,84 g, 6,888 molov pyridínu a 989,0 g, 6314 molov n-BuSO2Cl. Reakčná zmes sa potom ponechá stáť 3 hodiny pri teplote 70 °C a potom 14 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa takmer celé množstvo rozpúšťadla odparí a olejovitý zvyšok sa spracováva pôsobením 20,8 litrov 15 % hydrogensiranu draselného tak, že sa zmes 1 hodinu energicky mieša. Potom sa zmes extrahuje 3 x 6,2 litrami izopropylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, pridá sa 3,12 kg prostriedku EcosorbR S-402 a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa Ecosorb odfiltruje a filtračný koláč sa premyje 4,2 litrami izopropylacetátu. Filtrát sa odparí do sucha a výsledný olej žlto sfarbený sa rozpustí v 1,25 litroch etylacetátu s teplotou 45 až 50 °C. K roztoku sa za miešania pridá 3,74 litrov hexánu a výsledná suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa tuhý podiel odfiltruje a filtračný koláč sa premyje zmesou 0,2 litre etylacetátu a 1,89 litrov hexánu. Po vysušení vo vákuu sa vo výťažku 84 % získa 1457 g výsledného produktu vzorca (2) vo forme bielej tuhej látky.
HPLC: 99,6 A %, 7,55 minút pri teplote miestnosti, stĺpec Zorbax RX-C8, vnútorný priemer 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, prietok 1,5 ml/min., lineárny gradient 10 až 90 % A v priebehu 10 minút.
A = CH3CN, B = 0,1 % vodný roztok H3PO4. Teplota topenia produktu je 125 až 126 °C. [«Id25 = -25,2 (c = 0,80, metanol).
MS (EI) m/z 301 (M+).
'H-NMR (CD3OD), 0,81 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,24 (m, 2H). 1,45 (m, 2H), 2,61 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,73 (A z ABX, Jab=13,8 Hz, Jax=9,8 Hz, IH), 3,07 (B z ABX, JBA=13,8 Hz, Jbx=4,7 Hz, IH), 4,07 (X z ABX, JXA=9,8 Hz, Jxa=4,7 Hz, IH), 6,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H). C-NMR (CD3OD): 13,9, 22,5, 26,5, 39,1, 54,1, 59,5, 116,3, 129,2, 131,6, 157,5, 175,3.
Analýza pre C13H|9O5SN vypočítané C 51,81, H 6,35, N 4,65, S 10,64 % nájdené C 51,73, H 6,28, N 4,60, S 10,82 %.
Stupeň 2: Hydrochlorid 4-(4-pyridinyl)butylchloridu (4)
Pri príprave 4-(4-pyridinyl)butylchloridu bolo potrebné zohrievanie 4-pikolínu a n-BuLi počas 2 hodín na 40 °C pre úplnú spotrebu n-BuLi. V prípade, že sa zmes nezohreje, vznikne z nezreagovaného n-BuLi reakciou s 3-bróm-l-chlór-propánom n-butylbromid, ktorý potom reaguje so 4-pikolyllítiom za vzniku 4-pentylpyridínu. Pridávanie 4-pikolyllítia k 3-bróm-l-chlórpropánu pri teplote -65 °C alebo nižšej bolo kritické na vylúčenie tvorby bis-alkylovaného produktu, l,5-bis-(4-pyridinyl)pentánu. Úplné vylúčenie THF (tetrahydrofuránu) a vody bolo dôležité pre ľahkú tvorbu hydrochloridu za vzniku 4-chlórbutanolu, ktorý zvyšuje rozpustnosť hydrochloridu a znižuje jeho výťažok, v prítomnosti vody sa stáva odfiltrovanie hydrochloridu veľmi ťažké vzhľadom na gumovitú povahu hydrátu. V prípade, že sa použijú tieto opatrenia, je možné pripraviť hydrochlorid 4-(4-pyridinyl)butylchloridu vzorca (4) vo výťažku 92 % a s 98 %-nou čistotou.
Banka s okrúhlym dnom, s objemom 22 litrov so štyrmi hrdlami, opatrená mechanickým miešadlom, spätným chladičom, pridávacím lievikom s bočným ramenom a teplomerom sa cez noc preplachuje dusíkom. Potom sa do banky vloží 4,1 litra THF a 838,2 g, 9,0 molu 4-pikolínu a zmes sa ochladí na teplotu -70 °C alebo nižšiu. Potom sa pomaly pridá roztok n-butyllítia v hexáne (7,02 litrov, 1,41 M roztoku) a súčasne sa vnútorná teplota zmesi udržuje na hodnote -50 °C alebo nižšej.
Po pridaní, ktoré trvá približne 1 hodinu, vznikne oranžový roztok s malým množstvom zrazeniny. V prípade, že sa reakcia vykonáva pri teplote 0 °C, dôjde k podstatnému zníženiu výťažku a zvýšeniu množstva vytvorených nečistôt.
Kúpeľ so suchým ľadom sa odstráni, zmes sa nechá otepliť na teplotu miestnosti a potom sa 2 hodiny zohrieva na teplotu v rozmedzí 40 až 45 °C.
Teplota v rozmedzí 40 až 45 °C je optimálna teplota na uskutočnenie úplnej litiácie 4-pikolínu bez rozkladu. Bez tohto zohriatia vytvorí nezreagované n-BuLi s 3-bróm-l-chlórpropánom 1-n-butylbromid. Táto látka potom reaguje so 4-pikolyllítiom za vzniku 4-pentylpyridínu, ktorý nie je možné oddeliť od požadovaného produktu. Bez zohrievania na vyššiu teplotu naopak dochádza k príliš veľkému rozkladu.
K zmesi sa pridá 4,1 litra THF na rozpustenie suspenzie 4-pikolyllítia za vzniku silno oranžového roztoku. Zmes sa ochladí na 0 °C a potom sa opatrne polypropylénovou trubicou s použitím pneumatického čerpadla pridá k roztoku
1,5 litra 3-bróm-l-chlórpropánu v THF s teplotou -75 °C v suchej banke s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov a s tromi hrdlami, opatrenej mechanickým miešadlom, vstupom a výstupom pre dusík a teplomerom, pričom vnútorná teplota zmesi sa udržuje na hodnote -65 °C alebo nižšej.
Reakcia medzi 4-pikolyllítiom a 3-bróm-l-chlórpropánom je exotermická. Je veľmi kritické udržať vnútornú teplotu zmesi pod hodnotou -65 °C, aby nedošlo k reakcii požadovaného produktu so 4-pikolyllítiom za vzniku 1,5-bis-(4-pyridinyl)pentánu. Pridávanie trvá 2 hodiny.
Potom sa zmes nechá postupne cez noc otepliť na teplotu 0 °C a potom sa spracováva pridaním 9 litrov vody, mieša sa 10 minút, potom sa vrstvy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 5 litrami izopropylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, vo vákuu sa odparia pri teplote 40 °C na 1/3 pôvodného objemu s použitím koncentrátora s obsahom dvoch ďalších prístrojov na zachytávanie unikajúcich látok medzi konečnou nádobou a potrubím na zníženie tlakov, pridá sa 6 litrov izopropylacetátu a zmes sa znova odparí na 1/3 svojho pôvodného objemu.
Úplné odstránenie THF a vody azeotropnou destiláciou s izopropylacetátom je kritické pre ľahkú tvorbu hydrochloridu. THF reaguje s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku 4-chlórbutanolu, ktorý zvyšuje rozpustnosť hydrochloridu a znižuje jeho výťažok. V prítomnosti vody vzniká gumovitý materiál, ktorý veľmi sťažuje odfiltrovanie výsledného hydrochloridu.
13C-NMR (CD3OD): 28,1, 33,0, 36,1, 45,3, 128,6, 142,2, 166,1.
Analýza pre C9H13NC12 vypočítané C 52,45, H 6,36, N 6,80, Cl 34,40 % nájdené C 52,22, H 6,40, N 6,51, Cl 34,11 %.
Stupeň 3: Tvorba fenyléteru vzorca (5)
Pri väzbovej reakcii v prítomnosti KOH je možné získať najlepšie výsledky s použitím rozpúšťadiel na báze močoviny, DMPU, l,3-dimetyl-2-imidazolidinón DMEU, alebo tetrametylmočovina TMU, alebo tiež DMSO, dosiahnuté výťažky sú 85 až 96 %. Pri použití DMA a N-metyl-pyrolidión N-MP je možné dosiahnuť výťažok cez 80 %. Bolo preukázané, že DMPU je optimálnym rozpúšťadlom, pokiaľ ide o zníženie tvorby bis-alkylovaného produktu (1 %), ale pri použití DMSO dochádza k vzniku najväčšieho množstva bis-alkylovaného produktu, 2 %.
HO
Bola vyvinutá priama izolačná metóda pre produkt tejto väzby, pri ktorej nebolo potrebné použiť na extrakciu veľké množstvo metylénchloridu. K reakčnej zmesi, zriedenej vodou bol pridaný Ecosorb a filtrácia bola vykonávaná s následnou úpravou pH na 4,8, to znamená na izoelektrický bod, čim bolo možné získať surový produkt vo výťažku 80 % a s čistotou 93 až 95 %. Potom sa pH upraví na 5,5 a produkt sa podrobí rýchlej chromatografii s použitím 10 % AcOH/voda na odstránenie nezreagovaného n-BuSO2-Tyr a bis-alkylovaného produktu, čim je možné dosiahnuť pri celkovom výťažku 77 % čistotu béžovej tuhej látky 99 + + A %. V prípade, že je bis-alkylovaný produkt stále ešte prítomný v neprijateľnom množstve viac než 0,1 % produktu, je možné produkt ešte raz podrobiť rýchlej chroma4
SK 281250 Β6 tografii rovnakým spôsobom. Je tiež možné postupovať tak, že sa po pridaní prostriedku Ecosorb upraví pH zmesi priamo na 5,5 namiesto na 4,8, takže sa spojí zrážanie produktu s odstránením n-butylsulfonát tyrozínu n-BuSO2-Tyr v jednom stupni, čím je možné vylúčiť jeden izolačný stupeň.
Tvorba éteru a čistenie
Stupeň 3 a
Do banky s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov so štyrmi hrdlami, opatrenej mechanickým miešadlom, spätným chladičom, prívodom na dusík a teplomerom sa uloží 1386,3 g, 4,60 molu N-n-butánsulfonyl-(L)-tyrozínu, 1137,8 g, 5,52 molu hydrochloridu 4-(4-pyridinyl)butylchloridu a 16,56 litrov DMSO. Za energického miešania sa v priebehu 15 minút pridá ešte 5,52 litrov, 16,56 molu 3 N vodného roztoku hydroxidu draselného.
Pri miešaní zmesi s 3 N vodným roztokom KOH dôjde k vzniku exotermickej reakcie. Teplota sa udržuje v rozmedzí 30 až 40 °C, čo je optimálna teplota pre túto reakciu pri chladení vodou.
Potom sa pridá 7,64 g, 46,0 mmolov jodidu draselného a zmes sa zohrieva 24 hodín na 65 “C a potom 12 hodín na 60 °C alebo tak dlho, až sa pomocou HPLC preukáže ukončenie reakcie na 95 %. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedi 46 litrami 0,25 N roztoku hydroxidu sodného a potom sa zmes extrahuje 23 litrami terc.butylmetyléteru. K vodnej vrstve sa pridá 2,0 g prostriedku Ecosorb S-402 a 150 g prostriedku Nuchar SA a približne 67 litrov výslednej zmesi sa jednu hodinu mechanicky mieša. Potom sa zmes prefiltruje cez sinter v deliacom lieviku a filtračný koláč sa premyje 69 litrami deionizovanej vody. Približne 136 litrov spojených filtrátov sa uloží do nádoby s objemom 200 litrov, opatrenej pH-metrom a mechanickým miešadlom. Za energického miešania sa pridá 2,5 kg chloridu sodného, zmes sa 30 minút mieša a potom sa pridajú približne 4 litre 50 % vodného roztoku kyseliny octovej na úpravu pH na 4,80, potom sa zmes mieša ešte ďalšie 2 až 3 hodiny.
Počiatočné pH zmesi je 13,3. V prípade, že sa pH upraví na približne 4,8, vytvorí sa okrem béžovej tuhej látky ešte určitý podiel hnedého gumovitého materiálu. Na úplnú premenu na kryštalický materiál je potrebné dlhé miešanie. V prípade, že je hodnota pH nižšia než 4,8, je potrebné pridať zriedený roztok hydroxidu sodného.
Výsledná suspenzia sa mieša cez hrubý filter v lieviku, opatrenom sintrom a filtračný koláč sa premyje 23 litrami deionizovanej vody. Surový produkt sa suší pri teplote 40 °C za pozitívneho tlaku dusíka celkom 20 hodín, čím sa vo výťažku 80 % získa 1599 g zmesi hnedej a béžovej tuhej látky s čistotou 95 % hmotnostných.
Hlavnými nečistotami sú tyrozínový východiskový materiál (0,75 A %) a bis-alkylovaný produkt (2,75 A %). Materské luhy a premývacia kvapalina obsahujú po svojom spojení pri sledovaní kvapalinovou chromatografiou približne 10 % produktu.
HPLC produktu 5, 96 % plocha, 6,76 minút pri teplote miestnosti, tyrozín vzorca (1), 7,66 minút pri teplote miestnosti, bis-alkylovaný produkt 6,20 minút pri teplote miestnosti. Stĺpec Zorbax RX-C8, vnútorný priemer 4,6 mm x x 25 cm, 220 nm, rýchlosť prietoku 1,5 ml/min., lineárny gradient 10 až 90 % A v priebehu 10 minút, A = CH3CN, B = 0,1 % vodný roztok kyseliny fosforečnej.
Stupeň 3b
Tuhý podiel sa ďalej čistí až do čistoty 99,4 A % nasledujúcim spôsobom.
Je kritické odstrániť obe uvedené nečistoty v tomto stupni pred hydrogenáciou materiálu vzhľadom na to, že hydrogenovaný bis-alkylovaný produkt a tyrozín vzorca (1) sa nesmieme ťažko odstráni.
Do banky s okrúhlym dnom s objemom 50 litrov, opatrenej teplomerom a lievikom na pridávanie sa vloží 1,50 kg, 3,45 molu surovej zlúčeniny vzorca (5) a 19,33 litrov, 4,83 molu 0,25 N hydroxidu sodného. Po úplnom rozpustení tuhého podielu opatrným zohrievanim na 60 až 70 °C niekoľko minút sa pridá ešte 4,83 litra, 1,21 molu 0,25 N hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a upraví na pH 7 pomalým pridaním približne 2,65 litra 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa roztok znova upraví na pH 5,5 pomalým pridaním približne 5,10 litrov 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ešte jednu hodinu mieša a potom sa suspenzia prefiltruje cez hrubý filter v lieviku, podložený polypropylénovou vrstvou s priemerom otvorov 10 mikrometrov, filtračný koláč sa premyje 10 litrami deionizovanej vody. Tuhý podiel sa suší vo vákuu pod dusíkom, čím sa získa 1,42 kg béžovej tuhej látky.
Týmto spôsobom bola odstránená väčšina tyrozínu vzorca (I). Vzorka by v tomto stupni mala obsahovať najviac 0,1 % produktu vzorca (1). Následnou rýchlou chromatografiou pri použití 10 % AcOH/H2O bola odstránená väčšina bis-alkylovaného produktu. Filtrácia tuhej suspenzie s použitím lievika, opatreného skleneným sintrom» sa nedoporučuje vzhľadom na výnimočne nízku rýchlosť prietoku pri použití M-porozity. Pri použití C-porozÍtyľmóže opäť dôjsť k príliš veľkému prieniku, takže ani tento postup nie je možné doporučiť. ..
Tuhý podiel sa uvedie do suspenzie v 10 % kyseline octovej vo vode (1 g/15 ml) a suspenzia sa zohreje na.parnom kúpeli 5 minút na 80 °C a potom sa nechá cez noc pomaly ochladiť na teplotu miestnosti. Po 18 hodinovom miešaní sa tuhý podiel oddelí lievikom s hrubým filtrom, doplneným vrstvou polypropylénu s priemerom otvorov 10 mikrometrov, potom sa tuhý podiel premyje 20 litrami·, deionizovanej vody a čiastočne sa vysuší vo vákuu pod dusíkom v priebehu niekoľkých hodín. Postup sa opakuje, potom sa tuhý podiel premyje 20 litrami deionizovanej vody, 3x4 litrami metanolu a potom sa súši dva dni vo vákuu pod dusíkom pri teplote 35 °C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 77 % pri celkovom výťažku 62 % získa celkom 1,16 kg produktu vo forme špinavobielej tuhej látky.
Nasledujúce pokusy preukázali, že premývanie metanolom nie je nutné, okrem toho bolo pri tomto premytí stratených 5 % materiálu. V prípade, že množstvo bisalkylovaného produktu je vyššie než 0,1 %, je výhodnejšie použiť ďalšie premývanie kyselinou octovou a vodou.
HPLC: produkt vzorca (5), 99,8 % plocha, 6,76 minút pri teplote miestnosti, tyrozín vzorca (1), 7,66 minút pri teplote miestnosti, bis-alkylovaný produkt, 6,20 minút pri teplote miestnosti. Stĺpec Zorbax RX-C8, vnútorný priemer
4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rýchlosť prietoku 1,5 ml/min., lineárny gradient 10 až 90 % A v priebehu 10 minút, A = CH3CN, B - 0,1 % vodná kyselina fosforečná. Teplota topenia produktu 137 až 138 °C.
[a]D 25 = -14,7 (c = 0,91, metanol).
MS (Cl) m/z 435 (MH+).
‘H-NMR (CD3OD), 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33 (hex, J=7,3
Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,06 (A z ABX, Jab=13,9 Hz, Jax=6,3 Hz, 1H),
SK 281250 Β6
3,16 (B z ABX, JBA=13,9 Hz, Jbx=5,0 Hz, 1H), 3,90 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,32 (X z ABX, Jxa=6,3 Hz, JXB=5,0 Hz, 1H), 6,72 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, >6,3 Hz, 2H), 8,49 (d, >6,3 Hz, 2H).
C-NMR (CDClj): 13,5, 21,5, 25,4, 26,5, 28,6, 35,1, 38,9, 53,0, 57,9, 67,0, 114,3, 125,0, 128,7, 130,8, 145,9, 155,8, 157,7, 175,0.
Analýza pre C22H3o05SN2 vypočítané C 60,81, H 6,96, N 6,45, S 7,38 % nájdené C 60,53, H 6,88, N 6,26, S 7,65 %.
Stupeň 4: Hydrogenácia
V konečnom stupni sa vykonáva selektívna hydrogenácia pyridínového kruhu na piperidínový kruh pri použití % hmotnostných 10 % paládia na aktívnom uhlí v kyseline octovej pri teplote 60 °C, čím sa získa výsledný produkt bez redukcie fenolového kruhu. Hydrogenácia sa starostlivo sleduje pomocou HPLC a 'H-NMR, hneď ako sa množstvo spotrebovaného vodíka blíži k teoretickému množstvu. Hneď ako je východiskový materiál úplne spotrebovaný, je potrebné hydrogenáciu skončiť. Filtráciou reakčnej zmesi, odparením kyseliny octovej a kryštalizáciou produktu zo % kyseliny octovej vo vode sa získa voľná báza vzorca (6). Stopy východiskového materiálu sa odstránia rýchlou chromatografiou s použitím 6 % kyseliny octovej vo vode. Potom sa na voľnú bázu pôsobí 2,1 ekvivalentmi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2,5 % objemových) v izopropylacetáte, čím sa v celkovom výťažku 94 % získa monohydrát hydrochloridu vzorca (5) ako biela až špinavo biela tuhá látka s čistotou vyššou než 99,7 A % s obsahom dvoch nečistôt, z ktorých obe sú obsiahnuté približne v množstve 0,1 A %.
Stupeň 4a:
1,051 kg, 2,42 molu fenyléteru a 53 g, 5 % hmotnostných 10 % paládia na aktívnom uhlí v 14 litroch kyseliny octovej sa hydrogenuje v nádobe z nerezovej ocele s objemom 19 litrov pri tlaku 0,28 MPa a teplote 60 °C. Z reakčnej zmesi sa v blízkosti ich ukončenia, hneď ako dôjde k úplnému spotrebovaniu východiskového materiálu, čo trvá približne 5,5-hodín. Pri predĺžení reakčného času sa tvoria nečistoty.
Vzorka s objemom 1 ml sa prefiltruje cez tenkú vrstvu materiálu Solka-Flock, premytú kyselinou octovou, materiál sa taktiež premyje kyselinou octovou a potom sa odparí do sucha na rotačnom odpaľovači. Výsledný olej sa spracováva pôsobením niekoľkých ml vody, čím dôjde k vyzrážaniu tuhej látky a roztok sa potom znova odparí na rotačnom odparovači.
Výsledná biela tuhá látka sa analyzuje pomocou 'H-NMR (CDjOD) a HPLC. Celý postup trvá približne 30 minút. V prípade 'H-NMR (CDjOD) preukazuje úplné zmiznutie pyridínových vrcholov pri 7,32 a pri 8,40 ppm úplné spotrebovanie východiskovej látky. HPLC sa pri použití uvedeného lineárneho gradientu použije na sledovanie množstva nečistôt pri teplote miestnosti v priebehu 8,0 minút, nečistoty sa zvyšujú až do podstatných množstiev v prípade, že sa hydrogenácia vykonáva dlhší čas. Vrcholy pre východiskovú látku a produkt ležia blízko seba vzhľadom na to, že čas retencie týchto látok je 6,76 a 6,80 minút.
Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu 820 g Solka-Flock, premytú 5 litrami kyseliny octovej a potom sa materiál premyje 14 litrami kyseliny octovej. Filtrát sa odparí na hustý olej, obsahujúci približne 1 kg kyseliny octovej v koncentrátore, ktoré obsahuje dva ďalšie prístroje na za chytenie nečistôt medzi nádobou na zachytenie výsledného produktu a prívodom, postup sa vykonáva pri teplote 60 °C a trvá približne 5 hodín. Potom sa pridá 15 litrov deionizovanej vody, čím sa koncentrácia upraví na 1 g/15 ml 6 % kyseliny octovej vo vode a výsledná suspenzia sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Tuhý podiel sa oddelí v Biichnerovom lieviku, vyloženom listom drsného papiera a vrstvou polypropylénu s priemerom ôk 10 mikrometrov, potom sa materiál premyje 10 litrami deionizovanej vody a suší vo vákuu pod dusíkom, čím sa vo výťažku 97 % získa 1,03 kg bielej tuhej látky.
V prípade, že je množstvo zlúčeniny vzorca (5) stále ešte príliš vysoké, je nutné znovu vykonať rýchlu chromatograflu v 6 % kyseline octovej vo vode (1 g/15 ml) počas aspoň 6 hodín. Typický výťažok je približne 92 % pri trojnásobnom znížení množstva zlúčeniny vzorca (5).
HPLC: voľná báza vzorca (6), 99,5 % plochy, čas retencie 6,94 minút pri teplote miestnosti, zlúčenina vzorca (5), čas retencie 6,72 minúť zlúčenina 1, čas retencie 7,39 minút, stĺpec Zorbax RX-C8, 4,6 mm x 25 cm vnútorný priemer, 220 nm, rýchlosť prietoku 1,5 ml/min., lineárny gradient 20 až 70 % A v priebehu 12 minút, A = CH3CN, B = 0,1 % vodná kyselina fosforečná.
Teplota topenia produktu 223 až 225 °C.
'H-NMR (CDjOD), 0,88 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 6H), 1,58 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,77 (t, >7,5 Hz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,03 (B z ABX, JBA=13,9 Hz, JBX=4,6 Hz, 1 H), 3,30 (m, 2H), 3,90 - 4,0 (m, 3H), 6,80 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, >8,5 Hz, 2H).
Analýza pre C22H37O5N2S vypočítané C 59,84, H 8,40, N 6,34, S 7,24 % nájdené C 59,98, H 8,40, N 6,40, S 7,24 %.
Stupeň 4b
Do banky s okrúhlym dnom s objemom 22 litrov a s tromi hrdlami, opatrenej mechanickým miešadlom, prívodom na dusík a lievikom na pridávanie sa vloží 316,0 g, 0,717 molov voľne bázy vzorca (6) a 9,5 litrov izopropylacetátu. Zmes sa mieša 10 až 15 minút pri teplote miestnosti 19 °C a potom sa po kvapkách pridá 120 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. V priebehu pridávania, ktoré trvá 40 minút sa teplota udržuje na 19 °C. Potom sa zmes pri tej istej teplote mieša ešte 5 hodín. Produkt sa oddelí filtráciou pod dusíkom a tuhý produkt sa premyje 2 x 1 litrom etylacetátu a potom sa prefiltruje a suší za odsávania pod dusíkom cez noc, čím sa vo výťažku 98 % získa 348 g monohydrátu hydrochloridu vzorca (6).
HPLC: zlúčenina vzorca (6), 99,8 % plochy, čas retencie 6,79 minút, stĺpec Zorbax RX-C8, vnútorný priemer
4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rýchlosť prietoku 1,5 ml/min., lineárny gradient 10 až 90 % A v priebehu 10 minút, A = = CH3CN, B = 0,1 % vodná kyselina fosforečná alebo L-700,462, 99,8 % plochy, čas retencie 6,72 minút, zlúčenina 1, čas retencie 7,39 minút, stĺpec Zorbax RX-C8, vnútorný priemer 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rýchlosť prietoku 1,5 ml/min., lineárny gradient 20 až 70 % A v priebehu 12 minút, A = CH3CN, B = 0,1 % vodná kyselina fosforečná. Chiráina HPLC: L-izomér, <99,9 %, čas retencie = 10 minút, D-izomér, <0,1 %, čas retencie 8,5 minút, stĺpec ULTRON-ES-OVM, 4,6 mm x 25 cm, 5 metrov s použitím pomocného stĺpca, 220 nm, rýchlosť prietoku 0,7 ml/min., izokratické podmienky, 80 % pufer (6 g mravčanu amónneho, úprava pH na 4,1 kyselinou mravčou), 10 % metanolu.
Teplota topenia 1: 87 až 88 °C, teplota topenia 2: 131 až
132 °C,
SK 281250 Β6 [α]η25 = -14,4 (c = 0,92, metanol).
MS (Cl) m/z 435 (MH+), ‘H-NMR (CD3OD), 0,84 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,23 (hex, J=7,3 Hz, 2H), 1,30 - 1,70 (m, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,64 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,77 (A z ABX, Jab=13,9 Hz, Jax=9,8 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,11 (B z ABX, JBA=13,9 Hz, Jbx=4,6 Hz, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,95 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,09 (X z ABX, Jax=9,8 Hz, Jbx=4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,6 Hz, 2H).
13C-NMR (CDC13): 14,0, 22,5, 24,0, 26,5, 30,0, 30,4, 34,8, 36,8, 39,0, 45,3, 54,1, 59,4, 68,7, 115,5, 130,4, 131,7, 159,6, 175,2.
IR-spektrum (nujol, cm'1): 3520, 32P8, 3166, 2800 - 2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256,1141, 1119, 829.
HRMS vypočítané pre C22H37N2O5S: 441,2423 nájdené 441,2423 (MH+-H2O-C1).
Analýza pre C22H39O6C1N2S vypočítané C 53,37, H 7,94, N 5,66, Cl 7,16, S 6,48 % nájdené C 53,56, H 8,04, N 5,62, Cl 7,36, S 6,53 %.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby látok antagonizujúcich receptory fibrinogénu, všeobecného vzorca (I)
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina vzorca (I), kde R1 znamená nenasýtený heterocyklický kruh, sa v kroku c) selektívne hydrogenuje s použitím paládia na aktívnom uhlí v kyseline octovej.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa sulfonylačný stupeň a) vykonáva v acetonitrile.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa O-alkylácia fenolu v stupni b) vykonáva vo vysoko polárnom aprotickom rozpúšťadle a to 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinóne alebo metylsulfoxide v 3 N roztoku KOH pri teplote 65 °C.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že O-alkylačné činidlo pre stupeň b) sa pripraví reakciou metylovaného substituenta R1 vzorca (1-3) s n-BuLi a potom za pridania zlúčeniny obsahujúcej alkylovú skupinu s priamym reťazcom, nesúcim na jednej strane atóm chlóru a na druhej strane atóm brómu, vzniká zlúčenina (1-4)
    1) nBuLi______ R CH3 2) Br(CH2)nv1Cl
    R’C CH2) „pi (1-3) (1-4)
  6. 6. Zlúčenina vzorca (I), ktorou je zlúčenina vzorca (5)
    R1 -( co2h (O,
    O •NHSO^Hg (5) kde
    R1 znamená šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený hetcrocyklický kruh s obsahom jedného alebo dvoch heteroatómov, zo skupiny atómov dusíka alebo skupinu NR6, kde R6 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, m znamená celé číslo 2 až 6 a
    R4 znamená aryl, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo aralkyl so 4 až 10 atómami uhlíka, vyznačujúci sa t ý m , že
    a) a farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, vyznačuj úca sa t ý m , že farmaceutický prijateľnou soľou je hydrochloridová soľ.
  8. 8. Spôsob hydrogenizácie zlúčeniny podľa nárokov 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že sa selektívne hydrogenuje za prítomnosti paládia na aktívnom uhlí v kyseline octovej za vzniku zlúčeniny vzorca (6)
SK1022-94A 1992-02-28 1993-02-23 Spôsob výroby látok antagonizujúcich receptory fibrinogénu a látky antagonizujúce receptory fibrinogénu SK281250B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/843,658 US5206373A (en) 1992-02-28 1992-02-28 Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
PCT/US1993/001646 WO1993016995A1 (en) 1992-02-28 1993-02-23 Process for preparing fibrinogen receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK102294A3 SK102294A3 (en) 1995-04-12
SK281250B6 true SK281250B6 (sk) 2001-01-18

Family

ID=25290632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1022-94A SK281250B6 (sk) 1992-02-28 1993-02-23 Spôsob výroby látok antagonizujúcich receptory fibrinogénu a látky antagonizujúce receptory fibrinogénu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5206373A (sk)
EP (2) EP0738714B1 (sk)
JP (1) JP2674679B2 (sk)
KR (1) KR100187779B1 (sk)
CN (1) CN1050832C (sk)
AR (1) AR247878A1 (sk)
AT (1) ATE156118T1 (sk)
AU (2) AU3732293A (sk)
CA (1) CA2090509C (sk)
CZ (1) CZ283485B6 (sk)
DE (1) DE69312528T2 (sk)
DK (1) DK0558139T3 (sk)
ES (2) ES2105069T3 (sk)
FI (1) FI106023B (sk)
GR (2) GR3024965T3 (sk)
HU (2) HU226957B1 (sk)
LV (1) LV12824B (sk)
MX (1) MX9301045A (sk)
NZ (1) NZ249751A (sk)
RO (1) RO116016B1 (sk)
RU (2) RU2114105C1 (sk)
SK (1) SK281250B6 (sk)
TW (1) TW229206B (sk)
WO (1) WO1993016995A1 (sk)
YU (1) YU49077B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264813B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Oxon Italia Spa Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5980951A (en) * 1996-04-10 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Oral coated active drugs
CA2259487A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Margaret Mary Faul Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
CN102452975A (zh) * 2010-11-01 2012-05-16 天津康鸿医药科技发展有限公司 盐酸替罗非班中间体合成方法
CN104447509B (zh) * 2013-09-18 2016-08-24 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种盐酸替罗非班的制备工艺
CN108440393A (zh) * 2018-03-20 2018-08-24 成都倍特药业有限公司 替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法
CN109608387A (zh) * 2019-01-02 2019-04-12 海门慧聚药业有限公司 盐酸替罗非班的制备
CN111100066B (zh) * 2019-11-29 2021-07-30 石药集团恩必普药业有限公司 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法
CN112816282B (zh) * 2020-12-29 2022-04-12 江苏慧聚药业股份有限公司 一种盐酸替罗非班的有关物质及其制备和检测方法
CN115181058A (zh) * 2021-04-01 2022-10-14 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
CN114315697A (zh) * 2021-12-20 2022-04-12 河北国龙制药有限公司 一种盐酸替罗非班的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB756713A (en) * 1953-07-06 1956-09-05 Ciba Ltd Substituted piperidines and process of making them
GB772516A (en) * 1953-12-22 1957-04-17 Ciba Ltd Piperidines and process of making same
GB939019A (en) * 1959-01-19 1963-10-09 Aspro Nicholas Ltd Diphenyl methane derivatives and methods for the preparation thereof
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0738714A2 (en) 1996-10-23
SK102294A3 (en) 1995-04-12
EP0558139B1 (en) 1997-07-30
ES2105069T3 (es) 1997-10-16
CA2090509C (en) 1997-02-25
ATE156118T1 (de) 1997-08-15
KR100187779B1 (ko) 1999-06-01
LV12824B (en) 2002-09-20
HU226957B1 (en) 2010-03-29
TW229206B (sk) 1994-09-01
JP2674679B2 (ja) 1997-11-12
HUT70537A (en) 1995-10-30
EP0738714A3 (en) 1996-11-20
FI943933A (fi) 1994-10-04
JPH069557A (ja) 1994-01-18
US5206373A (en) 1993-04-27
GR3024965T3 (en) 1998-01-30
HU9402467D0 (en) 1994-10-28
AU3383693A (en) 1993-09-02
DE69312528D1 (de) 1997-09-04
YU13193A (sh) 1997-07-31
CZ283485B6 (cs) 1998-04-15
EP0738714B1 (en) 2001-05-02
DE69312528T2 (de) 1998-02-19
FI106023B (fi) 2000-11-15
LV12824A (en) 2002-05-20
CZ203394A3 (en) 1995-10-18
AR247878A1 (es) 1995-04-28
RU2097377C1 (ru) 1997-11-27
YU49077B (sh) 2003-08-29
RU94040166A (ru) 1996-07-10
ES2156255T3 (es) 2001-06-16
DK0558139T3 (da) 1997-09-01
FI943933A0 (fi) 1994-08-26
AU657199B2 (en) 1995-03-02
RO116016B1 (ro) 2000-09-29
HU9600658D0 (en) 1996-05-28
EP0558139A1 (en) 1993-09-01
CN1050832C (zh) 2000-03-29
WO1993016995A1 (en) 1993-09-02
CN1076441A (zh) 1993-09-22
HU217959B (hu) 2000-05-28
AU3732293A (en) 1993-09-13
KR950700252A (ko) 1995-01-16
MX9301045A (es) 1993-09-01
GR3035827T3 (en) 2001-08-31
NZ249751A (en) 1996-06-25
CA2090509A1 (en) 1993-08-29
RU2114105C1 (ru) 1998-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69723846T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Sildenafil
SK281250B6 (sk) Spôsob výroby látok antagonizujúcich receptory fibrinogénu a látky antagonizujúce receptory fibrinogénu
WO2008005423A1 (en) Improved method of making sufentanil
KR101420892B1 (ko) 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법
CN101528700B (zh) 用于制备伊马替尼的方法及其中间体
RU2113432C1 (ru) Способ получения производных тирозина
WO2012004397A1 (en) Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
CN113929667A (zh) 瑞舒伐他汀中间体、中间体的制备方法及瑞舒伐他汀酯的制备方法
KR20200088570A (ko) 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법
CA2306428C (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
EP0199485B1 (en) Intermediates and process
FI107255B (fi) O-[4-(4-pyridyyli)butyyli]-N-butyylisulfonyyli-(L)-tyrosiini, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö vastaavan O-[4-(4-piperidinyyli)butyyli]johdannaisen valmistamiseksi
WO2011124638A1 (en) Pimobendan manufacturing process
JP3719269B2 (ja) ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法
KR20110094751A (ko) 텔미사탄의 개선된 제조방법
KR20090104899A (ko) (ｒ)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온의 제조 방법
JP2536756B2 (ja) ５−アルコキシアントラニル酸エステル
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法
KR20070085727A (ko) 인다졸 화합물의 제조 방법
JPWO2006025480A1 (ja) ７−置換カルボスチリル誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120223